AT266144B - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von medizinisch anwendbaren   1, 4-Benzodiazepin-   derivaten der allgemeinen Formel : 
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 worin   R und Ri Wasserstoff,   Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder niederes   Alkyl ; R Wasserstoff   oder   Halogen ; rua   niederes Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkyl-niederes Alkyl, worin der Cycloalkylrest 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und R4 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein   2-Aminobenzophenonimin   der allgemeinen Formel : 
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 worin R, R1,   R2   und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel : 
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 worin X und Y Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod bedeuten und R4 die obgenannte Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base umsetzt. 



   Durch die österr. Patentschrift Nr. 224124 ist bereits ein Verfahren bekannt geworden, das die Herstellung gleicher und ähnlicher Benzodiazepin-Derivate beschreibt. Dieses bekannte Verfahren besteht darin, dass man ein 2-Amino-benzophenon mit einem Halogenacetylhalogenid behandelt und das erhaltene Produkt mit Ammoniak zur Cyclisation bringt. Das erfindungsgemässe Verfahren besitzt den wesentlichen Vorteil, dass dabei die Ammoniakbehandlung in der Schlussstufe vermieden wird, was man erfindunggemäss durch Einsatz eines Ketimins der Formel II erreicht. 

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   In der Formel III können X und Y gleiche oder verschiedene Halogenatome bedeuten. Die Formel III umfasst daher Verbindungen wie Bromacetylbromid, Chloracetylbromid, Chloracetyljodid u. dgl. 



   Der   Ausdruck "Halogen" umfasst   alle vier Halogene, d. h. Fluor, Brom, Jod und Chlor, wenn nicht anders angegeben. Der   Ausdruck "niederes Alkyl" umfasst   verzweigte und unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe wie Methyl, Äthyl, Isopropyl, Butyl u. dgl. mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezeichnet eine Gruppe wie Cyclopentyl, Cyclohexyl, vorzugsweise Cyclopropyl u. dgl. 



  In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet Rl in den Formeln I und II Halogen, vorzugsweise Chlor, oder Nitro. In einer noch bevorzugteren Ausführungsform bedeutet   R   in den Formeln I und II Halogen, vorzugsweise Chlor,   R3   vorzugsweise Methyl und R Wasserstoff. In einer ganz bevorzugten 
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    undRg   Methyl. Wenn R2 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, ist es vorzugsweise in 2-Stellung des 5-Phenylringes. 



   Das Ausgangsmaterial der Formel II kann aus einem 2-Aminobenzophenon der allgemeinen Formel : 
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 worin R,   R, R   und   Rg   die vorstehend angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzung mit Ammoniak, vorzugsweise unter Druck, hergestellt werden. Die letztgenannte Reaktion wird vorzugsweise mit einem Katalysator, wie einer Lewissäure, z. B. Zinkchlorid, und bei geeigneten Temperaturen durchgeführt. 



   Die Reaktion einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III, die zu einer Verbindung der Formel I führt, wird in Gegenwart einer Base durchgeführt. Geeignete Basen sind Alkalimetallhydroxyde wie Natriumhydroxyd, Erdalkalimetallhydroxyde u. dgl. In einer bevorzugten Ausführungsform werden wässerige Lösungen von Alkalimetallhydroxyden verwendet. 



   Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I aus den entsprechenden Verbindungen der Formel II sind Temperatur und Druck nicht kritisch. Die Umwandlung von Verbindungen der Formel II n Verbindungen der Formel I kann daher bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder bei Temperaturen oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur und/oder unter Druck durchgeführt werden. Vorzugweise erfolgt die Reaktion unterhalb Raumtemperatur. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion bei Temperaturen zwischen 0 und   200 C,   am besten zwischen 5 und   150 C,   durchgeführt. 



  Bei der Umwandlung von Verbindungen der Formel II in die entsprechenden Verbindungen der Formel I wird vorzugsweise ein inertes organisches Lösungsmittel als Reaktionsmedium verwendet. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol u. dgl., chlorierte aromatische Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol u. dgl. 



   Das folgende Beispiel illustriert die Erfindung. Alle Temperaturen sind   in 0 C   angegeben. 



   Beispiel :
Eine Mischung von 97 g 5-Chlor-2-methylaminobenzophenon, 200 ml Ammoniak, 2 g Zinkchlorid und 200 ml Methanol wird in einen Autoklaven gegeben, ein Überdruck von 15 at Stickstoff hergestellt und dann 24 h auf   1450 erhitzt.   Die erhaltene Lösung wird dann eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml Dichlormethan aufgenommen, die erhaltene Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Methanol erhält man gelbe Prismen von 2-Methylamino- 5-chlorbenzophenon-imin, vom Schmelzpunkt   95-97 .   



   Eine Lösung von 5 g   (20, 7 mMol) 5-Chlor-2-methylaminobenzophenon-imin   in 50 ml Benzol werden in einem Eisbad gekühlt und zuerst mit 50 ml 0, 5 N   Natriumhydroxydlösung   und dann mit einer Lösung von 4, 6 g   (22,7 Mol)   Bromacetylbromid in 10 ml Benzol behandelt. Die Mischung wird heftig 15 min gerührt und daraufhin 23 ml einer   l   N Natriumhydroxydlösung zugegeben. Man setzt das Rühren weitere 2 h fort. Die gebildeten Schichten werden getrennt und die organische Schicht gewaschen, getrocknet, eingeengt und dann über 100 g Kieselerde chromatographiert. Mit Benzol als Eluierungsmittel erhält man 2-Amino-5-chlorbenzophenon, das abgeschieden wird.

   Wenn bei weiterer Verwendung von Benzol kein Keton mehr isoliert wird, verwendet man als Eluierungsmittel Äther und erhält nach Eindampfen weisse Prismen von   7-Chlor-2, 3-dihydro-l-m : thyl-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on.   Nach Umkristallisation aus Äther erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt   128-130 .   
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Claims (1)

1. 3-Dihydro-l-methyl-7-nitro-PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel : EMI3.1 worin R und R, Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder niederes Alkyl, R2 Wasserstoff oder Halogen, Rg niederes Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkyl-niederes Alkyl, worin der Cycloalkylrest 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und R4 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel : EMI3.2 worin R, Ri, R und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel :

   EMI3.3 worin X und Y Halogen, vorzugsweise Brom, Chlor oder Jod bedeuten und R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base behandelt. EMI3.4 Alkyl bedeutet.

   3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsmaterialien der Formeln II und III verwendet, worin Rl Chlor, R, R2 und R4 Wasserstoff und Ra Methyl bedeutet.

   4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsmaterialien der Formeln II und III verwendet, worin Rl Nitro, R, R2 und R4 Wasserstoff und Rg Methyl bedeuten.

   5. Verfahren nach Anspruch l, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Alkalimetallhydroxyd verwendet.

   6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkalimetallhydroxyd Natriumhydroxyd verwendet.