AT256113B - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten   3-Nieder-Alkanoyloxy-und 3-Benzoyloxy-5-phenyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one    bilden eine bekannte Klasse von organischen Verbindungen, welche sowohl im Hinblick auf ihre pharmakologische Aktivität als auch als Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden 3-Hydroxy- - Verbindungen besondere Bedeutung besitzen. 



   Formelmässig entsprechen diese   3-nieder-Alkanoyloxy- und   3-Benzoyloxy-Verbindungen der allgemeinen Formel : 
 EMI1.1 
   worin Rl Wasserstoff oder niederes Alkyl, R2 niederes Alkanoyl oder Benzoyl, Rs Wasserstoff, Halogen   oder Trifluormethyl und R4 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, niederes Alkylthio oder niederes Alkyl bedeuten. 



   Die Erfindung gewährleistet ein einfaches Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I aus Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel : 
 EMI1.2 
 

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 worin   R,R   und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und M Wasserstoff oder ein Alkalimetall oder das Äquivalent eines Erdalkalimetalls bedeutet. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel   il   mit einem niederen Alkanoylanhydrid, Benzoylanhydrid, niederen Alkanoylhalogenid, Benzoylhalogenid,   Di-nieder-Alkanoylsulfid   oder Di-Benzoylsulfid behandelt. 



   Nach J. Org. Chem. 26, 4936/[1961] ist bekannt, dass bei Einwirkung von Lauge auf 7-Chlor-5-phe-   nyl-l, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd   eine Ringöffnung eintritt und diese Reaktion durch Neutralisation umkehrbar ist. 



   In J. Org. Chem. 27, 1691/ [1962] wird die Herstellung von 3-Acyloxy-Derivaten aus N-Oxyden mit Acylierungsmitteln beschrieben. 



   Würde man eine Kombination der Lehren gemäss dieser beiden Literaturstellen vornehmen, so würde man zu einem Zweistufenverfahren gelangen ; der erste Schritt würde den Ringschluss und der zweite die Überführung in die 3-Acyloxy-Verbindung umfassen. Überraschenderweise wurde nun gemäss der Erfindung festgestellt, dass man 3-Acyloxy-Verbindungen in einem Einstufenverfahren aus den entsprechenden Glycin-N-oxyden herstellen kann. Im Vergleich zum aus dem Stand der Technik vielleicht ableitbaren Zweistufenverfahren ist das erfindungsgemäss in einem Verfahrensschritt durchführbare Verfahren nicht naheliegend und bietet einen klaren technischen Vorteil.

   Ein weiterer Umstand, der dagegen spricht, dass das erfindungsgemässe Verfahren naheliegend sei, liegt darin, dass entgegen der Lehrmeinung, wonach eine o-Amino-Gruppe bei der Acylierung angegriffen wird, bei der erfindungsgemä- ssen Behandlung des Ausgangsmaterials mit einem Acylierungsmittel der Ringschluss ohne Angriff der o-Aminogruppe eintritt. 



   Die Temperaturen beim erfindungsgemässen Verfahren sind nicht kritisch. Es können Temperaturen ober-, unterhalb und bei Raumtemperatur Verwendung finden. Selbstverständlich ist es für eine gegebene Reagenzkombination zweckmässig, bei bestimmten spezifischen Temperaturen zu arbeiten, um optimale Ausbeuten zu erhalten. Die Auswahl dieser spezifischen Temperaturen bietet dem Fachmann jedoch keine Schwierigkeiten. Ähnlich können die Acylierungsmittel in irgendeiner Konzentration eingesetzt werden ; es ist jedoch vorteilhaft, einen Überschuss an Acylierungsmittel zu verwenden. Ausserdem wird die Reaktion zweckmässigerweise in einem wasserfreien Medium durchgeführt. In einer bevorzugten Ausführungsform bildet das Acylierungsmittel das Reaktionsmedium. Es ist jedoch ebenso zweckmässig, die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel durchzuführen, z.

   B. in Dimethylformamid, Pyridin, Äther, wie Diäthyläther, w,   w-Dimethoxy-diäthyläther,   Kohlenwasserstoffe, wie aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Xylol, Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid u. dgl. 



   Der   Ausdruck "niederes Alkyl" umfasst   sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Kohlenwasserstoffe, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl u. dgl. In ähnlicher Weise bedeutet der Ausdruck "niederes Alkanoyl" Gruppen, wie Acetyl, Propionyl u. dgl. Der   Ausdruck "Halogen" umfasst   alle 4 Halogene, d. h. Jod, Brom, Chlor und Fluor, wobei die drei letzteren bevorzugt sind. Der   Ausdruck"Alka-     limetall"bezieht   sich auf monovalente Elemente, wie Lithium, Natrium, Kalium u. dgl. und der Ausdruck"Äquivalent eines Erdalkalimetalls" bezieht sich auf divalente Elemente, wie Calcium, Barium u. dgl. Durch den Ausdruck "nieder" sollen Radikale bis zu 7 Kohlenstoffatomen umfasst werden. 



   Das folgende Beispiel veranschaulicht das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. 



    Beispiel : Eine Lösung von 6, 8g des Kaliumsalzes von N- (2-Amino-5-chlorbenzhydryliden) -gly-    cin-N-oxyd in einer Mischung von   50ml   Pyridin und   50ml   Essigsäureanhydrid lässt man 17 h bei Raumtemperatur stehen. Die Reaktionsmischung wird sodann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit kalter verdünnter Natronlauge gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.

   Der Rückstand wird aus Aceton kristallisiert und liefert rohes Reaktionsprodukt, welches aus Aceton umkristallisiert 3-Acetoxy-7-chlor-5-phenyl-1,   3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-   - 2-on in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt von 234 bis 2390 (unkorrigiert) liefert. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel : <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 worin Rl Wasserstoff oder niederes Alkyl, R niederes Alkanoyl oder Benzoyl, Ra Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl und R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, niederes Alkylthio oder niederes Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel :

   EMI3.2 worin R,RundR die obige Bedeutung haben und M Wasserstoff oder ein Alkalimetall- oder das Äquivalent eines Erdalkalimetalls bedeutet, mit einem niederen Alkanoylanhydrid, Benzoylanhydrid, niederen Alkanoylhalogenid, Benzoylhalogenid, Di-nieder-Alkanoylsulfid oder Di-Benzoylsulfid umsetzt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz von N-(2-amino-5-chlor-benzhydryliden)-glycin-N-oxyd mit einem niederen Alkanoylanhydrid unter Bildung eines 3-nieder-Alkanoyloxy-l, 3-dihydro-7-chlor-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on umsetzt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalimetallsalz von N- (2-amino-5-chlorbenzhydryliden)-glycin-N-oxyd mit Essigsäureanhydrid unter Bildung von 3-Acetoxy-1,3-dihydro-7-chlor-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on umsetzt.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Erdalkalimetallsalz von N-(2-amino-5-chlorbenzhydryliden)-glycin-N-oxyd mit Essigsäureanhydrid unter Bildung von 3-Acetoxy-l, 3-dihydro-7-chlor-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on umsetzt.