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Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten, u. zw. von 1, 4-Benzodiazepin-2-onen der allgemeinen Formel :
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worin A Phenyl, Monohalogenphenyl oder Pyridyl, R und R1 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkyl, R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl und R4 Halogen, vorzugsweise Brom, Chlor oder Jod, niederes Alkoxy, Acyloxy, Amino oder Hydroxy bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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bildenden Katalysators umsetzt, erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung mit Ammoniak oder einer Verbindung der allgemeinen Formel : MOR, (IV) worin M Wasserstoff, ein Alkali- oder ein Erdalkalimetall und Rs niederes Alkyl oder niederes Acyl bedeuten, behandelt und gegebenenfalls eine Ester- oder Aminogruppe in 3-Stellung durch Verseifung bzw. Diagotieren und anschliessendes Erwärmen mit Wasser in eine Hydroxygruppe umwandelt.
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tuiert oder unsubstituiert sein kann. Wenn der Ring substituiert ist, dann ist niederes Alkyl als Substituent bevorzugt.
Die Formeln III a, III b und III c umfassen Verbindungen wie N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, N-Halogen-niederes Alkanoylamid, z. B. N-Chloracetamid, N-Chlorsulfonamid wie N-Chlorbenzolsulfonamid, N-Chlor-p-toluolsulfonamid u. dgl.
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bewirkt, ist in dem erfindungsgemässen Verfahren anwendbar. Geeignete Katalysatoren sind Azo-bis- niedere AlkylnitrilewieAzobisisobutyronitril, di-niedere Alkylperoxyde wie di-t-Butylperoxyde, di-Acylperoxyde wie di-niedere Alkanoylperoxyde (z. B. Acetylperoxyd), Perester wie t-Butylperbenzoat und t-Butylperphtalat, Hydroperoxyde wie t-Butylhydroperoxyd, Cumolhydroperoxyd u. dgl. Bevorzugt ist Azodiisobutyronitril.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Halogenierung in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol u. dgl. ; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol, Tetrachlorkohlenstoff u. dgl. Temperatur und Druck sind bei diesem Verfahrensschritt nicht kritisch und es kann daher bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder oberhalb Raumtemperatur gearbeitet werden. Es ist jedoch jedem Fachmann geläufig, dass die Temperatur, bei der die Halogenierung von Verbindungen der Formel II durchgeführt wird, teilweise durch den Katalysator bestimmt wird. Es ist bekannt, dass einige Radikalbildungen, die durch Spaltung einer Bindung hervorgerufen werden, bei Raumtemperatur erfolgen.
Die Reaktion kann daher bei Raumtemperatur durchgeführt werden, wenn man einen Katalysator einsetzt, der bei Raumtemperatur dissoziiert. Die meisten Radikale bildende Katalysatoren dissoziieren jedoch erst oberhalb Raumtemperatur. Es ist daher bevorzugt, diesen Schritt bei geeigneten Temperaturen, vorzugsweise bei Rückflusstemperaturen des Reaktionsmediums durchzuführen.
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worin R4 eine andere Bedeutung als Halogen hat.
Verbindungen der Formel I, worin R4 niederes Alkoxy bedeutet, können durch Reaktion einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III a, III b oder III c in Gegenwart eines vorher näher beschriebenen Katalysators, wobei man eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R4 Halogen bedeutet, erhält und darauffolgende Behandlung-vorzugsweise ohne Isolierung aus dem Reaktionsmedium mit einer Verbindung der Formel IV, worin M Wasserstoff und R5 niederes Alkyl, d. h. einem niederen Alkanol wie Äthanol, Propanol u. dgl. hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I, worin R4 niederes Acyloxy bedeutet, können auch durch Behandlung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III a, III b oder III c in Gegenwart eines Radikale bildenden Katalysators, wobei man Verbindungen der Formel I, worin R4 Halogen bedeutet, erhält und weiteres Umsetzen des so erhaltenen Produktes, vorzugsweise ohne Isolierung, mit einer Verbindung der Formel IV, worin M die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R5 niederes Acyl bedeutet, hergestellt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform ist M ein Alkalimetall z. B. Natrium, und R5 eine niedere Alkanoylgruppe, z. B. Acetyl. Eine so hergestellte Verbindung kann nach üblichen Hydrolysemethoden, wie Behandlung mit einer Base in einem Lösungsmittel, z.
B. einer methanolischen Lösung von Natriumhydroxyd hydrolysiert werden, wobei man eine entsprechende Verbindung der Formel I erhält, worin R4 Hydroxy bedeutet.
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mittels wie Dichlormethan, hergestellt werden. So erhaltene 3-Amino-Verbindungen können erwünschtenfalls-wie 3-Acyl-Verbindungen-nach bekannten Methoden, wie z. B. durch Diazotieren und anschliessendes Erwärmen mit Wasser, in 3-Hydroxy-Verbindungen übergeführt werden.
Der Ausdruck "niederes Alkyl" umfasst verzweigte und unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppen wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Isobutyl u. dgl. mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "Halogen" umfasst alle vier Halogene, d. h. Jod, Brom, Chlor und Fluor, wenn nicht anders angegeben.
Der Ausdruck "niederes Acyl" bezeichnet Acylreste von aromatischen Carbonsäuren wie Benzoyl oder einen verzweigten oder unverzweigten niederen Alkanolrest, z. B. Acetyl, Propionyl u. dgl. Geeignete Alkali und Erdalkalimetalle sind Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium u. dgl.
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In Verbindungen der Formel I bedeutet A vorzugsweise Phenyl oder oc-Pyridyl, R vorzugsweise Wasserstoff und Ri ist bevorzugt Halogen, besonders bevorzugt Chlor.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. Alle Temperaturen sind in 0 C angegeben.
Beispiel 1 : Eine Lösung von 5, 4 g (0, 02 Mol) 7-Chlor-l, 3-dihydro-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin- 2-on, 3 g (0, 022 Mol) N-chlorsuccinimid, 0, 1 g Azodiisobutyronitril und 200 ml Benzol wird 1 h zum Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Suspension wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand, der 3, 7-Dichlor-l, 3-dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on enthält, wird 10 min am Wasserbad mit 100 ml Eisessig und 2, 5 g Natriumacetat erhitzt. Die Essigsäure wird im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die Chloroformphase wird gewaschen (3x200 ml Wasser), über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Nach Zugabe von Äther und Abkühlen erhält man schwach braune Kristalle von 3-Acetoxy-7-chlor-1, 3-dihydro-5-phenyl-2H-1, 4- benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 227-231 (35%). Nach Umkristallisation aus Äthanol/Wasser erhält man weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 237-240 .
Beispiel 2 : Eine Lösung von 5, 4 g (0, 02 Mol) 7-Chlor-1, 3-dihydro-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin- 2-on, 3 g (0, 022 Mol) N-chlorsuccinimid, 0, 1 g Azodiisobutyronitril und 200 ml Benzol wird 1 h am Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Suspension wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand, der 3, 7-Dichlor-1, 3-dihydro-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on enthält wird in 50 ml Dichlormethan suspendiert. Die erhaltene Suspension wird unter Rühren zu 100 m1 Dichlormethan, das mit Ammoniak gesättigt ist, gegeben. Die Mischung wird 1 h in einem Eisbad und 3 h bei Raumtemperatur gerührt.
Das Dichlormethan wird im Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand wird in 35 m1 Acetonitril aufgenommen und zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Filtrieren wird das Acetonitrilfiltrat zur Trockene eingedampft. Fraktionierte Umkristallisation des Rückstandes aus Äthanol gibt rot-braunes 3-Amino-7-chlor-l, 3-
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wird 1, 5 h zum Rückfluss erhitzt. Das Benzol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand, der 3-Chlor- 7, 9-dibrom-1, 3-dihydro-5- (2-pyridyl)-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on enthält, wird 20 min am Wasserbad mit 60 ml Essigsäure und 2 g Natriumacetat erhitzt. Die Essigsäure wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Chloroform/Wasser verteilt. Der Chloroformextrakt wird gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird einige Male aus Benzol umkristallisiert,
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vom Schmelzpunkt 215-218 (Zersetzung) erhält.
Beispiel 4 : Eine Lösung von 10, 8 g (0, 04 Mol) 7-Chlor-1, 3-dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin- 2-on in 400 ml heissem Benzol wird mit 6 g (0, 044 Mol) N-Chlorsuccinimid und 0, 2 g Azodiisobutyronitril 1 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Mischung filtriert. Das Benzolfiltrat wird zu einem braunen Öl, das 3, 7-Chlor-l, 3-dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on enthält, eingedampft. Dieses braune Öl wird zu 80 ml Äthanol gegeben und die erhaltene Suspension 10 min am Wasserbad erhitzt. Diese Mischung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird zwischen 300 ml Äther und 200 ml Wasser verteilt.
Die in den Phasen enthaltene Festsubstanz wird filtriert, mit Äther gewaschen, aus Acetonitril/Wasser (4/1) und schliesslich aus 100 ml Acetonitril umkristallisiert, wobei man 7 -Chlor-1, 3-dihydro-3-äthoxy-5-phenyl-2H -1, 4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 225-2270 erhält.
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