DE1493105A1 - Verfahren zum Entfernen von 3-(3-Oxo-17 beta-hydroxy-4,6-androstadien-17 alpha-yl)-propionsaeure-gamma-lacton aus dessen Loesung und Komplex aus 3-(3-Oxo-17 beta-hydroxy-4,6-androstadien-17 alpha-yl)-propionsaeure-gamma-lacton und einem Phenol oder 2-Naphthol - Google Patents

Verfahren zum Entfernen von 3-(3-Oxo-17 beta-hydroxy-4,6-androstadien-17 alpha-yl)-propionsaeure-gamma-lacton aus dessen Loesung und Komplex aus 3-(3-Oxo-17 beta-hydroxy-4,6-androstadien-17 alpha-yl)-propionsaeure-gamma-lacton und einem Phenol oder 2-Naphthol

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Description

VR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIL
recht:vHvzr.Lέ uno f.Ovrs
D R. J '· ι p.. L-: γ·' .-.■■:;; '·. n.-j. Wolff
S;«^3""'^"11"' I. November 1968
623 F Γ. Λ K If OUT Λ M MAl N - HÖCHST Ka/ Sa
ADElOlKiiiASSEbd
Unsere Hr. 12 018
α. "D. Searle ρο Co., Chicago, IU., V.St.A.
Verfahren zum Entfernen von 3-(3-Oxo-lYß-hydroxy 4,6-androstadien-17oL-yl)-propionsäure- l^-lacton aus dessen Lösung und Komplex aus 3-(3-Oxo-17ßhydroxy-4, 6-androstadien- 17oc -yl)-propionsäure- y lacton und einem Phenol oder 2-I1aphthol.
Die vorliegende Erfindungtetrifft ein Verfahren zum Entfernen von 3-(3-Oxo-17ß-hydroxy-4,6-androstadien-17«.-yl)-propionsäure-^-lacton aus dessen Lösung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Steroid rait einer phenolischen Verbindung, wie beispielsweise Hydrochinon, Resorcinol, Catechol oder 2-Naphthol, in einem den Reaktionsteilnehmern gegenüber inerten T'edium, das ein nichtpolares oder ein polares organisches Lösungsmittel, z.B. Alkanol, Alkylalkanoat, Alkanon oder Alkannitril enthält, in Berührung bringt, so daß man den schwach· löslichen Phenol-Steroid-Molekülkomplex derselben erhält, sowie den Komplex aus 3-(3-0x0-17ß-hydroxy-4,6-androstadien-17a -yl)-propionsäure- ^-lacton und einem Phenol der allgemeinen Formel
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oder 2-Haphthol im Molverhältnis 1:1.
Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren |, auch zur Entfernung von 3-(3-Oxo- l7ß-hydroxy-4,6-
androstadien-17o> -ylj-propionsäure- >,"-lacton aus einer verschiedene Verunreinigungen enthaltenden Lösung desselben verwendet.
45
3-Oxo-2\ ' -steroide werden zweckmässigerweise nach einer Vielzahl von Verfahren unter Verwendung des entsprechenden 3ß-Hydroxy-A -steroids erhalten. Ein
λ 5 Verfahren besteht darin, daß man ein 3ß-Hydroxy-/\ steroid mit Brom in Gegenwart eines Wasserstoffbromidakzeptors und eines anorganischen Bromsalzes umsetzt, um das entsprechende 3-0χο-Δ -steroid zu erhalten.
Bei einem weiteren Verfahren wird ein 3-Hydroxy-Z^ -
) steroid bromiert, um die entsprechende 3-Hydroxy-556-
dibromverbindung zu erhalten, die zu dem entsprechenden 3-0x0-5,6-dibromderivat oxydiert wird; anschliessend wird dieses Derivat zu dem entsprechenden 3-0xo-Δ ' -steroid dehydrobromiert. Das nach diesen Verfahren hergestellte rohe 3-0xo-^ ' -steroid kann nach verschiedenen Verfahren isoliert und gereinigt werden. Z.B. kann das Reaktionsgemisch, das das 3-0x0-^^ * steroid und Verunreinigungen enthält, direkt chromatographiert werden. Gleicherweise kann das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft, der Rückstand in einem geeigneten Lösungsmittel aufgenommen und daraus kristallisiert oder wahlweise ehr omat ographi er t weMen*
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Weitere Umkristalllisationen sind oft zur Reinigung der auf diese Weise erhaltenen Produkte erforderlich.
Bei der Herstellung von 3-(3-Oxo-17ß-hydroxy-4,6-androstadieri-17oo -yl )-propionsaure- y-lacton aus
Λ 5
dem entsprechenden 3ß-Hydroxy-ZA -steroid enthält das rohe 3-Οχο-Δ, ' -steroidprodukt auch eine beachtliche IJenge an Verunreinigungen, beispielsweise das als Ausgangsmaterial verwendete 3ß-Hydroxy-A steroid sowie Teeroxydationsprodukte. Die Löslichkeitsund chromaiographischen Adsorptionswerte dieser Verunreinigungen gleichen oft den Lösliehkeits- und Adsorptionswerten des 3-0χο-Δ ' -steroidprodukts, wodurch beachtliche Reinigungsprobleme entstehen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zeigt einen geeigneten Weg zur selektiven Entfernung des 3-(3-Oxo-17ß-hydroxy-4f6-androStadien-I ; >*. -yl)-propionsäure- ^-lactons aus einer Lösung des rohen Produkts durch Bildung von wenig löslichen Komplexen des 3-0χο-Δ ' -steroids mit bestimmten Phenolen. Dieses Verfahren kann sowohl für die Isolierung als auch für die Reinigung der Verbindung angewandt v/erden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Lösung von 3-(3-Oxo-17ß-hydroxy-4,6-androstadien-17Λ -yl)-propionsäurel^-lacton mit einer phenolischen Verbindung, beispielsweise Hydrochinon, Resorcinol, Catechol oder 2-Naphthol in einem Reaktionsmediurn, das den Heaktionsteilnehmera gegenüber inert ist, und das ein nicht polares oder ein polares organisches Lösungsmittel ist, z.B. Alkanol, Alkylalkanoat, Alkanon oder Alkannitril in Kontakt gebracht, um einen wenig löslichen Phenolsteroidkoiiplex derselben, zu bilden.
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Die r.Tenge der verwendeten phenolisohen Verbindung beträgt zweckmassigerwei.se 1 T.,ol pro KoI 3-(3-Oxo-17ß-hydroxy-4> 6-androStadien-17o> -yl)-propionsäurey— lacton. Wegen der geringen Löslichkeit des erhaltenen Komplexes ist Hydrochinon besonders gut zur Entfernung des Steroids aus der Lösung geeignet.
Typische nichtpolare Lösungsmittel, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren allein oder in Beimischung zu anderen Lösungsmitteln verwendet werden können, um das Heaktionsm.edium zu bilden, sind aromatische Kohlenwasserstoffe, z..3. Benzol, Toluol und /.ylol, aliphatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Hexan, Heptan und Cycloliexan, Äther, z..b. Dioxan, sowie polyholgenierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise I. ethylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und Oichloräthan. ließen der minimalen Löslichkeit der phenolischen Verbindung in derartigen Lösungsmitteln ist die Verwendung eines polaren Lösungsmittel f· in .Beimischung zu dem nichtpolaren Lösungsmittel erwünscht;, um den Kontakt der phenolischen Verbindung mit den Steroid zu verbessern.
Zu den pdaren organischen Lösungsmitteln, die bei diesem Verfahren verwendet werden können, gehören: Alkanole, z.G. Methanol, Äthanol und P-Jrcpanol, Alkylalkanoate, beispielsweise Athylacetat, /.!kanone, z.Ii. 2-Propanon und Alkannitrile, beispielsv/eise Acetonitril. Wegen der erhöhten Löslichkei I den Komplexes in polaren Lösungsmitteln ist es zwocl i&.lig, derartige Lösungsmittel in Mischung :it ui>-.or· nichtpolaren Lösungsmittel, vorteilliafterwcioe einem mischbaren, nichtpolaren Lösungsmittel, zur Verriß-.
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gerung der Löslichkeit des erhaltenen Komplexes zu ■verwenden. Eine besonders geeignete Kombination für diesen Zv/eck ist ein Gemisch von Benzol und Äthylacetat; die phenolische Verbindung und das 3-Oxo-/\ ' -steroid sind löslich, und der Komplex ist in einem derartigen Gemisch hochgradig unlöslich.
Das Volumen des zu verwendenden Reaktionsmediums ist zweck^äßigerweise die zum Lösen des Ausgangsstoffes erforderliche !'indestrnenge geeigneterweise bei erhöhter l'emperatur.
Hachdein das Steroid 'nit der phenolischen Verbindung in Kontakt gebracht wurde, kann der Komplex durch Kühlen des Reaktionsgemische auskristallisiert werden. Die Kristallisation kann durch Verdampfen des Lösungsmittels nach Zugabe der phenolischen Verbindung oder aber dadurch beschleunigt werden, d&ß man den die Lösung enthaltenden Komplex, beispielsweise mit dem entsprechenden Komplex oder mit einer geeigneten phenolischen Verbindung impft.
Nachdem sich der schwach lösliche Komplex niedergeschlagen hat, kann er leicht durch Filtrieren isoliert werden. Der isolierte Komplex kann dann nach einer Anzahl von Verfahren zersetzt werden, so daß man das gereinigte 3-Oxq-Za ' -steroid und das Phenol erhält. Ein bevorziigtes Verfahren besteht darin, daß man eine Lösung des Komplexes in Chloroform oder ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel mit einer wässrigen anorganischen Base, wie beispielsweise verdünntem Natriumsulfit, extrahiert. Bei einem anderen Verfahren wird ein Gemisch des Komplexes in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie
z.B. Methylenchlorid und Wasser, erhitzt. In beiden Fällen kann die freigesetzte phenolische Verbindung in die wässrige Schicht extrahiert werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung. Bei diesen Beispielen werden die Temperaturen in C und die Stoffmengen in Gewichtsteilen angegeben, falls dies nicht anders angezeigt wird. Die Reinheit der Verbindungen wird durch UV-Spektren bestimmt.
ψ Beispiel 1
20 Teile eines rohen Gemischs,. das 15,2 Teile 3-(3-oxo-17ß-hydroxy-4,6-androstadien-17o- -yl)-propionsäure- y-lacton enthält, wurden in 53 Teilen Benzol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit 6,5 Teilen Hydrochinon in 37 Teilen Äthylacetat versetzt und das erhaltene Gemisch bis fast auf Rückflußtemperatur erhitzt und anschließend langsam auf 0 G abgekühlt. Nach dem Abkühlen bildete sich ein fester Niederschlag. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit einem kalten Gemisch von Benzol und Äthylacetat gewaschen, dann in einem Ofen getrocknet, wobei man einen Komplex aus 3-(3-0xo-17ß-hydroxy-4,6-androstadien- 17cfr-yl)-propionsäure- ^ -Iac ton und Hydrochinon in einem Molverhältnis von 1:1 mit einem Schmelzpunkt von etwa 179 18-2°C erhielt. Der Komplex besaß eine Reinheit von 94 Io,
Ein Gemisch von 18,1 Teilen des nach dem vorstehenden Verfahrens erhaltenen rohen Komplexes und 250 Teilen Methylenchlorid wurde mit einer TO^igen wässrigen Natriumsulfitlösung extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mbgetrennt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden kombiniert, amc-h/einandsr mit einer 10bigen wässrigen Natriumsulfit-
lösung und Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wurde abfiltriert, und das Filtrat eingedampft, so daß man 3-(3-0xo-17ßhydroxy-4» 6-androstadien-17Qf/ -yl ^propionsäure- Ϋ*- lacton erhielt, das aus einem G-emisch von Dimethylsiilfoxyd und Wasser im Verhältnis 8:3 umkristallisiert wurde, wobei man das Produkt in 99;£iger Reinheit mit einem Schmelzpunkt von 161 - 162 C erhielt.
Beispiel 2
3iner Lösung von 60 Teilen rohem 3-(3-0xo-17ß-hydroxy-4, 6-androstadien-17OO -ylj-propionsäure- l"-lacton in 160 Teilen "ethanol, die bis zur Rückflußtemperatür erhitzt wurde, wurden 23 Teile Hydrochinon zugesetzt. Ist die Lösung vollständig, wurden 100 Teile Wasser zugesetzt. Die erhaltene Tösung wurde während etwa .^O '.linuten unter liückflui? dt 2,5 Teilen Holzkohle erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde in v/armen Zustand filtriert und dss Pil trat, mit einem gemisch aus '."ethanol und v asser in einem Volumenverhältnis von. 2:1 gewaschen. "Das FiItrat und die Waschwässer wurden vereinigt, anschließend auf 3°C gekühlt und bei dieser Temperatur etwa 16 Stunden stehen gelassen. "Her erhaltene .Niederschlag wurde mehrere l.Tale lit einem kalten Gemisch aus Methanol und Wasser in einei VoluT.enverhHltnis von 2:1 gewaschen und dann getrocknet, ".an erhielt den !Komplex aus 3-(3-Oxo-17'3-hydroxy-4» '5-androstadien-17aC/ -yl)-propionsäure-^-lacton und Hydrochinon in einem Molverhältnis von 1:1.
Seispiel 3 "'■"'■ ■"■' ■
Jiösimg vbii. 12 L'eileii-rdh-em 3—(3-Oxo-17:'3-hydroxy-
909828/1651 . BAD ORiQfNAL
3 -
A, 6-androstadien-17a -yl)-propionsäure- j·--lacton in etwa 35 Teilen Toluol wurde bei Rückflußtemperatur mit einer Lösung von 5 Teilen Hydrochinon in 20 Teilen Fässer umgesetzt. Das Gemisch wurde dann auf 10 C abgekühlt und bei dieser Temperatur etwa 16 Stunden stehen gelassen. Der erhaltene Niederschlag wurde filtriert, mehrere T:ale mit Toluol gewaschen und getrocknet, so daß man den Komplex aus 3-(3-Oxo-17ß-hydroxy-4,6-androstadien-17Q -yl)-propionsäure- r-lacton und Hydrochinon in einem l'olverhältnis von 1:1 erhielt.
Das Verfahren des ersten Absatzes des Beispiels 1 wurde unter Verwendung der nachstehend aufgeführten Lösungsmittel oder Lösungsmit t;elge"iische anstelle der in diesem Beispiel verwendeten 53 Teile )enzol und 37 Teile Äthylacetat durchgeführt, um den entsprechenden Komplex mit den nachstehend aufgeführten Schmelzpunkten und Prozentsätzen für die ^einheit, zu ergeben.
Beispiel Lösungsmittel SchneHz- Reinheit.
punkt d. <3. KOi'irO ei;'c';plexe#s χ er;
4 96 Teile '.ethanol 1'Ji- -1850O 9 ι
(eingedampft, um den
KOmplex zu kristal
lisieren)		 178-
VJl 108 Teile Äthylacetat i8 i- 184°C
6 95 l'eile 2-Propanol ! '.A- 131° "J
7 94 Teile üthannitril 100- Ι82&υ J "
8 95 Teile 2-Propa,non 1 ο -j O 98
9 Teile Athylacetat und 1820O
53 Teile Benzo]
10 36 Teile Äthylacetat und 35 Teile benzol
909828/1651
BAD ORiGlNAL
Beispiel Lösungsmittel
Schmelz- Reinheit punkt d. d.Komple-Komplexes xes /Ό
32 Teile Methanol und 53 Teile Benzol
16 Teile Methanol und 35 Teile Benzol
40 Teile Π ethanol,
32 Teile Wasser,
0,2 Teile Natriumsulfit
39 Teile 2-Propanon
32 Teile Wasser,
0,2 Teile Natriumsulfat
179-1310O- ,98 18O-182°C 83
-o.
170-175 C
33
175-1780C 92
Beispiel 15
Zu einem Gemisch aus 10 Teilen rohem 3-(3-Oxo-17ßhydroxy-4, 6-aJidro Stadien-1 "JoL- -yl) -propionsäure- )H-lacton und 4,1 Teilen 2-Naphthol wurde bei Rückflußtemperatur so viel Äthylacetat zugesetzt, daß sich das Gemisch löste. Nachdem alles vollständig gelöst war, wurde das Gemisch auf etwa 0 0 abgekühlt. Die Kristallisation konnte dadurch eingeleitet werden, daß man entweder an der Wand des Reaktionsgefäßes
kratzte oder das Reaktionsgemisch eindampfte. Der
erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert , mehrere f/iale mit kaltem Äthylacetat gewaschen und anschliesaend luftgetrocknet, so daß man den Komplex von 3-(3-Oxo-17ß-hydroxy-4,6-androstadien-17a-yl^propionsäure-JA-Iacton und 2-Naphthol in einem Molverhältnis von 1:1 mit einem Schmelzpunkt von etwa
97 - 98°O erhielt.
909828/1681. BAD ^
- το -
Beispiel 16
Verwendete man äquimolare Mengen von Resorcinol und Catechol bei.dem Verfahren des Beispiels 15, so erhielt man einen Komplex aus 3-(3-Oxo-17ß-hydroxy-4, 6-androstadien-17oL -yl)-propionsäure- >"-lacton und Resorcinol (liolverhältnis 1:1, Schmelzpunkt bei etwa 186 - 189 0) bzw. .einen Komplex aus 3-(3-Öxo-17ß-hydroxy-4,6-androStadien-17ov -yl)-propionsäure--)*-lacton und Catechol (üolverhältnis = 1:1, SchinelzpLinkt bei etwa 135 - 136 C).
909828/1651 8AD

Claims (8)

Pat en tan s ρ r ü c · h e
1.) Verfahren zum Entfernen von-3-(3-Oxo-17ß-hydroxy-4,6-androstadien-i7o6-yl)-propionsäure-j</-lacton aus dessen Lösung, dad%ch gekennzeichnet, daß man das Steroid mit einer phenolischen Verbindung, wie beispielsweise Hydrochinon, Resorcinol, Catechol oder 2-Naphtholj in einem den Heaktionsteilnehmern gegenüber inerten ].· edium, das ein niehtpolares oder ein polares organisches Lösungsmittel, z.:3. Alknnol, Alkylalkanoat, Alkanon oder Alkännitril enthält, in i?eriihrung bringt, so da'?, man den schwach löslichen Phenol-Steroid-l-olekülkomplex derselben erhält.
2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da? man als den ;ieaktionsteilnehmern gegenüber inertes "edium ein '."edium aus einem nichtpolaren organischen Lösungsmittel und entweder einem polaren organischen Lösungsmittel, z.B. einen Alkanol oüer Alkylalkanoat oder Wasser verwendet.
?.} Verfahren zum Entfernen von ?-(3-0xo-17ß-hydroxy-4,6-andi'ostadien-17of/-yl ^propionsäure-^ -lacton aus dessen Losung in einem Gemisch eines Alkylalkanoats mit einem wahlweise methylierten Benzol, dadurch gekennzeiclmet, da!? man die'Losung dieses Steroids be-i erhöhter lemperatur mit Hydrochinon in ieruhruVig bringt, so daß man den schwach löslichen Phenol-dteroid-Uolekülkomplex derselben erhält.
4.} Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkylalkonoat JVthylacetat und als wahlv/eise niethyliertes lenzol .rer.zol verwendet.
909828/1651,
BAD OftlGfNAllM^irlC CkB
5.) Komplex aus 3-(3-Oxo-17ß-hydroxy-4,6-androstadien-17cü-yl)-propionsäurel^-laeton und einem Phenol der allgemeinen Formel
oder 2-Naphthol im Molverhältnis 1:1.
6.) Komplex aus 3-(3-0xo-17ß-hydroxy-4}6-androstadi6n-17cj£y -yl)-propionsäure-J^-lacton und Hydrochinon im Molverhältnis 1:1.
7.) Komplex aus 3-(3-Oxo-17ß-hydroxy-4,6-androstadien-1loc-yl)-propionsäurel^-lacton und Resorcin im Molverhältnis 1:1.
8.) Komplex aus 3-(3-0xo-17ß-hydroxy-4,6-androstadien-17oC/-yl)-propionsäure-P—Iac ton und Catechol im Molverhältnis 1:1.
Pur: Cr. D. Searle & Co.
Chicago, 111., V.St.A.
Rechtsanwalt
909828/1651
DE1493105A 1964-10-08 1965-10-07 Verfahren zum Entfernen von 3-(3-Oxo-17 beta-hydroxy-4,6-androstadien-17 alpha-yl)-propionsäuregamma-lacton aus dessen Lösung Expired DE1493105C3 (de)

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