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Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Azulenen
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lingt die Herstellung von im Siebenring substituierten Azulenen nur durch Totalsynthese des bicyclischen Systems oder auf dem Wege der nucleophilen Substitution in 4-bzw. 8-Stellung mit Hilfe metallorganischer Verbindungen (deutsche Auslegeschrift 1002 755).
Es wurde nun ein Verfahren gefunden, das es erlaubt, Alkylgruppen in 4-, 6-oder 8-Stellung des Azulens am a-Kohlenstoffatom in einer technisch sehr einfachen und vorteilhaften Weise zu substituieren.
Das Verfahren beruht auf der Feststellung, dass Alkylgruppen in 4-, 6-oder 8-Stellung des bicyclischen Systems, die mindestens ein Wasserstoffatom am a-Kohlenstoffatom tragen, mit Metall, insbesondere Alkalimetall, abgebenden Stoffen, wie Metallamiden, Metallalkylen und -arylen bzw. Metallhydriden, oder mit Metallen, insbesondere Alkalimetallen, in Gegenwart von Metallüberträgern, wie Styrol, unter Metall/Wasserstoff-Austausch reagieren, wobei 4- bzw. 8- oder 6-Metall-alkylidenazuleniate der Formeln
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alkalimetall bedeuten, entstehen, und dass die gebildeten Metall-alkylidenazuleniate mit elektrophilen Agenzien zu neuen substituierten Azulenen umgesetzt werden können.
Die Wasserstoffatome an denjenigen Kohlenstoffatomen des Ausgangsazulens, die nicht im Sinne der Erfindung umgesetzt werden sollen, können in beliebiger Weise z. B. durch Alkyl-, Aryl-, Halogen-, Nitro- oder Alkoxygruppen substituiert sein.
Bei dem Verfahren gemäss der Erfindung werden die Ausgangsprodukte, d. h. das eingesetzte, im 7-Ring alkylierte Azulen und die metallabgebende Komponente bzw. das Metall und ein Überträger für dieses, in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, vorzugswelse Diäthyläther, Glykoldimethyl- äther oder Tetrahydrofuran, im äquimolaren Mengenverhältnis umgesetzt. Je nach Wahl des Lösungsmittels fällt dabei das Metall-alkylidenazuleniat entweder in kristalliner Form an oder es bleibt in Lösung und kann in dieser Form für weitere Reaktionen eingesetzt werden. Die Umsetzung verläuft mit guten Ausbeuten bei Temperaturen von etwa -30 bis etwa +500C. Zweckmässig wird die Umsetzung bei etwa 0-20 C durchgeführt.
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Alkalimetallalkyle und-aryle reagieren nur mit in4-, 6-und 8-Stellung alkylierten Azulenen unter Metall/Wasserstoff-Austausch. Ist eine dieser Positionen unbesetzt, verläuft die Umsetzung in der in der deutschen Auslegeschrift 1002 755 angegebenen Weise.
. Die Umsetzung derAlkylidenazuleniat-Salze mit elektrophilen Agenzien verläuft im Sinne folgender i Gleichung :
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In dieser Gleichung steht SX ganz allgemein für Verbindungen, die sich mit metallorganischen Verbindungen umsetzen, wie organische Halogenverbindungen, Kohlendioxyd oder Carbonylverbindungen. Die zunächst als Zwischenprodukte erhaltenen Alkylidenazuleniat-Salze können unmittelbar nach ihrer Herstellung, ohne isoliert zu werden, weiter umgesetzt werden.
Das Verfahren gemäss der Erfindung besitzt eine breite Anwendungsmöglichkeit und macht zahlreiche, bisher nicht herstellbareAzulenderivate leicht und in überraschend guten Ausbeuten zugänglich. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren zugänglichen Verbindungen sind als wasserlösliche Azulenderivate sowie auf Grund ihrer besonderen funktionellen Gruppen pharmakologisch wertvoll, so als entzündungshemmende Stoffe.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel l : 19,8 Guajazulen versetzt man unter Stickstoffatmosphäre mit 160 ml einer 0,65molaren Lösung von Natrium-N-Methylanilid in Äther.
Nach 20 min werden die ausgefallenen Kristalle unter Stickstoff abgesaugt und mit Äther gewaschen.
Man erhält dabei 20 g des Natrium-1-methyl-7-isopropyl-4-methylenazuleniat-monoätherats in gelben
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lyl-4-essigsäure aus. Durch Ansäuern mit 2n-Schwefelsäure erhält man eine Lösung der freien 1-Methyl- - 7 -isopropyl-azulyl-4-essigsäure in Benzol. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird die Säure in Form von blauen Nadeln gewonnen.
Ausbeute : 16gl-Methyl-7-isopropyl-azulyl-4-essigsäure (d. s. 97 d. Th.), Fp. 102, 5-103, 5 C.
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Beispiel 2 : 17 g Natrium-1-methyl-7-isopropyl-4-methylenazuleniat-monoätherat werden nach Beispiel 1 hergestellt, in 300 ml absolutemÄther aufgeschlämmt, und unter Rühren werden 40 ml Methyljodid zugegeben. Innerhalb weniger Minuten färbt sich die Mischung blau und Natriumjodid fällt aus.
Die Reaktionsmischung wird noch 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann vom ausgefallenen Natriumjodid abgesaugt und dieses mit Äther ausgewaschen. Das blaue Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach dem Chromatographieren an neutralem Aluminiumoxyd mit Petroläther erhält man ein blaues Öl.
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Ausbeute9,5g1-Methyl-4-äthyl-7-isopropyl-azulen (d.s.78%d.Th.). Absorptionsmaxima : 728 (122), 658 (350), 604(415) mus ) in n-Hexan.
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Trinitrobenzolat : Schwarze Nadeln vom Fp. 119, 5-1200C.
Beispiel 3 : Man stellt nach Beispiel 1 aus Guajazulen und Natrium-N-methylanilid 20gNatrium- -1-methyl-7-isopropyl-4-methylenazuleniat-monoätherat her und versetzt dieses unter Rühren und Stick- stoffatmosphäre mit einer Lösung von 18 g Benzophenon in 300 ml Benzol. Die Mischung färbt sich rasch blau und wird dann noch 30 min gerührt, dann mit 1000 ml Äther versetzt und mit Wasser geschüttelt.
Die organische Phase trocknet man über Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den Rückstand an neutralemAluminiumoxyd (Aktivitätsstufe III). Mit Petroläther kann man 8 g nicht umgesetztes Guajazulen eluieren. Auf der Säule verbleibt eine blaue Zone, die mit Äther elu. iert wird. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man ein blaues Öl.
Ausbeute : 25 g 1-Methyl-7-isopropyl-4- (ss-hydroxy-ss, ss-diphenyl)-äthyl-azulen (d. s. 97'% d. Th.).
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Beispiel 4 : 20 gNatrium-l-methyl-7-isopropyl-4-methylenazuleniat-monoätherat werden nach der in Beispiel 1 gegebenen Vorschrift hergestellt, in 200 ml absolutem Benzol suspendiert und 11 ml Benzaldehyd werden zugegeben. Man rührt 4 h, wäscht mit Wasser und chromatographiert an Aluminiumoxyd. Dabei erhält man hellblaue Nadeln vom Fp. 117-118 C.
Ausbeute : 11 g 1-Methyl-7-isopropyl-4- (ss-hydroxy-ss-phenyl)-äthyl-azulen (d.s. 53% d.Th.).
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Beispiel 5 : Man kühlt eine Lösung von 14, 2 g 6-Methylazulen in 350 ml absolutem Äther unter Stickstoffatmosphäre auf -250C. Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren 300 ml 0,6molares ätherisches Natrium-N-Methylanilid, wobei die Reaktionsmischung unverändert violett bleibt. Nun entfernt man das Methanol-Trockeneis-Kältebad, lässt die Temperatur der Lösung bis auf 00C ansteigen und hält sie dort 20 min. Dabei tritt Farbumschlag von violett nach gelbbraun ein und gelbe Kristalle fallen aus. Danach wird sofort wieder auf -400C abgekühlt und nach 10 min der ausgefallene Niederschlag unter Stickstoff abgesaugt. Nach dem Waschen mit absolutem Äther erhält man gelbe Kristalle, die an der Luft rauchen und sich unter Erwärmung blau färben.
Ausbeute : 21 g Natrium-6-methylenazuleniat-monoätherat (d. s. 89 %o d. Th.).
Das Natrium-6-methylenazuleniat-monoätherat schlämmt man unter Stickstoff in 300 ml absolutem Äther auf und leitet Kohlendioxyd durch diese Aufschlämmung. Dabei fällt das Natriumsalz der Azulyl- - 6-essigsäure als blauer Niederschlag aus. Dieser wird abgesaugt und gut mit Äther gewaschen.
Ausbeute : 11 g Natriumsalz der Azulyl-6-essigsäure (d. s. 60% d. Th.).
Das Natriumsalz löst man in Wasser und wäscht eventuelle Verunreinigungen mit Äther aus. Die violette wässerige Lösung wird mit etwas verdünnter Schwefelsäure angesäuert und die freie Azulyl-6-essigsäure in 200 ml Äther aufgenommen. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man blauviolette Kristalle vom Fp. 126-1270C.
Ausbeute : 8, 5 g Azulyl-6-essigsäure (d. s. 8f'P/o d. Th.).
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Beispiel 6 : 21 g Natrium-6-methylenazuleniat-monoätherat werden wie in Beispiel 5 angegeben hergestellt, in 300 mI absolutem Äther aufgeschlämmt und 100 ml Methyljodid werden unter Rühren zu-
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Beispiel 7: 17g 4,6,8-Trimethylazulen, gelöst in 750 ml absolutem Äther, werden bei -200C unter Stickstoffatmosphäre langsam mit 7, 4 g n-Butyllithium in 120 ml Benzol verrührt, die anfangs violette Lösung färbt sich dabei braungelb. Man rührt 30 min bei-20 C nach und leitet dann einen Kohlendioxydstrom durch die Lösung. Die Lösung färbt sich wieder violett, das Lithiumsalz der 6, 8-Dimethyl- - azulyl-4-essigsäure scheidet sich in violetten Flocken ab. Aufarbeitung analog Beispiel 1 ergibt die freie Säure in Form violetter Nadeln vom Fp. 121-1220C (unter Zersetzung).
Ausbeute : 17, 6g 6,8-Dimethyl-azulyl-4-essigsäure (d. s. 82% d. Th. ).
Absorptionsmaxima : 553 (955), 591 (803), 652 (tx76) mj. t (c) in Benzol.
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Beispiel 8 : 17 g 4, 6, 8-Trimethylazulen werden nach Beispiel 7 in das Lithium-6, 8-dimethyl- -4-methylenazuleniat überführt. Bei -20 C wird ein trockener Luftstrom durch die Lösung gesaugt. Nach 4 h zersetzt man mit Methanol/Wasser und wäscht die organische Phase neutral. Nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibt ein violettes Öl ; nicht umgesetztes 4, 6, 8-Trimethylazulen wird an Aluminiumoxyd (neutral, II, Petroläther) abgetrennt, die verbleibende violette Zone mit Benzol eluiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man harte, blauviolette Kristalle vom Fp. 155-1560C.
Ausbeute : 7, 35 g 1,2-Bis-(6',8'-dimethyl-azulyl-4')-äthan(d.s. 43,4% d. Th.; nach Berücksichtigung des zurückgewonnenen 4, 6, 8-Trimethylazulens : 82, fP/o d. Th.).
Absorptionsmaxima : 547 (1033), 565 (979), 588 (911), 647 (325) mu 1. (E) in n-Hexan.
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Beispiel 9 : 17 g 4, 6, 8-Trimethylazulen werden nach Beispiel 7 in das Lithium-6, 8-dimethyl- -4-methylenazuleniat überführt. Bei -20 C werden 7,85 g Acetylchlorid langsam zugesetzt, die Lösung
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: 15,Beispiel 10 : 17 g 4, 6, 8-Trimethylazulen werden nach Beispiel 7 in das Lithium-6, 8-dimethyl- - 4-methylenazuleniat überfuhrt. Der Lösung werden langsam 3, 7 g Ameisensäureäthylester in 100 ml Äther zugesetzt. Man rührt 45 min nach und zersetzt mit Methanol/Wasser. Nach Neutralwaschen der organischen Phase und Entfernen des Lösungsmittels trennt man an Aluminiumoxyd (neutral, II) das nicht
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4, 6, 8-TrimethylazulenAbsorptionsmaxima : 551 (1240), 590 (1124), 650 (534) m/1 (e) in n-Hexan.
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Beispiel 11 : 17 g 4, 6, 8-Trimethylazulen werden nach Beispiel 7 in.. das Lithium-6, 8-dimethyl- - 4-methylenazuleniat überführt. Bei -200C tropft man langsam eine Lösung von 13,6 g N-Methylformanilid in 100 ml Äther zu, die Reaktionsmischung färbt sich dabei violett. Man rührt 30 min bei -200C und 30 min bei Zimmertemperatur nach, versetzt dann unter Eiskühlung mit 30 ml Methanol und säuert schliesslich vorsichtig auf PH 3-5 mit n/2 Schwefelsäure an. Nach Abziehen des Lösungsmittels trennt man an Aluminiumoxyd (basisch, III, Petroläther) nicht umgesetztes 4, 6, 8-Trimethylazulen ab und eluiert die verbleibende violette Zone mit Äther. Nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibt ein gegen Luft und Säure empfindliches violettes Öl.
Ausbeute : 15 g 6, 8-Dimethyl-azulyl-4-acetaldehyd (d. s. 7ff/o d. Th.).
Absorptionsmaxima : 552 f 588 m 648 m mu
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Be isp iel 12 : 19, 8 gGuajazulen löst man in 150 ml absolutem Äther und leitet in diese Lösung 6 g Butadien ein. In diese Reaktionslösung trägt man dann langsam 2,3 g fein pulverisiertes, eventuell in absolutemÄther suspendiertesNatrium unter Rühren ein. Dabei entfärbt sich die zunächst blaue Reaktionslösung langsam und das sich bildende Natrium-1-methyl-7-isopropyl-4-methylen-azuleniatmonoätherat fällt in gelben Prismen aus und wird unter Stickstoff abgesaugt. Man erhält etwa 22 g (75% d. Th.) des Azuleniat-Salzes, das man dann weiter, wie in den Beispielen 1-4 beschrieben, mit elektrophilen Agenzien umsetzen kann.
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