DE3007366C2 - Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-5-hydroxy-1,4-naphthochinon - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-5-hydroxy-1,4-naphthochinon

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DE3007366C2 DE19803007366 DE3007366A DE3007366C2 DE 3007366 C2 DE3007366 C2 DE 3007366C2 DE 19803007366 DE19803007366 DE 19803007366 DE 3007366 A DE3007366 A DE 3007366A DE 3007366 C2 DE3007366 C2 DE 3007366C2
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Description

CH3
OH
d)
10
OH O
(IV)
OH
dadurch gekennzeichnet, daß man
(1) l-Hydroxy-5-methoxynaphthalin der Formel Π
OH
or) mit Kaliumnitrosodisulfonat oxidiert oder ß) mit Sauerstoff photooxidiert.
(Π)
OCH3
25
nach der Kolbe-Synthese carboxyliert, (2) das so erhaltene l-Hydroxy^-carboxy-S-methoxynaphthalin der Formel III
OH COOH
30
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-5-hydroxy-l,4-naphthochinon der Formell
(III)
OCH3
35
mit einem Halogenameisensäureester im Molverhältnis von mindestens 1 :2 in Gegenwart einer Base umsetzt und anschließend mit einer BorwasserstofiVerbindung reduziert, das so erhaltene l-Hydroxy^-methyl-S-methoxynaphthalin der Formel IV
CH3
OH O
CH3
(IV)
OCH3 entweder nach Verfahrensvariante A
a) mit Kaliumnitrosodisulfonat oxidiert oder ß) mit Sauerstoff photooxidiert und
das so erhaltene 2-Methyl-5-methoxy-l,4-naphthochinon der Formel V
CH3
Diese Verbindung, welche auch unter dem Namen Plumbagin bekannt ist, hat wertvolle antimikrobielle Eigenschaften. Beispielsweise wird in Chemical Abstracts, Bd. 74 (1971). 39 197 χ die antimikrobielle Wirkung von Plumbagin gegenüber Bakterien und
Pilzen beschrieben.
Plumbagin kann aus verschiedenen höheren Pflanzen, beispielsweise aus den Wurzeln von Plumbago europaea (Bleiwurz), gewonnen werden. Weiterhin sind Verfahren zur synthetischen Herstellung von Plumbagin
so bekannt Beispielsweise ist es aus J. Amer. Chem. Soc, Bd. 58 (1936), S. 579, bekannt, Plumbagin ausgehend von einem Acetylbernsteinsäureester und 3-Methylbenzoylchlorid nach einem zehnstufigen Verfahren herzustellen. Die Ausbeute an Plumbagin ist hierbei jedoch minimal. Ein weiteres Verfahren ist in J. Chem. Soc. (London) 1951, S. 1237, beschrieben, wonach das durch Chromsäureoxidation von 1,5-Dihydroxynaphthalin gewonnene 1 -Methyl- 1,4-naphthochinon über eine siebenstufige Synthese selektiv unter Verwendung von Acctylpeföxid methyliert werden kann. Nachteilig ist an diesem Verfahren u. a., daß Acetylperoxid sehr instabil und explosiv ist und daher stets frisch ><nd \<t nur kleinen Mengen hergestellt werden muß. (V) Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein
einfaches Verfahren anzugeben, welches die Herstellung von Plumbagin in guter Ausbeute ermöglicht und die Nachteile der bisher bekannten Verfahren überwindet.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren gelöst, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
1. l-Hydroxy-5-methoxynaphthalin der Formel Π OH
lin der Formel VI
OH
CH3
(VI)
/5S.
OH
(Π)
OCH3
10
15
a) mit Kaliumnitrosodisulfonat oxidiert oder ß) mit Sauerstoff photooxidiert
nach der Kolbe-Synthese carboxyliert, 2. das so erhaltene l-Hydroxy-i-carboxy-S-methoxynaphthalin der Formel HI
OH
COOH
(HD
)CH3
mit einem Halogenameisensäureester im Molverhältnis von mindestens 1:2 in Gegenwart einer Base umsetzt unrt anschließend mit einer Borwasserstoffverbindung reduziert,
3. das so erhaltene l-Hydroxy^-methyl-S-methoxynaphthalin der Formel IV
OH
CH3
OCH3
entweder nach Verfahrensvariante A α) mit Kaliumnitrosodisulfonat oxidiert oder ß) mit Sauerstoff photooxidiert und
das so erhaltene 2-Methyl-5-methoxy-l,4-naphthochinon der Formel V
CH3
mit einem Ätherspaltungsmittel entmethyliert, oder nach Verfahrensvariante B
mit einem Ätherspaltungsmittel entmethyliert und das so erhaltene !,S-Dihydroxy^-methylnaphtha- In der Verfahrensstufe (1) wird die Kolbe-Synthese bevorzugt unter Verwendung von KHCO3 durchgeführt Weiterhin ist es zweckmäßig, die Carboxylierung im Bombenrohr, d. h. unter Druck, bei Temperaturen von etwa 150-2250C, vorzugsweise etwa 200° C, durchzuführen. Unter Einhaltung dieser bevorzugten Bedingungen wird eine Reaktionszeit von etwa 4 Stunden benötigt Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes erfolgt durch Extrahieren mit Wasser und Ausfällen des l-Hydroxy^-carboxy-S-methoxynaphtha lins der Formel III mit einer Säure, beispielsweise mit HCL
Das Carbonsäurederivat der Formel III kann in Analogie zur Methode von Minami und Kujima, Chem. Pharm. Bull, Bd. 27, (1979) S. 816, direkt zu l-Hydroxy-2-methyl-5 aiethoxynaphthalin der Formel IV reduziert werden. Bei dieser in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Verfahrensstufe (2) bezeichneten Umsetzung wird als Halogenameisensäureester bevorzugt, der Chlorameisensäureäthylester verwendet, um
so das Äthoxycarbonylderivat herzustellen. Dabei ist es zweckmäßig, die bei dieser Reaktion verwendete Base in einem Verhältnis von mindestens 2 Mol Base pro Mo!
des Carbonsäurederivats der Formel !1I zu verwenden.
(IV) Der Einsatz von Triethylamin als Base bei dieser
Reaktion hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen, so daß dieses bevorzugt ist. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, wobei Tetrahydrofuran bevorzugt ist Die Reduktion erfolgt schließlich mit einer Borwasserstoffverbindung, bei spielsweise Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Dimethylaminboran, wobei Natriumborhydrid bevorzugt eingesetzt wird.
Das so erhaltene l-Hydroxy^-methyl-S-methoxynaphthalin der Formel IV kann erfindungsgemäß auf verschiedene Weise weiter umgesetzt werden. Entweder es wird zuerst zum 1,4-Naphthochinonderivat oxidier! und anschließend die Äthergruppe in der 5-Stellung gespalten, oder es wird zuerst die Äthergruppe gespalten und dann zum 1,4-Naphthochinonderivat oxidiert. Diese verschiedenen Umsetzungsmöglichkeiten sind unter der erfindungsgemäßen Verfahrensstufe (3) zusammengefaßt. Bei der Oxidation mit Kaliumnitrosodisulfonat wird vorzugsweise das Kaliumnitrosodisulfonat mit dem zu oxidierenden 1-Hydroxy-2-methyl-5-
methgxynaphthalin der Formel IV bzw, dem 1,5-Dihydroxy-2-methylnaphthalin der Formel Vl im Molverhältnis von mindestens 2 :1 umgesetzt. Die Umsetzung kann in wäßriger Lösung erfolgen, wobei die Lösung zusätzlich einen Puffer, wie Kaliumdihydrogenphosphat enthalten kann.
Die Photooxidation mit Sauerstoff kann analog der Methode von J. Griffiths, J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1976. S. 676 bis 677 erfolgen. Die zu oxidierende
(V)
Substanz wird hierbei in einem organischen Lösungsmittelgemisch gelöst und mit sichtbarem Licht bestimmter Wellenlänge, beispielsweise unter Verwendung /ort Wolframlampen, in Gegenwart eines Farbstoff-Sensibilisators, bestrahlt ErfindungsgeraäS wird die Bestrahlung in Gegenwart von Methylenblau als Sensibilisator bevorzugt
Als Ätherspaltungsmittel werden bevorzugt Jodwasserstoffsäure, Pyridinhydrochlorid, Bortribromid oder Ak;m?3!U*nirichIorid eingesetzt Weiterhin ist es bevorzugt, bei der Spaltung von i-Hydroxy-2-methyl-5-methoxynaphthalin Bortribromid und bei der Spaltung von 2-Methyl-5-methoxy-l,4-naphthochinon Aluminiumtrichlorid zu verwenden.
Bei der Oxidation von l^-Dihydroxy-2-methylnaphthalin der Formel VI mit Kaliumnitrosodisulfonat entstehen neben dem gewünschten Plumbagin bis maximal 10% des Isomeren 5-Hydro>ty-6-methyl-l,4-naphthochinon, und bei der Photooxidation der Verbindung der Formel VI entstehen bis etwa 20% des genannten Isomeren. Das Isomere kann auf einfache Weise vom erwünschten Endprodukt chromatographisch abgetrennt werden.
Die für das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzte Ausgangsverbindung der Formel II kann nach der Methode von H. Rapoport, J. Org. Chem, Bd. 44, (1979), S. 2153, durch Umsetzen von 1,5-Dimethoxynaphthalin mit einer Aufschlämmung von Natriumhydrid in Dimethylformamid und Äthanthiol hergestellt werden.
Das da für notwendige 1,5-Dimethoxynaphthalin wird zweckmäßigerweise durch Methylieren von 1,5-Dihydroxynaphthalin, beispielsweise mit Dimethylsulfat hergestellt
Das erfindungsgemäße Verfahren wird anhand der nachfolgenden Beispiele erläutert
Beispiel 1
1.5 g l-Hydroxy-5-methoxynaphthalin der Formel II werden /nit 10 g KHCO3 im Bombenrohr bei 2000C während 4 Stunden carboxyliert Das Reaktionsprodukt wird mit Wasser extrahiert und aus dem Filtrat wird das l-Hydroxy-2-carboxy-5-methoxynaphthaiin der Formel III mit HCI gefällt
Ausbeute 60%, Fp. 218 bis 219° C (aus n- Butanol)
2. 1O1Sg (0,05MoI) der Verbindung der Formel III werden zunächst bei 00C mit 11,1g (0,11MoI) Triethylamin und 12 g (0,11 Mol) Chlorameisensäureäthylester in 70 ml Tetrahydrofuran umgesetzt. Nach 1 Stunde wird die filtrierte Lösung bei 100C mit 7,9 g (0,2 Mol) Natriumborhydrid in 100 ml Wasser versetzt Nach 2 Stund™ wird der Anratz mit HCl angesäuert und das so erhaltene l-Hydroxy-2-methyI-5-methoxynaphthalin der Formel IV mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet
Ausbeute 80 bis 85%, Fp. 107 bis 108° C (aus Äthanol).
3. 0,94 g (0,005 Mol) der Verbindung der Formel IV werden in 50 ml Methanol gelöst und mit 3 g (0,011 Mol) Kaliumnitrosodisulfonat in 250 ml Wasser und 50 ml "V6 Kaliumdihydrogenphosphatlösung versetzt. Nach 2 Stunden wird das so erhaltene 2-Methyl-5-methöXy-l,4-naphthochinon der Formel V mit Chloroform extrahiert, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und der Rückstand bei 70°C und 133 Pa sublimiert.
Ausbeute 65 bis 70%, Fp. 98 bis 990C.
4. 1 g der VerDindung der Formel V und 3 g AlCI3 werden 2 Stunden ix·/ 200C in 100 ml Methylenchlorid gerührt und anschließend mit 200 ml Eiswasser versetzt. Die organische Phase wird mit Chloroform extrahiert und anschließend nut Narnuw'su'fat jeotrocknet Das so erhaltene Plumbagin wirü ??« ->i/C uv.Q ί3,5 Pa ■aublimiert worauf das gewünschte Produkt in Fur«! orangefarbener Nadeln anfällt
Ausbeute 70%, Fp. 77° C.
Der Schmelzpunkt des so hergestellten Piü;nbagin& wird durch Zugabe von im Handel erhältlichem Plumbagin als Vergleichssubstanz nicht erniedrigt Die IR-Spektren von erfindungsgemäß hergestelltem und
ίο im Handei erhältlichem Plumbagin sind ebenfalls identisch.
Beispiel 2
Analog den Stufen 1 und 2 des Beispiels 1 wird l-Hydroxy^-methyl-S-methoxynaphthalin der Formel IV hergestellt
3. 3 g der Verbindung der !formel IV und 03 g Methylenblau werden in 1000 ml Methanol gelöst. Diese Lösung wird bei 15° C 12 Stunden mit 4 Wolframlampen (Je Lampe 300 Watt) unter Dur .'iieiten von Sauerstoff bestrahlt man erhält so eine methannUsche Lösung von 2-Methyl-5-methoxy-l,4-naphthochinon.
4. Nach Abziehen des Methanols aus der nach 3. gewonnenen Lösung wird der Rückstand in 200 ml Me'hylenchlorid aufgenommen, mit 7,5 g AlCl3 versetzt und 2 Stunden bei 200C gerührt. Anschließend wird mit 400 ml Eiswasser versetzt und mit Chloroform extrahiert Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, der Rückstand in Benzol aufgenommen und an Kieselgel chromatographiert Das gelb-orange gefärbte Eluat wird eingeengt und bei 400C und 133 Pa sublimiert Das erwünschte Plumbagin fällt in Form orangefarbener Nadeln an.
Ausbeute 40 bis 45%, F. 77° C.
Das Produkt ist mit dem nach Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch.
Beispiel 3
Analog den Stufen 1 und 2 des Beispiels 1 wird l-Hydroxy-2-methyl-5-methoxynaphthalin der Formel IV hergestellt.
3.3 g der Verbindung der Formel IV werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und bei -100C mit 25 g Bortribromid versetzt und 12 Stunden auf Kühlschranktemperatur gehalten. Anschließend werden die flüchtigen Anteile bei 200C abdestilliert, der Rückstand mit Eiswasser versetzt und das gebildete l,5-Dihydroxy-2-methylnaphthalin der Formel VI mit Chloroform extrahiert.
so Ausbeute 80 bis 85%, Fp. 178 bis 179° C.
4. 0,87 g der Verbindung der Formel VI werden analog der Verfahreiisstufe 3 des Beispiels 1 umgesetzt. Die Chloroformphase enthält weniger als 10% des Isomeren S-Hydroxy-e-methyl-M-naphthochinon (rote Nadeln, Fp. 9«J bis 1000C), das vom Plumbagin an Kieselgel mit Benzol chromatographisch getrennt werden kann, wobei Plumbagin zuerst eluiert wird. Das γϊγη hergsstellie PluTibagin zeigt dieselben Charakteristiken wie das in Beispiel 1 hergestellte Produkt.
Beisoiel 4
Anaiüg r«r Verfahrensitufe 3 des Beispiels 3 wird \5-Dihyjroxy-2 .n**thylnaphthalin der Fo-ticI VI hergestellt.
3 g d-j; Verbindung der Formel Vl werden analog der Vc-fah'ensstufe 3 des Beispiels 2 umgesetzt. Her Rückstand des beürar.Uen Ansatzes er.;!.alt neben
Plumbagin etwa 20% des Isomeren 5-Hydroxy-6-methyl-l,4-naphthochinon, das vom Plumbagin an Kieselgel mit Benzol chromatographisch getrennt wird. Die Charakteristiken des so hergestellten Plumbagins sind mit dem Produkt des Beispiels 1 identisch.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-5-hydroxy-l,4-naphthochinon der Formel I
    mit einem Ätherspaltungsmittel entmethyliert oder nach Verfahrensvariante B
    mit einem Ätherspaltungsmittel entmethyliert und das so erhaltene l,5-Dihydroxy-2-methylnaphthalin der Formel VI
DE19803007366 1980-02-27 1980-02-27 Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-5-hydroxy-1,4-naphthochinon Expired DE3007366C2 (de)

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