DE3035279C2

DE3035279C2 - Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-5-hydroxy-1,4-naphthochinon

Info

Publication number: DE3035279C2
Application number: DE19803035279
Authority: DE
Inventors: Gotthard Prof. Dr. 1000 Berlin Wurm
Original assignee: Zyma 8000 Muenchen De GmbH
Current assignee: Zyma 8000 Muenchen De GmbH
Priority date: 1980-09-18
Filing date: 1980-09-18
Publication date: 1983-03-24
Also published as: DE3035279A1

Description

(D

Oh

dadurch gekennzeichnet, daß man

(1) l-Hydroxy-5-methoxynaphthalin der Formel II

IO

15

CH₂OH

(VIII)

20 entmethyliert, die Verbindung der Formel VIII unter Veresterung der phenolischen Hydroxylgruppe und der in der 2-Hydroxymethylgruppe enthaltenden Hydroxylgruppe in das doppelte Tosylat überführt und diese Verbindung der Formel IV reduziert.

(H)

OCH,

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung

mit Formaldehyd umsetzt, ^von 2-Methyl-5-hydroxy-l,4-naphthochinon der For-

(2) das so erhaltene l-Hydroxy-2-hydroxymethyl- ^mel ' 5-methoxynaphthalin der Formel III

OH

CH,0H

(HD

30

J5

CH₃

OCH,

entweder

a) mit Sauerstoff photooxidiert oder

b) mit Kaliumnitrosodisulfonat oxidiert,

(3) das so erhaltene 2-Hydroxymethyl-5-methoxy-M-naphthochinon der Formel IV

CH₂OH

C H, O

a) entweder mit Tosylchlorid in Gegenwart einer Base verestert und anschließend reduziert und das so erhaltene 2-Methyl-5-methoxy-l,4-naphthochinon der Formel V

CH,

mit einem Ätherspaltungsmittel entmethyliert oder

Diese Verbindung, welche auch unter dem Namen Plumbagin bekannt ist, hat wertvolle antimikrobielle Eigenschaften. Beispielsweise wird in Chemical Abstracts. Bd. 74 (1971), 39 197 χ die antimikrobielle Wirkung von Plumbagin gegenüber Bakterien und Pilzen beschrieben.

Plumbagin kann aus verschiedenen höheren Pflanzen, beispielsweise aus den Wurzeln vom Plumbago europaea (Rlciwurz), gewonnen werden. Weiterhin sind Verfahren /ur synthetischen Herstellung von Plumbagin bekannt. Beispielsweise ist es aus ). Amer. Chem. Sog,

(IV) Bd. 58 (1936), S. 579, bekannt, Plumbagin ausgehend von

einem Acetylbernsteinsäureestcr und J-Methylben-

M) zoylchlorid nach einem zehnstufigen Verfahren herzustellen. Die Ausbeute an Plumbagin ist hierbei jedoch minimal. Ein weiteres Verfahren ist in J. Chem. Sog London 1951, S. 1237, beschrieben, wonach das durch Chromsäureoxidation von 1,5-Dihydroxynaphthalin gewonnene 1 -Methyl- 1,4-naphthochinon über eine siebenstufige Synthese selektiv unter Verwendung von Acetylperoxid methyliert werden kann. Nachteilig ist an diesem Verfahren u. a., daß Acetylperoxyd sehr instabil und explosiv ist und daher stets frisch und in nur kleinen Mengen hergestellt werden muß.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein einfaches Verfahren anzugeben, welches die Herstellung von Plumbagin in guter Ausbeute ermöglicht und die Nachteile der bisher bekannten Verfahren überwin-

65 det. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren gelöst, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

(V)

(1) l-Hydroxy-5-methoxynaphthalin der Formel II
OH

OCH₃

mit Formaldehyd umsetzt,

(2) das so erhaltene l-Hydroxy^-hydroxymethyl-S-methoxynaphthalin der Formel III

OH

CH,OH

(IH)

OCH₃

entweder

a) mit Sauerstoff photooxidiert oder

b) mit Kaliumnitrosodisulfonat oxidiert,

(3) das so erhaltene 2-Hydroxymethyl-5-methoxy-1,4-naphthochinon der Formel IV

CH₂OH

(IV)

CH₃O

mit Tosylchlorid in Gegenwart einer Base verestert und anschließend reduziert und das so erhaltene 2-MethyI-5-methoxy-l,4-naphthochinon eier Formel V

(V)

CH₃O

mit einem Ätherspaltungsmittel entmethyliert.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es zweckmäßig, daß man in der Verfahrensstufe (1) den Formaldehyd in Form von wäßriger Formaldehydlösung oder als Paraformaldehyd im Überschuß gegenüber der Verbindung II einsetzt. Beispielsweise kann ein etwa 10 molarer Überschuß an Formaldehyd eingesetzt werüen.

Die Umsetzung mit wäßriger Formaldehydlösung kann in Analogie zur Methode von K. Bredereck, S. A. Merwally, E. Koch und R. Weckmann, Liebigs Ann. Chem. 972 (1975) durchgeführt werden. Hierbei ist es zweckmäßig, die Umsetzung in alkalischem Medium und unter Kühlung sowie Stickstoffatmosphäre durchzuführen. Die Ausgangsverbindung Il kann hierfür zuerst in verdünnter Kalilauge gelöst werden, worauf die Umsetzung mit Formaldehyd bei etwa O⁰C erfolgt. Nach beendeter Reaktion wird der Ansatz angesäuert, wobei die Verbindung 111 als Niederschlag ausfällt.

Die Umsetzung mit Paraformaldehyd kann in Analogie zur Methode von G. Casiraghi, G. Casnati, G. Pugiia und G. Sartori, Synthesis 124 (1980) durchgeführt werden. Hierbei ist es zweckmäßig, die Umsetzung in organischem Medium und in einem geschlossenen System, d. h. unter Druck, sowie bei erhöhter Temperatür durchzuführen. Als organisches Lösungsmittel eignet sich beispielsweise Xylol, geeignete Reaktionstemperaturen liegen bei etwa 120 bis 150° C, vorzugsweise bei 135° C.

Die nach der Verfahrensstufe (1) erhaltene Methylolverbindung III wird anschließend in Verfahrensstufe (2) entweder mit Sauerstoff phoiooxidiert oder mit Kaliumnitrosodisulfonat oxidiert.

Die Photooxidatiou kanu analog der Methode von J. Griffiths, K.-Y. Chu, Ch Hawkins, ]. Chem. Soc. Chem.

Comm. 676 (1976) erfolgen. Die zu oxidierende Substanz wird hierbei in einem organischen Lösungsmittelgemisch gelöst und mit sichtbarem Licht bestimmter Wellenlänge, beispielsweise unter Verwendung von Wolframlampen, in Gegenwart eines Farbstoff-Sensibilisators, bestrahlt. Erfindungsgemäß wird die Bestrahlung in Gegenwart von Methylenblau als Sensibilisator bevorzugt.

Bei der Oxidation mit Kaliumnitrosodisulfonat wird bevorzugt das Kaliumnitrosodisulfonat mit dem zu oxidierenden i-Hydroxy^-hydroxymeihyl-S-methoxynaphthalin der Formel III in einem Molverhältnis von mindestens 2 :1 umgesetzt. Die Umsetzung kann in wäßriger Lösung erfolgen, wobei die Losung zusätzlich einen Puffer wie Kaliumdihydrogenphosphat enthalten kann.

Das nach Verfahrensstufe (2) erhaltene 2-Hydroxymethyl-5-methoxy-l,4-naphthochinon der Formel IV wird erfindungsgemäß zum 2-Methyl-5-methoxy-!,4-naphthochinon der Formel V reduziert. Dabei erfolgt zuerst die Veresterung der in 2-Stellung befindlichen Methylolgruppe mit Tosylchlorid in Gegenwart einer Base, darauf Abspaltung der Tosylgruppe unter gleichzeitiger Reduktion. Die so erhaltene Verbindung der Formel V wird schließlich in der 5-Stelliing mit

•»5 einem Ätherspaltungsmittel entmethyliert. Diese Umsetzungen sind unter der erfindungsgemäßen Verfahrensstufe (3) zusammengefaßt. Die Veresterung mit Tosylchlorid erfolgt zweckmäßigerweise mit einer zur Verbindung der Formel IV äquimolaren Menge Tosylchlorid. Bei dieser Reaktion hat sich der Einsatz von Pyridin als Base besonders vorteilhaft erwiesen. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Chloroform. Die darauffolgende Abspaltung der Tosylgruppe unter gleichzeitiger Reduktion wird vorzugsweise mit Zink/Essigsäure oder einer komplexen Borwasserstoffverbindung durchgeführt. Als Borwasserstoffvcrbindungen eignen sich beispielsweise Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Dimethylaminboran, wobei Natriumborhydrid bevorzugt eingesetzt wird.

Das nach der Reduktion erhaltene 2-Methyl-5-methoxy-l,4-naphthochinon der Formel V wird letztendlich in der 5-Stellung mit einem Ätherspaltungsmittel entmethyliert. Als Ätherspaltungsmittel werden bevorzugt Bortrichlorid, Pyridinhydrochlorid, Bortribromid, Aluminiumtribromid, Aluminiumtrichlorid oder eine Schmelze aus Aluminiumtrichlorid/Natriumchlorid eingesetzt, wobei Aluminiumtrichlorid besonders bevor-

zugt ist

Die für das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzte Ausgangsverbindung der Formel II kann nach der Methode von H. Rapoport. J. Org. Chem, Bd. 44, (1979), S. 2153, durch Umsetzen von 1,5-Dii-ethoxynaphihalin mit einer Aufschlämmung von Natriumhydrid in Dimethylformamid und Äthanol hergestellt werden.

Das dafür notwendige 1,5-Dimeihoxynaphthalin wird zweckmäßigerweise durch Methylieren von 1,5-Dihydroxynaphthalin beispielsweise mit Dimethylsulfat ι hergestellt

Gemäß einer Variante der Stufe (3) des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Herstellung von Plumbagin auf folgendem Weg:

Zunächst wird 2-Hydroxymethyl-5-methoxy-l,4- ' naphthochinon der Formel IV mit einem der vorstehend genannten Ätherspaltungsmittel zu 5-Hydroxy-2-hydroxyniethy!-l,4-naphthochinon der Formel VIII

CH₂OH

(VDI)

OH O

entmethyliert

Zur Herstellung von Plumbagin aus der Verbindung der Formel VIII wird diese durch Umsetzen mit κ Tosylchlorid in bekannter Weise in das doppelte Tosylat unter Veresterung der plienolischen Hydroxylgruppe in 5-Stellung und der in der 2-Hydroxymethyigruppe enthaltenen Hydroxylgruppe übergeführt. Diese Verbindung kann dann in analoger Weise wie aas ; Tosylderivat der Verbindung der Formel IV reduziert werden, wobei direkt Plumbagin erhalten wird. Bei der vorgenannten Reduktion wird lediglich die (tosylierte) Oxymethylengruppe in 2-Stellung zur Methylgruppe reduziert, während von dem Sauerstoff in 5-Stellung die m Tosylgruppe unier den Reaktionsbedingungen wieder abgespalten und die phenolische Hydroxylgruppe zurückgebildet wird.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird anhand der nachfolgenden Beispiele erläutert. -r,

Beispiel 1

a) 0,025 Mol l-Hydroxy-5-methoxynaphthalin der Formel Il -,verden in 600 ml 0,1-nKOH gelöst, mit 0,2 Mol Formaldehyd (38%ige Lösung) versetzt und >o während 7,5 Stunden unter Stickstoffatmosphä'-e bei 0°C gerührt. Anschließend wird mit HCI angesäuert, der ausgefällte Niederschlag abgesaugt und an der Luft getrocknet.

Ausbeute: 30%.

bi) 4 g der nach a) gewonnenen Verbindung der Formel III und 0,25 g Methylenblau werden in 1000 ml Methanol gelöst. Diese Lösung wird 10 Stunden mit 4 Wolframlampen (je Lampe 300 Watt) unter Durchleiten von Sauerstoff in einem Glaszylinder von 15 cm mi Durchmesser und wassergekühltem Außenmantel bestrahlt. Anschließend wird der Ansatz zur Trockne eingeengt, der Rückstand in heißem Chloroform aufgenommen und an Kieselgel mit Chloroform Chromatographien. Der so erhaltene gelb-braune -> > Rückstand wird mit wenig Methanol gewaschen und die resultierenden gelben Kristalle bei 125°C und 1,33 Pa sublimiert.

Ausbeute: 30%.

Nach Kristallisation aus Äthanol werden gelbe Nadeln erhalten.

Fp: 162 bis 163° C.

b?) Unter bi) wurde die Photooxidation von 1-Hydroxy-2-hydroxymethyl-5-methoxynaphthalin beschrieben. Diese Verbindung kann auch mit Kaliumnitrosodisulfonat wie folgt oxidiert werden:

0,102 g (0,005 Mol) l-Hydroxy^-hydroxymethyl-S-methoxynaphthalin der Formel III werden in 50 ml Methanol gelöst und mit 3 g (0,011 Mol) Kaliumnitrosodisulfonat in 250 ml Wasser und 50 ml m/6 Kaiiumdihydrogenphosphatlösung versetzt. Nach 2 Stunden wird das erhaltene 2-Hydroxymethyl-5-methoxy-1,4-naph-■ thochinon der Formel IV mit Chloroform extrahiert, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und der Rückstand bei 125°C und 1,33 Pa sublimiert. Es werden gelbe Nadeln erhalten.

Fp: 162 bis 163° C.

c) 0,02 Mol der Verbindung der Formel IV werden in 30 ml Chloroform und 20 ml Pyridin gelöst. Zu dieser Lösung wird während 3 Stunden unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 0,02 Mol Tosylchlorid in 50 ml Chloroform zugegeben. Dieser Ansatz wird > während 5 Stunden auf 5O⁰C erwärmt und dann mit eiskalter verdünnter Salzsäure extrahiert. Die Chloroformphase wird dreimal mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Die so erhaltene Lösung wird an Kieselgel mit Chloroform chromatographiert, wobei die erste Fraktion (rot) verworfen wird. Von der zweiten Fraktion (gelb), welche den Tosylester enthält, wird für die anschließende Weiterverarbeitung das Lösungsmittel abdestilliert.

Ausbeute: 50%.

d) Der nach c) gewonnene Rückstand wird in 100 ml 80%iger Essigsäure gelöst, mit 20 g Zinkpulver versetzt und während 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration wird das Filtrat mit 1 ml 30%igem Wasserstoffperoxid versetzt und nach 30 Minuten mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird dreimal mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird bei 60°C und 1,33 Pa sublimiert und das Sublimat aus Äthanol kristallisiert.

Ausbeute: 70%, Fp: 99°C.

e) 0,5 g der nach d) erhaltenen Verbindung der Formel V werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und diese Lösung unter Rühren bei Raumtemperatur einer Suspension von 1,5 g AICI3 in 20 ml Methylenchlorid zugetropft und 2 Stunden weiter gerührt. Sodann werden 200 ml Eiswasser zugesetzt und 15 Minuten gerührt. Die wäßrige Phase wird erschöpfend mit Chloroform extrahiert, die organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird bei 40°C und 1,33 Pa sublimiert und das Sublimat (Ausbeute 75%) aus Petroläther (Kp 40 bis 6O⁰C) kristallisiert. Hierbei wird das erwünschte Plumbagin in Form orange-farbener Nadeln erhalten.

Fp: 76 bis 77°C.

Das so hergestellte Plumbagin stimmt in sämtlichen Eigenschaften mit im Handel erhältlichen Plumbagin überein.

Beispiel 2

a) 0,1 Mol l-Hydroxy-5-methoxynaphthalin der Formel II, 1 Mol Paraformaldehyd und 0,1 Mol Dimethoxyäthan in 60 ml Xylol werden in einem Glasautoklaven während 12 Stunden bei 135°C gerührt. Der Ansatz

wird nach Erkalten filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Ausbeute: 90%.

Die so hergestellte Verbindung der Formel III wird analog den Verfahrensstufen b) bis d) des Beispiels 1 weiterverarbeitet.

Das Produkt ist mit dem nach Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch.

Beispiel 3

Analog den Verfahrensstufen a) bis c) des Beispiels I wird der Tosylester hergestellt.

d) Der so erhaltene Rückstand wird in 20 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Methanol gelöst und diese Lösung während einer Stunde zu einer Lösung von 0,02MoI NaBIi₄ in 40 rn! Wasser bei 5⁰C zugctropft. Anschließend wird der Ansatz eine Stunde bei 2O⁰C gerührt, sodann vorsichtig mit Essigsäure angesäuert und mit 1 ml 3O°/oigem Wasserstoffperoxid versetzt. Nach 30 Minuten wird mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt dreimal mit Wasser gewaschen und

dann über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird bei 60°C und 1,33 Pa sublitnieri und das Sublimat aus Äthanol kristallisiert.

Ausbeute: 70%, Fp:99°C.

Das so hergestellte 2-Methyl-5-methoxy-l,4-naphthochinon der Formel V wird analog der Verfahrensstufe e) des Beispiels 1 weiterverarbeitet.

Das erhaltene Produkt ist mit dem nach Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch.

Beispiel 4

Herstellung von S-Hydroxy^-hydroxymethyl-1,4-naphthochinon der Formel VIII

0,5 g 2-HydroxymethyI-5-methoxy-l,4-naphthochir.on der Forme! IV werden wie in Beispie! !ε) umgesetzt und aufgearbeitet. Der Rückstand des Chloroformextraktes wird bei 100⁰C und 1,33 Pa sublimiert, und das Sublimat (Ausbeute: 20%) wird aus Äthanol kristallisiert. Es werden gelbe Nadeln erhalten.

Fp:160bisl62°C.

308112/366

Claims

Patentanspruch:

b)

Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-5-hydroxy-l,4-naphthochinon der Formel 1

mit einem Ätherspaltungsmittel zu 5-Hydroxy^-hydroxymethyl-M-naphthochinon der Formel VIII