DE1545665A1 - Verfahren zur Herstellung von AEthern - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von AEthern

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DE1545665A1
DE1545665A1 DE19651545665 DE1545665A DE1545665A1 DE 1545665 A1 DE1545665 A1 DE 1545665A1 DE 19651545665 DE19651545665 DE 19651545665 DE 1545665 A DE1545665 A DE 1545665A DE 1545665 A1 DE1545665 A1 DE 1545665A1
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epi
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Ziegler John Benjamin
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BASF Schweiz AG
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Ciba Geigy AG
Ciba AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D459/00—Heterocyclic compounds containing benz [g] indolo [2, 3-a] quinolizine ring systems, e.g. yohimbine; 16, 18-lactones thereof, e.g. reserpic acid lactone

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)
Case SU 409/1+2 Deutschland
Verfahren zur Herstellung von Aethern.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von J-epi-SOa-Yohimbanverbindungen mit dem Kern der Formel
909847/1092 BAÖ o
11
insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von 18-(R-CHp-O)-17a-Rp-3-epi-20a-Yohimban-l6ß-carbonsä'areestern, worin R Wasserstoff oder ein organisches Radikal bedeutet, R? in erster Linie für Niederalkoxy, aber auch für Cyan oder N-Niederalkanoyl-N-niederalkyl-amirio steht., ihren Salzen., N-Oxyden oder Salzen der N-Oxyde.
In den Verfahrensprodukten und Ausgangsstoffen weist der Substituent in 18-Stellung p- oder α-Konfiguration auf.
Für die Herstellung der oben genannten. Verbindungen sind verschiedene, insbesondere die von Robison und Mitarbeitern beschriebenen Verfahren bekannt. Tie letztgenannten Verfahren bestehen darin., dass man
1) ein l8-Hydroxy-17a.~Rp-3-epi-20a-yohiraban-l6ßcarbonsäureester in Gegenwart einer Lewissäure mit einer aliphatischen Diaz over bindung behandelt., oder
909847/1092
bad
2) ein l8-Hydroxy-17a-Rp-;3-epi-20a~yoMrnban-l6ßcarbonsäureester in den entsprechenden l8-SuIfonsäureester überführt und den erhaltenen Ester zu dem gevrünschten l8a- oder l8ß-Aether alkoholysiert.
Im bekannten Verfahren l) werden Diazoverbindungen, insbesondere die gasförmigen Diazo-nieder-alkane, z.B. Diazomethan oder Diazoäthan, verwendet. Da diese Reagenzien leich; zerfallen, ist ihre Handhabung gefährlich. Wenn möglich 9 ist die Verwendung von Reagenzien von diesem Typus in grosstechnischem Masse zu meiden. Das Verfahren 2) umfasst eine Sulfonierung und eine Alkoholyse. Der letztere Verfahrensschritt ist unbefriedigend, da gleichzeitig eine Walden-Inversion, eine intramolekulare quaternär«? 'Salzbildung und Eliminierung der organischen Sulfcnsäure auftreten (Robison et al., loc. cit., insbesondere die zweite Spalte auf Seite 2696).
Im Hinblick auf die Tatsache, das:; l5a- und l8ß-(R-CHp^O)-17a-Rp^3-epi-2Oa-Yohimban-l6p-carborsäureester, insbesondere die iSß-O-Niederalkyl-reser-psäure-r.iederalkylester und ihre l8a-Epimereri von grcsseir. pharrnakclogischer. Interesse sind, ist das Bedürfnis nach einer, technisch ausführbaren Verfahren zu ihrer Herstellung offensichtlich.
Es ;-iurde .nun gefunden, dass sich dis cbig-sn l8-(R-CH2-O)-ITa-Rp-J-epi-2Oa-Ychimban-iep-earOonsäureesterveroindunge*. Ieirr.t herstellen lassen. v:e:in r-.an l:-(R-u?.-O)-ITa-
9098 47/109 2 bad W
R_-3-epi-20a-Yohimban-l6ß-carbonsäureester in Gegenwart von ■ Bortrifluorid mit einem Metallhydrid-Reduktionsmittel umsetzt, und* wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Base oder in ein anderes Salz überführt, und/oder in einer erhaltenen Verbindung die ΐββ-Carbonsäureestergruppe in eine andere l6ß-Carbonsäureestergruppe umwandelt, und/oder eine erhaltene Verbindung in ihr N-Oxyd überführt, und/oder eine erhaltene Base oder ihr N-Oxyd in ihre Salze umwandelt, und/oder ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
In den obigen Ausgangsstoffen ist die Gruppe der Formel R-CO-, worin R Wasserstoff oder ein organisches Radikal bedeutet, in erster Linie das Acylradikal einer aliphatischen Carbonsäure, z.B. einer niederaliphatischen Carbonsäure, insbesondere Niederalkanoyl, wie Pormyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryi, Isobutyryl, n-Pentancyl oder n-Heptanoyl., aberauch das Acylradikal einer substituierten aliphatischen Carbonsäure, z.B. das Acylradikal einer aryl-niederaliphatischen Carbonsäure, z.B. Phenyl-niederalkanoyl*. wie Phenylacetyl, oder das Arylradikal einer durch eine funktioneHe Gruppe substituierten niederaliphatischen Carbonsäure, z.B. Niederalkoxy-niederalkanoyl, wie Methoxy-acetyl, oder das Acylradikal einer anderen geeigneten organischen Carbonsäure, 2.B. das Acy ".rf--". Ji kai einer aromatischen Carbonsäure, 2.B. Benzoyl.
Aussei» ■ den Gruppen in l6ß-, 17a- und 18-S te llung, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weitere Substituenten aufweisen. So sind Substituenten des aromatischen Kerns, nämlich des Rings A, insbesondere in der 9~* 1O-* H- und/oder 12-Stellung, z.B.. aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, veräthertes Hydroxy, insbesondere Niederalkoxy, aber auch Arylniederalkoxy oder Niederalkylendioxy, verestertes Hydroxy, insbesondere Halogen, veräthertes Merkapto, wie Niederalkylmerkapto, oder Amino, z.B. disubstituiertes Amino. Diese Substituenten, insbesondere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, z.B. Niederalkyl, können auch Stellungen von anderen Kernen, insbesondere diejenigen des heterocyclischen Kerns C, in erster Linie das Kohlenstoffatom in 5~ und/oder β-Stellung, substituieren. Die im erfindungsgemässen Verfahren verwendeten
Ausgangsstoffe sind in erster Linie Verbindungen der Formel
R4 . .
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BAD ORIGINAL
in Form ihrer l8a- oder lSß-Epimeren, worin Ph ein 1,2-Phenylenradikal bedeutet, R, für eine verätherte Hydroxy-
rf
gruppe steht, R? Niederalkoxy, Cyan oder N-Niederalkanoyl-N-niederalkyl-amino, R Wasserstoff oder ein organisches Radikal, und jede der Gruppen R., und R1, Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet.
Das 1,2-Phenylenradikal Ph, welches den hexacyclischen Arylteil, d.h. den Ring A des pentacyclischen Ringsystems darstellt, ist unsubstituiert oder durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert. Diese Substituenten, welche die 9-> 10-, H- und/ oder 12-Stellung substituieren können, sind insbesondere Niederalkyl, z;B, Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isoprepyl oder η-Butyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy oder Isobutyloxy, monocyclische Aryl-niederalkoxy, z.B. Benzyloxy, Diphenylraethoxy oder 2-Phenyl-äthoxy, Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, Niederalkylmerkapto, z.B. Methylmerkapto oder Aethylmerkapto5 Amino oder Di-niederalkylamino, z.B. Dimethylamino, N-Aethyl-N-methyl-amino oder Diäthylamino. Ein Substituent kann auch an zwei benachbarten Stellungen des 1,2-Phenylenradikals haften und somit einen anellierten Ring bilden. Solche Substituenten sind z.B. Niederalkylendioxy, z.B. Methylendioxy oder 1,1-Aethylendioxy.
Das 1,2-Phenylenradikal Ph steht vorzugsweise für 1,2-Phenylen, (NiederalkyD-l^-phenylen, {Niederalkoxy) -1,2-
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phenylen, (Phenyl-niederalkoxy)-l,2-phenylen, (Niederalkylendioxy)-1,2-phenylen, (Halogen)-!, 2-phenylen, (Niederalkylmerkapto)-1,2-phenylen, (Amino)-1,2-phenylen, (Di-niederalkyl amino)-1,2-phenylen oder (Halogen)-foiederalkoxy)-1,2-phenylen.
Die verätherte Hydroxygruppe R^ ist vor allem Niederalkoxy, insbesondere Methoxy, aber auch Aethoxy, n-Propylcxy, Isopropyloxy, η-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.~ Butyloxy, n-Pentyloxy, Isopentyloxy, n-Eexyloxy oder n-Heptylcxy, aber auch monocyclisches Arylniederalkoxy, z.B. Benzyloxy, i~Phenyl-äthoxy oder 2-Phenyl-äthoxy, Niederalkoxy-niederalkoxy, worin die zwei Sauerstoffatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind, insbesondere 2-Niederalkoxy-äthoxy, z.B. 2-Methoxy-äthoxy oder 2-Äethoxyäthoxy, 2- oder 3-Niederalkoxy™propyloxy3 z.B. 2-Methoxypropyloxy, 3-Methoxy-propyloxy oder J-Asthoxy-propyloxy, oder Ν,Ν-disubstituiertes Amino-r.iederalkoxy.; :iorin das Sauerstoffatom vom Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoff atome getrennt ist, z.B. Di-niederalky!amino-nieder- alkoxy s insbesondere 2-Di-niederalkyla;riino~p;:hc:cyi wie 2-Dimethylamino-athoxy oder 2-Diäthylamipri~Mti~-^<2hj -, 2- oder
wie 2· Rj jretö^'.SH
^7 s 3 -Pia?, thy la mlno ·-*- r op^i oxy oder J-Di äthy la«·;·;-.o- ρΓ0 py 1 oxy oder Alkylenimine--niederalkoxy 3 insbesondere S-'.^Ikylenimihc) äthoxy oder· 3-(Alkylenimine) -propyloz:;., rorin Al1' I -λ 4 bis
908847/1092 BAD
Kettenkohlenstoffatome aufweist, z.B. 2-Pyrrolidino-äthoxy, 2-Piperidino-äthoxy oder J-Piperidino-propyloxy.
Der 17a-Sutastituent Rp steht für Niederalkoxy, vor allem für."Methoxy., aber auch Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy oder Isobutyloxy, Cyan, oder N-Nieder~ alkanoyl-N-niederalkyl-amino, z.B. N-Acetyl-N-methyl-amino.
Die Gruppe R bedeutet ein Wasserstoffatom, aber auch z.B. ein aliphatisches Radikal, insbesondere Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, aber auch Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, ein aryl-niederaliphatisches Radikal,z.B. Phenyl-niederalkyl, z.B. Benzyl oder 2-Phenyläthyl, oder ein niederaliphatisches Radikal, welches durch eine funktioneile Gruppe substituiert ist, z.B. Niederalkoxy-niederalkyl, wie 2-Methoxy-äthyl, oder ein Arylradikal, z.B. Phenyl.
Die Gruppen R-. und R1. stehen in der oben angegebenen Formel in erster Linie für Wasserstoff, sie können aber auch Niederalkyl, insbesondere Methyl, sowie Aethyl bedeuten.
Besonders wertvolle Ausgangsstoffe sind diejenigen der Formel
903347/1092
.H
■■■' . 1W
OB/*. O
in der Form ihrer Ι8α~ oder: 18&-Epimeren., worin jede der
Gruppen ft1-·- und R Niederalkoxy bedeutet, wobei die letztere
X et
vorzugsweise in 10- oder Xl-Stellung steht,· und R* Wässerstoff oder Niederalkyl bedeutet. : ■
Das in das erfindungsgemässe Verfahren eingesetzte Bortrifluorid wird vorzugsweise in "der Form eines Aetherats, insbesondere als Diäthylatherkomplex verwendet.
Als Metallhydrid-Reduktionsmittel kommt in erster Linie ein Alkalimetallborhydrid, vor-allem Natriumborhydrid, aber auch Lithiumborhydrid oder Kaliumborhydrid, oder ein Alkalimetall-aluminium-hydrid, z.B. Lithiumaluminiumhydrid in Betracht.
Die erfindungsgemässe Reaktion wird unter milden Bedingungen, nämlich bei Zimmertemperatur, oder, wenn erwünscht, unter Kühlen, in Gegenwart eines Verdünnungs- oder Lösungsmittels, z.B. eines Aethers, wie Diäthyläther, Tetra-
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BAD ORiGiNAL
hydrofuran oder Diäthylenglykol-dimethy lather, oder eines Lösungsmittelgemisches und/oder in einer Inertgas- z.B. Stickstoffatmosphäre durchgeführt.
Die Isolierung des gewünschten 18-(R)
Rp-2-epi-20a-YQhimban-l6jj~aarbonsäureesters aus dem Reaktiöns· gemisch wird nach ap sich bekannten Methoden vorgenommen. So wird ζ rB,^ das; ßeakCiQnSgemisch mit Wasser, gegebenenfalls mit einer wässrigenLösung einer Säure, Z..B, Chlorwasserstoff säure jOdej? mit einer wässrigen Lösung einer Base» z.B., Natriumhydroxyd, behandelt, und das gewünschte Produkt, vorzugsweise: aus einem basischen Reaktionsmedium, mit einem geeigne tieft organischen, mit Wasser wenig mischbaren Lösu^gmi^tel^i·.^Methylenchlorid, extrahiert.
0ie bevoi*2iUg|6 Verfahrensvariante der vorliegenden Erfindung betrifft die Herstellung von l8-Q-Niederalkylreserpsäure-niederalkylestern, insbesondere l8-0-Aethylreserpsäuremethyiesterri und ihren Säureadditionssalzen, durch Umsetzung eines Gemisches von einem IS-O-(R1-CO)-Reserpsäureniederalkylester, worin Rr Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, insbesondere l8-0-Acetyl-reserpsäuremethylester, und Bortrifluorid-Diäthyläther-Komplex mit einem Alkalimetallborhydrid, insbesondere Natriumborhydrid, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und unter milden Bedingungen, vorzugsweise unter Kühlen, und, wenn erwünscht, Ueberführung eines erhaltenen Salzes in die freie Base oder in ein anderes Salz, und/oder, wenn erwünscht, Umwandlung einer erhaltenen Base in ein Salz davon, 909847/1092
Die verfahrensgemäss erhaltenen Verbindungen körnen in der Form ihrer Säureadditionssalze vorliegen. Solche Salze sind vorzugsweise pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, z.B. diejenigen von anorganischen Säuren, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- oder Phcsphorsäuren, oder von Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Essig-, Wein-, Zitronen-, Bernstein- oder Maleinsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, 2-Hydroxy-äthansulfon-, Aethan~l,2-disulfon- oder p-Toluolsulfonsäure. Andere Säureadditionssalze können als Zwischenprodukte, z.B. in der Herstellung von anderen Salzen oder zur Reinigung der freien Verbindungen, aber auch zur Charakterisierung und Identifizierung dienen. Pur diese Zwecke können z.B. Säureadditionssalze vor. geeigneten anorganischen Säuren, z.B. Perchlorsäure, oder von sauren organischen Nitroverbindungen wie Pikrinsäure.. Pikrolonsäures Plaviansäure oder diejenigen von Heteropolysäuren; z.B. Phosphorwolfram-, Phosphormolyböän-, Chloropiatin- oder Reineckesäure.
Diese Salze können in die freien Verbindungen, z.B. durch Umsetzung mit alkalischen Reagenzien z.B. Ammoniak, Silberoxyd oder einem Ionenaustauscher, umgewandelt werden.
Erhaltene Säureadditicnssalze kennen in andere Säureadditionssalze nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Behandlung mit einem geeigneten Ionenaustauscher, überführt wer·::-π E:η Säureadditicr.ssalz einer anorganischen Säure Kann auch uurch Umsetzung nit einer Salz. z.B. Natriurr.-,
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Barium- oder Silbersalz einer Säure, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, in welchem die erhaltene anorganische Verbindung unlöslich ist und somit aus dem Reaktionsmedium entfernt werden kann, in ein anderes Säureadditionssalz umgewandelt werden.
In einer erhaltenen Verbindung kann die veresterte Carboxylgruppe in l6ß-Stellung in eine andere veresterte Carboxylgruppe, nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Umesterung, wie Behandlung mit einem Alkohol, in erster . Linie mit einem Alkohol der Formel R,-OH, in Gegenwart eines Umesterungskatalysators, z.B. einer geeigneten Lewis-Base, z.B. eines Alkalimetallalkoholate, Alkalimetallcyanids oder einer starken quaternären Ammoniumbase, aber auch einer geeigneten Lewis-Säure, z.B. Wolframsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder durch Hydrolyse (z.B. mit einem Alkalimetallhydroxyd in Gegenwart eines wasserhaltigen Niederalkanols) und Veresterung (ζ·.Β. mit einer geeigneten Dlazoverbindung), umgewandelt werden.
N-Oxyde von Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Einwirkung eines N-OxydationsmitteIs auf die vornehmlich in einem inerten Lösungsmittel gelösten neuen Verbindungen, hergestellt werden. Als N-Oxydationsmittel können beispielsweise Wasserstoffsuperoxyd, Ozon, Perschwefelsäure oder insbesondere organische Persäuren oder Persulfonsäuren, wie Perbenzoe- oder p-Toluol-
909847/1092 O^>
persulfonsäure angeführt werden. Um einen oxydativen Abbau zu verhindern, sind bei der Oxydation ein Ueberschuss an Oxydationsmittel und/oder höhere Temperaturen zu meiden.
Die verfahrensgemass erhaltenen freien Basen oder " ihre N-Oxyde können in ihre Säureadditionssalze, z.B. durch Behandlung einer Lösung der Base in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Saure oder ihrer Lösung, oder mit einem geeigneten Ionenaustauscher, und Isolierung des erhaltenen Salzes, umgewandelt werden. Die Salze können auch in der Form ihrer Hydrate vorliegen oder Kristallisationslösungsmittel enthalten.
Die erhaltenen Verbindungen können als Racemate oder Racematgemische vorliegen, welche nach an sich bekannten Methoden aufgetrennt werden können.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden .Verfahrensschritte durchführt, oder bei denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet oder die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze verwendet.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt und sie werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. So erhält man •z.B. durch Umsetzung eines l8ß-Hydroxy-17a~Rp-3?-epi-20a-yohimban-löß-cärbuuüäureeölers mit einem geeigneten Derivat,
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z.B. Halogenid, wie Chlorid, oder Anhydrid einer organischen Carbonsäure R-CO-OH, vorzugsweise in. Gegenwart einer organischen Base, z.B. Pyridin, den l8ß-(R-CO-O) -rfa-Rg-jJ-epi-20a-Yohimban-l6ß-carbonsäureester-Ausgangsstoff. Der Ester, worin R Wasserstoff bedeutet, wird durch Stehenlassen eines l8ß-Hydroxy-17a-Rp-3-epi-20a-yohimban-l6ß-carbonsäureesters in konzentrierter Ameisensäure, erhalten. Die entsprechenden l8a-Verbindungen können in analogerfyfeise hergestellt werden.
Die gemäss dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen zeigen sedative und Tranquillizer Wirkungen. Die letzteren setzen rasch ein und dauern über
einen gut begrenzten Zeitraum, wodurch die Medikation leicht kontrollierbar wird. Es wurde auch gefunden, dass die Säureadditionssalze dieser Verbindungen wasserlöslich sind und
sich dadurch für die Hersteilung wässriger Injektionslösungen oder oral applizierbarer Präparation^, wie Elixieren, aber auch für die Veterinärmedizin, hervorragend eignen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können daher in erster Linie als Sedativa und Tranquillizer zur Behandlung ' von Hyperaktivität, Spannungs- und Aufregungszuständen verwendet werden. Diese Verbindungen können weiter zur Beruhigung von Versuchstieren, wie Affen, Hunden oder Katzen, aber auch von Haustieren, insbesondere von Hühnern oder Truthähnen , insbesondere beim Impfen, Transport oder Schlachten, einge-
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Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
BAD OtIlGINAL 909847/1092
Beispiel 1 ;
Eine Suspension von 4.,58 g l8-O-Ac.etyl-reserp.sauremethylester in 50 ml Diäthylenglykol-dimethyläther wird in einem Eisbad gekühlt und es werden 21,7 g eines vorgekühlten Bortrifluorid-diäthyläther-Komplexes (welcher 47$ oder 10,15 g Bortrifluorid enthält) unter Rühren innerhalb von ungefähr 5 Minuten zugesetzte Man erhält eine braunrötliche Lösung, welche gekühlt und tropfenweise innerhalb von 20 Minuten zu einem kalten, halbfesten Gemisch von
0,76 g Natriumborhydrid in 25 ml Diäthylenglykol-dimethyl- , äther unter Rühren und Kühlen in einem Eis-Salz-(Natriumchlorid)-Bad zugesetzt wird. Das Rühren wird unter Kühlen in einem Eis-Salzbad l1/2 Stunden und in einem Eisbad eine Stunde fortgesetzt und man lässt nachher die Temperatur des Reaktionsgemisches langsam auf Zimmertemperatur steigen.
Das erhaltene Reaktionsgemisch wird zu 10 ml
konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 6OO ml Eiswasser zugesetzt,, worauf, sich ein weisser Niederschlag ausscheidet. , Durch Zugabe einer 50$igen wässrigen Natriumhydroxydlösung wird der pH-Wert des wässrigen Gemisches auf ungefähr 11 eingestellt und dann das Reaktionsgemisch mit 2 Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die organische. Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet .und eingedampft.. Der. ölige Rückstand wird mit 700 ml Wasser behandelt, worauf sich ein weisser Niederschlag bildet·, welcher ab-
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filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Das Piltrat wird mit einer weiteren Wassermenge verdünnt, mit Diäthyläther extrahiert und der Rückstand dieses Extraktes aus Isopropanol umkristallisiert. Durch Extraktion der wässrigen Phase erhält man noch eine weitere Menge des Produkte«.
1,01 g des aus Isopropanol erhaltenen Produktes werden an Aluminiumoxyd (neutral, Aktivität II-IIl) chromatographiert. Das Material wird mit Methylenchlorid, welches 0,2$ Methanol enthält, eluiert und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält den reinen ΐδ-Ό-Aethyl-reserpsäuremethylester, welcher bei 212-216° schmilzt. Sein IR.-Absorptionsspektrum und der Rf-Wert des Dünnschdchtchromatogramms sind gleich wie die entsprechenden Werte einer Originalprobe. Der Mischschmelzpunkt ist bei 214-217°.
Beispiel 2 :
Zu einer in einem Eisbad sorgfältig gekühlten Mischung von 4,58 g 18-0-Acetyl-reserpsäuremethylester in 50 ml Diäthylenglykol-dimethyläther werden portionenweise 32,6 g des Bortrifluorid-Aether-Komplexes zugesetzt. Man erhält eine klare, rötlich-braune Lösung, welche tropfenweise innerhalb von 15 Minuten zu einem Gemisch von 0,76 g Natriumborhydrid in 25 ml Diäthylenglykol-dimethyläther zugesetzt wird. Die erhaltene hellgelbe Lösung wird weitere 1V2 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Das Eisbad wird dann
909847/1092 bad orsginal
durch ein Wasserbad von 30-35° ersetzt und das Rühren wird bei dieser Temperatur 2 Stunden fortgesetzt.
Man lässt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und giesst es unter Rühren in eine Lösung von 15 ml. konzentrierter wässriger Chlorwasserstoffsäure in 1000 ml Wasser. Nach 10 Minuten wird die gerührte saure Lösung mit 40 ml einer 50$igen wässrigen Natriumhydrcxydlösung versetzt, wobei der pH-Wert auf ungefähr 11 steigt. Man erhält einen klebrigen Niederschlag. Das organische Material wird mit 200, 150 und zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit 2 Portionen von je 100 ml Wasser gewaschen und dann einmal mit 200 und zweimal mit 100 ml einer 0,5-molaren wässrigen Weinsäurelösung extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte werden mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen und durch Zusatz von 60 ml konzentriertem wässrigem Ammoniak auf einen pH-Wert von 9-10 eingestellt. Das trübe, wässrige, basische Gemisch wird mit 150, 100 und 75 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird an aktiviertem Aluminiumoxyd (Aktivität II-IIl) chromatographiert. Der gewünschte 18-0-Aethyl-reserpsäuremethylester wird mit Methylenchlorid, welches 0,2$ Methanol enthält, chromatographiert. F. 212-216°.
Die folgenden Verbindungen werden in analoger Weise erhalten : 18-0-Methyl-reserpsäurernethylester, P. 235-237 (Bz.-Ch.), 18-0-n-Propyl-reserpsäure-methylester, F. 219-221° (Bz.-Chi-)-, 18-0-Methyl-reserpsäure-n-prQpylester, P-. l64~l6^ (Bz.-Ch.) und ΐδ-0-Methyl-deserpidinsäureme.thylester., F. 1]Λ-115 (Diäthyläther), wobei Bz.—Ch. ein l.;3-Gemisch von Benzol und Cyclohexyn bedeutet.
Beispiel 3 '·
Die nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung, wie in Beispiel 1 illustriert, erhaltenen Verbindungen können in ihre Säureadditionssalze, z.B. wie folgt, umgewandelt werden.
Eine Lösung von e_,5^ g 15-0-AethyI-reserpsäureme thy lest er in 200 ml Aethylmethylketon wird, mit 2,3..; S Maleinsäure in 20 ml Aethylrcethylketon behandelt= Das Reaktionsgemisch wird mit eine::. Impfkristall gei.'iipft, h Stunden bei Raumtemperatur, stehen gelasser, und nachher 16 Stunden bei einer Ten;peratur von -IC eis -Ii:" gehalten. Das erhaltene. lS-O-Aethyl-reserpsäure:r:ethylester-maleat wird abfiltriert, mit Aethylmethylketcn gewaschen und getrocknet. F. 192-194° (Zersetzung).
Zu einer Losung von 1,5 g ΐδ-0-Methyl-reserpsauremethyiester in 23 nil Aceton wird unter Rühren tropfenweise konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Die bei Zimmer-
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8^D OFItGINAi
VOjQ-'
1545685
temperatur durchgeführte Säurezugabe wird, sobald die --LÖ-·', sung auf Kongoröt~Pa£ier sauer wird, unterbrochen. Nach Kratzen der Gefässwände tritt die Kristallisation ein. Das kristalline Material wird filtriert und mit kaltem Aceton gewaschen. Man erhält das lS-G-Methyl-reserpsäuremethylesterhydrochlorid, welches bei 237-242° (Zersetzung) schmilzt.
Beispiel 4 :
Die verfahrensgemäss erhaltenen Verbindungen könnon gemäss der folgenden Methode in ihre N-Oxyde überführt werden : .
Eine Lösung vor. 0,43 g ΐδ-0-Methyl-reserpsäuremethylester in 40- ml Methylenchlorid kühlt man in einem Eisbad auf 0° ab und.fügt unter Rühren innerhalb von 7 Minuten 3 ml einer 0,339-molaren Lösung von Perbenzoesäure in . Chloroform zu. Die kalte, rosafarbene Lösung rührt man weitere 15 Minuten in einem Eisbad und extrahiert dann zweimal mit kalter 5#iger, wässriger Natriumcarbonatlösung, Die organische Phase wäscht man mit gesättigter Natriumchloridlösung. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.· Den Rückstand löst man in Methylenchlorid und ehromatographiert ihn an Aluminiumoxyd (Woelm, neutral, Aktivität II-IIl). Die Säule wird mit Methylenchlorid gewaschen und das Produkt mit Methylenchlorid, welches
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Methanol enthält, eluiert. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand in Aceton zerrieben. Man erhält ein kristallines Produkt. Dieses löst man in Methylenchlor'id, fügt Aceton zu und dampft die Hauptmenge Methylenchlorid ab,, worauf das 18-O-Methyl-reserpsäuremethylester-N-oxyd in weissen Kristallen ausfällt. P. 238° (Zersetzung).
Beispiel 5 s-
4,5 g 18-epi-O-Formyl-reserpsäuremethylester werden in 50 ml Diäthylenglykol-dimethyläther suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad gekühlt und dann innerhalb von 3~5 Minuten unter Rühren mit 21,7 g vorgekühltem 47$igem Bortrifluoriddiäthyläther-Komplex behandelt. Die Substanz löst sich schnell auf und ergibt eine bräunlich-rote Lösung, welche eine Spur eines dunklen, unlöslichen Materials enthält.
Eine Lösung von 0,76 g Natriumborhydrid wird unter Rühren in einem Eis-Salz-Bad gekühlt, wobei ein kristalliner Brei entsteht. Das kalte Ausgangsmateriai-Bortrifluorid-Gemisch wird unter Rühren tropfenweise zu der Borhydridsuspension gegeben. Das feste Material löst sich rasch auf. Die starke Gasentwicklung, welche während der Zugabe der ersten Milliliter zu beobachten ist, lässt bald nach. Der Rest der Lösung wird innerhalb von 15-20 Minuten unter Rühren und Kühlen in einem Eis-Salz-Bad zugesetzt. Das Kühren und
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RAf)
Eissalz-Kühlen werden lV2 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde mit Eis gekühlt. Das Eisbad wird nachher entfernt und man lässt in einer Stunde und 20 Minuten die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Zimmertemperatur steigen.
Die hellgelbe Lösung wird unter Rühren zu einem Gemisch von 10 ml konzentrierter wässriger Chlorwasserstoff-· säure und 600 ml Eiswasser zugesetzt, wobei sich ein weisser Niederschlag bildet. Nach ungefähr 10 Minuten wird der pH-Wert durch Zugabe von 50#iger wässriger Natriumchloridlösung auf 11 eingestellt. Der weisse, körnige Niederschlag geht dabei in ein gelbliches, schwach klebriges Material über. Das Gemisch wird zweimal mit Methylenehlorid extrahiert, Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Die filtrierte Lösung wird eingedampft und der flüssige Rückstand, welcher Diäthylenglykol-dimethyläther enthält, mit 700 mi Wasser behandelt, wobei sich ein weisser Niederschlag bildet. Das Gemisch wird gekühlt, filtriert und das feste Material mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält die Fraktion A, welche hauptsächlich unverändertes Ausgangsmaterial enthält. Das FiItrat wird mit einer weiteren Wassermenge versetzt und mit Aether extrahiert. Nach Kristallisation des Aetherrückstandes aus Isopropylalkohol erholt man die Fraktionen B, C und D.
•p.iA7/iQ92
15.45165
Die Extraktion der obigen wässrigen Lösung mit Essig ester ergibt die Fraktion E.
Die Fraktionen B. C und D werden vereinigt und an neutralem Aluminiumoxyd, Aktivität II-III, chromatographier';. Das mit Methylenchlorid, welches 0,2$ Methanol enthält, elulerte Material wird aus Isopropylalkohol umkristallisier1;. Man erhält den 18-epi-O-Methylreserpsäuremethylester, welcher nach Umkristallisation aus Benzol-Cyclohexan 1:2 bei 240-242° (Zersetzung) schmilzt.
Beispiel 6 :
Eine in einem Eisbad gekühlte Lösung von"-4,58 g 18-0-Äcetyl-reserpsäuremethylester in 50 "ml Diäthylenglykol-dimethyläther, welche 32,6 g 47#iges Bortrifluorid in Aether enthält, wird unter Rühren innerhalb von 15Minuten· ' zu einer im Eisbad gekühlten Suspension von 0,76 g Natriumborhydrid in 25 ml Diäthylenglykol-dimethyläther zugesetzt. Das Siihreh" wird 1^2 Stunden bei Eisbädtemperatur und dann weitere 2; Stünden·'bei 3O-3519 iortgesetzt. ■ ■
"Das'ReaktibnsgemlsCh*wird dann unter Rühren zu einem Gemisch* Von 15 ml konzentrierter wässrigei· Chlorwasserstoff saure' und !Liter Wasser zugesetzt.'Nach 10 Minuten wird das Gemisehmit 4övml' 50^iger wässriger/Natriuti·^ i hydroxydlösuiig basisch gemacht> wobei sich eine klebrige Masse : ausscheidet. Das Gemisch wird mehrmals mit Methylenchlorid -
90986771092 }.
1 ■'■"'■ ' '· ' '' ' *'* BAD ORIGiNAL
extrahiert und die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird nachher mit 0,5-molarer wässriger Weinsäure extrahiert und die wässrige Lösung mit Methylenchlorid gewaschen. Die wässrige Lösung wird mit konzentriertem wässrigem Ammoniak basisch gemacht und das erhaltene Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Piltrat zur Trockne eingedampft. Nach weiterem Trocknen im Vakuum über 70 erhält man ein hartes Harz.
Dieses Harz wird in einem Methylenchlorid-Benzol- · Gemisch aufgelöst und an aktiviertem Aluminiumoxyd chromatographiert. Das mit 0,2$ Methanol enthaltendem Methylenchlorid eluierte Material wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält den 18-O-Aethyl-reserpsäuremethylester, welcher durch eine geringe Menge 18-0-Acetyl-reserpsäuremethylester verunreinigt ist (identifizierung durch Dünnschichtchromatographie ).
Aus weiteren Chromatcgramm-Fraktionen werden 18-O-Acetyl-reserpsäuremethyleRter und Reserpsäuremethylester isoliert (identifizierung durch Dünnschichtchromatographie).
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Beispiel- 7 :
Die folgenden Verbindungen können auch gemäss den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Methoden
hergestellt werden :
18-epi-O-Aethyl-reserpsäuremethylester, P. 229-230 (Zersetzung), nach Umkristallisation aus Benzol-Cyclohexan;
18-epi-C-n-Propyl-reserpsäuremethylester, F, 232-235° (Zersetzung), nach Umkristallisation aus Benzol-Cyclohexan;
18-epi-O-n-Butyl-reserpsäuremethylester,
F. 224-226°, nach Umkristallisation aus Benzol-Cyclohexan;
l8-epi-0-(2-Hydroxy-äthyl)-reserpsäuremethylester, F. 237-239° (Zersetzung), nach Umkristallisation aus Benzol-Cyclohexan;
l8-epi-0-(2-Methoxy-äthyl)~reserpsäuremethylester, F. 217-219°, nach Umkristallisation aus Diäthyläther;
18-epi-O-Benzyl-reserpsäuremethylester, F. 225-22-5 (Zersetzung), nach Umkristallisation aus Benzol-Cyclohexan;
l8-epi-0-Aethyl-reserpsäureäthylester, F. 190-193 > nach Umkristallisation aus Diäthyläther;
l8-epi-0-n-Propyl-reserpsäure-n-propylester,
F. 192-195 * nach Umkristallisation aus Diäthylätherj
l8-epi-0-Methyl-reserpsäure-(2-methoxy-äthyl)-ester, F. 151-154°, nach Umkristallisation aus Diäthyläther;
909847/1092
BAD ORSGiNAL
l8-epi-0-Methyl-reserpsäure-(2-dimethylaminoäthyl)-ester, P. 202-205°, nach Umkristallisation aus Diäthyläther;
18-epi-O-Methyl-deserpidinsäuremethylester, F. 123-127°, nach Umkristallisation aus Diäthyläther, und
18-epi-O-Methyl-lO-methoxy-deserpidinsäuremethylester, P. 233-236°, nach Umkristallisation aus Benzol-Cyclohexan.
909847/1092 G/^

Claims (1)

  1. Patentansprüche :
    1. Verfahren zur Herstellung von 18-(R-CHg-O)-17a-Rp-3-epi-20a-Yohimban-l6ß-carbonsäureestern, worin R Wasserstoff oder ein organisches Radikal bedeutet, R2 für Niederalkoxy, Cyan oder N-Niederalkanoyl-N-niederalkylamino steht, ihren Salzen, N-Oxyden und Salzen der N-Oxyde, dadurch gekennzeichnet, dass man l8-(R-CO-O) -rja-Ro-^-epi^Occ-Yohimbanl6ß-carbonsäureester in Gegenwart von Bortrifluorid mit einem Metallhydrid-Reduktionsmittel umsetzt, und, wenn erwünscht, ein erhalten.es Salz in die freie Base oder in ein anderes Salz überführt, und/oder in einer erhaltenen Verbindung die l6ß-Carbonsäureestergruppe in eine andere Ιββ-Carbonsäureestergruppe umwandelt, und/oder eine erhaltene Verbindung in ihr N-Oxyd überführt, und/oder eine erhaltene Base oder ihr N-Oxyd in ihre Salze umwandelt, und/oder ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt .
    2, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen mit l8ß-Konfiguration verwendet.
    3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen mit lSa-Konfiguratiori verwendet. *
    909847/1092 "ai ORIGINAL
    4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 - j5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel
    in der Form ihrer l8a- oder l8ß-Epimeren, worin Ph ein 1,2-
    Phenylenradikal bedeutet, R, für eine verätherte Hydroxygruppe steht, R^ Niederalkoxy, Cyan oder N-Niederalkanoyl-N-niederalkyl-amino, R Wasserstoff oder ein organisches Radikal, und jede der Gruppen R, und Ru Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, verwendet.
    5' Verfahren nach den Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet-, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung verwendet, worin dis Gruppe der Formel R-CO- Niederalkanoyl bedeutet.
    9098A7/1092
    6. Verfahren nach den Ansprüchen 1-5* dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel
    OH
    H 'OCH,
    in der Form ihrer l8a- oder l8ß~Epimeren, worin jede der Gruppen R', und R Niederalkoxy bedeutet, und Rf für Wasser-
    JL el .
    stoff oder Niederalkyl steht, verwendet.
    7· Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff einen 18-epi-O·* (R'-CO)-reserpsäure-niederalkylester, worin R* Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, verwendet.
    3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff einen l8ß-0-(R!-CO)-reserpsäureniederalkylester, worin Rr Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, verwendet.
    BAD ORIGINAL-
    909847/1092
    9. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Bortrifluorid in der Form eines Aetherats verwendet.
    10. Verfahren nach Anspruch 9* dadurch gekennzeichnet, dass man Bortrifluorid-Diäthyläther-Aetherat verwendet.
    11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 - 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalimetallborhydrid als Metallhydrid-Reduktionsmittel verwendet.
    12* Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Natriumborhydrid- als Alkalimetallborhydrid verwendet.
    Ij5· . Verfahren nach den Ansprüchen 1 - 3* dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalimetallaluminiumhydrid als Metallhydrid-Reduktionsmittel verwendet. .
    14. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion unter milden Bedingungen durchführt.
    15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet., dass man die Reaktion unter Kühlung durchführt.
    909847/1092
    l6, Verfahren nach den Ansprüchen 1 - 3* dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart eines Verdünnungsmittels durchführt.
    IY. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3* dadurch gekennzeichnet, dass man ein 18-O-(R'-CO)-Reserpsäure-niederalkylester, worin R! Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, in Gegenwart von Bortrifluorld-Diäthyläther-Komplex und eines Verdünnungsmittels unter milden Bedingungen mit einem Alkalimetallborhydrid umsetzt.
    l8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3/ dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff 18-epi-O-Formylreserpsäuremethylester verwendet.
    19· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff iS-O-Acötyl-x'eserpsäuremethylester verwendet.
    90984 77 1092
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