DE3035279A1

DE3035279A1 - Verfahren zur herstellung von 2-methyl-5-hydroxy-1,4-naphthochinon

Info

Publication number: DE3035279A1
Application number: DE19803035279
Authority: DE
Inventors: Gotthard Prof. Dr. 1000 Berlin Wurm
Original assignee: ZYMA GmbH
Current assignee: ZYMA GmbH
Priority date: 1980-09-18
Filing date: 1980-09-18
Publication date: 1982-04-01
Also published as: DE3035279C2

Description

Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-5-hydroxy-1,4-naphthochinon der Formel I Die ebengenannte Verbindung der Formel 1, welche auch unter dem Namen-Plumbagin bekannt ist, hat wertvolle antimikrobielle Eigenschaften. Beispielsweise wird in Chemical Abstracts, 3d. 74 (1971), 39 197x die antimikrobielle Wirkung von Plumbagin gegenüber Bakterien und Pilzen beschrieben.
Plumbagin kann aus verschiedenen höheren Pflanzen, beispielsweise aus den Wurzeln von Plumbago europaea (Bleiwurz), isoliert werden. Weiterhin sind Verfahren zur synthetischen Herstellung von Plumbagin bekannt. Beispielsweise ist es aus J.Am,Chem.Soc., Bd. 58 (1936), 5. 579, bekannt, Plumbagin ausgehend von einem Äcetylbernsteinsäureester und 3-Nethylbenzoylchlorid nach einem zehnstufigen Verfahren herzustellen. Die Ausbeute an Plumbagin ist hierbei jedoch minimal. Ein weiteres Verfahren ist in J.Am.Chem. Soc. (1951), S, 1237, beschrieben, wobei 1 -Nethyl-1 4-naphthochinon, das durch Ohromsäureoxidation von 1,5-Dihydroxynaphthalin gewonnen werden kann, über eine siebenstufige Synthese selektiv unter Verwendung von Acetylperoxid methyliert werden kann, Nachteilig ist an diesem Verfahren u.a., daß Acetylperoxid sehr instabil und explosiv ist und daher stets frisch und in nur kleinen Nennen hergestellt werden muß.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein einfaches Verfahren zu schaffen, welches die Herstellung von Plumbagin in guter Ausbeute ermöglicht und welches die Nachteile der bisher bekannten Verfahren überwnndet.
Diese Aufgabe ist erfindungsgemäß durch ein Verfahren gelöst, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man (1) 1-Hydroxy-5-methoxynaphthalin der Formel II mit Formaldehyd umsetzt, (2) das so erhaltene ?-Hydro3g-2-hydroxymehyl-5-meihoxynaphthalin der Formel III entweder a) mit Sauerstoff photooxidiert oder b) mit Kaliumnitrosoditulfonat oxidiert, (3) das so erhaltene 2-Hydroxymethyl-5-methoxy-1,4-naphthochinon der Formel IV mit Tosylchlorid in Gegenwart einer Base verestert und anschließend reduziert und das so erhaltene 2-Methyl-5-methoxy-1,4-naphthochinon der Formel V mit einem Ätherspaltungsreagenz entmethyliert.
Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren ist es zweckmäßig, daß man in der Verfahrensstufe (1) den Formaldehyd in Form von wäßriger Formaldehydlösung oder als Paraformaldehyd in jeweils stöchiometrischem Überschuß gegenüber der Verbindung II verwendet. Beispielsweise kann ein etwa 10 molarer ueberschuß an Formaldehyd eingesetzt werden.
Die Umsetzung mit wäßriger Formaldehydlösung kann in Analogie zur Methode von E. Bredereck, S.A. Nerwally, E. Noch und R. Weckmann, Liebigs Ann, Chem. 972 (1975) durchgeführt werden. Hierbei ist es zweckmäßig, die Umsetzung in alkalischem Medium und unter Zählung sowie Stickstoffatmosphäre durchzuführen. Die Ausgangsverbindung II kann hierfür zuerst in verdünnter Kalilauge gelöst werden, worauf die Umsetzung mit Formaldehyd bei etwa 0°C erfolgt.
Nach beendeter Reaktion wird der Ansatz angesäuert, wobei die Verbindung III als Niederschlag ausfällt.
Die Umsetzung mit Paraformaldehyd kann in Analogie zur Methode von G. Casiraghi, G. Casnati, G. Puglia und G.
Sartori, Synthesis 124 (1980) durchgeführt werden. Rierbei ist es zweckmäßig, die Umsetzung in organischem Medium und in einem geschlossenen System, a.h. unter Druck, sowie bei erhöhter Temperatur durchzuführen. Als organisches Lösungsmittel eignet sich beispielsweise Xylol und eine geeignete Reaktionstemperatur liegt bei etwa 120 bis 15000, vorzugsweise bei 13500.
Die nach der Verfahrensstufe (1) erhaltene Methylolverbindung III wird anschließend in Verfahrensstufe (2) entweder mit Sauerstoff photooxidiert oder mit Kaliumnitrosodisulfonat oxidiert.
Die Photooxidation kann analog der Methode von J. Griffiths, R,-Y.Chu, Ch. tiawkins, J. -Chem.Soc.Chem.Comm. 676 (1976) erfolgen. Die zu oxidierende Substanz wird hierbei in einem organischen Lösungsmittelgemisch gelöst und mit sichtbarem Licht bestimmter Wellenlänge, beispielsweise unter Verwendung von Wolframlampen, in Gegenwart eines Farbstoff-Sensibilisators, bestrahlt.
Erfindungsgemäß wird es bevorzugt, die Bestrahlung in Gegenwart von Methylenblau als Sensibilisator vorzunehmen.
Bei der Oxidation mit- Kaliumnitrosodisulfonat ist es bevorzugt, daß man das Ealiumnitrosodisulfonat mit dem zu oxidierenden 1-Hydroxy-2-hydroxymethyl-5-methoxynaphthalin der Formel III in einem IIolverhältnis von mindestens 2:1 umsetzt.
Die Umsetzung kann in wäßriger Lösung erfolgen, wobei die Lösung zusätzlich einen Puff er, aTie Kaliumdihydrogenphosphat, enthalten kann.
Das nach Verfahrensstufe (2) erhaltene 2-tiydroinethyl-5-methoxy-1 ,4-naphthochinon der Formel IV wird erfindungsgemäß zum 2-Nethyl-5-methoxy-1 ,4-naphthochinon der Formel V reduziert. Dabei erfolgt zuerst die Veresterung der in 2-Stellung befindlichen Methylolgruppe mit Tosylchlorid in Gegenwart einer Base, darauf Abspaltung der Tosylgruppe unter gleichzeitiger Reduktion. Die so erhaltene Verbindung der Formel V wird schließlich in der 5-Stellung mit einem Ätherspaltungsreagenz entmethyliert. Die eb engenannten Umsetzungen sind unter der erfindungsgemäßen Verfahrensstufe (3) zusammengefaßt. Die Veresterung mit Tosylchlorid erfolgt zweckmäßigerweise mit einer zur Verbindung der Formel IV äquimolaren Menge Tosylchlorid, Bei dieser Reaktion hat sich der Einsatz von Pyridin als Base besonders vorteilhaft erwiesen, so daß dieses bevorzugt ist. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in einem organischen Lösungsmittel, wobei Chloroform bevorzugt ist. Die darauffolgende Abspaltung der Tosylgruppe unter gleichzeitiger Reduktion wird vorzugsweise mit Zink/Essigsäure und anschließend mit WasSerstoffperoxid ausgeführt. Ebenfalls ist es bevorzugt, die Reduktion mit einr komplexen Barwassenstoffverbindung und anschließend mit Wasserstoffperoxid durchzuführen. Als Borwasserstoffverbindungen eignen sich beispielsweise Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Dimethylaminboran, wobei Natriumborhydrid bevorzugt eingesetzt wird, Das nach der Reduktion erhaltene 2--Methy1-5-methoxy-1,4-naphthochinon der Formel V wird let;ztendlich in der 5-Stellung mit einem Ätherspaltungsreagenz entmethyliert. Als Ätherspaltungsreagenzien werden bevorzugt Bortrichlorid, Pyridinhydrochlorid, Bortribromid, Aluminiumtribromld', Aluminiumtrichlorid oder eine Schmelze aus Aluminiumtrichlorid/Naftiumchlorid eingesetzt, wobei Al17mini7lmtrichlorid besonders bevorzugt ist.
Die für das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzte Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II kann nach der Methode von ti. Rapoport, J. Org. Chem., Bd. 44, (1979), S. 2153, durch Umsetzen von 1,5-Dimetnoxynaphthalin der allgemeinen Formel VI mit einer Aufschlämmung von Natriumhydrid in Dimethylformamid und Äthanthiol, hergestellt werden.
Das für die ebengenannte Reaktion notwendige 1,5-Dimethoxynaphthalin wird zweckmäßigerweise durch Methylieren von 1,5-Dihydroxynaphthalin der Formel VII beispicls,weise mit Jsimethylsulfat, hergestellt.
Eine erfindungsgemäiSe Variante des vorliegenden Verfahrens erlaubt die Herstelung von Plumbagin auf folgendem Weg: Zunächst wird 2-Hydroxymethyl-5-methoxy-1,4-naphthochinon der Formel IV entmethyliert zu 5-Hydroxy-2-hydroxymethyl-1,4-naphtochinon der Formel VIII Diese Verbindung ist neu und weist eine antianaphylktische Wirkung auf.
Die Entmethylierung erfolgt mit einem Ätherspaltungsreagenz, vorzugsweise mit Bortrichlorid, Pyriainhydrochlorid, Bortribromid, Aluminiumtribromid, Aluminiumtrichlorid oder einer Schmelze aus Aluminumtrichlorid/Natriumchlorid, wobei Aluminiumtrichlorid besonders bevorzugt ist.
Zur Herstellung von Plumbagin aus der Verbindung der Formel VIII wird diese durch Umsetzen mit Tosylchlorid in bekannter Weise in das doppelte Tosylat unter Veresterung der phenolischen Hydroxylgruppe in 5-Stellung und der in der 2-Hydroxymethylgruppe enthaltenen gydroxylgruppe übergeführt. Diese Verbindung kann dann in analoger Weise wie das Tosylderivat der Verbindung der Formel IV reduziert werden, wobei direkt Plumbagin erhalten wird. Bei der vorgenannten Reduktion wird lediglich die (tosylierte) Oxymethylengruppe in 2-Stellung zur Methylgruppe reduziert, arShrend von dem Sauerstoff in 5-S,tellung die Tosylgruppe unter den Reaktionsbedingungen wieder abgespalten und die phenolische Hydroxylgruppe zuruckgebildet wird.
Das erfindungßgemäße Verfahren wird anhand der nachfolgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1 a) 0,025 Mol 1-Hydroxy-5-methoxyaphthalin der Formel II werden in 600 ml 0,1-NCOH gelöst, mit 0,2 Mol Formaldehyd (38 %ige Lösung) versetzt und während 7,5 Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei O°C gerührt. Anschließend wird mit ECl angesäurert, der ausgefällte Niederschlag abgesaugt und an der Luft getrocknet.
Ausbeute: 30 %.
b1)4 g der nach a) gewonnenen Verbindung der Formel III und 0,25 g Methylenblau werden in 1000 ml Methanol gelöst.
Diese Lösung wird 10 Stunden mit 4 Wolframlampen (je Lampe 300 Watt) unter Durchleiten von Sauerstoff in einem Glas zylinder von 15 cm Durchmesser und wassergekühlte Außenmantel bestrahlt. Anschließend wird der Ansatz zur Trockne eingeengt, der Rückstand in heißem Chloroform aufgenommen und an Kieselgel mit Chloroform chromatographiert. Der so erhaltene gelb-braune Rückstand wird mit wenig Methanol gewaschen und die resultierenden gelben Kristalle bei 12500 und 1,33 Pa sublimiert.
Ausbeute: 30 %.
Nach Eristallisation aus ethanol werden gelbe Nadeln erhalten.
Fp:162 bis 1630 C.
b2) Unter b1) wurde die Photooxidation von 1-Hydroxy-2-hydroxymethyl-5-methoxynaphthalin beschrieben. Diese Verbindung kann auch mit Kaliumnitrosodisulfonat wie folgt oxidiert werden: 0,102 g (0,005 Mol) 1-Hydroxy-2-hydroxymethyl-5-methoxynaphthalin der Formel III werden in 50 ml Methanol gelöst und mit 3 g (0,011 Mol) Kaliumnitrosodisulfonat in 250 ml Wasser und 50 ml m/6 'aliumdihydrogenphosphatlösung versetzt. Nach 2 Stunden wird das erhaltene 2-Hydroxynehyl-5-methoxy-1,4-naphthochinon der Formel IV mit Chloroform extrahiert, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und der Rückstand bei 12500 und 1,33 Fa sublimiert. Es werden gelbe Nadeln erhalten.
FP: 162 bis 16300.
c) 0,02 Mol der nach b) gewonnenen Verbindung der Formel IV werden in 30 ml Chloroform und 20 ml Pyridin gelöst.
Zu dieser Lösung wird während 3 Stunden unter Ruhren tropfenweise eine Lös1ngvon 0,02 Mol Tosylchlorid in 50 ml Chloroform zugegeben. Dieser Ansatz wird während 5 Stunden auf 50°C erwärmt und dann mit eiskalter verdünner Salzsäure extrahiert. Die Chloroformphase wird dreimal mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Die so erhaltene Lösung wird an Kieselgel mit Chloroform chromatographiert, wobei die erste Fraktion (rot) verworfen wird, Von der zweiten Fraktion (gelb), welche den Tosylester enthält, wird für die anschließende Weiterverarbeitung das Lösungsmittel abdestilliert.
Ausbeute: 50 r d) Der nach c) gewonnene Rückstand wird in 100 ml 80 %iger Essigsäure gelöst, mit 20 g Zinkpulver versetzt und während 12 Stuncien bei Rauntemperatur gerührt, Nach Filtration wird das Filtrat mit 1 ml 30 obigem Wasserstoffperoxid versetzt und nach 30 Minuten mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird dreimal mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird bei 600C und 1,33 Pa sublimiert und das Sublimat aus Äthanol kristallisiert.
Ausbeute: 70 zur Fp:99°C.
e) 0,5 g der nach d) erhaltenen Verbindung der Formel V werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und diese Lösung unter Rühren bei Raumtemperatur einer Suspension von 1,5 g AlOl3 in 20 ml Nethylenchlorid zugetropft und 2 Stunden weiter gerührt. Sodann werden 200 ml Eiswasser zugesetzt und 15 Minuten geruhrt. Die wäßrige Phase wird erschöpfend mit Chloroform extrahiert, die organischen Extrakte über Natriumsiilfat getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand wird bei 400C und 1,33 Pa sublimiert und das Sublimat (Ausbeute 75 %) aus Petroläther (Xp 40 bis 600C) kristallisiert. Hierbei 1zird das erwünschte Plunbagin in Form orange-farbener Nadeln erhalten.
Fp:76 bis 77°C.
Das so hergestellte Plunbagin stimmt in sämtlichen Eigenschaften mit im Handel erhätlichen Plumbagin überein.
Beispiel 2 a) 0,1 Mol 1-Hydroxy-5-methoxyphatalin der Formel II, 1 Mol Paraformaldehyd und 0,1 Mol Dimethoxyäthan in 60 ml Xylol werden in einen Glasautoklaven während 12 Stunden bei 1350 C gerührt. Der Ansatz wird nach Erkalten filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 90 %.
Die so herScstclltc Verbindung der Formel III wird analog den Verfahrensatufen b) bis d) des Beispiels 1 weiterver-- arbeitet.
Das Produkt ist mit dem nach Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch.
Beispiel 3 Analog den Verrahreilsstufen a) bis c) des Beispiels 1 wird der Tosylester hergestellt.
d) Der so erhaltene Rückstand wird in 20 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Methanol gelöst und diese Lösurg wahrend einer Stunde zu einer Lösung von 0,02 Mol Na3E4 in 40 ml Wasser bei 500 zugetropft. Anschließend wird der Ansatz eine Stunde bei 2000 gerührt, sodann vorsichtig mit Essigsäure angesäuert und mit 1 ml 30 fioigem Wasserstoffperoxid versetzt N;ich 30 Minuten wird mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt dreimal mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird bei 6000 und 1,33 Pa sublimiert und-das Sublimat aus ethanol kristallisiert.
Ausbeute: 70 %, Afp:99°C.
Das so hergestellte 2-Methyl-5-methoxy-1,4-naphthochinon der Formel V wird analog der Verfahrensstufe e) des Beispiels 1 weiterverarbeitet.
Das erhaltene Produkt ist mit dem nach Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch.
Beispiel 4 Rerstellung von 5-Hydroxy-2-hydroxymethyl-1,4-naphthochinon der Formel VIII: 0,5 g 2-Hydroxymethyl-5-methoxy-1,4-naphthochinon der Formel IV werden wie in beispiel 1 e) umgesetzt und aufgearbeitet. Der Rückstand des Chloroformextraktes wird bei 1000C und 1,33 Pa sublimiert, und das Sublimat (Ausbeute: 20 %) wird aus Äthanol kristallisiert. )Ss werden gelbe Nadeln erhalten.
Fp: 160 bis 16200.

Claims

Verfahren zur tiers teilung von 2-Methyl-5-hydroxy-1,4-naphthochinon Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-5-hydroxy-1,4-naphthochinon der Formel I dadurch g e k e n n z e i c h n e t, daß man Ci) 1-Hydroxy-5-methoxynaphthalin- der Formel II mit Formaldehyd umsetzt, (2) das so erhaltene i-Hydroxy-2-hydroxymethyl-5-methoxynapththalin der Formel III a) entweder mit Sauerstoff photooxidiert oder b) mit Kaliumnitrosoisulfonat oxidiert, (3) das so erhaltene 2-Hydroxymethyl-5-methoxy-1,4-naphthochinon der Formel IV mit Tosylchlorid in Gegenwart einer Base verestert und anschließend reduziert und das so erhaltene 2-Methyl-5-methoxg-1,4-nphthochinon der Formel V mit einem Ätherspaltungsreagenz entmethyliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h -n e t, daß man in der Verfahrensstfe (n) den Bormaldehyd in Borm von waßriger Formaldehydlösung oder als Paraformaldehyd in jeweils stöchiometrischem Vberschuß gegenüber der Verbindung II verwendet.
3- Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e k e n nz.e i c h n e t, daß man in der Verfahrensstufe (1) bei Verwendung von Formaldehydlösung die Umsetzung in alkalischer Medium und unter zählen sowie Stickstoff-Atmosphäre durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 dadurch g e k e n n -z e i c h n e t, daß man in der Verfahrensstufe (1) bei Verwendung von Paraformaldehyd die Umsetzung in organischem Medium und in einem geschlossenen System sowie bei erhöhter Temperatur durchfuhrt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h -n e t, daß man in der Verfahrensstufe (2a) die Photooxidation mit Sauerstoff in Gegenwart von Methylenblau durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h -n e t, daß man in der Verfahrensstufe (2b) das Kaliumnitrosodisulfonat mit dem zu oxidierenden 1-Rydroxy-2-hydroxymethyl-5-methoxrnaphthalin der Formel III in einem Molverhältnis von mindestens 2:1 umsetzt,
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h -n e ts daß man in der Verfahrensstufe (3) bei der Veresterung mit Tosylchlorid eine zur Verbindung Iv äquimolare Menge Tosylchlorid einsetzt.
8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 7, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t, daß man in der Verfahrensstufe (3) bei der Veresterung mit Tosylchlorid als Base Pyridin verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 1, 7 und 8, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t, daß man in der Verfahrensstufe (3) die Veresterung mit Tosylchlorid in Chloroform als Lösungsmittel durchführt.
10, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h -n et, daß man in der Verfahrensstufe (3) die Reduktion mit Zink/Essigsäure und anschließend mit Wasserstoffperoxid durchführt.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c hn e t, daß man in der Verfahrensstufe (3) die Reduktion mit einer komplexen Borwas s erstoffverbindung und anschließend mit Wasserstoffperoxid durchführt
12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch g e k e n n z e i c h -n e t, daß man als Borwas s erstoffverbindung NaEE4 einsetzt.
13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h -n e t, daß man in der Verfahrensstufe (3) als Ätherspaltungsreagenz Bortrichlord, Pyridinhydrochlorid, Bortribromid, Aluminiumtrichlorid oder eine Schmelze aus Aluminiumtrichlorid/ Natriumchlorid einsetzt.
14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h -n e t, daß mandas als Busgangsverbindung eingesetzte 1-Eydroxy-5-methoxynaphthalin der Formel II durch Umsetzen von 1, 5-Dimethoxynaphthalin der Formel VI mit Natriumhydrid und Äthanthiol herstellt,
15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch g e k e n n z e i c h -n e t, daß man das 1,5-Dimethoxynaphthalin der Formel VI durch Methylieren von 1,5-Dihydroxynaphthalin der Formel VII herstellt.