DE1695928A1

DE1695928A1 - Verfahren zur Herstellung von Pyrazolen

Info

Publication number: DE1695928A1
Application number: DE19671695928
Authority: DE
Inventors: Markillie John Harlan
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1966-03-11
Filing date: 1967-02-11
Publication date: 1971-05-13
Also published as: CH477465A; FR1513914A; IL27455A; NL6702960A; US3403158A; GB1104145A

Description

Br, Walter Beil Alfr-d Koepüener

Dr, Eros Ciir. Beil

Frankfurt a. M.-Höchst

A4elonstraße58 -Tel.312649

Unsere Uo. 13 597

The Upjohn Company Kalamazoo, Michigan (USA)

Verfahren zu Herstellung von Pyrazolen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazolen, und zwar insbesondere von neuen 1H-?yrazolo(3*4-b)pyridinen, die der Formel .

entsprechen» in welcher R niederes Alkyl, Phenyl, niederes Alkylphenyl, niederes Alkoxyphenyl oder Halogenphenyl bedeutet, R¹ Wasser· stoff sein und die vorstehend für R angegebene Bedeutung haben Icann und R* »niederes AIlQrI darstellt.

- ²" 169b928

Der Ausdruck "niederes Alkyl¹¹ bedeutet im vorliegenden Zusammenhang Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylgruppen sowie die isomeren Formen derselben. Unter "Halogenphenyl" werden halogensubstituierte Phenylgruppen verstanden, in welchen das Halogenatom Chlor, Brom, Jod oder Fluor sein kann. Der Ausdruck "niederes Alkoxyphenyl" bedeutet Phenylgruppen, die mit einer oder mehreren Alkoxy gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, z.B. Methoxyphenyl-, Srimethoxyphenyl-, Äthoxyphenyl-, Propoxyphenyl-, Butoxyphenyl- und Dibutoxyphenylgruppen sowie deren isomere Formen. Der Ausdruck "niederes Alky!phenyl" bedeutet Phenylgruppen, die eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen tragen, z.B. Iolyl-, XyIyI-, Srimethylphenyl-, A*thy!phenyl-, Butylpheny!gruppen sowie deren isomere Formen..

Die neuen 1H-Pyrazolo(2,4-b)pyridine der Formel I existieren sowohl in Form der freien Basen als auch in Form von Säureanlagerungssalzen, und zwar je nach dem pH-Wert der Umgebung. Sie bilden beständige Säureanlagerungssalze, und zwar nach !Neutralisation mit geeigneten Säuren, z.B. Chlorwasserst off säure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Glykolsäure, Bernsteinsäure, Nikotinsäure, Weinsteinsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Pamoinsäure, Methansulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, Pikrinsäure, Milchsäure u.a. Biese Säureanlagerungssalze eignen sich zur Auf-, arbeitung der freien Basen. Sie freien Basen wiederum sind wertvolle P Säureakzeptoren, die zur Neutralisation unerwünschter Säure oder zur Absorption von Säure bei chemischen Reaktionen, z.B. bei einer Dehydrohalogenierung, in welcher Wasserstoff und Chlor, Brom oder Jod von benachbarten Kohlenstoffatomen entfernt werden, dienen können.

Die Verbindungen der Formel I bilden auch mit Kieselfluorwasserstoff-.säuroealze^temäß USA-Patentschriften 1.915.334 und 2.075.359 als Motten-Schutzmittel geeignet .sind. Sie bilden auch mit Ihiooyansäure Salze, die wiederum mit Formaldehyd zu harzartigen Materialien kondensiert werden können, die als Ätzinhibitoren gemäß den USA-Patentschriften 2.425. 320 und 2.606.155 verwendbar sind.

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"³V 1696928

Die neuen 1 H-Pyrazolo(3,4-b)pyridine der Formel I gewinnt man durch Behandlung von i-Alkyl-J-methyl-S-aminopyrazolen der Formel

Γ Ί

Ii

mit entsprechenden Diketonen der Formel

III

in welchen R, R¹ und R" die bereits angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines sauren Katalysators. \

i-Alkyl-S-methyl-S-aminopyrazole (II) sind bekannte Verbindungen. Man gewinnt sie durch Umsetzung von 3-Iminobutyronitril mit Alkylhydrazinen Die Diketone der Formel III sind ebenfalls bekannte Verbindungen, die in großer Zahl nach bekannten Methoden hergestellt werden können (vgl. beispielsweise Organic Syntheses 20, 32 (1940) und Band VIII, Seite 133» von "Organic Reactions", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1954)· Folgende bekannte Diketone können für das erfindungsgemäße Verfahren verwandt werden: 1,3-Diphenyl-, 1,3-Di(p-tolyl)-, 1,3-Di(mchlorphenyl)-, 1,3-Di(p-chlorphenyl)-, 1,3-Di(p-methoxyphenyl)-, 1,3-Di(p-bromphenyl)-1,3-propandion? 2,4-Pentandion, 3-Methyl-, 3-A'thyl-, 3-Butyl-, 3-Phenyl-, 3-Isopropyl-, 3-*Isobutyl-2,4--pentandion u.a. |

Geeignete saure Katalysatoren sind beispielsweise konzentrierte Schwefelsäure, Phosphorpentoxid, Phosphorpentachlorid, Polyphosphorsäuren u.a.; die letztgenannten werden bevorzugt verwendet.

Zur Durchführung der Umsetzung zwischen dem 1-Alkyl^-methyl-S-aminopyrazol (II) und dem Diketon der Formel III werden die beiden Reaktionsteilnehmer mit dem sauren Katalysator vermischt; die Mischung wird erhitzt, z.B. auf eine !Demperatur zwischen etwa 50 und 175⁰O, vorzugsweise zwischen etwa 100 und 150⁰C. Es ist nicht unbedingt notwendig, ein^ inertes Lösungsmittel mitzuverwenden; dies kann jedoch geschehen, falls es erwünscht ißt. Das Molverhältnis von Verbindung der Formel II

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zu Verbindung der Formel III kann beliebig verändert werden, wobei sich Molverhältnisse von etwa 1:1 bis etwa 1s2 als zufriedenstellend erwiesen haben. Die zur Beendigung der Umsetzung notwendige Zeit hängt von verschiedenen Faktoren, so z.B. von der Reakt ions tempera tür, den im Einzelfall verwandten Reaktionsteilnehmera, den relativen Mengen der Reaktinnsteilnehmer, dem Grad der Durchmischung usw. ab. Die optimale Reaktionsdauer ändert sich demnach mit den Reaktionsbedingungen. Im allgemeinen sind Reaktionszeiten von etwa 10 Min. bis zu einer Stunde angebracht. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit einer Base (z.B. Ammoniumhydroxid) neutralisiert. Das so gebildete 1H-Pyrazolo(3,4-b)pyridin der Formel I wird in Form der freien Base aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt, und zwar in üblicher Weise, z.B. durch Verdampfen des Losungsmittels, durch !lösungsmittelextraktion, Chromatographieren oder Kristallisieren oder durch eine Kombination dieser Methoden. Jede der auf diese Weise erhaltenen freien Basen kann gereinigt werden, z.B. durch Umkristallisieren aus einem geeigneten lösungsmittel oder Lösungs mittelpaar. Die freie Base kann in jedes beliebige Säureanlagerungssalz umgewandelt werden, und zwar durch Neutralisation mit einer der voi stehend angegebenen Säuren. In den Fällen, in denen die freien Basen der Verbindungen der Formel I nicht ohne weiteres in kristallinem Zustand erhältlich sind (wie im folgenden Beispiel 1), können sie in die kristallinen Säureanlagerungssalze umgewandelt werden, indem man beispielsweise den Rückstand, der die Base enthält, in Äther auflöst und die Ätherlösung mit Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Apfelr säure, Cyclohexansulfaminsäure usw. behandelt, so daß man das entsprechende Säureanlage rungs salz des 1 H-3?yrazolo(3,4-b)pyridine erhält.

Die neuen Verbindungen der Formel I weisen sowohl in Form ihrer freien Basen als auch in Form ihrer Säureanlagerungssalze mit pharmakologisch tragbaren Säuren (vgl. die eingangs bereits aufgezählten Säuren) Pharmakologieehe ^wirkung auf. Die Verbindungen der Formel I besitzen eine entzündungshemmende Wirkung und können oral gegen Diabetes verabreicht werden. Sie können zur Behandlung von entzündlichen Zuständen an den Augen, an den Ohren und den Atmungswegen sowie zur Beeinflussung von Diabetes bei Säugetieren und anderen Tieren, z.B. Mäusen, Ratten, Hunden und Vögeln herangezogen werden.

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Präparat 1

1,3-Dimethyl-5-amiiiopyrazol (II)

Eine Lösung von 12 g (0,26 Mol) Methylhydrazin und 16,4 g (0,2 Mol) 3-Iminobutyronitril in 50 ml absolutem Äthanol wird auf einem Dampfbad-4,5 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum eingeengt; der Rückstand wird aus Benzol und dann aus Wasser umkristallisiert; man erhält auf diese Weise 6,2 g (56#ige Ausbeute) 1,3-Dimethyl-5-aminopyrazol (II) mit F.: 77,5 bis 78,5⁰C.

Analyse: berechnet für C₅H₉N₅: C, 54,03; H, 8,16; ΪΓ, 37,81. gefunden: C, 54,35; H, 8,02; F, 37,68.

Verwendet man anstelle von Methylhydrazin Äthylhydrazin, Propylhydrazin, Isopropylhydrazin oder Buty!hydrazin, so erhält man jeweils 1-A'thyl-, 1-Propyl-, 1-Isopropyl- bzw. i-Butyl^-methyl-S-aminopyrazol.

Beispiel 1

1»3,4,6-Ietramethy1-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-Hydrochlorid (I) Eine Mischung aus 11,1 g (0,1 Mol) 1,3-Dimethyl-5-aminopyrazol (II) und 20 ml (0,2 Mol) Acetylaceton (auch als 2,4-Pentanedion bezeichnet) (III)in etwa 20 ml Polyphosphorsäure wird auf 5O⁰C erwärmt. Sobald das Reaktionsgemisch diese temperatur erreicht hat, steigt die Temperatur schnell auf 130⁰C weiter an. Das Reaktionsgemisch wird dann noch eine halbe Stunde auf HO bis 150⁰G erhitzt und schließlich auf Raumtemperatür abgekühlt. Danach gibt man 200 ml Wasser und konzentriertes Ammoniumhydroxid zu, bis die Mischung neutral reagiert. Die Mischung wird dreimal mit Benzol extrahiert; die vereinigten Extrakte werden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der dunkle ölige Rückstand wird in Äther gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff versetzt. Das so gewonnene feste Material wird gesammelt und zweimal aus 95^igem Äthanol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 6g (28$ige Ausbeute) 1,3,4, 6-a?etramethyl-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-Hydrochlorid (I) mit P.: 246⁰C (unter Zersetzung).

Analyse? berechnet für O_1nH₁-IT«.HOIi C, 56,73; H, 6,67; Cl, 16,75;

^{10 15 3} N, 19,85;

gefunden! 0, 56,82; H, 6,98; 01, 16,15;

N, 2Q₁OS.

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Die IR- und NMR-Spektren bestätigen die angenommene Struktur.

Durch Neutralisation des Hydrochlorides mit Natrium- oder Kai iumhydr oxid erhält man das 1,3,4»6-Tetramethyl-1H-pyrazqlo(3»4-b)pyridin in Form der freien Base.

Arbeitet man wie im Beispiel 1 angegeben, ersetzt jedoch die Chlorwasser stoffsäure durch eine andere Säure, z.B. Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure,Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Cyclohexansulfaminsäure usw., so erhält man die entsprechenden Säureanlagerungssalze des 1,3,4»6-Tetramethyl-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridins.

Verwendet man bei dem Verfahren gemäß Beispiel 1 anstelle von 1,3-Dimdhyl-5-aminopyrazol 1-Äthyl-, 1-Propyl-, 1-Isopropyl- oder 1-Butyl-3-methyl-5-aminopyrazol, so erhält man jeweils das 1-Äthyl-, 1 Propyl-, 1 -Isopropyl- bzw. 1 -Butyl-3,4,5-trimethyl-1 H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-Hydrochlorid.

Die so hergestellten Verbindungen können durch Neutralisation mit Natrium- oder EaIiumhydroxid in die freien Basen umgewandelt werden.

Beispiel 2

1,3-Dimethyl-4,6-diphenyl-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin (I) Eine Mischung aus 11,1 g (0,1 Mol) 1,3-Dimethyl-5-aminopyrazol (II) un-c 22,5 g 1,3-Diphenyl-1,3-propandion (III) in etwa 20 ml Polyphosphorüäure wird auf etwa 70⁰C erhitzt; von dieser Temperatur an erhitzt sich das Gemisch rasch weiter bis auf 100⁰C Die Temperatur wird dann noch bis auf 140⁰C erhöht, worauf sie wiederum spontan bis auf 160⁰C ansteigt Bei dieser Temperatur wird das Gemisch noch eine halbe Stunde weiter erhitzt und dann abgekühlt. Man gibt Wasser und konzentriertes Ammoniumhydroxid zu, bis das Reaktionsgemisch neutral reagiert. Diese Mischung wird dann mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet'und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird zweimal aus Isopropanol umkristallisiertj man erhält auf diese Weise 26 g (87#ige Ausbeute) 1,3-Dimethyl-4,6-diphenyl-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin (I), welches einen Schmelzpunkt von 98 bis 99⁰G aufweist.

10982072222 menu*- inspected.

Analyse berechnet für: O₂₀H₁^N,: 0, 80,24; H, 5,72; U, H»04. gefunden: 0, 80,03; H, 5,92; N, 14,05.

Die IH- und NMR-Spektren beweisen die angenommene Struktur.

Die Zugabe einer Diäthylätherlösung von Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Cyclohexansulfaminsäure usw. zu einer Lösung von· 1 ,J-Dimethyl^fö-diphenyl-IH-pyrazolo (3,4-b)pyridin in Äthanol mit nachfolgender Verdampfung zur Trockne läßt das jeweils entsprechende Säureanlagerungssalz entstehen.

Arbeitet man wie im Beispiel 2 angegeben, verwendet jedoch anstelle von 1,3-Dimethyl-5-aminopyrazol 1-Äthyl-, i-Propyl-^-Isopropyl- oder 1-Butyl-3-methyl-5-aminopyrazol, so erhält man jeweils 1-Äthyl-, 1-Propyl-, 1-Isopropyl- bzw. 1-Butyl-3-methyl-4,6-äiphenyl-1H~pyrazolo (3,4-b)pyridin.

unter Anwendung der in den Beispielen 1 und 2 sowie in den folgenden Absäzten beschriebenen Arbeitsweise und der allgemeinen Methode zur Herstellung der Verbindungen der Formel I lassen sich aus folgenden Dketonen

(1) 3-Methyl-2,5-pentandion,

(2) 3-Ithyl-

(3) 3-Butyl- / _o . . ..

^x ' ^J Lf 2,4-p ent and ion

(4) 3-Isopropyl-

(5) 3-Isobutyl-

(6) 1,3-Di(p-tölyl)-1,3-propandion,

(7) 1»3-Di(m-chlorphenyl)-1,3-pröpandion,

(8) 1,3-Di(p-chlorphenyl)-1,3-propandion,

(9) 1,3-Di(p-bromphenyl)-1,3-propandion,

(10) 1,3-Di(p-methoxyphenyl)-1,3-propandion,

(11) 3,5-Heptandion,

(12) 4,6-]Jonandion,

(13) 2,6-Dimethyl-3,5-heptandion,

(14) 5,7-ündecandion,

(15) 2,8-Dimethyl-4,6-mona3äion,

(16( 2,2,6,6-Ietramethyl-3,5-aeptandioa,

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(17) 4-Methyl-3,5-lieptanaion,

(18) 5-Äthyl-4 ,6-nonand ion,

(.19) 2-Äthyl-1,3-diphenyl-1,3-propand ion,

(20) 1,2,3-Triphenyl-1,3-propand ion,

(21) -1,3-Diphenyl-2-(p-tolyl)-1,3-propandion,

(22) 1,3-Di(p-fluorphenyl)-1,3-propandion,

(23) 1,3-Di(p-;jodphenyl)-1,3-propandion,

(24) 1,3-Dimesityl-1,3-propand ion,

(25) 113-Di(2,4-d ime thoxyphenyl)-1,3-propand ion,

(26) 1,3-Di (2,4» 6-trichlorphenyl) -1,3-propand ion

folgende Verbindungen herstellen:

(1) 1,3,4,5,6-Pentamethyl-PP*

(2) 1,3,4,6-Tetramethyl-5-äi;:hyl-PP

(3) 1,3,4,6,-Tetrametliyl-5-l5utyl-PP

(4) 1,3,4,6,-Tetramethyl-5-isopropyl-PP ( 5) 113,4, e-iDetrametliyl-5-isobutyl-PP

(6) 1,3-Dime-fchyl-4,6-di(p-tolyl)-PP

(7) 1,3-Dimethyl-4,6-di(m-olilorp]ienyl)-PP

(8) 1,3-Dimetnylr4»6-di(p-chlorphenyl)-PP

(9) 1,3-Dimethyl-4»6-di(p-bromphenyl)-PP

(10) 1,3-Dimetnyl-4,6-d i(p-methoxyphenyl)-PP

(11) »w diäthyl-PP

(12) ··» dipropyl-PP

* (13) "^B . diisopropyl-PP

(14) ^nif dibutyl-PP

(15) ^lfM diißobutyl-PP

(16) 1,3-Dimetliyl-4,6-di-t-butyl-PP

(17) 1,3,5-Trimethyl-4,6-diäthyl-PP

(18) 1,3-Dimethyl-5-äthyl-4,6-äipropyl-PP

(19) i^-Dimetbyl-S-äthyl^Te-diplienyl-PP ( 20 ) 1,3-Dime thyl-4,5 ₁ 6-triplienyl-PP

(21) 1,3-Dimethyl-5-(p-tolyl)-4,6-diphenyl-PP

(22) 1,3-Dimethyl-4,6-d i(p-fluorphenyl)-PP

(23) 1,3-Dimethyl-4,6-äi(p-3Odphenyl)-PP

(24) 1,3-Dimethyl-4|6-dimesityl-PP

(25) 1,3-Dimethyl-4,6-di(2,4-dimethoxyphenyl)-PP

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*PP» 1H-pyrazolo(3,4-i)-pyridin

(26) 1,3-Dimethyl-4r6-di(2,4,6-trichlorphenyl)-PP.

Von diesen Verbindungen lassen sich. auch, die Säureanlagerungssalze sowie die entsprechenden Derivate herstellen» in denen der Alkylsubstituent in 1-Stellung nicht Methyl, sondern z.B. Äthyl» Propyl, Isopropyl, Butyl usw. ist.

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Claims

Patentanspruch

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

R¹.

in welcher R eine niedere AlKy!gruppe, eine Phenylgruppe, eine nieder« Alkylphenylgruppe, eine niedere Alkoxyphenylgruppe oder eine Halogenx phenylgruppe bedeutet, R¹ Wasserstoff sein und im übrigen dieselbe Bedeutung haben kann wie für R angegeben und R¹¹ eine niedere Alkyl- * gruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der !Formel

H"

RV

in welcher R" die bereits angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel

RO —OH—CR

in welcher R und R¹ die bereits angegebene Bedeutung haben, in Anwesenheit eines sauren Katalysators umsetzt.

für The Upjohn Company

Kalamazoo, Michigan, USA

Rechtsanwalt

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