CN101790533A - 环丙基稠合的吲哚并苯并氮杂*hcv抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明披露了式I化合物、其可药用盐、使用所述化合物的组合物及使用所述化合物的方法。所述化合物具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性，并可用于治疗被HCV感染的那些患者。
Description
对相关申请的交叉参考
本申请要求2007年3月14日提交的美国临时申请顺序号USSN60/894889和2007年11月21日提交的美国临时申请顺序号USSN 60/989522的优先权。
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人类病原体，其在世界范围内感染估计一亿七千万人，大致是1型人类免疫缺陷病毒感染数量的5倍。这些HCV感染个体中相当大的部分发展成严重的进行性肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌(Lauer，G.M.；Walker，B.D.N.Engl.J.Med.2001，345，41-52)。
HCV是正链RNA病毒。基于对所推断氨基酸序列进行的比较和5’-非翻译区的广泛相似性，已经把HCV归类为黄病毒科中独立的属。黄病毒科的所有成员都具有包封的病毒体，其含有的正链RNA基因组通过翻译单一的连续的可读框而编码所有已知的病毒专属性蛋白质。
在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列中发现了相当程度的异质性。已经表征了至少6种主要的基因型，并且已经描述了多于50种的亚型。HCV的主要基因型在世界范围内的分布是不同的，并且HCV遗传异质性的临床重要性仍然是难以确定的，尽管对基因型对发病和治疗的可能影响行了大量的研究。
单链HCV RNA基因组的长度大约是9500个核苷酸，并且具有单一的可读框(ORF)，其编码由大约3000个氨基酸组成的单一的大的多蛋白。在被感染的细胞中，这种多蛋白在多个位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，从而产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV来说，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋白酶的影响。认为第一种病毒蛋白酶是金属蛋白酶，并且在NS2-NS3接合处进行裂解；第二种病毒蛋白酶是包含在NS3的N-末端区域内的丝氨酸蛋白酶(也称为NS3蛋白酶)，并且介导NS3下游的所有随后裂解，既在NS3-NS4A裂解位点以顺式进行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点以反式进行裂解。NS4A蛋白似乎具有多种功能，其充当NS3蛋白酶的辅因子，并且可能有助于NS3及其它病毒复制酶组分的膜定位。NS3蛋白与NS4A形成复合物，这似乎是在所有位点进行加工活动由此提高蛋白质水解效率所必需的。NS3蛋白还显示出三磷酸核苷酶和RNA解旋酶活性。NS5B(也称为HCV聚合酶)是依赖于RNA的RNA聚合酶，在HCV的复制中涉及所述酶。在“Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerasein Complex with Ribonucleotides(Bressanelli；S.et al.，Journal of Virology 2002，3482-3492)和Defrancesco and Rice，Clinics in Liver Disease 2003，7，211-242中描述了HCV NS5B蛋白。
目前，最有效的HCV疗法使用α-干扰素和利巴韦林的组合，其在40％的患者中产生持续的效果(Poynard，T.et al.Lancet 1998，352，1426-1432)。最新的临床结果证明，作为单一疗法，PEG化的α-干扰素优于未修饰的α-干扰素(Zeuzem，S.et al.N.Engl.J.Med.2000，343，1666-1672)。然而，即使就涉及PEG化α-干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案而言，相当多的患者也没有出现病毒载量的持续减少。因此，就开发用于治疗HCV感染的有效疗法而言，存在明显和迫切的需要。
发明内容
本发明包括式I化合物、其可药用盐、使用这些化合物的组合物以及使用这些化合物的治疗方法。
本发明的一方面是式I化合物或其可药用盐：
其中
R1为-CO2R5或-CONR6R7；
R2为环烷氧基或桥接[2.1.1]二环烷氧基、桥接[2.2.1]二环烷氧基、桥接[2.2.2]二环烷氧基、桥接[3.1.1]二环烷氧基或桥接[3.2.1]二环烷氧基，其中所述环烷基部分或桥接二环烷基部分被0-3个烷基取代基取代；
或者R2为-N(R8)(R9)；
或者R2为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、N-(BOC)哌嗪基(N上取代有叔丁氧羰基(BOC)的哌嗪基)、N-苄基甲基哌嗪基、高吗啉基(homomorpholinyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)、吗啉基或硫吗啉基，并且R2被1个选自下面的取代基取代：烯基、R11、(R11)烷基、(R11CO)烷基、吡嗪基、嘧啶基和苯基，其中所述苯基被0-2个下面的取代基取代：卤素、烷基、卤代烷基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、-CONH2、-CONH(烷基)或-CON(烷基)2；
或者R2为高哌嗪基(homopiperazinyl)或二氮杂环庚烷酮基团(diazepanone)，并且R2被0-2个选自下组的取代基取代：卤素、羟基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嘧啶基氧基、被0-2个卤素取代基、0-2个烷基取代基或0-2个烷氧基取代基取代的苯基、苄基、(吡啶基)甲基、苄基氧基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、(R11)烷基和(R11CO)烷基；
或者R2为
R3为氢、卤素、烷基、烯基、羟基、苄基氧基或烷氧基；
R4为C5-7环烷基；
R5为氢或烷基；
R6为氢、烷基、环烷基、烷氧基或-SO2R10；
R7为氢、烷基或环烷基；
或者-NR6R7一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、高吗啉基、高哌啶基、吗啉基或硫吗啉基；
R8为哌啶-4-基、(N-烷基)哌啶-4-基、(N-烷基)吡咯烷-3-基、(R11)烷基、(R11CO)烷基、(氨基)环烷基、(烷基氨基)环烷基或(二烷基氨基)环烷基；
R9为氢、烷基、环烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；
R10为烷基、卤代烷基、环烷基、苯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、苄基氨基或(苄基)(烷基)氨基；
或者R10为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高吗啉基、高哌啶基、吗啉基或硫吗啉基，并且R10被0-2个选自卤素和烷基的取代基取代；以及
R11为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基，哌嗪基、高吗啉基、高哌啶基、吗啉基或硫吗啉基，并且R11被0-2个选自卤素和烷基的取代基取代。
本发明的另一方面是式I化合物或其可药用盐，其中
R1为-CO2R5或-CONR6R7；
R2为环烷氧基或桥接[2.1.1]二环烷氧基、桥接[2.2.1]二环烷氧基、桥接[2.2.2]二环烷氧基、桥接[3.1.1]二环烷氧基或桥接[3.2.1]二环烷氧基，其中所述环烷基部分或桥接二环烷基部分被0-3个烷基取代基取代；
或者R2为-N(R8)(R9)；
或者R2为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高吗啉基、高哌啶基、吗啉基或硫吗啉基，并且R2被1个选自下面的取代基取代：R11、(R11)烷基、(R11CO)烷基、吡嗪基、嘧啶基、嘧啶基氧基和苯基，其中所述苯基被0-2个下面的取代基取代：卤素、烷基或烷氧基；
或者R2为高哌嗪基或二氮杂环庚烷酮基团，并且R2被0-2个选自下组的取代基取代：卤素、羟基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嘧啶基氧基、被0-2个卤素取代基、0-2个烷基取代基或0-2个烷氧基取代基取代的苯基、苄基、(吡啶基)甲基、苄基氧基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、(R11)烷基和(R11CO)烷基；
或者R2为
R3为氢、卤素、烷基、烯基、羟基、苄基氧基或烷氧基；
R4为C5-7环烷基；
R5为氢或烷基；
R6为氢、烷基、环烷基、烷氧基或-SO2R10；
R7为氢、烷基或环烷基；
或者-NR6R7一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、高吗啉基、高哌啶基、吗啉基或硫吗啉基；
R8为哌啶-4-基、(N-烷基)哌啶-4-基、(R11)烷基、(R11CO)烷基、(氨基)环烷基、(烷基氨基)环烷基或(二烷基氨基)环烷基；
R9为氢、烷基、环烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；
R10为烷基、卤代烷基、环烷基、苯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、苄基氨基或(苄基)(烷基)氨基；
或者R10为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高吗啉基、高哌啶基、吗啉基或硫吗啉基，并且R10被0-2个选自卤素和烷基的取代基取代；以及
R11为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高吗啉基、高哌啶基、吗啉基或硫吗啉基，并且R11被0-2个选自卤素和烷基的取代基取代。
本发明的另一方面是式I化合物，其中R1为羧基。
本发明的另一方面是式I化合物，其中R1为-CONR6R7，R6为-SO2R10，以及R7为氢。
本发明的另一方面是式I化合物，其中R2为-NR8R9。
本发明的另一方面是式I化合物，其中R2为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、N-(BOC)哌嗪基、N-苄基甲基哌嗪基、高吗啉基、高哌啶基、吗啉基或硫吗啉基，并且R2被1个选自下面的取代基取代：烯基、R11、(R11)烷基、(R11CO)烷基、吡嗪基、嘧啶基和苯基，其中所述苯基被0-2个下面的取代基取代：卤素、烷基或烷氧基。
本发明的另一方面是式I化合物，其中R3为氢。
本发明的另一方面是式I化合物，其中R3为卤素、烷基或烷氧基。
本发明的另一方面是式I化合物，其中R4为环己基。
本发明的另一方面是式I化合物，其中R10为二烷基氨基。
本发明的另一方面是式I化合物，其中R10为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高吗啉基、高哌啶基、吗啉基或硫吗啉基，并且R10被0-2个选自卤素和烷基的取代基取代。
任何变量(包括R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11)的任何范围可独立与任何其它变量的范围一起使用。
除非另有说明，这些术语具有下述意义。“烷基”的意思是由1至6个碳所组成的直链或支链烷基。“烯基”的意思是由2至6个碳所组成且具有至少一个双键的直链或支链烷基。“环烷基”的意思是由3至7个碳所组成的单环环系。“羟基烷基”、“烷氧基”及具有经取代烷基部份的其它术语包括由针对所述烷基部份的1至6个碳原子所组成的直链与支链异构体。“卤代烷基”与“卤代烷氧基”包括所有卤化异构体，从单卤素取代的烷基至全卤素取代的烷基。“芳基”包括碳环芳族取代基与杂环芳族取代基。括号与多重括号术语意在向本领域技术人员阐明键合关系。例如，如((R)烷基)那样的术语指进一步被取代基R取代的烷基取代基。
本发明包括所述化合物的所有可药用盐形式。可药用盐为其中抗衡离子不会显著地助长化合物的生理活性或毒性且其本身作为药理等价物的那些可药用盐。这些盐可根据一般有机技术使用商购试剂来制备。一些阴离子盐形式包括醋酸盐、醋硬脂酸盐(acistrate)、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖醛酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐及昔萘酸盐(xinofoate)。一些阳离子盐形式包括铵盐、铝盐、苄星(benzathine)盐、铋盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、锂盐、镁盐、葡甲胺盐、4-苯基环己胺盐、哌嗪盐、钾盐、钠盐、丁三醇胺(tromethamine)盐及锌盐。
本发明的一些化合物具有不对称碳原子(参见例如下文中的化合物)。本发明包括所有立体异构形式，包括对映异构体与非对映异构体以及立体异构体的混合物如外消旋体。一些立体异构体可使用本领域中已知的方法来制备。所述化合物的立体异构混合物与相关中间体的立体异构混合物可根据本领域中已知的方法来分离成单独的异构体。当在以下方案和表格中描绘分子结构时使用的楔形线(wedge)和虚线(hash)仅意在表示相对立体化学，而不应该被解释为暗示绝对立体化学指定。
合成方法
式I化合物可通过本领域已知的方法(包括如下描述的那些方法)来制备。一些试剂和中间体是本领域已知的。其它试剂和中间体可通过本领域已知的方法使用容易获得的物质来制备。用于描述式I化合物合成的变量仅意在说明如何制备，而不应该与在权利要求书或说明书其它段落中使用的变量相混淆。
用在方案中的缩写通常符合本领域使用的惯例。一些例子如下所述：THF指的是四氢呋喃；DMF指的是N，N-二甲基甲酰胺；RCM指的是环合易位(ring-closing methasis)；Boc指的是叔丁氧基羰基；TFA指的是三氟乙酸；DMA指的是N，N-二甲基乙酰胺；PPh3指的是三苯基膦；OAc指的是乙酸酯或乙酸盐；Me指的是甲基；COD(或cod)指的是1，5-环辛二烯；dtbpy指的是4，4’-二叔丁基-2，2’-联吡啶；dba指的是二亚苄基丙酮(dibenzylideneacetone)；Xantphos指的是4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基黄嘌呤；aq指的是含水溶液；EtOH指的是乙醇；MeOH指的是甲醇；TBTU指的是2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸盐；DMSO指的是二甲基亚砜；HATU指的是O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基
六氟磷酸盐；EEDQ指的是2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉；WSC指的是1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；DMAP指的是4-二甲基氨基吡啶；n-Bu指的是正丁基；BEMP指的是2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢-1，3，2-二氮杂磷杂环己烯(聚合物结合的)；DIPEA指的是二异丙基乙基胺；以及TEA指的是三乙胺。
可用于合成式I化合物的一些二酯中间体可通过使用方案1中描绘的一般方法学来制备。
方案1
1H-吲哚-6-甲酸与环己酮的缩合可产生3-环己烯基-1H-吲哚-6-甲酸。该吲哚酸可先后经受还原和酯化，从而得到3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯。
可选择地，3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯可以按以下两步操作来制备，所述两步操作包括对1H-吲哚-6-甲酸进行最初酯化(例如使用重氮甲烷的醚(ether)溶液)，随后与环己酮缩合，然后进行还原。
所得吲哚酯用三溴化吡啶鎓(pryridinium tribromide)于THF和氯仿的混合物中的溶液处理，这可产生2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯。该中间体可用在各种偶联中，例如使用合适的钯催化剂来与2-甲酰基-苯基硼酸偶联，从而产生所示的芳族醛中间体。对这类化合物进行的NMR分析表明，有时观察到所述芳基醛如下所示与相关的环合半缩醛胺(ring-closedhemiaminal)平衡存在。
然后，这些中间体可被转化成吲哚并苯并氮杂
二酯中间体，例如通过在DMF中用2-(二甲氧基磷酰基)丙烯酸甲酯在碳酸铯的影响下经由连续的麦克尔(Michael)反应和Horner Emmons反应进行处理。
所得二酯中间体可被转化成环丙基衍生物，例如如方案2所示。
方案2
稠合的环丙基二酯衍生物可通过本领域已知的方法来产生，所述方法包括在DMSO中所述吲哚并苯并氮杂二酯中间体在强碱性条件下用碘化三甲基氧化锍(trimethyl sulfoxonium iodide)处理。这些化合物中的脂肪族酯部分可使用四正丁基氢氧化铵于甲醇中的溶液来选择性水解，并且所得单酸可随后与多种选择的伯胺和仲胺缩合，从而得到以上方案中描绘的甲酰胺(carboxamide)。这些中间体可经受额外的水解反应，从而得到8-环己基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-5-甲酸。此外，这些化合物可在与合适磺酰脲(sulfonyl urea)进行的额外偶联反应中作为中间体，从而可产生酰基磺酰脲化合物(acyl sulfonyl urea compound)。
在可选择的方法中，吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸酯中间体可首先经受碱催化的选择性水解反应，这导致混合酸-酯类化合物的产生(参见方案3)。随后与胺偶联可产生甲酰胺。可对这些中间体进行环丙烷化，例如通过在碱性条件下用碘化三甲基氧化锍处理，从而产生稠合有环丙基环的衍生物。随后对剩余的酯部分进行水解，这可产生式I的羧酸化合物。这些化合物可被转化成它们的相应酰基磺酰脲衍生物。
方案3
可用于制备其它实施例的额外方法学如方案4所示。
方案4
2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(方案1)可使用例如1，1’-羰基二咪唑与1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯于无水THF中的溶液来与各种磺酰脲缩合。所得酰基硫酰胺(acyl sulfamide)可经受已知的偶联反应，例如使用苏楚基(Suzuki)偶联条件来与各种2-甲酰基苯基硼酸或2-甲酰基苯基硼酸酯进行偶联反应，从而提供所绘类型的环状半缩醛胺中间体。可随后使用前述反应顺序来将这些化合物转化成吲哚并苯并氮杂
衍生物。相关的稠合环丙基酯衍生物可通过本领域已知的方法来产生，所述方法包括在DMSO中所述吲哚并苯并氮杂
酯在强碱性条件下用碘化三甲基氧化锍处理。所得稠合环丙烷中的残留脂肪族酯部分可被水解，并且产物酸可使用例如O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基
四氟硼酸盐和二异丙基乙基胺于DMSO中的溶液来与各种胺缩合，从而得到环丙基甲酰胺的实施例。
可用于合成一些其它化合物的中间体涉及如方案5所示来制备(+/-)-8-环己基-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-(甲氧基羰基)-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-5-甲酸叔丁酯。
方案5
该方法学涉及对所示吲哚甲酯进行碱催化水解，然后使所得产物与亚硫酰氯和叔丁醇钾反应，或所得产物用碳酸银和叔丁基溴进行烷化。所得化合物可使用与前述相似的化学方法来转化，从而提供方案5所示的混合酯吲哚并苯并氮杂
所得(+/-)-8-环己基-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-(甲氧基羰基)-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-5-甲酸叔丁酯可用在如下可选择的方法中，可如方案6所示使用所述可选择的方法来制备酰基硫酰胺(acylsulfamide)化合物和酰基磺酰胺(acylsulfonamide)化合物。
方案6
中间体叔丁酯吲哚并苯并氮杂的环丙烷化和随后叔丁酯基团的裂解可产生相关的吲哚酸，所述吲哚酸可与各种磺酰胺和磺酰脲偶联。随后对剩余的酯部分进行水解，这得到相关的桥接酸(bridged acid)，所述桥接酸可使用例如O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基
四氟硼酸盐和二异丙基乙基胺于DMSO中的溶液来与各种胺偶联，从而提供其它甲酰胺实施例。
所讨论的一些化合物以立体异构体的混合物的形式存在。本发明涵盖所述化合物的所有立体异构体。分离和分开立体异构混合物的方法是本领域众所周知的。一种方法如下所示，并且涉及如方案7所示来合成非对映异构的酰胺。也可制备非对映异构的酯。
方案7
通过反相HPLC分离非对映异构体
一些非对映异构的酰胺可使用反相HPLC来分开，从而提供具有光学活性的甲酰胺。随后，可对这些化合物进行水解，并且如方案8所示，所得光学活性酸可使用例如O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基
四氟硼酸盐和二异丙基乙基胺于DMSO中的溶液来与各种胺偶联，从而提供具有光学活性的其它实施例。
方案8
也可使用其它标准酸-胺偶联方法来得到具有光学活性的甲酰胺。
稠合苯并氮杂
杂环化合物中芳基部分的官能团(functionality)变化可如方案1所示来实现，例如通过使用作为吲哚溴化物中间体偶联配体(coupling partner)的各种硼酸。
可选择地，可对这些中间体的芳基部分中经合适保护的反应性官能团进行脱保护，然后可使用本领域已知的方法来进行随后的衍生化，所述方法中的一些实施例描绘在方案9中。
方案9
R＝乙基、异丙基，R’＝-OMe、-NHSO2NMe2
在其它变化中，可将上述方案中描绘的中间体酚转化成三氟甲磺酸酯(triflate)衍生物，所述三氟甲磺酸酯衍生物可使用各种偶联反应来用于制备芳基经官能化的其它实施例，所述偶联反应中的一些概述在方案10中。
方案10
在方案10所示实施例的情况下，可对产物酯进行水解，随后如上所述来与各种磺酰脲偶联，从而提供其它酰基硫酰胺实施例。
生物学方法
当在以下HCV RdRp检测中测定时，所述化合物展现了对抗HCV NS5B的活性。
对HCV NS5B RdRp进行克隆、表达及纯化
将对HCV基因型1b的NS5B蛋白进行编码的cDNA克隆至pET21a表达载体中。将所述蛋白质表达成截掉C末端的18个氨基酸(the protein wasexpressed with an 18 amino acid C-terminal truncation)以提高溶解度。大肠杆菌感受态细胞系BL21(DE3)用于所述蛋白质的表达。使培养物在37℃生长约4小时，直到培养物达到600纳米处的光密度为2.0。使培养物冷却至20℃，并用1mM IPTG进行诱导。加入新鲜的氨苄青霉素至最终浓度为50微克/毫升，并使细胞在20℃生长过夜。
使细胞沉淀(3升)溶解以供纯化，得到15-24毫克经纯化的NS5B。溶胞缓冲液由20mM Tris-HCl(pH 7.4)、500mM NaCl、0.5％Triton X-100、1mM DTT、1mM EDTA、20％甘油、0.5毫克/毫升溶菌酶、10mM MgCl2、15微克/毫升脱氧核糖核酸酶I及完全TM蛋白酶抑制剂药片(Roche)所组成。加入溶胞缓冲液后，使用组织匀浆器来使经冷冻的细胞沉淀重新悬浮。为了降低样品的粘度，使用与Branson超声波处理器相连的微尖头来使溶胞产物的等分液在冰上接受超声波处理。经超声波处理的溶胞产物在4℃以100,000×g离心1小时，并过滤经过0.2微米滤器单元(Corning)。
使用两个连续的色谱步骤来纯化蛋白质：肝素琼脂糖CL-6B和PolyU琼脂糖4B(Pharmacia)。色谱缓冲液与溶胞缓冲液相同，但不含有溶菌酶、脱氧核糖核酸酶I、MgCl2或蛋白酶抑制剂，且缓冲液的NaCl浓度根据将蛋白质加载至色谱柱上的需要而调整。各色谱柱以NaCl梯度液洗脱，所述梯度液的长度在5至50个柱体积之间变化，这取决于色谱柱的类型。在最终色谱步骤后，所得到的酶纯度＞90％(基于SDS-PAGE分析)。将酶分成等分液，并贮存在-80℃。
标准HCV NS5B RdRp酶检测
在96孔板(Corning 3600)中在最终体积为60微升的情况下进行HCVRdRp基因型1b检测。检测缓冲液由20mM Hepes(pH 7.5)、2.5mM KCl、2.5mMMgCl2、1mM DTT、1.6单位RNAse抑制剂(Promega N2515)、0.01毫克/毫升BSA(Sigma B6917)及2％甘油所组成。所有化合物在DMSO中连续稀释(3倍)并在水中进一步稀释，以使DMSO在检测中的最终浓度为2％。HCV RdRp基因型1b酶在最终浓度为28nM时使用。聚A(polyA)模板在6nM时使用，且生物素化的寡dT12引物在最终浓度为180nM时使用。模板是商购得到的(Amersham 27-4110)。生物素化的引物由Sigma Genosys制备。3H-UTP在0.6μCi(0.29μM总UTP)时使用。通过加入酶来引发反应，在30℃孵育60分钟，并通过加入25微升含有SPA珠粒(4微克/微升，Amersham RPNQ 0007)的50mM EDTA来停止。在室温孵育＞1小时后，将板在Packard Top Count NXT上读取。
经修改的HCV NS5B RdRp酶检测
经修改的酶检测基本上按照关于标准酶检测所描述的那样来进行，不同的是，将生物素化的寡dT12引物预捕获在链霉抗生物素(streptavidin)涂覆的SPA珠粒上，其方式是将引物与珠粒在检测缓冲液中混合，并在室温孵育一小时。离心除去未结合的引物。使与引物结合的珠粒重新悬浮在20mMHepes缓冲液(pH 7.5)中，并在引物的最终浓度为20nM以及珠粒的最终浓度为0.67微克/微升时用于检测。检测中的加入顺序如下：将酶(1.75nM)加到经稀释的化合物中，接着加入模板(0.36nM)、3H-UTP(0.6μCi，0.29μM)及与引物结合的珠粒的混合物，以引发反应，所给浓度为最终浓度。使反应在30℃进行4小时。
化合物的IC50值使用七种不同的[I]([I]为抑制浓度)来确定。使用方程式y＝A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))通过抑制作用来计算IC50值。
FRET检测制剂
在96孔细胞培养板中进行HCV FRET筛选检测。FRET肽(Anaspec，Inc.)(Taliani et al.，Anal.Biochem.1996，240，60-67)在其一端附近含有荧光供体即EDANS，并且在另一端附近含有受体即DABCYL。通过供体与受体之间的分子间共振能量转移(RET)来使所述肽的荧光淬灭，但当NS3蛋白酶使所述肽裂解时，产物不再发生RET淬灭，且供体的荧光变得显而易见。检测试剂如下制备：将得自Promega(#E153A)的5×细胞荧光素酶细胞培养物溶胞试剂(cell Luciferase cell culture lysis reagent)用dH2O稀释至1×，加入NaCl至最终为150mM，并且将FRET肽自2mM储备液稀释至最终为20μM。
为了制备板，带有或不带有海紫罗兰属荧光素酶(Renilla luciferase)报告子基因的HCV复制子细胞用胰蛋白酶处理，并置于96孔板中，其中将经滴定的测试化合物加到第3列至第12列中；第1列和第2列含有对照化合物(HCV对照抑制剂)，且最底行含有仅有DMSO的细胞。然后，将板置于37℃的CO2培养箱中。
检测
加入上述测试化合物(FRET检测制剂)后，在不同时间将板取出，且加入Alamar蓝色溶液(Trek Diagnostics，#00-100)来测量细胞毒性。在Cytoflour4000仪器(PE Biosystems)中读取后，将板以PBS冲洗，然后通过向每个孔中加入30微升上述FRET肽检测试剂(FRET检测制剂)而用于FRET检测。接着，将板置于Cytoflour 4000仪器中，其已被设定成激发波长为340nm/发射波长为490nm，以自动模式历时至多20次循环，且板在动态模式中读取。典型地，在读取后使用终点分析的信号对噪声为至少三倍。或者，在Alamar蓝色读取后，将板以PBS冲洗，然后用于使用Promega Dual-Glo Luciferase AssaySystem的荧光素酶检测或用于Promega EnduRen Live Cell Substrate检测。
通过对相对的HCV复制子抑制作用及相对的细胞毒性值进行定量而对化合物进行分析。为了计算细胞毒性值，将得自对照孔的平均Alamar蓝色荧光信号设定为100％无毒性。接着，将各化合物测试孔中的各个信号除以平均对照信号并乘以100％，以确定细胞毒性百分比。为了计算HCV复制子抑制值，平均背景值得自在检测结束时含有最高量HCV对照抑制剂的两个孔。这些值类似于得自天然Huh-7细胞的那些值。然后，将背景值从得自对照孔的平均信号中扣除，且将此值用作100％活性。接着，将各化合物测试孔中的各个信号除以背景扣除后的平均对照值并乘以100％，以确定活性百分比。将EC50值计算成可使FRET或荧光素酶活性降低50％的浓度。针对化合物板所得到的两个值即细胞毒性百分比与活性百分比用于确定有待进一步分析的重要化合物。
化合物的代表性数据报道在表1中。
表1
IC50：A＞1μM；B为0.003μM-1μM；EC50：C＞10μM；D为1μM-10μM；E为1.0μM-0.02μM。
药物组合物和治疗方法
式I化合物展现出对抗HCV NS5B的活性，且可用于治疗HCV与HCV感染。因此，本发明的另一个方面为一种组合物，其包含式I化合物或其可药用盐及可药用载体。
本发明的另一个方面为一种组合物，其还包含具有抗HCV活性的化合物。
本发明的另一个方面为一种组合物，其中具有抗HCV活性的化合物为干扰素。在本发明的另一个方面，所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化的(pegylated)干扰素α、同感干扰素(consensus interferon)、干扰素α2A及淋巴细胞样干扰素τ。
本发明的另一个方面为一种组合物，其中具有抗HCV活性的化合物为环孢菌素。在本发明的另一个方面，所述环孢菌素为环孢菌素A。
本发明的另一个方面为一种组合物，其中具有抗HCV活性的化合物选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、可提高1型辅助T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、Imiqimod、利巴韦林、5’-单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺及金刚乙胺。
本发明的另一个方面为一种组合物，其中具有抗HCV活性的化合物可有效抑制靶标的功能以治疗HCV感染，所述靶标选自HCV金属蛋白酶(HCVmetalloprotease)、HCV丝氨酸蛋白酶(HCV serine protease)、HCV聚合酶(HCVpolymerase)、HCV解螺旋酶(HCV helicase)、HCV NS4B蛋白(HCV NS4Bprotein)、HCV进入(HCV entry)、HCV组装(HCV assembly)、HCV释出(HCVegress)、HCV NS5A蛋白(HCV NS5A protein)、IMPDH及核苷类似物(nucleoside analog)。
本发明的另一个方面为一种组合物，其包含式I化合物或其可药用盐、可药用载体、干扰素及利巴韦林。
本发明的另一个方面为一种抑制HCV复制子(HCV replicon)功能的方法，其包括使HCV复制子与式I化合物或其可药用盐接触。
本发明的另一个方面为一种抑制HCV NS5B蛋白功能的方法，其包括使HCV NS5B蛋白与式I化合物或其可药用盐接触。
本发明的另一个方面为治疗患者中HCV感染的方法，其包括向所述患者给予治疗有效量的式I化合物或其可药用盐。在另一个实施方案中，所述化合物可有效抑制HCV复制子的功能。在另一个实施方案中，所述化合物可有效抑制HCV NS5B蛋白的功能。
本发明的另一个方面为治疗患者中HCV感染的方法，其包括向所述患者给予治疗有效量的式I化合物或其可药用盐，并且给予(之前、之后或同时)另一种具有抗HCV活性的化合物。
本发明的另一个方面为其中其它具有抗HCV活性的化合物为干扰素的方法。
本发明的另一个方面为其中所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化的干扰素α、同感干扰素、干扰素α2A及淋巴细胞样干扰素τ的方法。
本发明的另一个方面为其中其它具有抗HCV活性的化合物为环孢菌素的方法。
本发明的另一个方面为其中所述环孢菌素为环孢菌素A的方法。
本发明的另一个方面为其中其它具有抗HCV活性的化合物选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、可提高1型辅助T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、Imiqimod、利巴韦林、5’-单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺及金刚乙胺的方法。
本发明的另一个方面为其中其它具有抗HCV活性的化合物可有效抑制靶标功能以治疗HCV感染的方法，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白、IMPDH及核苷类似物。
本发明的另一个方面为其中其它具有抗HCV活性的化合物可有效抑制HCV生命循环中靶标的功能而非抑制HCV NS5B蛋白的功能的方法。
“治疗有效”的意思是提供有意义的患者益处所需要的药物量，如肝炎与HCV感染领域中的执业医师所理解的那样。
“患者”的意思是被HCV病毒感染且适于治疗的人们，如肝炎与HCV感染领域中的执业医师所理解的那样。
“治疗”、“疗法”、“给药方案”、“HCV感染”及相关术语如肝炎与HCV感染领域中的执业医师所理解的那样来使用。
本发明的化合物一般以药物组合物的形式来给予，所述组合物包含治疗有效量的式I化合物或其可药用盐及可药用载体，且可含有常规的赋形剂。治疗有效量为提供有意义的患者益处所需要的量。可药用载体为具有可接受安全性的常规已知载体。组合物涵盖所有常见的固体形式与液体形式，包括胶囊剂、片剂、锭剂与粉末剂以及液体混悬剂、糖浆剂、酏剂及溶液剂。组合物使用一般制剂技术来制备，且常规的赋形剂(诸如粘合剂与润湿剂)与介质(诸如水与醇)通常用于组合物。
固体组合物通常被配制成剂量单位，且每份剂量提供约1至1000毫克活性成份的组合物是优选的。剂量的一些实例为1毫克、10毫克、100毫克、250毫克、500毫克及1000毫克。一般而言，其它药物可按与临床上所使用的经典单位范围相似的单位范围存在。典型地，其为0.25-1000毫克/单位。
液体组合物通常在剂量单位范围内。一般而言，液体组合物的单位剂量范围可以是1-100毫克/毫升。剂量的一些实例为1毫克/毫升、10毫克/毫升、25毫克/毫升、50毫克/毫升及100毫克/毫升。一般而言，其它药物可按与临床上所使用的经典单位范围相似的单位范围存在。典型地，其为1-100毫克/毫升。
本发明涵盖所有常规的给药模式，且口服方法与肠胃外方法是优选的。一般而言，给药方案可类似于临床上所使用的其它药物。典型地，每日剂量可以是每日1-100毫克/公斤体重。一般而言，口服方式需要较多的化合物，而肠胃外方式需要较少的化合物。然而，具体的给药方案可由医师通过合理的医药判断来确定。
本发明也涵盖在组合疗法中给予所述化合物的方法。即所述化合物可与可用于治疗肝炎及HCV感染的其它药物一起使用，但所述化合物与所述其它药物分开使用。在这些组合方法中，式I化合物通常可搭配其它药物而以每日1-100毫克/公斤体重的每日剂量来给予。其它药物一般可按治疗上所使用的量来给予。然而，具体的给药方案可由医师通过合理的医药判断来确定。
适于组合物及方法的化合物的一些实例列在表3中。
表3
| 商品名 | 抑制剂的类型或靶标的类型 | 来源公司 |
| Omega IFN | IFN-ω | BioMedicines Inc.，Emeryville，CA |
| BILN-2061 | 丝氨酸蛋白酶抑制剂 | Boehringer Ingelheim Pharma KG，Ingelheim，Germany |
| Summetrel | 抗病毒 | Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.，Chadds Ford，PA |
| Roferon A | IFN-α2a | F.Hoffmann-La Roche LTD，Basel，Switzerland |
| Pegasys | PEG化的IFN-α2a | F.Hoffmann-La Roche LTD，Basel，Switzerland |
| Pegasys and Ribavirin | PEG化的IFN-α2a/利巴韦林 | F.Hoffmann-La Roche LTD，Basel，Switzerland |
| CellCept | HCV IgG免疫抑制剂 | F.Hoffmann-La Roche LTD，Basel，Switzerland |
| Wellferon | 淋巴细胞样IFN-αn1 | GlaxoSmithKline plc，Uxbridge，UK |
| Albuferon-α | 白蛋白IFN-α2b | Human Genome Sciences Inc.，Rockville，MD |
| Levovirin | 利巴韦林 | ICN Pharmaceuticals，Costa Mesa，CA |
| 商品名 | 抑制剂的类型或靶标的类型 | 来源公司 |
| IDN-6556 | 胱天蛋白酶(caspase)抑制剂 | Idun Pharmaceuticals Inc.，San Diego，CA |
| IP-501 | 抗纤维变性 | Indevus Pharmaceuticals Inc.，Lexington，MA |
| Actimmune | INF-γ | InterMune Inc.，Brisbane，CA |
| Infergen A | IFN干扰素α-1(IFN alfacon-1) | InterMune Pharmaceuticals Inc.，Brisbane，CA |
| ISIS 14803 | 反义 | ISIS Pharmaceuticals Inc，Carlsbad，CA/ElanPhamaceuticals Inc.，New York，NY |
| JTK-003 | RdRp抑制剂 | Japan Tobacco Inc.，Tokyo，Japan |
| Pegasys and Ceplene | PEG化的IFN-α2a/免疫调节剂 | Maxim Pharmaceuticals Inc.，San Diego，CA |
| Ceplene | 免疫调节剂 | Maxim Pharmaceuticals Inc.，San Diego，CA |
| Civacir | HCV IgG免疫抑制剂 | Nabi Biopharmaceuticals Inc.，Boca Raton，FL |
| Intron A and Zadaxin | IFN-α2b/α1-胸腺素 | RegeneRx Biopharmiceuticals Inc.，Bethesda，MD/SciClone Pharmaceuticals Inc，San Mateo，CA |
| 商品名 | 抑制剂的类型或靶标的类型 | 来源公司 |
| Levovirin | IMPDH抑制剂 | Ribapharm Inc.，Costa Mesa，CA |
| Viramidine | IMPDH抑制剂 | Ribapharm Inc.，Costa Mesa，CA |
| Heptazyme | 核酶 | Ribozyme Pharmaceuticals Inc.，Boulder，CO |
| Intron A | IFN-α2b | Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ |
| PEG-Intron | PEG化的IFN-α2b | Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ |
| Rebetron | IFN-α2b/利巴韦林 | Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ |
| Ribavirin | 利巴韦林 | Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ |
| 商品名 | 抑制剂的类型或靶标的类型 | 来源公司 |
| PEG-Intron/Ribavirin | PEG化的IFN-α2b/利巴韦林 | Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ |
| Zadazim | 免疫调节剂 | SciClone Pharmaceuticals Inc.，San Mateo，CA |
| Rebif | IFN-β1a | Serono，Geneva，Switzerland |
| IFN-βand EMZ701 | IFN-β和EMZ701 | Transition Therapeutics Inc.，Ontario，Canada |
| T67 | β-微管蛋白抑制剂 | Tularik Inc.，South San Francisco，CA |
| 商品名 | 抑制剂的类型或靶标的类型 | 来源公司 |
| VX-497 | IMPDH抑制剂 | Vertex Pharmaceuticals Inc.，Cambridge，MA |
| VX-950/LY-570310 | 丝氨酸蛋白酶抑制剂 | Vertex Pharmaceuticals Inc.，Cambridge，MA/EliLilly and Co.Inc.，Indianapolis，IN |
| Omniferon | 天然IFN-α | Viragen Inc.，Plantation，FL |
| XTL-002 | 单克隆抗体 | XTL Biopharmaceuticals Ltd.，Rehovot，Isreal |
具体实施方式
在前面方案中说明的式I化合通常可通过反相色谱法(使用制备性C-18柱，使用甲醇-水(含有0.1％三氟乙酸(TFA))的梯度，以及使用Shimadzu高效液相制备性色谱系统(使用XTERRA 30×100mm S5柱，流速为40mL/min，12分钟梯度))来纯化。Emrys Optimizer个人微波反应器用于微波辅助反应。分子量和纯度通常使用Shimadzu LCMS(使用Phenomenex-Luna 3.0×50mm S10反相柱，使用4mL/分钟的流速，使用甲醇/H2O(含有0.1％TFA)的梯度[历时2分钟从0％至100％，运行时间为3分钟])来确定。通常在Bruker 500或300MHz设备上得到NMR谱。制备性硅胶板为20×20cm，其中硅胶GF为1000微米层。
中间体1
3-环己烯基-1H-吲哚-6-甲酸
在22℃将环己酮(96mL，0.926mol)加到搅拌的吲哚-6-甲酸甲酯(50.0g，0.335mol)于甲醇(920mL)中的溶液中。历时10分钟逐份加入甲醇钠的甲醇溶液(methanolic sodium methoxide)(416mL，浓度为25％w/w，1.82摩尔)。将混合物回流搅拌18小时，冷却到室温，浓缩，用冷水稀释，并用36％HCl溶液酸化。过滤收集所得沉淀物，用冷水洗涤，并用五氧化二磷(0.1mm)干燥，得到标题化合物，其为褐色固体(80.9g，97.5％收率)。
中间体2
3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸
将3-环己烯基-1H-吲哚-6-甲酸(38g)加到帕尔瓶(Parr bottle)中，然后加入甲醇(100mL)和THF(100mL)。瓶用氩气冲洗，并加入10％钯/炭(1.2g)。然后将烧瓶抽空，随后再充填H2至压力为55psi(磅/平方英寸)，并将所得混合物在室温震摇18小时。然后催化剂通过过滤通过硅藻土来除去。浓缩滤液，得到所期望的产物，其为浅紫色固体(30.6g，79％)。ESI-MS m/z 244(MH+)。
中间体3
3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
将亚硫酰氯(1mL)加到搅拌的3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(30.4g，0.125摩尔)于甲醇(300mL)中的混合物中。将混合物回流搅拌18小时，用脱色炭处理，并过滤。将滤液浓缩至约150mL，此时发生结晶。将滤液冷却至室温，并过滤。固体用冷甲醇洗涤，然后用乙醚洗涤，得到所期望的产物，其为浅紫色固体(22.2g，69％收率)。ESI-MS m/z 258(MH+)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(m，4H)，1.63(s，1H)，1.78(m，3H)，2.06(d，J＝8.05Hz，2H)，3.90(m，1H)，7.08(d，J＝1.83Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.65(s，1H)，7.74(d，J＝1.46Hz，1H)，7.77(d，J＝1.46Hz，1H)，8.08(s，1H)。
中间体4
1H-吲哚-6-甲酸甲酯
将重氮甲烷的乙醚溶液(620mL)缓慢加到冷却(-15℃)并搅拌的吲哚-6-甲酸(45g，0.27摩尔)于乙醚(250mL)中的悬浮液中。一旦加入，就将反应混合物在-15℃再搅拌1小时，之后通过缓慢加入乙酸(50mL)来将反应淬灭。然后将所得混合物减压浓缩，并使用硅胶(60-120)快速色谱法(使用DCM(二氯甲烷)作为洗脱剂)来纯化残余物。
中间体5
3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
将环己酮(42.46mL，0.40摩尔)一次性加到搅拌的吲哚-6-甲酸甲酯(47.8g，0.27摩尔)于无水二氯甲烷(500mL)中的溶液中。然后将反应混合物冷却至10℃，并滴加三氟乙酸(63.13mL，0.8摩尔)，然后加入三乙基甲硅烷(triethylsilane)(174.5mL，1.09摩尔)。一旦加入，就使温度升至室温，之后将其再搅拌12小时。然后加入二氯甲烷(200mL)，并且反应混合物先后用10％碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。所得残余物通过硅胶(60-120)快速色谱法(使用己烷-乙酸乙酯(9.5∶0.5)混合物作为洗脱剂)来纯化。合并均质馏分(homogeneous fraction)，并蒸发，得到60g所期望的产物(85％)。有关该物质的分析性数据与就通过上述可选择路线制备的样品而观察到的分析性数据相一致。
中间体6
2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
将无水三溴化吡啶鎓(12.0g，38mmol)一次性加到搅拌并冷却(冰/水浴)的3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(7.71g，30mmol)于THF(80mL)和氯仿(80mL)的混合物中的溶液中。将烧瓶从冷却浴中取出，并在室温继续搅拌2小时。混合物相继用1M NaHSO3溶液(2×50mL)和1N HCl溶液(50mL)洗涤。然后其用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。浓缩物用己烷处理，并过滤收集所得沉淀物，得到所期望的产物，其为灰白色固体(5.8g，58％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.38(m，3H)，1.85(m，7H)，2.81(m，1H)，7.71(m，2H)，8.03(s，1H)，8.47(s，1H)。
将己烷母液浓缩，并将残余物溶解在己烷/乙酸乙酯(5∶1)中。使溶液通过硅胶垫(用相同的溶剂)。浓缩洗脱液，然后加入己烷(10mL)，这导致额外产物的沉淀，过滤收集所述额外产物，得到2.8g(28％)所期望的产物。
中间体7
11-环己基-6-羟基-6H-异吲哚并[2，1-a]吲哚-3-甲酸甲酯
在氮气下将搅拌的2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(10.1g，30mmol)、2-甲酰基苯基硼酸(5.4g，36mmol)、LiCl(3.8g，90mmol)和Pd(PPh3)4(1.6g，1.38mmol)于1M Na2CO3溶液(40mL)和1∶1 EtOH-甲苯(180mL)中的混合物在85℃加热3小时。然后将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc(2×100mL)萃取。萃取物相继用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，得到13.3g粗制产物。该物质用DCM和己烷研磨，得到纯的所期望产物(7.52g，70％)。LC-MS：m/e 360(M-H)；344(M-17)+。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.33-1.60(m，4H)1.77-2.01(m，6H)2.80(d，J＝11.83Hz，1H)3.02-3.18(m，1H)3.89(s，3H)6.49(d，J＝11.33Hz，1H)7.34(t，J＝7.55Hz，1H)7.46(t，J＝7.55Hz，1H)7.62(d，J＝7.30Hz，1H)7.66-7.74(m，2H)7.77(d，J＝7.81Hz，1H)8.21(s，1H)。
中间体8
13-环己基-6-(甲氧基羰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-10-甲酸甲酯
在氮气下将搅拌的11-环己基-6-羟基-6H-异吲哚并[2，1-a]吲哚-3-甲酸甲酯(3.61g，10mmol)、Cs2CO3(3.91g，12mmol)和2-(二甲氧基膦酰基)丙烯酸甲酯(trimethyl 2-phosphonoacetate)(2.86g，14mmol)于无水DMF(40mL)中的悬浮液在60℃加热3小时。将所得黄色悬浮液冷却至室温，并在剧烈搅拌下加入水。形成黄色沉淀物，过滤收集所述沉淀物。滤渣(filtrand)用水洗涤，然后风干过夜，得到标题化合物，其为黄色粉末(4.124g，96％)。LC/MS：m/e 430(MH+)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.30-1.46(m，J＝14.86Hz，2H)1.55(s，2H)1.77(s，2H)1.85-2.18(m，4H)2.76-2.89(m，1H)3.84(s，3H)3.95(s，3H)4.19(s，1H)5.68(s，1H)7.38-7.63(m，4H)7.74(dd，J＝8.44，1.39Hz，1H)7.81-7.98(m，2H)8.29(d，J＝1.01Hz，1H)。
中间体9
13-环己基-6-(羧基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-10-甲酸甲酯
将13-环己基-6-(甲氧基羰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-10-甲酸甲酯(308mg，0.72mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，并用LiOH(173mg，7.2mmol)处理。将混合物在50℃加热4小时，之后真空除去溶剂。将残余物溶解在H2O(5mL)中，并且所得混合物通过加入10％HCl水溶液来酸化。过滤收集形成的沉淀物，并风干，得到标题化合物，其为亮黄色固体(290mg，97％)。ESI-MS m/z[M+1]＝415。
中间体10
13-环己基-6-(吗啉-4-基羰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸甲酯
将TBTU(145mg，0.45mmol)加到搅拌的13-环己基-6-(羧基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-10-甲酸甲酯(125mg，0.30mmol)、吗啉(26μL，0.30mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(200μL，1.15mmol)于DMF(2mL)中的溶液中。将混合物在22℃搅拌20分钟。然后将所得溶液注射到Shimadzu反相制备性HPLC上。将含有产物的馏分在Speed上浓缩，留下13-环己基-6-(吗啉-4-基羰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-10-甲酸甲酯，其为黄色固体(64mg，44％)。ESI-MS m/z 487(MH+)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.21(m，1H)，1.34-1.55(m，3H)，1.77(m，2H)，1.91(m，1H)，2.06(m，3H)，2.83(m，1H)，2.97-3.85(m，8H)，3.97(s，3H)，4.45(m，1H)，5.07(m，1H)，6.89(s，1H)，7.41(d，1H)，7.49(m，2H)，7.57(m，1H)，7.75(m，1H)，7.89(d，J＝8.55Hz，1H)，8.15(s，1H)。
中间体11
2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸
向2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(8.0g，23.79mmol)于THF/MeOH(30mL/30mL)中的溶液中加入10N NaOH溶液(23.8mL，238mmol)。将反应混合物在40℃搅拌6小时，然后在室温搅拌过夜。接着将其浓缩，并用浓HCl溶液酸化至pH～4。收集棕色固体，其为粗制产物(7.6g，99％收率)。MS m/322(MH+)，保留时间：3.696分钟。
中间体12
2-溴-3-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-1H-吲哚-6-甲酰胺
在22℃将1，1’-羰基二咪唑(1.17g，7.2mmol)加到搅拌的2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(2.03g，6.3mmol)于THF(6mL)中的溶液中。立即放出CO2，当放出减慢时，将溶液在50℃加热1小时，然后冷却至22℃。加入N，N-二甲基硫酰胺(0.94g，7.56mmol)，然后滴加DBU(1.34g，8.8mmol)于THF(4mL)中的溶液。继续搅拌24小时。将混合物在乙酸乙酯和稀HCl之间分配。乙酸乙酯层先后用水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。浓缩萃取物至干，留下标题化合物，其为浅黄色易碎泡沫状物(2.0g，74％，＞90％纯度(通过NMR推测))。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.28-1.49(m，3H)1.59-2.04(m，7H)2.74-2.82(m，1H)2.88(s，6H)7.57(dd，J＝8.42，1.46Hz，1H)7.74(d，J＝8.78Hz，1H)7.91(s，1H)11.71(s，1H)12.08(s，1H)。
中间体13
3-环己基-N-(N，N-二甲基氨磺酰基)-2-(2-甲酰基-4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
将2-溴-3-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-1H-吲哚-6-甲酰胺(4.28g，0.01摩尔)、2-甲酰基-4-甲氧基苯基硼酸(2.7g，0.015摩尔)、2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-联苯(41mg，0.0001摩尔)、乙酸钯(11.2mg)和经微细研磨的碳酸钾(4.24g，0.02摩尔)于甲苯(30mL)中的混合物在氮气下回流搅拌30分钟，此时LC/MS分析表明反应完成。然后反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，接着用过量稀HCl酸化。然后收集乙酸乙酯层，并用稀HCl、水和盐水洗涤。然后干燥(硫酸镁)有机溶液，过滤，并浓缩，得到胶状物。胶状物用己烷(250ml)和乙酸乙酯(25mL)稀释，并将混合物在22℃搅拌20小时，在此期间产物转化成亮黄色颗粒状固体(4.8g)，所述固体不经进一步纯化即直接使用。
中间体14
6-甲酯基-13-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酰胺
将3-环己基-N-(N，N-二甲基氨磺酰基)-2-(2-甲酰基-4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(4.8g，0.01摩尔)、碳酸铯(7.1g，0.02摩尔)和2-(二甲氧基膦酰基)丙烯酸甲酯(2.86g，0.014摩尔)于DMF(28mL)中的混合物在55℃的油浴温度搅拌20小时。将混合物倒入冰-水中，并用稀HCl酸化，从而使粗制产物沉淀。收集固体，干燥，并在SiO2(110g)上进行快速色谱(使用含有2％乙酸的乙酸乙酯和二氯甲烷(1∶10)溶液)。合并均质馏分，并蒸发，得到标题化合物，其为浅黄色固体(3.9g，71％收率)。MS：552(M＝H+)。
中间体15
13-环己基-3-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-10-甲酸
在氮气下将三氟乙酸(30mL)滴加到搅拌的13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-6，10-二甲酸10-(叔丁基)酯·6-(甲基)酯(10g，20mmol)于二氯乙烷(30mL)中的浆液中。将透明深绿色溶液在室温搅拌2.5小时，浓缩至干，并与EtOAc(乙酸乙酯)(100mL)一起搅拌过夜。过滤收集固体，用EtOAc和Et2O(乙醚)洗涤，得到13-环己基-3-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-10-甲酸(8.35g，18.8mmol，94％)，其为黄色固体，所述固体不经进一步纯化即使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.13-2.16(m，10H)，2.74-2.88(m，1H)，3.84(s，3H)，3.89(s，3H)，4.06-4.29(m，1H)，5.54-5.76(m，1H)，6.98(d，J＝2.6Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.8，1.1Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，8.34(d，J＝1.1Hz，1H)。LCMS：m/e 446(M+H)+，保留时间：3.21分钟，柱B，4分钟梯度。
中间体16
13-环己基-10-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-6-甲酸甲酯
将1，1’-羰基二咪唑(1.82g，11.2mmol)加到13-环己基-3-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸(3.85g，8.65mmol)于THF(15mL)中的浆液中。将反应混合物在60℃加热1.5小时，冷却至室温，用环丙基磺酰胺(1.36g，11.2mmol)处理，搅拌10分钟，然后通过滴加DBU(2.0mL，13mmol)于THF(3mL)中的溶液来处理。将反应混合物在室温搅拌过夜，用EtOAc(100mL)稀释，并用H2O(～30mL)、1N HCl(水溶液)(2×50mL)和盐水(～30mL)洗涤。合并的水层用EtOAc(100mL)萃取，并且有机层用1NHCl(水溶液)(～50mL)洗涤。合并的有机层用盐水(～30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。将残余物与Et2O(～100mL)一起搅拌2小时，过滤收集固体，用Et2O冲洗，并干燥，得到13-环己基-10-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-6-甲酸甲酯(4.24g，7.73mmol，89％)，其为浅黄色固体，所述固体不经进一步纯化即使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.08-2.13(m，14H)，2.73-2.87(m，1H)，3.13-3.24(m，1H)，3.82(s，3H)，3.89(s，3H)，4.04-4.27(m，1H)，5.50-5.71(m，1H)，6.98(d，J＝2.6Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.4，1.1Hz，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，8.11(br s，1H)，8.78(br s，1H)。LCMS：m/e 549(M+H)+，保留时间：3.79分钟，柱B，4分钟梯度。
中间体17
13-环己基-10-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-6-甲酸
将13-环己基-10-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-6-甲酸甲酯(1.0g，1.8mmol)溶解在MeOH/THF(1∶1，24mL)中，并用1M NaOH水溶液(5mL)处理。将反应混合物在60℃搅拌并加热1.5小时，然后冷却至室温。透明溶液用1M HCl水溶液(5mL)中和，然后浓缩，从而除去有机溶剂。过滤收集所得固体，用H2O洗涤，并真空干燥，得到13-环己基-10-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-6-甲酸(1.0g，1.7mmol，94％)，其为亮黄色固体(带有0.75当量THF)，所述固体不经进一步纯化即使用。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.11-2.24(m，17H，3H来自THF)，2.81-2.96(m，1H)，3.17-3.28(m，1H)，3.69-3.79(m，3H，来自THF)，3.94(s，3H)，4.07-4.33(m，1H)，5.55-5.81(m，1H)，7.14-7.24(m，2H)，7.55-7.64(m，2H)，7.88-7.94(m，2H)，8.20(br s，1H)。LCMS：m/e 535(M+H)+，保留时间：3.73分钟，柱B，4分钟梯度。
中间体18
13-环己基-10-((异丙基磺酰基)氨甲酰基)-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-6-甲酸甲酯
将1，1’-羰基二咪唑(262mg，1.62mmol)加到13-环己基-3-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-10-甲酸(603mg，1.36mmol)于THF(3mL)中的浆液中。将反应混合物在60℃加热1.5小时，冷却至室温，用丙-2-磺酰胺(200mg，1.62mmol)处理，搅拌10分钟，然后通过滴加DBU(0.27mL，1.8mmol)于THF(0.75mL)中的溶液来处理。将反应混合物在室温搅拌过夜，用EtOAc(15mL)稀释，并用H2O(～5mL)、1N HCl(水溶液)(2×10mL)和盐水(～5mL)洗涤。合并的水层用EtOAc(15mL)萃取，并且有机层用1N HCl(水溶液)(～10mL)洗涤。合并的有机层用盐水(～5mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。将残余物与Et2O(～15mL)一起搅拌2小时，过滤收集固体，用Et2O冲洗，并干燥，得到13-环己基-10-((异丙基磺酰基)氨甲酰基)-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-6-甲酸甲酯(640mg，1.2mmol，85％)，其为亮黄色固体，所述固体不经进一步纯化即使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.12-2.13(m，10H)，1.47(d，J＝7.0Hz，6H)，2.73-2.86(m，1H)，3.82(s，3H)，3.89(s，3H)，4.06-4.26(m，1H)，4.09(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，5.51-5.71(m，1H)，6.98(d，J＝2.6Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，8.10(d，J＝1.5Hz，1H)，8.57(s，1H)。LCMS：m/e 551(M+H)+，保留时间：3.87分钟，柱B，4分钟梯度。
中间体19
10-((氨基磺酰基)氨甲酰基)-13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-6-甲酸甲酯
将1，1’-羰基二咪唑(1.23g，7.60mmol)加到13-环己基-3-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-10-甲酸(2.6g，5.8mmol)于THF(11mL)中的浆液中。将反应混合物在60℃加热1.5小时，冷却至室温，用硫酰胺(1.12g，11.7mmol)处理，搅拌10分钟，然后通过滴加DBU(1.8mL，11.7mmol)于THF(3mL)中的溶液来处理。将反应混合物在室温搅拌3小时，用EtOAc(80mL)和CH2Cl2(100mL)稀释，并浓缩至干。残余物用CH2Cl2(100mL)稀释，并用1N HCl(水溶液)(2×100mL)洗涤。合并的水层用CH2Cl2(100mL)萃取，合并的有机层用半饱和盐水(1/2 saturated brine)(～50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。将残余物与Et2O(～75mL)一起搅拌1小时，过滤收集固体，用Et2O冲洗，并干燥，得到10-((氨基磺酰基)氨甲酰基)-13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-6-甲酸甲酯(2.8g，5.3mmol，91％)，其为亮黄色固体，所述固体不经进一步纯化即使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.08-2.10(m，10H)，2.71-2.84(m，1H)，3.79(s，3H)，3.89(s，3H)，4.00-4.18(m，1H)，5.50-5.64(m，1H)，5.68(s，2H)，6.97(d，J＝2.6Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，8.10(br s，1H)，9.49(s，1H)。LCMS：m/e 524(M+H)+，保留时间：3.60分钟，柱B，4分钟梯度。
中间体20
10-((氨基磺酰基)氨甲酰基)-13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-6-甲酸
将10-((氨基磺酰基)氨甲酰基)-13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-6-甲酸甲酯(725mg，1.39mmol)溶解在MeOH/THF(1∶1，16mL)中，并用1M NaOH水溶液(3mL)处理。将反应混合物在60℃搅拌并加热0.5小时，然后冷却至室温。反应溶液用MeOH/H2O(2∶1，15mL)稀释，用1M HCl水溶液(3mL)中和，并浓缩，从而除去有机溶剂。过滤收集所得固体，用H2O洗涤，并真空干燥，得到10-((氨基磺酰基)氨甲酰基)-13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-6-甲酸(650g，1.3mmol，92％)，其为亮黄色固体，所述固体不经进一步纯化即使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.16-2.22(m，10H)，2.82-2.96(m，1H)，3.94(s，3H)，4.07-4.29(m，1H)，5.57-5.80(m，1H)，7.14-7.23(m，2H)，7.55-7.63(m，2H)，7.88-7.94(m 2H)，8.18(s，1H)。LCMS：m/e 510(M+H)+，保留时间：2.85分钟，柱B，4分钟梯度。
中间体21
N，7-二甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-胺
向苄基-(7-甲基-7-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-胺(500mg，2.31毫摩尔)于MeOH(10mL)中的溶液中加入Pd(OH)2(其中20％Pd/碳)(125mg)和12N HCl溶液(0.58mL，6.93毫摩尔)。将反应混合物在压力为50psi(磅/平方英寸)的氢化器下振荡过夜。催化剂通过硅藻土来过滤，并用甲醇洗涤。浓缩滤液，并真空干燥，得到褐色的固体，其为二盐酸盐(430mg，87％产率)。HPLC方法：方法A：起始％B＝0；最终％B＝100；梯度时间＝3分钟；流速＝4毫升/分钟；波长＝220纳米；溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA；柱＝Phenomenex-Luna 3.0×50mm S10。MSm/z 141(MH+)。.1H NMR(500MHz，MeOD)δppm。以非对映异构体混合物的形式存在。
实施例1
8-环己基-N-((二甲基氨基)磺酰基)-11-甲氧基-1a-((2-(吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基)羰基)-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-5-甲酰胺
向搅拌的8-环己基-5-(((二甲基氨基)磺酰基)氨甲酰基)-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-1a(2H)-甲酸(80mg，0.15毫摩尔)、1，2’-亚甲基二吡咯烷(45mg，0.29毫摩尔)和三乙胺(0.15mL)于DMF(1.5mL)中的溶液中加入HATU(83mg，0.22毫摩尔)。在室温搅拌反应混合物2小时，用甲醇(4.5mL)稀释，并通过制备性HPLC(H2O/CH3CN(含有10mM NH4OAc(乙酸铵)缓冲液))来纯化，得到8-环己基-N-((二甲基氨基)磺酰基)-11-甲氧基-1a-((2-(吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基)羰基)-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-5-甲酰胺(75mg，0.11毫摩尔，75％)，其为白色固体。非对映异构体的混合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ0.68-2.49(m，21H)，2.59-2.84(m，2H)，2.88-3.22(m，10H)，3.36-3.80(m，4H)，3.86-3.91(m，3H)，3.93-4.08(m，1H)，5.06-5.16(m，1H)，6.94-7.04(m，1H)，7.12-7.21(m，1H)，7.24-7.33(m，1H)，7.68-7.89(m，2H)，8.05-8.14(m，1H)。LCMS：m/e 688(M+H)+，保留时间2.58分钟，柱A，4分钟梯度。
实施例2
8-环己基-N5-((二甲基氨基)磺酰基)-11-甲氧基-N1a-甲基-N1a-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-1a，5(2H)-二甲酰胺
向搅拌的8-环己基-5-(((二甲基氨基)磺酰基)氨甲酰基)-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-1a(2H)-甲酸(80mg，0.15毫摩尔)、N-甲基-2-(吡咯烷-1-基)乙胺(37mg，0.29毫摩尔)和三乙胺(0.15mL)于DMF(1.5mL)中的溶液中加入HATU(83mg，0.22毫摩尔)。在室温搅拌反应混合物2小时，用甲醇(4.5mL)稀释，并通过制备性HPLC(H2O/CH3CN(含有10mM NH4OAc缓冲液)来纯化，得到8-环己基-N5-((二甲基氨基)磺酰基)-11-甲氧基-N1a-甲基-N1a-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-1a，5(2H)-二甲酰胺(60mg，0.091毫摩尔，63％)，其为白色固体。以旋转异构体或阻转异构体的2∶3混合物的形式呈现。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.98-2.11(m，16H)，2.76(s，3.6H)，2.79(s，2.4H)，2.66-3.59(m，13H)，3.51-3.59(m，0.4H)，3.85(s，1.8H)，3.85(s，1.2H)，4.02-4.11(m，0.6H)，4.78-4.88(m，0.4H)，5.00-5.09(m，0.6H)，6.98-7.07(m，1H)，7.12(d，J＝2.6Hz，0.6H)，7.21(d，J＝2.6Hz，0.4H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64-7.83(m，2H)，8.04(s，0.6H)，8.23(s，0.4H)。LCMS：m/e 660(M-H)-，保留时间2.49分钟，柱A，4分钟梯度。
实施例3
8-环己基-N5-((二甲基氨基)磺酰基)-11-甲氧基-N1a-甲基-N1a-((1-甲基-吡咯烷-2-基)甲基)-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-1a，5(2H)-二甲酰胺
向搅拌的8-环己基-5-(((二甲基氨基)磺酰基)氨甲酰基)-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-1a(2H)-甲酸(80mg，0.15毫摩尔)、N-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲胺1.45草酸盐(N-methyl-1-(1-methylpyrrolidin-2-yl)methanamine 1.45 oxalate salt)(75mg，0.29毫摩尔)和三乙胺(0.15mL)于DMF(1.5mL)中的浆液中加入HATU(83mg，0.22毫摩尔)。在室温搅拌反应混合物2小时，并加入额外的HATU(300mg，0.79毫摩尔)和N-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲胺1.45草酸盐(80mg，0.31毫摩尔)。在室温搅拌4小时后，用H2O(10mL)稀释反应混合物，并过滤收集沉淀物。将固体溶于MeOH/DMF(4∶1，5mL)中，过滤，并通过制备性HPLC(H2O/CH3CN(含有10mM NH4OAc缓冲液)来纯化，得到8-环己基-N5-((二甲基氨基)磺酰基)-11-甲氧基-N1a-甲基-N1a-((1-甲基-吡咯烷-2-基)甲基)-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-1a，5(2H)-二甲酰胺(66mg，0.10毫摩尔，69％)，其为白色固体。非对映异构体的混合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ1.15-2.42(m，18H)，2.61-3.75(m，18H)，3.89(s，3H)，5.07-5.18(m，1H)，6.95-7.03(m，1H)，7.14-7.19(m，1H)，7.24-7.33(m，1H)，7.66-7.77(m，1H)，7.78-7.86(m，1H)，8.05-8.15(m，1H)。LCMS：m/e 660(M-H)-，保留时间2.42分钟，柱A，4分钟梯度。
实施例4
8-环己基-N5-((二甲基氨基)磺酰基)-11-甲氧基-N1a-甲基-N1a-((1-甲基-哌啶-2-基)甲基)-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-1a，5(2H)-二甲酰胺
向搅拌的8-环己基-5-(((二甲基氨基)磺酰基)氨甲酰基)-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-1a(2H)-甲酸(80mg，0.15毫摩尔)、N-甲基-1-(1-甲基哌啶-2-基)甲胺1.5草酸盐(N-methyl-1-(1-methylpiperidin-2-yl)methanamine 1.5 oxalate salt)(80mg，0.29毫摩尔)和三乙胺(0.15mL)于DMF(1.5mL)中的浆液中加入HATU(83mg，0.22毫摩尔)。在室温搅拌反应混合物2小时，并加入额外的HATU(300mg，0.79毫摩尔)和N-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲胺1.45草酸盐(80mg，0.29毫摩尔)。在室温搅拌4小时后，用H2O(10mL)稀释反应混合物，并过滤收集沉淀物。将固体溶于MeOH/DMF(1∶1，4mL)中，过滤，并通过制备性HPLC(H2O/CH3CN(含有10mM NH4OAc缓冲液)来纯化，得到8-环己基-N5-((二甲基氨基)磺酰基)-11-甲氧基-N1a-甲基-N1a-((1-甲基-哌啶-2-基)甲基)-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-1a，5(2H)-二甲酰胺(74mg，0.11毫摩尔，76％)，其为白色固体。非对映异构体的复合混合物(complex mixture)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ0.99-2.20(m，18H)，2.52-3.07(m，16H)，3.18-3.70(m，4H)，3.89(s，3H)，4.07-4.15(m，0.2H)，5.09-5.27(m，0.8H)，6.94-7.04(m，1H)，7.14-7.20(m，1H)，7.24-7.32(m，1H)，7.66-7.75(m，1H)，7.78-7.87(m，1H)，8.04-8.17(m，1H)。LCMS：m/e 676(M-H)-，保留时间2.48分钟，柱A，4分钟梯度。
实施例5
8-环己基-N1a-((1R，2R)-2-(二甲基氨基)环己基)-N5-((二甲基氨基)磺酰基)-11-甲氧基-N1a-甲基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-1a，5(2H)-二甲酰胺
向搅拌的8-环己基-5-(((二甲基氨基)磺酰基)氨甲酰基)-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-1a(2H)-甲酸(80mg，0.15毫摩尔)、(1R，2R)-N1，N1，N2-三甲基环己烷-1，2-二胺(56mg，0.29毫摩尔)和三乙胺(0.15mL)于DMF(1.5mL)中的溶液中加入HATU(83mg，0.22毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌过夜，用MeOH(1.5mL)稀释，并通过制备性HPLC(H2O/CH3CN(含有10mM NH4OAc缓冲液)来纯化，得到8-环己基-N1a-((1R，2R)-2-(二甲基氨基)环己基)-N5-((二甲基氨基)磺酰基)-11-甲氧基-N1a-甲基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-1a，5(2H)-二甲酰胺(39mg，0.057毫摩尔，39％)，其为白色固体。以非对映异构体的约4∶6混合物的形式呈现。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.04-0.11(m，0.4H)，0.91-2.32(m，19.6H)，2.41-3.05(m，13H)，3.57(d，J＝15.0Hz，0.6H)，3.84(s，1.8H)，3.85(s，1.2H)，3.95-4.05(m，1.6H)，4.08(d，J＝15.0Hz，0.4H)，4.23-4.37(m，0.4H)，4.66(d，J＝15.0Hz，0.4H)，5.06(d，J＝15.4Hz，0.6H)，7.02(dd，J＝8.4，2.6Hz，0.4H)，7.04(dd，J＝8.8，2.6Hz，0.6H)，7.14(d，J＝2.6Hz，0.6H)，7.21-7.29(m，1.4H)，7.59(d，J＝8.4Hz，0.6H)，7.68(d，J＝8.4Hz，0.4H)，7.77(d，J＝8.4Hz，0.4H)，7.78(d，J＝8.4Hz，0.6H)，8.08(s，0.4H)，8.11(s，0.6H)。LCMS：m/e 688(M-H)-，保留时间2.37分钟，柱A，4分钟梯度。
实施例6
13-环己基-N-(环丙基磺酰基)-3-甲氧基-6-((4-(3-(吗啉-4-基)丙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-10-甲酰胺
向搅拌的13-环己基-10-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-6-甲酸(33mg，0.062毫摩尔)和4-(3-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基)吗啉(36mg，0.158毫摩尔)于DMF(0.5ml)和TEA(50μl，0.359毫摩尔)中的溶液中加入HATU(35mg，0.092毫摩尔)。在室温将反应混合物在氮气下搅拌4小时。粗制反应混合物用MeOH(约1mL)稀释，过滤，并通过制备性HPLC(H2O/CH3CN(含有10mM NH4OAc))来纯化，得到13-环己基-N-(环丙基磺酰基)-3-甲氧基-6-((4-(3-(吗啉-4-基)丙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-10-甲酰胺(35.1mg，0.045毫摩尔，72.6％产率)，其为黄色固体。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ0.91-2.34(m，20H)，2.49-3.49(m，15H)，3.81-3.96(m，7H)，4.03-4.23(m，1H)，4.30-4.48(m，1H)，5.05-5.23(m，1H)，6.90(s，1H)，7.04(d，J＝2.6Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42-7.88(m，2H)，8.24(s，1H)。LCMS：m/e 744(M+H)+，保留时间2.88分钟，柱B，4分钟梯度。
实旋例7
8-环己基-N-(异丙基磺酰基)-11-甲氧基-1a-((4-(3-(吗啉-4-基)丙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基)-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-5-甲酰胺
向搅拌的8-环己基-5-((异丙基磺酰基)氨甲酰基)-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-1a(2H)-甲酸(39.0mg，0.071毫摩尔)和4-(3-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基)吗啉(34.0mg，0.150毫摩尔)于DMF(0.5ml)和TEA(50μl，0.359毫摩尔)中的溶液中加入HATU(35mg，0.092毫摩尔)。在室温将反应混合物在氮气下搅拌4小时。反应完成(根据LCMS)。粗制反应混合物用MeOH(约1mL)稀释，过滤，并通过制备性HPLC(H2O/CH3CN(含有10mM NH4OAc))来纯化，得到8-环己基-N-(异丙基磺酰基)-11-甲氧基-1a-((4-(3-(吗啉-4-基)丙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基)-1，1a，2，12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-5-甲酰胺(42.8mg，0.056毫摩尔，80％产率)，其为白色固体。以旋转异构体和/或阻转异构体的复合混合物的形式呈现。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ0.15-0.25(m，0.3H)，1.17-2.23(m，23.7)，2.37-3.20(m，15H)，3.49-4.15(m，10.3H)，5.20(d，J＝15.0Hz，0.7H)，6.94-7.04(m，1H)，7.13-7.20(m，1H)，7.24-7.34(m，1H)，7.70-7.87(m，1H)，8.14-8.24(m，1H)。LCMS：m/e 760(M+H)+，保留时间2.88分钟，柱B，4分钟梯度。
实施例8
8-环己基-N5-((二甲基氨基)磺酰基)-11-甲氧基-N1a-甲基-N1a-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-1a，5(2H)-二甲酰胺
向8-环己基-5-(((二甲基氨基)磺酰基)氨甲酰基)-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-1a(2H)-甲酸(120mg，0.22毫摩尔)和N，1-二甲基吡咯烷-3-胺(33mg，0.29毫摩尔)于DMF(2mL)和TEA(0.1mL)中的溶液中加入HATU(108mg，0.28毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌16小时，用MeOH稀释，并通过制备性HPLC(H2O/MeOH(含有0.1％TFA缓冲液))来纯化，得到8-环己基-N5-((二甲基氨基)磺酰基)-11-甲氧基-N1a-甲基-N1a-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-1a，5(2H)-二甲酰胺(99mg，0.15毫摩尔，70％)，其为黄色固体。以非对映异构体的1∶6混合物的形式呈现。1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 8.09-8.13(m，0.15H)，7.85-8.00(m，1.85H)，7.54-7.64(m，1H)，7.29-7.37(m，1H)，7.15-7.22(m，1H)，6.96-7.07(m，1H)，5.11(dd，J＝15.4，3.3Hz，0.85H)，4.79-4.90(m，0.15H)，3.92(s，0.45H)，3.91(s，2.55H)，3.04(s，6H)，2.48-4.25(m，14H)，1.06-2.46(m，13.85H)，0.15-0.25(m，0.15H)。LCMS：m/e 648(M+H)+，柱A，梯度时间：2分钟，保留时间1.21分钟。
实施例9
8-环己基-N5-((二甲基氨基)磺酰基)-11-甲氧基-N1a-甲基-N1a-(1-甲基-哌啶-4-基)-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-1a，5(2H)-二甲酰胺
向8-环己基-5-(((二甲基氨基)磺酰基)氨甲酰基)-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-1a(2H)-甲酸(50mg，0.091毫摩尔)和N，1-二甲基哌啶-4-胺(15mg，0.12毫摩尔)于DMF(1mL)和TEA(0.05mL)中的溶液中加入HATU(45mg，0.12毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌2小时，用MeOH稀释，并通过制备性HPLC(H2O/MeOH(含有0.1％TFA缓冲液))来纯化，得到8-环己基-N5-((二甲基氨基)磺酰基)-11-甲氧基-N1a-甲基-N1a-(1-甲基-哌啶-4-基)-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-1a，5(2H)-二甲酰胺(51mg，0.077毫摩尔，85％)，其为黄色固体。以旋转异构体或阻转异构体的1∶6混合物的形式呈现。1H NMR(300MHz，MeOD)δppm8.05-8.09(m，0.15H)，7.84-7.95(m，1.85H)，7.62(dd，J＝8.4，1.5Hz，0.15H)，7.56(dd，J＝8.4，1.5Hz，0.85H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(d，J＝2.6Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，5.08(d，J＝15.4Hz，0.85H)，4.76-4.87(m，0.15H)，4.01-4.22(m，1H)，3.92(s，0.45H)，3.90(s，2.55H)，3.64(d，J＝15.4Hz，0.85H)，3.37-3.82(m，2.15H)，3.03(s，6H)，2.83(s，3H)，2.47-3.28(m，7H)，1.03-2.30(m，15.85H)，0.16-0.27(m，0.15H)。LCMS：m/e 662(M+H)+，柱A，梯度时间：2分钟，保留时间1.19分钟。
实施例10
8-环己基-N1a-(2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基)-N5-((二甲基氨基)磺酰基)-11-甲氧基-N1a-甲基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-1a，5(2H)-二甲酰胺
向8-环己基-5-(((二甲基氨基)磺酰基)氨甲酰基)-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-1a(2H)-甲酸(60mg，0.11毫摩尔)和N1，N1，N2-三甲基-N2-苯基乙-1，2-二胺(25mg，0.14毫摩尔)于DMF(1mL)和TEA(0.06mL)中的溶液中加入HATU(54mg，0.14毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌2小时，用MeOH稀释，并通过制备性HPLC(H2O/MeOH(含有0.1％TFA缓冲液))来纯化，得到8-环己基-N1a-(2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基)-N5-((二甲基氨基)磺酰基)-11-甲氧基-N1a-甲基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-1a，5(2H)-二甲酰胺(69mg，0.097毫摩尔，88％)，其为黄色固体。以非对映异构体的复合混合物的形式呈现。1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 8.13(宽单峰，0.06H)，8.04(宽单峰，0.2H)，7.87-7.97(m，1.54H)，7.82(d，J＝8.8Hz，0.2H)，7.39-7.65(m，4H)，7.19-7.38(m，3H)，7.18(d，J＝2.2，0.8H)，7.10(d，J＝2.2Hz，0.2H)，4.72-6.29(m，2H)，3.86-3.91(m，3H)，3.74-4.23(m，1H)，3.51-3.69(m，1.5H)，3.21-3.32(m，0.5H)，2.92-3.13(m，9H)，2.37-2.90(m，8H)，1.06-2.23(m，11.8H)，0.15-0.26(m，0.2H)。LCMS：m/e 712(M+H)+，柱A，梯度时间：4分钟，保留时间2.38分钟。
实施例11
8-环己基-N1a-环丙基-N1a-((1R，2R)-2-(二甲基氨基)环己基)-N5-((二甲基氨基)磺酰基)-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-1a，5(2H)-二甲酰胺
向8-环己基-5-(((二甲基氨基)磺酰基)氨甲酰基)-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-1a(2H)-甲酸(60mg，0.11毫摩尔)和(1R，2R)-N1-环丙基-N2，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(26mg，0.14毫摩尔)于DMF(1mL)和TEA(0.06mL)中的溶液中加入HATU(54mg，0.14毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌1小时，用MeOH稀释，并通过制备性
HPLC(H2O/MeOH(含有0.1％TFA缓冲液))来纯化，得到8-环己基-N1a-环丙基-N1a-((1R，2R)-2-(二甲基氨基)环己基)-N5-((二甲基氨基)磺酰基)-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-1a，5(2H)-二甲酰胺(40mg，0.056毫摩尔，51％)，其为黄色固体。以非对映异构体的1∶3混合物的形式存在。1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 8.09(s，0.75H)，8.01(s，0.25H)，7.89(d，J＝8.8Hz，0.75H)，7.87-7.94(m，0.25H)，7.60(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.34(d，J＝8.8Hz，0.25H)，7.26(d，J＝8.4Hz，0.75H)，7.19(d，J＝2.6Hz，0.75H)，7.17(d，J＝2.6Hz，0.25H)，7.01(dd，J＝8.8，2.6Hz，0.75H)，6.97-7.06(m，0.25H)，5.54(d，J＝15.7Hz，0.75H)，4.92-5.00(m，0.25H)，4.29-4.40(m，0.25H)，3.92(s，0.75H)，3.91(s，2.25H)，3.81-4.10(m，1H)，3.61(d，J＝15.7Hz，0.75H)，3.04-3.52(m，2H)，3.03(s，6H)，2.62-3.01(m，8H)，0.68-2.30(m，23.75H)，0.13-0.21(m，0.25H)。LCMS：m/e 716(M+H)+，柱A，梯度时间：4分钟，保留时间2.56分钟。
实施例12
8-环己基-N1a-((1R，2R)-2-(二甲基氨基)环戊基)-N5-((二甲基氨基)磺酰基)-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-1a，5(2H)-二甲酰胺
向8-环己基-5-(((二甲基氨基)磺酰基)氨甲酰基)-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-1a(2H)-甲酸(60mg，0.11毫摩尔)和(1R，2R)-N1，N1-二甲基环戊烷-1，2-二胺(18mg，0.14毫摩尔)于DMF(1mL)和TEA(0.06mL)中的溶液中加入HATU(54mg，0.14毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌1小时，用MeOH稀释，并通过制备性HPLC(H2O/MeOH(含有0.1％TFA缓冲液))来纯化，得到8-环己基-N1a-((1R，2R)-2-(二甲基氨基)环戊基)-N5-((二甲基氨基)磺酰基)-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-1a，5(2H)-二甲酰胺(33mg，0.050毫摩尔，45％)，其为黄色固体。非对映异构体的复合混合物。1H NMR(300MHz，MeOD)δppm8.26(宽单峰，0.15H)，8.22(宽单峰，0.6H)，8.08(宽单峰，0.15H)，7.75-8.01(m，1.1H)，7.52-7.66(m，1H)，6.98-7.37(m，3H)，4.87-5.85(m，1H)，4.07-4.53(m，1H)，3.91(s，3H)，3.46-3.77(m，1H)，3.03-3.05(m，6H)，2.77-3.29(m，4H)，1.18-2.68(m，22.85H)，0.16-0.24(m，0.15H)。LCMS：m/e 662(M+H)+，柱A，梯度时间：4分钟，保留时间2.17分钟。
实施例13
8-环己基-N5-((二甲基氨基)磺酰基)-11-甲氧基-N1a-甲基-N1a-((1-(哌啶-1-基)环己基)甲基)-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-1a，5(2H)-二甲酰胺
向8-环己基-5-(((二甲基氨基)磺酰基)氨甲酰基)-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-1a(2H)-甲酸(60mg，0.11毫摩尔)和N-甲基-1-(1-(哌啶-1-基)环己基)甲胺(30mg，0.14毫摩尔)于DMF(1mL)和TEA(0.06mL)中的溶液中加入HATU(54mg，0.14毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌1小时，用MeOH稀释，并通过制备性HPLC(H2O/MeOH(含有0.1％TFA缓冲液))来纯化，得到8-环己基-N5-((二甲基氨基)磺酰基)-11-甲氧基-N1a-甲基-N1a-((1-(哌啶-1-基)环己基)甲基)-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-1a，5(2H)-二甲酰胺(72mg，0.097毫摩尔，88％)，其为黄色固体。以旋转异构体或阻转异构体的1∶9混合物的形式呈现。1HNMR(300MHz，MeOD)δppm 8.08(s，1H)，7.91-7.99(m，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，1H)，5.20(d，J＝15.4Hz，1H)，3.89-3.94(m，3H)，3.29-3.96(m，5H)，3.04(s，6H)，2.50-3.02(m，5H)，1.14-2.23(m，29.1H)，0.23-0.89(m，0.9H)。LCMS：m/e 744(M+H)+，柱A，梯度时间：4分钟，保留时间2.63分钟。
实施例14
(+/-)-8-环己基-N-(环丙基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-(((S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基)-羰基)-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-5-甲酰胺
制备了TFA盐(0.0556g，64％)。LC-MS保留时间：3.38；MS m/z710(M+H)。
实施例15
(+/-)-8-环己基-N-(环丙基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-((4-(吡啶-3-基甲基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-羰基)-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-5-甲酰胺
制备了TFA盐(0.0612g，71％)。LC-MS保留时间：2.97；MS m/z722(M+H)。1H NMR(400MHz)，ppm 0.13-0.42(m，1H)，1.04-1.54(m，9H)，1.68-2.22(m，9H)，2.63(s，2H)，2.81-3.39(m，5H)，3.63(d，J＝15.11Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.91-4.16(m，3H)，5.12-5.36(m，1H)，6.98(dd，J＝8.56，2.27Hz，1H)，7.09-7.15(m，1H)，7.29(d，J＝8.56Hz，1H)，7.74-7.99(m，3H)，8.21(s，1H)，8.53(s，1H)，8.81(d，J＝5.04Hz，1H)，9.09(s，1H)。
实施例16
(+/-)-8-环己基-N-(环丙基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-((4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-羰基)-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-5-甲酰胺
制备了TFA盐(0.0374g，43％)。LC-MS保留时间：3.15；MS m/z707(M+H)。
实施例17
(+/-)-8-环己基-N-(环丙基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-((2-苯基-4-甲基哌嗪-1-基)-羰基)-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-5-甲酰胺
制备了TFA盐(0.0532g，75％)。LC-MS保留时间：3.44；MS m/z646(M+H)。
实施例18
8-环己基-5-(((二甲基氨基)磺酰基)氨甲酰基)-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-1a(2H)-甲酸((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲酸环己基)酯
分析性HPLC方法：溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA，溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA，起始％B＝0，最终％B＝100，梯度时间＝2分钟，流速＝5毫升/分钟，柱：Xterra MS C18 S73.0×50mm；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝690.52，HPLC Rt(HPLC保留时间)＝2.243分钟。分析性
HPLC方法：溶剂A＝5％MeCN-95％H2O-10mM NH4OAc，溶剂B＝95％MeCN-5％H2O-10mM NH4OAc，起始％B＝0，最终％B＝100，梯度时间＝2分钟，流速＝5毫升/分钟，柱：Phenomenex Lina C18 5μm 3.0×50mm；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝690.42，HPLC Rt＝2.108分钟。
实施例19
8-环己基-N5-[(二甲基氨基)磺酰基]-1，12b-二氢-11-甲氧基-N1a-甲基-N1a-(7-甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-1a，5(2H)-二甲酰胺
向8-环己基-5-[[[(二甲基氨基)磺酰基]氨基]羰基]-1，12b-二氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-1a(2H)-甲酸(55mg，0.1毫摩尔)于DMSO(2.0mL)中的溶液中加入TBTU(48mg，0.15毫摩尔)和DIPEA(0.105mL，0.6毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌15分钟。然后加入N，7-二甲基-7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-胺二盐酸盐(32mg，0.15毫摩尔)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。然后对其进行浓缩，并且残余物通过制备性HPLC柱来纯化，得到浅黄色固体，其为最终的TFA盐(55mg，70％产率)。HPLC方法：方法A：起始％B＝0；最终％B＝100；梯度时间＝3分钟；流速＝4毫升/分钟；波长＝220；溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA；柱＝Phenomenex-Luna 3.0×50mm S10。MSm/z 674(MH+)，保留时间：2.558分钟(方法A)。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm。以非对映异构体混合物的形式存在。
以下一般方法属于用于制备实施例2和3的实验操作。分析性HPLC和LC/MS通过使用在220nm进行UV检测的Shimadzu-VP仪器和WatersMicromass来进行。
实施例20
8-环己基-N5-(二甲基氨磺酰基)-11-甲氧基-N1a-(8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-1a，5(2H)-二甲酰胺
8-环己基-N5-(二甲基氨磺酰基)-11-甲氧基-N1a-(8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-1a，5(2H)-二甲酰胺如下制备(其为三氟乙酸盐)：在室温和N2下在DMF中使用N，N，N’，N’-四甲基四氟硼酸盐(TBTU)和N，N-二异丙基乙胺来使酸即8-环己基-5-(((二甲基氨基)磺酰基)氨甲酰基)-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-1a(2H)-甲酸与8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-胺二盐酸盐偶联。分析性HPLC方法：溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA，溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA，起始％B＝0，最终％B＝100，梯度时间＝2分钟，流速＝5毫升/分钟，柱：Xterra MS C18 S7 3.0×50mm；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝674.66，HPLC Rt＝1.712分钟。分析性HPLC方法：溶剂A＝5％MeCN-95％H2O-10mM NH4OAc，溶剂B＝95％MeCN-5％H2O-10mMNH4OAc，起始％B＝0，最终％B＝100，梯度时间＝2分钟，流速＝5毫升/分钟，柱：Phenomenex Lina C18 5μm 3.0×50mm；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝674.42，HPLC Rt＝1.277分钟。
实施例21
N1a-((3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-8-环己基-N5-((二甲基氨基)磺酰基)-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-1a，5(2H)-二甲酰胺
产物被制备成三氟乙酸盐的形式。分析性HPLC方法：溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA，溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA，起始％B＝0，最终％B＝100，梯度时间＝2分钟，流速＝5毫升/分钟，柱：XterraMS C18 S7 3.0×50mm；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝660.62，HPLC Rt＝1.663分钟。分析性HPLC方法：溶剂A＝5％MeCN-95％H2O-10mM NH4OAc，溶剂B＝95％MeCN-5％H2O-10mM NH4OAc，起始％B＝0，最终％B＝100，梯度时间＝2分钟，流速＝5毫升/分钟，柱：Phenomenex Lina C18 5μm 3.0×50mm；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝660.35，HPLC Rt＝1.253分钟。
除非另有说明，以下一般操作属于以下实验操作。将酸(0.055mmol，1当量)溶解在无水DMF中，然后加入HATU(0.083mmol，1.5当量)和DIPEA(0.083.1.5当量)。将溶液搅拌2分钟，并在室温加到预称重的胺(0.083mmol，1.5当量)中。将混合物搅拌14小时，并通过制备性HPLC来纯化。HPLC梯度方法：方法A：柱：Agilent SB CN 4.6×100mm 3.5μm；流动相：水-10mM NH4OH-ACN；方法B：柱：Phenomenex Gemini 4.6×100mm 5μmC18；流动相：水-10mM NH4OH-ACN；方法C：柱：Waters x-Bidge C18150×4.6mm 5微米；流动相：水-10mM NH4OH-ACN；方法D：柱：WatersXbridge 2.1×50mm 5μm C18；流动相：水-10mM NH4OH-ACN。
向配备有搅拌棒的250毫升RBF(圆底烧瓶)中加入溴环丁烷(3.49毫升，37.0毫摩尔)与70毫升乙醚。使烧瓶冷却至-78℃(丙酮/干冰浴)。然后经由注射器向此溶液中加入2.0当量浓度为1.7M的叔丁基锂溶液(43.6毫升，74.1毫摩尔)。将混合物搅拌60分钟，接着在-78℃经由套管加到含有硫酰氯(6.00毫升，74.1毫摩尔)的30毫升乙醚溶液的500毫升烧瓶中。使悬浮液温热至室温过夜。将白色混合物以40毫升乙醚稀释，过滤，并静置。借助干冰/异丙醇浴，使配备有搅拌棒及装有无水THF(10毫升)的3颈500毫升RBF冷却至-65℃，并将气态氨缓慢喷射到烧瓶中。然后经由注射器滴加先前合成的环丁基磺酰氯(5.2克，33.6毫摩尔)(粗制混合物在约200毫升的乙醚/THF中)。使氨气喷射再继续5分钟。使混合物在-65℃保持4小时，接着使其缓慢温热至室温。过滤反应混合物，并以100毫升THF洗涤。蒸发溶剂，得到2.1克所要的磺酰胺(46％产率)，其为淡黄色油性固体。1HNMR(500MHz，DMSO-D6)：δppm 1.81-1.89(m，2H)，2.16-2.22(m，2H)，2.23-2.31(m，2H)，3.66-3.74(m，1H)，6.68(s，2H)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)：δppm 0.94(m，3H)，1.20(m，3H)，1.30-1.45(m，1H)，1.90(m，1H)，2.76(m，1H)，6.59(s，2H)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)：δppm 1.02(d，J＝6.95Hz，6H)，2.11(m，1H)，2.86(d，J＝6.22Hz，2H)，6.71(s，2H)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)：δppm 1.51-1.66(m，4H)，1.86(m，4H)，3.37(m，1H)，6.65(s，2H)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)：δppm 4.24(m，2H)，7.46(s，2H)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)：δppm 2.70(m，2H)，3.20(m，2H)，7.01(s，2H)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)：δppm 1.07-1.17(m，1H)，1.22-1.38(m，4H)，1.62(m，1H)，1.78(m，2H)，2.05(m，2H)，2.68-2.77(m，1H)，6.57(s，2H)。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)：δppm 1.22(d，J＝6.59Hz，6H)，3.00(m，1H)，6.59(s，2H)。
10-((仲丁基磺酰基)氨甲酰基)-13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-6-甲酸甲酯
向100毫升圆底烧瓶(RBF)中加入羧酸1(575毫克，1.291毫摩尔)与1，1’-羰基二咪唑(460毫克，2.84毫摩尔)在THF(15毫升)中的溶液，得到黄色溶液。将混合物在室温及氮气下搅拌1小时，然后在油浴中加热至70℃并保持90分钟。使混合物冷却，并加入仲丁基磺酰胺(921毫克，6.71毫摩尔)在4毫升THF中的溶液连同纯净的DBU(0.389毫升，2.58毫摩尔)。将RBF放回到油浴中，并在70℃加热过夜。将反应混合物转移到分液漏斗中，以100毫升DCM稀释，以100毫升0.5M HCl洗涤3次，接着以100毫升H2O洗涤，及最后以饱和NaCl洗涤。使有机混合物以MgSO4干燥，过滤，及浓缩，得到713毫克所要的酰基磺酰胺2，其为黄色固体(96％产率)，将其置于真空下过夜。在配备有Phenomenex-Luna 10μ，C18，4.6×30毫米柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录LC数据，使用检测器波长为220纳米的SPD-10AV UV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，及分析时间为3分钟，其中溶剂A为10％MeOH/90％H2O/0.1％三氟乙酸，而溶剂B为10％H2O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸。使用Micromass Platform用于LC以电喷雾模式来确定MS数据。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δppm 0.84-0.92(m，3H)，1.03(t，J＝7.32Hz，3H)，1.23(m，1H)，1.28-1.44(m，7H)，1.58(m，1H)，1.72(m，2H)，1.85(m，1H)，1.95-2.07(m，3H)，2.17(m，1H)，2.78(m，1H)，3.69(m，2H)，3.83-3.91(m，3H)，7.02(s，1H)，7.11(m，1H)，7.47(d，J＝7.63Hz，1H)，7.74(m，3H)，8.25(s，1H)。LC/MS：m/z 565.22，Rf2.192分钟，97.5％纯度。
5-((仲丁基磺酰基)氨甲酰基)-8-环己基-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-1a(2H)-甲酸甲酯
在室温向在100毫升RBF中的63.1毫克95％NaH在5毫升无水DMF中的溶液中加入629毫克碘化三甲基氧化锍。将混合物在室温及氮气下搅拌30分钟。经由注射器加入中间体9的溶液(在7毫升DMF中)，并将反应混合物搅拌15-20分钟。使反应混合物以冰浴快速冷却至0℃，加入1毫升1M HCl，接着加入60毫升冰水。将不均匀的混合物搅拌30分钟。过滤混合物，并以冰水洗涤黄色固体。将固体吸收在2％甲醇/DCM中，并使用Biotage Horizon MPLC(使用40+M柱以及2％甲醇/DCM至10％甲醇/DCM的溶剂梯度)来纯化。蒸发溶剂后，得到450毫克(62％产率)化合物，其为黄色固体。在配备有Phenomenex-Luna 10μ，C18，4.6×30毫米柱的ShimadzuLC-10AS液相色谱上记录LC数据，使用检测器波长为220纳米的SPD-10AVUV-Vis检测器。使用以下洗脱条件：流速为5毫升/分钟，梯度为100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，及分析时间为3分钟，其中溶剂A为10％MeOH/90％H2O/0.1％三氟乙酸，而溶剂B为10％H2O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸。使用MicromassPlatform用于LC以电喷雾模式来确定MS数据。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 0.19(m，0.35H)，1.03-1.14(m，3H)，1.19-1.34(m，2.65H)，1.43(m，5H)，1.55-1.66(m，2H)，1.74(m，2H)，1.89-1.94(m，2H)，1.99-2.14(m，3H)，2.64-2.95(m，2H)，3.35(d，J＝15.00Hz，0.65H)，3.48(m，2H)，3.67-3.81(m，2H)，3.85(s，3H)，3.90-3.98(m，0.35H)，5.17(m，0.35H)，5.36(m，0.65H)，6.91-6.98(m，1H)，7.09(m，0.35H)，7.16(m，0.65H)，7.19-7.27(m，1H)，7.52-7.65(m，1H)，7.83(m，1H)，8.09(s，0.35H)，8.29(s，0.65H)。LC/MS：m/z 579.31，Rf2.167分钟，95.2％纯度。
8-环己基-5-((环己基磺酰基)氨甲酰基)-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-1a(2H)-甲酸甲酯
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 0.23(m，0.35H)，1.14-1.53(m，10H)，1.60-1.79(m，3H)，1.91(m，3H)，2.09(m，1.65H)，2.18(m，3H)，2.81-2.98(m，3H)，3.41-3.46(m，0.65H)，3.50(m，2H)，3.71-3.79(m，2H)，3.88(s，3H)，3.99-4.04(m，0.35H)，5.25(m，0.35H)，5.45(m，0.65H)，6.97-7.02(m，1H)，7.13(m，0.35H)，7.21(m，0.65H)，7.26-7.32(m，1H)，7.55-7.65(m，1H)，7.85-7.92(m，1H)，8.11(s，0.35H)，8.32(s，0.65H)。LC/MS：m/z 605.42，Rf2.223分钟，99.2％纯度。
8-环己基-5-((环戊基磺酰基)氨甲酰基)-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-1a(2H)-甲酸甲酯
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 0.23(m，0.35H)，1.27(m，2.65H)，1.39(m，2H)，1.60-1.79(m，7H)，1.91-2.19(m，8H)，2.67-2.97(m，2H)，3.47(m，0.65H)，3.50(m，3H)，3.78-3.87(m，3H)，4.10(m，0.35H)，4.29(m，1H)，5.22(m，0.35H)，5.43(m，0.65H)，6.98-7.02(m，1H)，7.14(m，0.35H)，7.21(m，0.65H)，7.26-7.32(m，1H)，7.55-7.65(m，1H)，7.85-7.91(m，1H)，8.10(s，0.35H)，8.32(s，0.65H)。LC/MS：m/z 591.33，Rf2.200分钟，100％纯度。
8-环己基-11-甲氧基-5-(((3，3，3-三氟丙基)磺酰基)氨甲酰基)-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-1a(2H)-甲酸甲酯
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 0.19(m，0.35H)，1.25(m，1.65H)，1.41(m，2H)，1.65(m，1H)，1.76(m，2H)，1.94(m，2H)，2.04(m，1H)，2.61-2.84(m，6H)，2.88-2.96(m，1H)，3.35-3.40(m，0.65H)，3.48(m，2H)，3.80(m，2H)，3.86(m，3H)，3.89-3.98(m，0.35H)，5.18(m，0.35H)，5.38(m，0.65H)，6.96-7.01(m，1H)，7.13(m，0.35H)，7.20(m，0.65H)，7.24-7.30(m，1H)，7.58-7.69(m，1H)，7.84-7.90(m，1H)，8.13(s，0.35H)，8.34(s，0.65H)。LC/MS：m/z 619.32，Rf2.188分钟，99.5％纯度。
8-环己基-11-甲氧基-5-(((2，2，2-三氟乙基)磺酰基)氨甲酰基)-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-1a(2H)-甲酸甲酯
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 0.13(m，0.35H)，1.18(m，1.65H)，1.38(m，2H)，1.57-1.62(m，2H)，1.73(m，2H)，1.87(m，2H)，1.96-2.05(m，1H)，2.60-2.90(m，1.35H)，3.17-3.22(m，0.65H)，3.45(m，2H)，3.74(m，1H)，3.84(m，2H)，4.04-4.10(m，3H)，4.38-4.53(m，2H)，5.06(m，0.35H)，5.18(m，0.65H)，6.90-6.96(m，1H)，7.06(m，0.35H)，7.13(m，0.65H)，7.16-7.22(m，1H)，7.63(m，0.65H)，7.70-7.80(m，1.35H)，8.14(s，0.35H)，8.33(s，0.65H)。LC/MS：m/z605.29，Rf2.178分钟，96.5％纯度。
8-环己基-5-((异丁基磺酰基)氨甲酰基)-11-甲氧基-1，12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-1a(2H)-甲酸甲酯
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 0.17(m，0.35H)，1.09(m，6H)，1.22(m，1.65H)，1.38(m，2H)，1.49-1.60(m，1H)，1.73(m，2H)，1.87(m，2H)，1.96-2.05(m，2H)，2.15-2.39(m，1H)，2.61-2.87(m，2H)，2.96(d，J＝6.22Hz，2H)，3.19(m，2H)，3.43(m，2H)，3.70(m，2H)，3.84(m，2H)，5.06-5.11(m，1H)，6.90-6.95(m，1H)，7.05-7.11(m，1H)，7.16-7.23(m，1H)，7.67-7.82(m，2H)，8.20(s，0.35H)，8.39(s，0.65H)。LC/MS：m/z 579.30，Rf2.190分钟，96.2％纯度。
将式I酯转化成相应酰胺的一般操作
向100毫升圆底烧瓶中加入1N氢氧化钠(3当量，1.583毫升，1.583毫摩尔)与桥接的酯(bridged ester)1(1当量，0.528毫摩尔)在甲醇(4.00毫升)与THF(4.00毫升)中的溶液，得到黄色溶液。将混合物在室温搅拌3小时。接着加入3当量1N HCl，将产物以乙酸乙酯稀释，然后萃取，以盐水洗涤，并以MgSO4干燥。过滤，接着蒸发挥发性物质，得到羧酸2(接近定量产率)。在配备有TeflonTM内衬螺纹帽的2打兰(dram)小瓶中向0.10毫摩尔羧酸2在1毫升无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液中加入0.3毫摩尔(3当量)2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3，-四甲基
四氟硼酸盐(TBTU)在1.0毫升无水DMF中的溶液，接着加入0.2毫摩尔(2当量)胺3在1.0毫升无水DMF与0.4毫摩尔洁净的N，N-二异丙基乙胺中的溶液。在室温使反应混合物在VWR Vortex-Genie 2混合器上振荡过夜。然后，在Savant Speedvac中减小反应混合物的体积，并将粗产物吸收在1.2毫升甲醇中，且通过Shimadzu制备性HPLC使用以下条件来纯化：甲醇/水及0.1％三氟乙酸缓冲剂，Phenomenex Luna，C18，30毫米×100毫米，10微米柱，40-100％B的梯度，40毫升/分钟的流速，历时10分钟，及保持5-10分钟，得到甲酰胺4，其为黄色无定形固体(65％-70％产率)。纯化后的LC/MS数据在Shimadzu分析性LC/Micromass Platform LC(ESI+)(220纳米)上使用下组条件来得到：柱I(Phenomenex 10微米C18，4.6×30毫米)，溶剂系统I(0-100％B的梯度，其中B＝90％HPLC级甲醇/0.1％三氟乙酸/10％HPLC级水)，历时2分钟，及保持1分钟，流速为5毫升/分钟。
(+/-)-8-环己基-N-(异丙基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-(4-烯丙基哌嗪-1-羰基)环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-5-甲酰胺
产物通过制备性HPLC来纯化，并分离成TFA盐的形式。LC-MS保留时间：3.128分钟；MS m/z(M+H)659。通过以下1H NMR(400MHz，甲醇-d4)观察到产物以相互转化的旋转异构体的形式存在：δppm 1.45(11H，m)，1.67(1H，m)，1.83(2H，m)，2.06(4H，m)，2.64(1H，dd，J＝8.81，5.79Hz)，2.90-4.05(10H，m)，2.99(1H，m)，3.67(1H，d，J＝15.61Hz)，3.89(3H，s)，3.97(1H，m)，5.13(1H，d，J＝15.36Hz)，5.66(3H，m)，7.04(1H，dd，J＝8.69，2.64Hz)，7.19(1H，d，J＝2.52Hz)，7.34(1H，d，J＝8.56Hz)，7.60(1H，d，J＝8.56Hz)，7.93(1H，d，J＝8.56Hz)，8.05(1H，s)。
(+/-)-8-环己基-N-(异丙基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-[(+)-4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基]环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-5-甲酰胺
产物用(+)-1-甲基-3-苯基哌嗪来制备。产物通过制备性HPLC来纯化，并分离成TFA盐的形式。LC-MS保留时间：3.210分钟；MS m/z(M+H)709。通过1H NMR观察到产物以相互转化的旋转异构体的形式存在。
(+/-)-8-环己基-N-(异丙基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-[(-)-4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基]环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-5-甲酰胺
产物用(-)-1-甲基-3-苯基哌嗪来制备。产物通过制备性HPLC来纯化，并分离成TFA盐的形式。LC-MS保留时间：3.201分钟；MS m/z(M+H)709。观察到产物以相互转化的旋转异构体的形式存在。
(+/-)-8-环己基-N-(异丙基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-[4-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)哌嗪-1-羰基]环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-5-甲酰胺
产物通过制备性HPLC来纯化，并分离成TFA盐的形式。LC-MS保留时间：3.145分钟；MS m/z(M+H)730。通过以下1H NMR(400MHz，甲醇-d4)观察到产物以相互转化的旋转异构体的形式存在：δppm 1.41(11H，m)，1.69(1H，m)，1.81(2H，br.s.)，2.04(8H，m)，2.62(1H，dd，J＝9.07，6.04Hz)，2.98(1H，d，J＝3.27Hz)，3.48(8H，m)，3.66(1H，d，J＝15.36Hz)，3.89(3H，s)，3.95(1H，m)，4.21(3H，m)，5.14(1H，d，J＝15.36Hz)，7.03(4H，dd，J＝8.31，2.52Hz)，7.19(1H，d，J＝2.77Hz)，7.33(1H，d，J＝8.56Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.31，1.51Hz)，7.92(1H，d，J＝8.56Hz)，8.08(1H，s)。
(+/-)-8-环己基-N-(甲基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-[(2R)-4-苄基-2-甲基哌嗪-1-羰基]环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-5-甲酰胺
产物通过制备性HPLC来纯化，并分离成TFA盐的形式。LC-MS保留时间：3.053分钟；MS m/z 695(M+H)。
(+/-)-8-环己基-N-(甲基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-[(R)-4-(叔丁氧基羰基)-2-苯基哌嗪-1-羰基]环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-5-甲酰胺
产物通过制备性HPLC来纯化。LC-MS保留时间：3.610分钟；MSm/z(M+H-Boc)667。
(+/-)-8-环己基-N-(N，N-二甲基氨磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-[(+)-4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基]环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-5-甲酰胺
产物通过制备性HPLC来纯化，并分离成TFA盐的形式。LC-MS保留时间：3.183分钟；MS m/z(M+H)710。
(+/-)-8-环己基-N-(N，N-二甲基氨磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-[(-)-4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基]环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-5-甲酰胺
对产物进行纯化，并分离成TFA盐的形式。LC-MS保留时间：3.156分钟；MS m/z(M+H)710。
除非另有说明，以下化合物通过以下LCMS方法来分析：LCMS方法1：起始％B：0；最终％B：100；梯度时间：3分钟；停止时间：4分钟；流速：4毫升/分钟；波长：220纳米；溶剂A：10％MeOH/90％H2O/0.1％三氟乙酸；溶剂B：10％H2O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸；柱：XBridge 4.6×50mm S5。LCMS方法2：起始％B：0；最终％B：100；梯度时间：3分钟；停止时间：5分钟；流速：4毫升/分钟；波长：220纳米；溶剂A：10％MeOH/90％H2O/0.1％三氟乙酸；溶剂B：10％H2O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸；柱：XBridge4.6×50mm S5。
四氢-2H-吡喃-4-磺酰胺
将4-氯四氢-2H-吡喃(1g，8.29毫摩尔)和乙烷硫代酸钾(potassiumethanethioate)(0.947g，8.29毫摩尔)在DMF(15mL)中的混合物在80℃搅拌24小时。使反应混合物冷却下来，并在己烷和冷的1N NaOH之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，并除去溶剂，得到乙烷硫代酸S-(四氢-2H-吡喃-4-基)酯(S-tetrahydro-2H-pyran-4-yl ethanethioate)，其为淡褐色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.68(2H，m)，1.90(2H，m)，2.32(3H，s)，3.55(2H，m)，3.68(1H，m)，3.91(2H，dt，J＝11.83，3.90Hz)。在-10℃历时约5分钟向乙烷硫代酸S-(四氢-2H-吡喃-4-基)酯在DCM(3mL)和水(3mL)中的溶液中缓慢鼓泡氯气，直至持久的绿色得以保持。在室温搅拌混合物0.5小时，用空气鼓吹5分钟，并用乙醚(5mL)稀释。在0℃历时10分钟将混合物加到浓氢氧化铵(5mL，128毫摩尔)中。搅拌混合物1小时，然后蒸干。残余物用EtOAc(乙酸乙酯)吸收，过虑通过2”硅胶垫，并以EtOAc/己烷(80％至100％)洗脱，得到四氢-2H-吡喃-4-磺酰胺，其为褐色固体(113mg)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.88(2H，m)，2.08(2H，ddd，J＝12.72，3.65，1.76Hz)，3.15(1H，tt，J＝12.06，3.81Hz)，3.40(2H，td，J＝11.96，2.27Hz)，4.11(2H，dd，J＝11.33，4.28Hz)，4.48(2H，宽单峰)。
异噁唑烷-2-磺酰胺
向冷的(0℃)异氰酸氯磺酰基酯(chlorosulfonyl isocyanate)(0.437mL，5.02毫摩尔)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入叔丁醇(0.480mL，5.02毫摩尔)，并在0℃搅拌混合物1小时。然后依次加入异噁唑烷的盐酸盐(0.5g，4.56毫摩尔)和TEA(1.399mL，10.04毫摩尔)，并搅拌混合物过夜。反应混合物用EtOAc稀释，以冰冷的1N HCl、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。经分离的粗产物通过Biotage 25M柱来纯化，得到异噁唑烷-2-基磺酰基氨基甲酸叔丁酯，其为米色固体(0.82g，71％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.50(9H，s)，2.38(2H，五重峰，J＝7.37Hz)，3.81(2H，m)，4.19(2H，t，J＝7.30Hz)。向冷的(0-5℃)异噁唑烷-2-基磺酰基氨基甲酸叔丁酯(0.82g，3.25毫摩尔)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入TFA(2mL，35.1毫摩尔)，并将反应混合物在室温搅拌2小时，然后除去溶剂，得到异噁唑烷-2-磺酰胺(0.229g，46％)。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 2.40(2H，五重峰，J＝7.32Hz)，3.65(2H，m)，4.20(2H，t，J＝7.32Hz)，4.83(2H，宽单峰)。
1-甲基哌啶-4-磺酰胺
向镁(0.426g，17.51毫摩尔)在THF(50mL)中的悬浮液中加入1，2-二溴乙烷(0.058mL，0.674毫摩尔)，搅拌10分钟，然后加入4-氯-1-甲基哌啶(1.8g，13.47毫摩尔)在THF(4mL)中的溶液，并使混合物在氮气下回流过夜。经冷却的(1-甲基哌啶-4-基)氯化镁溶液经由套管加到冷的(-78℃)硫酰氯(1.3mL，16毫摩尔)在THF(10mL)中的溶液中。将混合物在0℃搅拌1.5小时，冷却至-78℃，鼓泡氨气10分钟，在-78℃搅拌10分钟，温热至室温，并在NH3气囊压力下保持2小时。用100mL乙醚稀释，滤除固体，并浓缩滤液，得到棕色固体。将棕色固体在THF中的溶液与K2CO3一起搅拌1小时，过滤，并浓缩，得到1-甲基哌啶-4-磺酰胺，其为米色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.59(2H，m)，1.84(2H，m)，1.93(2H，m)，2.15(3H，s)，2.71(1H，ddd，J＝12.13，8.32，3.66Hz)，2.84(2H，m)，6.69(2H，宽单峰)。
下表显示了使用与上述相似的化学方法来制备并使用以下方法来表征的化合物。纯化方法：Dionex LC；Chromeleon 6.70 sp1 LC软件；HP 1100分析用四元泵；Varian Prostar二元泵(50毫升/分钟开始制备(head for prep))；Dionex UVD340U UV分光光度计；Sedex 75 ELS检测器；Thermo-FinnigenMSQ Surveyor Plus质谱仪。LC条件：柱：Phenomenex Gemini 21.2×250mm5μm C18；流动相：A＝水；B＝ACN(乙腈)；调节剂＝0.1％TFA在A中。最终分析方法：MassLynx 4.0 SP4 LC-MS软件；CTC-Leap HTS-PAL自动进样器；Agilent 1100二元泵；Agilent 1100光电二极管阵列；Polymer Lab 2100 ELS检测器(蒸发温度＝45℃，雾化器温度＝35℃)；Waters ZQ连同ESCi质谱仪。LC条件：柱：Suppelco Ascentis C18 4.6×50mm 2.7微米；流动相：A＝水+10mMNH4OAc；B＝CAN(乙腈)。
Claims (15)
1.式I化合物或其可药用盐：
其中
R1为-CO2R5或-CONR6R7；
R2为环烷氧基或桥接[2.1.1]二环烷氧基、桥接[2.2.1]二环烷氧基、桥接[2.2.2]二环烷氧基、桥接[3.1.1]二环烷氧基或桥接[3.2.1]二环烷氧基，其中所述环烷基部分或桥接二环烷基部分被0-3个烷基取代基取代；
或者R2为-N(R8)(R9)；
或者R2为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、N-(叔丁氧羰基)哌嗪基、N-苄基甲基哌嗪基、高吗啉基、高哌啶基、吗啉基或硫吗啉基，并且R2被1个选自下面的取代基取代：烯基、R11、(R11)烷基、(R11CO)烷基、吡嗪基、嘧啶基和苯基，其中所述苯基被0-2个下面的取代基取代：卤素、烷基、卤代烷基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、-CONH2、-CONH(烷基)或-CON(烷基)2；
或者R2为高哌嗪基或二氮杂环庚烷酮基团，并且R2被0-2个选自下组的取代基取代：卤素、羟基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嘧啶基氧基、被0-2个卤素取代基、0-2个烷基取代基或0-2个烷氧基取代基取代的苯基、苄基、(吡啶基)甲基、苄基氧基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、(R11)烷基和(R11CO)烷基；
或者R2为
R3为氢、卤素、烷基、烯基、羟基、苄基氧基或烷氧基；
R4为C5-7环烷基；
R5为氢或烷基；
R6为氢、烷基、环烷基、烷氧基或-SO2R10；
R7为氢、烷基或环烷基；
或者-NR6R7一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、高吗啉基、高哌啶基、吗啉基或硫吗啉基；
R8为哌啶-4-基、(N-烷基)哌啶-4-基、(N-烷基)吡咯烷-3-基、(R11)烷基、(R11CO)烷基、(氨基)环烷基、(烷基氨基)环烷基或(二烷基氨基)环烷基；
R9为氢、烷基、环烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；
R10为烷基、卤代烷基、环烷基、苯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、苄基氨基或(苄基)(烷基)氨基；
或者R10为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高吗啉基、高哌啶基、吗啉基或硫吗啉基，并且R10被0-2个选自卤素和烷基的取代基取代；以及
R11为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高吗啉基、高哌啶基、吗啉基或硫吗啉基，并且R11被0-2个选自卤素和烷基的取代基取代。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中
R1为-CO2R5或-CONR6R7；
R2为环烷氧基或桥接[2.1.1]二环烷氧基、桥接[2.2.1]二环烷氧基、桥接[2.2.2]二环烷氧基、桥接[3.1.1]二环烷氧基或桥接[3.2.1]二环烷氧基，其中所述环烷基部分或桥接二环烷基部分被0-3个烷基取代基取代；
或者R2为-N(R8)(R9)；
或者R2为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高吗啉基、高哌啶基、吗啉基或硫吗啉基，并且R2被1个选自下面的取代基取代：R11、(R11)烷基、(R11CO)烷基、吡嗪基、嘧啶基、嘧啶基氧基和苯基，其中所述苯基被0-2个下面的取代基取代：卤素、烷基或烷氧基；
或者R2为高哌嗪基或二氮杂环庚烷酮基团，并且R2被0-2个选自下组的取代基取代：卤素、羟基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嘧啶基氧基、被0-2个卤素取代基、0-2个烷基取代基或0-2个烷氧基取代基取代的苯基、苄基、(吡啶基)甲基、苄基氧基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、(R11)烷基和(R11CO)烷基；
或者R2为
R3为氢、卤素、烷基、烯基、羟基、苄基氧基或烷氧基；
R4为C5-7环烷基；
R5为氢或烷基；
R6为氢、烷基、环烷基、烷氧基或-SO2R10；
R7为氢、烷基或环烷基；
或者-NR6R7一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、高吗啉基、高哌啶基、吗啉基或硫吗啉基；
R8为哌啶-4-基、(N-烷基)哌啶-4-基、(R11)烷基、(R11CO)烷基、(氨基)环烷基、(烷基氨基)环烷基或(二烷基氨基)环烷基；
R9为氢、烷基、环烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；
R10为烷基、卤代烷基、环烷基、苯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、苄基氨基或(苄基)(烷基)氨基；
或者R10为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高吗啉基、高哌啶基、吗啉基或硫吗啉基，并且R10被0-2个选自卤素和烷基的取代基取代；以及
R11为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高吗啉基、高哌啶基、吗啉基或硫吗啉基，并且R11被0-2个选自卤素和烷基的取代基取代。
3.权利要求1的化合物，其中R1为羧基。
4.权利要求1的化合物，其中R1为-CONR6R7，R6为-SO2R10，以及R7为氢。
5.权利要求1的化合物，其中R2为-NR8R9。
6.权利要求1的化合物，其中R2为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、N-(叔丁氧羰基)哌嗪基、N-苄基甲基哌嗪基、高吗啉基、高哌啶基、吗啉基或硫吗啉基，并且R2被1个选自下面的取代基取代：烯基、R11、(R11)烷基、(R11CO)烷基、吡嗪基、嘧啶基和苯基，其中所述苯基被0-2个下面的取代基取代：卤素、烷基或烷氧基。
7.权利要求1的化合物，其中R3为氢。
8.权利要求1的化合物，其中R3为卤素、烷基或烷氧基。
9.权利要求1的化合物，其中R4为环己基。
10.一种选自下组的化合物或其可药用盐：
11.权利要求1的化合物或其可药用盐，所述化合物选自下组：
12.一种组合物，其包含权利要求1的化合物或其可药用盐和可药用载体。
13.权利要求12的组合物，其还包含至少一种额外的对HCV具有治疗益处的化合物，其中所述化合物选自干扰素、环孢菌素、白细胞介素、HCV金属蛋白酶抑制剂、HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解螺旋酶抑制剂、HCV NS4B蛋白抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV组装抑制剂、HCV释出抑制剂、HCV NS5A蛋白抑制剂、HCV NS5B蛋白抑制剂和HCV复制子抑制剂。
14.一种治疗丙型肝炎感染的方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
15.权利要求14的方法，其还包括给药至少一种额外的对HCV具有治疗益处的化合物，其中所述化合物选自干扰素、环孢菌素、白细胞介素、HCV金属蛋白酶抑制剂、HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解螺旋酶抑制剂、HCV NS4B蛋白抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV组装抑制剂、HCV释出抑制剂、HCV NS5A蛋白抑制剂、HCV NS5B蛋白抑制剂和HCV复制子抑制剂。
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Families Citing this family (18)
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| US20070049593A1 (en) * | 2004-02-24 | 2007-03-01 | Japan Tobacco Inc. | Tetracyclic fused heterocyclic compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor |
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| CN102659668A (zh) * | 2012-05-03 | 2012-09-12 | 苏州汉德创宏生化科技有限公司 | 1-烷基-哌啶-4-磺酰苄胺的合成方法 |
| CN102659668B (zh) * | 2012-05-03 | 2014-04-09 | 苏州汉德创宏生化科技有限公司 | 1-烷基-哌啶-4-磺酰苄胺的合成方法 |
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