JP6306002B2 - (4bS,5aR)−12−シクロヘキシル−N−(N,N−ジメチルスルファモイル)−3−メトキシ−5a−((1R,5S)−3−メチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボニル)−4b,5,5a,6−テトラヒドロベンゾ[3,4]シクロプロパ[5,6]アゼピノ[1,2−A]インドール−9−カルボキサミドを製造するための新規な方法および中間体 - Google Patents
(4bS,5aR)−12−シクロヘキシル−N−(N,N−ジメチルスルファモイル)−3−メトキシ−5a−((1R,5S)−3−メチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボニル)−4b,5,5a,6−テトラヒドロベンゾ[3,4]シクロプロパ[5,6]アゼピノ[1,2−A]インドール−9−カルボキサミドを製造するための新規な方法および中間体 Download PDFInfo
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Description
以下の方法は、例示を目的とするものであって、発明の範囲を制限することを目的とするものではない。当業者はこれらの化合物を調製するのに多くの均等な方法があり、その合成が以下の実施例にて提供される方法に限定されないことを理解する。例えば、ある種の試薬および溶媒には当業者に公知の均等な代替物がある。合成スキームにて一般構造式および特徴を記載する可変基は、特許請求の範囲および明細書の残りの部分に記載の可変基とは異なり、それらと混同すべきではない。これらの可変基は本発明の化合物をどのように製造するかを説明するのに使用されるに過ぎない。次の定義は用語を説明するのに非限定的な例示として用いることを意図とし、その内容を列挙される実施例に限定することを意図とするものではない。
該記載に用いられる略語は、一般に、当該分野にて使用されるものである。ある種の略語は次のように定義される:1回ついては「1x」と、2回は「2x」と、3回は「3x」と、セルシウス度は「℃」と、当量は「eq」と、グラムは「g」と、ミリグラムは「mg」と、リットルは「L」と、ミリリットルは「mL」と、マイクロリットルは「μL」と、規定度は「N」と、モルは「M」と、ミリモルは「mmol」と、分は「min」と、時間は「h」と、室温は「rt」と、保持時間は「RT」と、気圧は「atm」と、ポンド毎平方インチは「psi」と、濃縮物は「conc.」と、飽和は「sat」または「sat’d」と、分子量は「MW」と、融点は「mp」と、エナンチオマー過剰率は「ee」と、質量分析は「MS」または「Mass Spec」と、エレクトロスプレーイオン化質量分析は「ESI」と、高分解能は「HR」と、高分解能質量分析は「HRMS」と、液体クロマトグラフィー質量分析は「LCMS」と、高速液体クロマトグラフィーは「HPLC」と、逆相HPLCは「RP HPLC」と、薄層クロマトグラフィーは「TLC」または「tlc」と、核磁気共鳴分光法は「NMR」と、プロトンは「1H」と、デルタは「δ」と、一重項は「s」と、二重項は「d」と、三重項は「t」と、四重項は「q」と、多重項は「m」と、ブロードは「br」と、ヘルツは「Hz」と定義し、「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、および「Z」は当業者によく知られている立体化学的記号表示である。
丸底フラスコに、1H−インドール−6−カルボン酸(4g)およびN,N−ジメチル−4−ピリジンアミン(30.32mg)を充填した。ジクロロメタン(28.40mL)を充填し、つづいて1,1’−カルボニルジイミダゾール(4.31g)を3回に分けて15分間にわたって充填した。反応終了後、ジカルボン酸ジ−t−ブチル(12.46g)/ジクロロメタン(17.2mL)を滴下ロートを介して45分間にわたって滴下して充填した。反応終了後、N,N−ジメチルスルファミド(3.39g)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(4.91g)を充填した。反応変換が完全になされるまで該混合物を還流温度で加熱し、20℃に冷却し、一夜攪拌した。該溶液を蒸留(ポット温度が75℃になるまで)により濃縮し、イソプロピルアルコール(22.80mL)および10N水酸化ナトリウム(14.89mL)を充填した。反応が完了するまで、該混合物を75℃で加熱し、次に40℃に冷却した。H2O(40mL)で希釈した濃塩酸(43.02mL)を滴下して充填した。該混合物を50℃で1時間加熱し、39℃に冷却し、種を入れ、23℃に冷却した。該スラリーを一夜保持した後、濾過し、そのケーキをヘプタン(25mL)で2回洗浄し、真空オーブンに入れた。固体(4.87g)を収率73.4%で単離した。
窒素導入口および温度プローブのある反応器に、1H−インドール−6−カルボン酸(1.00kg、6.21モル、1.00当量(力価について修飾した単位))、N,N−ジメチルアミノピリジン(0.038kg、0.31モル、0.050当量)およびテトラヒドロフラン(7.00L/kg、6.22kg/kg)を充填し、つづいて1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.257kgのアリコートで4回に分けた1.03kg、6.21モル、1.00当量)を充填した。反応が完了に達するまで、該混合物を5−20℃で保持し、次に5−10℃に冷却した。ジ−tert−ブチルジカルボネート(2.97kg、13.7モル、2.20当量)/THF(3L/kg)を、温度を2−8℃に維持しながら、滴下して充填した。反応が完了するまで、該混合物を5−20℃で保持した。N,N−ジメチルスルファミド(0.865kg、6.83モル、1.10当量)を25±5℃で充填した。該混合物を0.5時間放置し、つづいて温度を<35℃に維持しながら、1,8−ジアザビシクロ−ウンデカ−7−エン(1.24kg、8.07モル、1.30当量)を添加した。該混合物を40℃に加熱し、反応が完了するまで保持し、ジャケット温度(30−60℃)およびバッチ温度(30−45℃)で減圧下(100−200トール)にて5−6L/kgにまで蒸留した。イソプロパノール(4L/kg)を充填し、つづいて10N 水酸化ナトリウム(3.10L、31.0モル、5.00当量)を充填した。該混合物を75±5℃に加熱し、反応が完了するまで保持し、20−22℃に冷却した。次に、3N塩酸(約18L/kg)を、温度を<30℃に維持しながら、pH1−2が得られるまで、滴下して充填した。該混合物を35℃に加温し、1時間保持し、少なくとも2時間にわたって5−20℃に冷却した。スラリーを5−20℃で2時間保持し、濾過した。反応器およびケーキを水(2x5kg)でpHが4−6になるまで洗浄した。該固体を、KFが<0.5%になるまで、45−50℃で乾燥させ、1.33kg(収率80%)のN−(N,N−ジメチルスルファモイル)−1H−インドール−6−カルボキサミドを、>98.0のHPLC面積%の純度で、および>95.0のHPLC重量%の純度で得た。IR 3422、3375、3299、2946、1686、1617、1569、1504、1455、1418、1406、1343、1324、1289、1261、1223、1187、1150、1135、1103、1060、978、941、898、874、818、775、733、719、660、614cm−1;1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 11.67(s,1H)、11.56(s,1H)、8.06(s,1H)、7.56−7.63(m,2H)、6.53(s,1H)、2.89(s,6H);13C NMR(100MHz、DMSO−d6) δ 167.2、135.5、131.7、129.9、124.7、120.3、119.5、113.4、102.1、38.6;HRMS:C11H14O3N3Sとして、計算値:268.07504、測定値:268.07489
フラスコに、N−(N,N−ジメチルスルファモイル)−1H−インドール−6−カルボキサミド(1.5g)、ジクロロメタン(4.50mL)、シクロヘキサノン(1.17mL)およびトリエチルシラン(2.70mL)を充填した。該混合物を5℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(1.27mL)を、温度を20℃より下に維持しながら、充填した。該混合物を20℃で3時間攪拌して濾過した。固体をヘプタン(2x10mL)で洗浄し、固体を真空オーブン中50℃で2日間乾燥させて収率69.4%を得た。
温度プローブを備えた反応器に、窒素下で、N−(N,N−ジメチルスルファモイル)−1H−インドール−6−カルボキサミド(1.00kg、3.74モル、1.00当量)、トルエン(3.00L/kg、2.61kg/kg)、シクロヘキサノン(0.734kg、7.48モル、2.00当量)およびトリエチルシラン(1.30kg、11.2モル、3.00当量)を充填した。該混合物を18−22℃で0.5時間放置し、トリフルオロ酢酸(1.29kg、11.2モル、3.00当量)を該反応器に20−30分間にわたって充填した。該混合物を45℃に加熱し、反応が完了するまで保持し、シクロヘキサン(3.00L/kg、2.35kg/kg)を充填した。該混合物を10−20℃に冷却し、2時間保持し、スラリーを濾過した。反応器およびケーキをシクロヘキサン(1.0L/kg、0.78kg/kg)ですすいだ。その湿ったケーキを反応器に移し、メタノール(4.00L/kg、3.16kg/kg)を充填し、該混合物を45−50℃に加熱し、30分間保持した。水(4.0kg/kg)を45−50℃で充填し、該混合物を20−25℃に冷却した。スラリーを濾過し、反応器およびケーキを水(2x4kg/kg)でpHが6−7になるまで洗浄した。該固体を、KF<0.2%になるまで、45−50℃で乾燥させ、1.05kg(収率80%)の3−シクロヘキシル−N−(N,N−ジメチルスルファモイル)−1H−インドール−6−カルボキサミドを、>99.0のHPLC面積%の純度で、および>95.0のHPLC重量%の純度で取得した。IR 3402、3314、2930、2848、1877、1785、1751、1678、1618、1564、1543、1503、1419、1403、1337、1267、1225、1195、1146、1070、977、874、827、813、771、756、737、710、667、626cm−1;1H NMR(600.13MHz、DMSO−d6) δ 11.64(s,1H)、11.24(br d,J=1.5Hz,1H)、8.01(br d,J=1.0Hz,1H)、7.62(d,J=8.5Hz,1H)、7.56(dd,J=8.4、1.5Hz,1H)、7.32(d,J=2.3Hz,1H)、2.89(s,6H)、2.78(m,1H)、1.97(m,2H)、1.78(m,2H)、1.71(m,1H)、1.43(m,2H)、1.42(m,2H)、1.25(m,1H);13C NMR(125.8MHz、DMSO−d6) δ 166.7、135.3、129.6、124.6、123.9、121.6、118.3、118.2、112.8、38.0、34.8、33.7、26.4、25.9;HRMS:C17H24O3N3Sとして、計算値:250.1533、測定値:250.1529
フラスコに、トリエチルシラン(3当量、8.9g)、トリクロロ酢酸(1.5当量、6.3g)およびトルエン(25.0mL)を充填した。該混合物を70℃に加熱し、6−ブロモインドール(1.00当量、5.0g)およびシクロヘキサノン(1.1当量、2.8g)のトルエン中溶液を充填した。滴下ロートをトルエン(4mL)で濯ぎ、反応物の変換が完全になされるまで混合物を攪拌した。該混合物を0℃に冷却し、NaHCO3飽和溶液およびMTBEを充填し、分相を行った。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10%EtOAcを用いる)に付して精製し、生成物(2.3g)を得た。
リガンド(DPEphos、0.5マイクロモル)をバイアルにロードし、Pd(OAc)2の0.01M溶液(50μL、0.5マイクロモル)を充填した。該混合物を20℃で0.5時間振盪した。該バイアルに、6−ブロモ−3−シクロヘキシル−1H−インドールの0.2M溶液(50μL、1.0当量、10マイクロモル)およびN,N−ジメチルスルファミドの0.6M溶液(50μL、3.0当量、30マイクロモル)を充填した。バイアルを濃縮乾固し、K2CO3(3.0当量、4.1mg)を充填した。バイアルに攪拌棒を設置し、トルエン(100μL)を充填した。該バイアルを40psiのCO下にて80℃で20時間加熱した。該バイアルをHPLCで変換について分析した。
該化合物を文献(Tetrahedron 1999, 10120)記載の方法に従って製造した。次に記載の任意の再結晶操作を開発した。オーバーヘッド式攪拌機、還流冷却器および熱電対を設置した1Lの丸底フラスコに、2−ブロモ−5−メトキシベンズアルデヒド(50.0g)および2−プロパノール(250mL)を充填した。スラリーを45℃に加温し、透明な淡黄色溶液を得た。次に水(250mL)を滴下ロートを通して内部温度を42℃より上に維持しながら10分間にわたって添加した。注意:最初の約1/3の充填水を添加するとスラリーが形成される。添加が完了した時点で、加熱を止め、該スラリーを1.5時間にわたって周囲温度(21℃)に冷却した。2時間後、該スラリーを濾過し、ケーキをその後で水:2−プロパノール(2:1)(65mL)で洗浄した。0.5時間風乾した後、固体(57g)を真空オーブン中(35℃、4ミリバール)で16時間乾燥させた。2−ブロモ−5−メトキシベンズアルデヒド(46.77g、収率93.5%)を白色固体として得た。
ディーン・スターク・トラップ(Dean-Stark trap)を設置した250mLの3つ口フラスコに、ブロモ−5−メトキシベンズアルデヒド(43g;1.00当量;199.96ミリモル)を充填した。マロン酸ジエチル(35.5g;1.1当量;217.31ミリモル;27.49mL)、ヘプタン(100mL)、ピロリジン(1.4g;19.68ミリモル;0.1当量)および酢酸(1.2g;19.98ミリモル;0.1当量)を充填した。該混合物を加熱して還流させ、反応変換が完了に至るまで、保持した。該混合物を20℃に冷却し、上層のヘプタンを除去し、次工程にて「そのままの状態で」用いた。
500mLの三ツ口フラスコに、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(48.4g;219.93ミリモル;1.1当量)を充填した(前反応からの収率を100%と仮定する)。ジメチルホルムアミド(100mL)およびカリウムtert−ブタノール(220mL;220.00ミリモル;1.1当量、1M THF溶液として)を充填した。反応混合液を室温で1時間攪拌した。このスラリーに、2−(2−ブロモ−5−メトキシベンジリデン)マロン酸ジエチルを、ポット温度を30℃より下に調整しながら、40分間にわたって充填した。該器具をDMF(50mL)で濯いだ。反応混合液を室温で1時間保持し、ついで次工程にて「そのままの状態で」用いた。
2−(2−ブロモ−5−メトキシフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸ジエチルのスラリー(310mL)に、MeOH(300ml)を充填した。1N NaOH(300mL)を充填し、反応物中に残っている出発物質が2%未満となるまで、該反応物を室温で攪拌した。飽和食塩水(200mL)を充填し、37%HClでpHを14から2.5に調整した。次に該混合物をMTBE(150ml)で抽出した。そのMTBE抽出操作を繰り返し、有機層を合わせ、飽和食塩水(50mL)で1回抽出した。400mLの有機溶液を、温度を30℃より下に調整しながら、真空蒸留に付し、60mLの容量とした。その濃縮の間に油性残渣が形成した。IPA(80mL)および水(50mL)を充填し、該混合物を25℃で16時間保持した。得られたスラリーを濾過し、IPA(20mL)で洗浄した。該ケーキを真空オーブン中40℃で16時間乾燥させ、2−(2−ブロモ−5−メトキシフェニル)−1−(エトキシカルボニル)シクロプロパン カルボン酸を白色固体(27g、20%の全収率)として得た。母液を48時間攪拌し、第二クロップの2−(2−ブロモ−5−メトキシフェニル)−1−(エトキシカルボニル)シクロプロパン・カルボン酸を得た。
2−ブロモ−5−メトキシベンズアルデヒド(1kg)に、シクロヘキサン(3L)、マロン酸ジエチル(0.84kg)、トリフルオロ酢酸(0.03kg)およびピロリジン(0.03kg)を加えた。該混合物を、反応が完了するまで、85℃で加熱した。トリフルオロ酢酸(0.03kg)を充填し、該混合物を75℃で2時間保持した。25℃に冷却し、MTBE(1.5L)および水(1L)を充填した。二相混合物を分離した。有機相を水(1L)で再び洗浄し、つづいて真空蒸留に付し、溶媒をDMSO(5L)と交換した。ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(1.2kg)および炭酸カリウム(1.6kg)を充填し、該混合物を、反応が完了するまで、55℃に加熱した。該混合物を25℃に冷却し、濾過し、生成物に富む濾液を得た。該DMSO溶液に、0.23kgの水酸化リチウムを含有する2.4Nの水酸化リチウム水溶液を添加した。該混合物を、反応が完了するまで、10℃で保持した。該混合物に、水(5L)およびMTBE(2L)を充填した。二相混合物を分離し、生成物に富む水層を、4.0のpHが得られるまで、濃塩酸で中和した。生成物が結晶化した。スラリーを濾過し、ケーキを水で洗浄した。該生成物を、カール・フィッシャー(Karl Fisher)による分析で水含量が0.5重量%未満となるまで、真空下40℃で乾燥させ、1.32kgのオフホワイト固体(83M%の全収率)を99APのHPLC面積%の純度で得た。1H NMR(DMSO−d6、400MHz) δ 7.48(d,J=8.8Hz,1H)、6.8(dd,J=8.8、2.0Hz,1H)、6.7(d,J=3.0Hz,1H)、2.67−3.83(m,6H)、2.07(t,J=8.3Hz,1H)、2.22(dd,J=8.1、5.3Hz,1H)、1.64(dd,J=9.1、5.3Hz,1H)、0.72(t,J=7.1Hz,2H);13C NMR(DMSO−d6、100MHz) δ 171.9、158.2、138.2、132.3、117.0、116.1、113.6、62.3、55.3、34.1、29.8、14.7;IR (KBrペレット)3087、3018、2987、2960、2911、2840、1749、1666、1598、1569、1471、1422、1383、1293、1269、1228、1170、1154、1053、1015、1001、883、874、862、850、820、744、691、681cm−1;元素分析,C14H15BrO5として、計算値:C,49.00、H,4.41、Br,23.28:測定値:C,49.74、H,4.52、Br,23.44;HRMS,C14H16BrO5[M+H]として:計算値:343.0181,測定値:343.0184
250mLの三ツ口フラスコに、2−(2−ブロモ−5−メトキシフェニル)−1−(エトキシカルボニル)シクロプロパン・カルボン酸(6.86g)を充填した。THF(20mL)を充填し、つづいて20mLの2M LiBH4(2当量)をゆっくりと充填し、ガス抜きの速度を適切に調整した。混合物を50℃で1時間加温し、5mLのIPAを充填し、該混合物を、反応が完了するまで、50℃で保持した。該混合物の半分を進展させた。該混合物に、20mLの酸性ハーフ食塩水(10mL食塩水+10mL水+1.5mL濃HClを混合することで調製した食塩水)を25mLの反応混合物にゆっくりと充填した。該混合物を2x20mLのMTBEで抽出した。合わせた有機溶液を真空蒸留に付して20mLの容量とし、95%IPA/水(60mL)を充填し、ポット容量が60mLとなるまで、蒸留を続けた。該混合物を60℃に加温し、(R)−メチルベンジルアミン(0.9g、0.75当量)を充填した。該混合物を40℃に冷却し、1時間保持し、室温に冷却した。該スラリーを1時間保持し、濾過し、IPA(20mL)で洗浄した。生成物を真空オーブン中40℃で16時間にわたって乾燥させ、1.3gの塩(31M%収率)を90%eeで集めた。(R)−1−フェニルエタナミン(1R,2R)−2−(2−ブロモ−5−メトキシフェニル)−1−(ヒドロキシル メチル)シクロプロパンカルボキシレート(1.9g)を80℃に加温することで90%IPA(15mL)に溶かした。清澄溶液を25℃に冷却し、形成した白色スラリーを1時間保持した。固体を濾過し、IPA(10mL)で洗浄した。該固体の重さは1.6g(収率85%)で、99.5%eeであった。
窒素下にある反応器に、THF(7.2L)および2−(2−ブロモ−5−メトキシフェニル)−1−(エトキシカルボニル)シクロプロパン・トランス−カルボン酸(1kg)を加えた。該溶液を0℃に冷却した。該混合物に、ボラン・DMS複合体(0.23kg)を添加した。反応混合液を、反応が完了するまで、0℃で保持した。上記した溶液に、水(5L)を添加した。該混合物を5℃に冷却し、濃塩酸で中和してpHを1〜2とした。得られたTHF水溶液を真空下45℃より低い温度で濃縮してスラリーを得た。該スラリーを濾過し、生成物を単離し、つづいて水で洗浄した。別の反応器に、2−プロパノール(単離した1kgの生成物に付き5.7kg)を充填した。水を充填し、2−プロパノール:水の割合を90:10(容量/容量)に調整した。上記の混合物を65℃に加熱し、つづいて(R)−メチルベンジルアミン(単離した1kgの生成物に付き0.3kg)を添加した。該スラリーを15℃に冷却し、遠心分離装置で濾過し、所望の生成物を>90%eeで単離した。上記した生成物を2−プロパノール:水90:10(8L)中80℃で加熱し、つづいて15℃に冷却し、45℃で一夜乾燥させた後に、白色固体(0.5kg、41M%収率)をキラルHPLC純度(99.6%ee)および強度99.3〜100.2重量%で得た。1H NMR(DMSO−d6、400MHz) δ 7.46(br,d,J=7.3Hz,2H)、7.44(d,J=8.7Hz,1H)、7.36(br,t,J=7.8Hz,2H)、7.29(br,t,J=7.4Hz,1H)、6.78(d,J=3.0Hz,1H)、6.73(dd,J=8.7、2.0Hz,1H)、4.26(q,J=6.7Hz,1H)、3.73(s,3H)、3.39(d,J=11.1Hz,1H)、2.81(d,J=11.2Hz,1H)、2.55(t,J=7.5Hz,1H)、1.43(d,J=6.7Hz,3H)、1.33(dd,J=8.4、4.1Hz,1H)、1.22(dd,J=6.8、4.2Hz,1H);13C NMR(DMSO−d6、100MHz) δ 177.0、158.5、142.3、139.1、132.6、128.4、127.6、126.5、116.8、115.6、113.6、61.4、55.3、50.0、31.6、30.8、22.3、16.1;IR (KBrペレット)3419、2980、2916、2840、2769、2666、2618、2537、1633、1594、1562、1519、1465、1407、1295、1256、1235、1161、1120、1028、1014、850、821、813、766、698、607cm−1;元素分析:C20H24BrNO4として、計算値:C,56.88、H,5.72、N,3.31、Br,18.92、測定値:C,56.90、H,5.73、N,3.45、Br,19.26;HRMS:遊離酸 C12H14BrO4[M+H]として、計算値:299.9997、測定値:300.0011。キラルHPLC分析(Phenom Lux Cellulose-4 150x4.6mm、2μm、緩衝液A=20/80 メタノール/水(0.05%TFA)、緩衝液B=20/80 メタノール/アセトニトリル(0.05%TFA)、流速1.00mL/分、波長=220nm)、99.6%ee、保持時間=6.67分(メジャー)、8.09分(マイナー);旋光度[α]D 20 −14.92°(c=3.86メタノール)
10Lの反応器に、(R)−1−フェニルエタナミン(1R,2R)−2−(2−ブロモ−5−メトキシフェニル)−1−(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボキシレート(304g、0.72モル)およびエタノール(4L)を充填した。該混合物に、TMSCl(200mL、2.4モル)を充填し、該混合物を63℃で15時間加熱した。反応物を20℃に冷却し、トルエン(4L)を充填し、該混合物を105トールで2Lの容量にまで蒸留した。トルエン(2.4L)およびハーフ食塩水(3.6L)を充填した。相を分け、トルエン層をハーフ食塩水(2.4L)で洗浄した。トルエン層を水(1.2L)で洗浄した。トルエン層を105トールで蒸留し、容量を1.5Lにまで減らした。DABCOを固体として該反応混合物(123g、1.10モル)中に充填し、攪拌して溶解させ、該反応物を−5℃に冷却した。該混合物に、TsCl(152g、0.80モル)/トルエン(1.1L)を−5℃ないし5℃で充填した。該混合物を20℃に加温し、1時間攪拌し、つづいてハーフ食塩水(2.4L)を添加した。該混合物を20℃で2時間保持し、分相の後で、有機相をハーフ食塩水溶液(2.4L)で洗浄した。分相の後で、有機層を水(1.2L)で洗浄した。分相の後で、トルエン(0.9L)を充填し、該混合物を105トールで蒸留し、容量を0.8Lにまで減らした。20℃−40℃で、3−シクロヘキシル−N−(N,N−ジメチルスルファモイル)−1H−インドール−6−カルボキサミド(282.1g、0.81モル)を充填した。DMF(1.7L)を充填し、均一になるまで攪拌した。20−40℃で、1M NaHMDS/THF溶液(780mL、0.78モル)を充填し、該混合物を40−60℃に加熱した。さらに1M NaHMDS/THF溶液(150mL、0.15モル)を充填した。60℃で、1M NaHMDS/THF溶液(545mL、0.545モル)を添加した。該混合物を60℃で5時間攪拌し、20℃に冷却し、MTBE(3.65L)を充填した。該混合物に、1N HCl(3.35L)を40℃より低い温度で充填した。40℃で2時間保持した後、該混合物を20℃に冷却し、分相を行った。有機層を水(3x3.5L)で洗浄し、大気圧下で約1.5Lにまで蒸留し、IPA(3L)を充填した。混合物を約1.4Lにまで蒸留し、IPA(1.3L)を充填した。混合物を40℃に冷却し、種(1.5g)を充填した。スラリーを40℃で30分間保持し、ヘプタン(2.7L)を40℃で充填した。該スラリーを20℃に冷却し、終夜保持して濾過した。ケーキをIPA:ヘプタン(1:1、600mL)で、つづいてヘプタン(2x600mL)で洗浄した。湿ったケーキは413gであった。湿ったケーキの10gのサンプルを取り出し、残りのケーキを減圧下40℃で16時間乾燥させ、生成物(346g、74%)を、99.2のHPLC面積%の純度で得た。フラスコに、(1R,2R)−エチル2−(2−ブロモ−5−メトキシフェニル)−1−((3−シクロヘキシル−6−(N,N−ジメチルスルファモイル−カルバモイル)−1H−インドール−1−イル)メチル)シクロプロパンカルボキシレート(35g)およびIPA(245mL)を充填した。混合物を80℃で加熱し、40℃に冷却し、0.5時間保持した。スラリーを室温に冷却し、濾過した。湿ったケーキをフラスコに充填し、IPA(280mL)を充填した。混合物を80℃に加熱し、40℃に冷却し、0.5時間保持した。スラリーを室温に冷却して濾過した。ケーキをIPA(40mL)で2回、ヘプタン(60mL)で2回洗浄した。減圧下、40℃で16時間乾燥処理に付した後、固体(28.1g、80%)を99.6のHPLC面積%の純度で得た。
20Lの反応器に、(R)−1−フェニルエタナミン(1R,2R)−2−(2−ブロモ−5−メトキシフェニル)−1−(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボキシレート(300g、0.71モル)およびエタノール(2.55L)を充填した。該混合物に、TMSCl(200mL、2.4モル)を、つづいてエタノール(0.15L)を充填した。反応混合液を60℃で5時間加熱し、20℃に冷却した。トルエン(2.7L)を充填し、該混合物を70トールで1.5Lにまで蒸留した。トルエン(1.8L)および5重量%の水性KCl(3.0L)を充填した。相を40℃で分け、トルエン層を5重量%の水性KCl(3.0L)を用いて40℃で洗浄した。分相した後、トルエン層を水(1.2L)で洗浄し、相を40℃で分けた。DABCO(142g、1.27モル)を、そしてトルエン(2.4L)をさらに充填した。70トールで蒸留し、その容量を1.2Lにまで減らし、トルエン(1.5L)を充填した。反応物を−5℃に冷却した後、TsCl(149g、0.78モル)を固体として反応器に充填し、つづいてトルエン(0.6L)を充填した。該混合物を20℃に加温し、1時間攪拌し、5重量%水性KClを充填した。さらにトルエン(2.4L)を充填した。40℃で2時間攪拌した後、相を分けた。トルエン層を5重量%水性KCl(2.4L)で洗浄し、相を40℃で分けた。トルエン層を水(1.2L)で洗浄し、相を40℃で分けた。さらなるトルエン(2.4L)を充填し、該混合物を50トールで蒸留して容量を1.2Lにまで減らし、3−シクロヘキシル−N−(N,N−ジメチルスルファモイル)−1H−インドール−6−カルボキサミド(290.4g、0.83モル)を、つづいてN−メチル−2−ピロリドン(NMP)(1.8L)を充填した。該混合物を均一になるまで20−30℃で攪拌し、1M t−BuOK/THF溶液(748mL、0.75モル)を、つづいてTHF(0.075L)を充填した。60℃で、1M t−BuOK/THF溶液(748mL、0.75モル)を0.5時間にわたって、つづいてTHF(0.075L)を充填した。該混合物を60℃で2時間攪拌し、ついで50℃に冷却した。水(0.15L)、10N 水性NaOH(0.20L、2.0モル)、水(0.15L)を、ついでMeOH(0.30L)を充填した。混合物を50℃で1.5時間攪拌し、20℃に冷却し、2N HCl(2.13L)を、つづいてMTBE(2.4L)を充填した。相を分けた。トルエン/MTBE層を水で洗浄し、該相を3回分けた(3x2.4L)。有機層を70トールで約1.2Lにまで蒸留した。IPA(0.9L)を充填し、70トールで1.2Lにまで蒸留する操作を合計で6回繰り返した。ストリームをTHF(5.3L)で希釈し、60℃に加熱し、10N NaOH(82.4mL、0.82モル)を、つづいてTHF(75mL)を充填した。バッチに、ナトリウム(1−(((1R,2R)−2−(2−ブロモ−5−メトキシフェニル)−1−カルボキシラトシクロプロピル)メチル)−3−シクロヘキシル−1H−インドール−6−カルボニル)(N,N−ジメチルスルファモイル)アミド(1.5g)の種を入れ、つづいてTHF(210mL)を加えた。該スラリーを60℃で0.5時間保持した。さらなる10N NaOH(45.5mL、0.46 モル)を0.5時間にわたって充填し、つづいてTHF(75mL)を充填した。IPA(0.90L)を15分間にわたって充填した。該スラリーを60℃で0.5時間保持し、1時間にわたって20℃に冷却し、20℃で15時間保持して濾過した。ケーキをMTBE(2x1.2L)で洗浄し、減圧下で50℃で24時間乾燥させた。白色固体(333.1g、0.49モル、収率69%)を99.4のHPLC面積%の純度で得た。1H NMR(DMSO−d6、400MHz) δ 7.96(s,1H)、7.66(d,J=8.3Hz,1H)、7.53(d,J=8.8Hz,1H)、7.37(d,J=8.3Hz,1H)、6.87−6.65(m,3H)、4.95(d,J=14.1Hz,1H)、3.47(s,3H)、3.30(d,J=14.1Hz,1H)、2.75(t,J=7.6Hz,1H)、2.75(m,1H)、2.62(s,6H)、2.03−1.65(m,5H)、1.53(m,1H)、1.45−1.15(m,5H)、1.0(m,1H);13C NMR(DMSO−d6、100MHz) δ 176.5、172.0、158.8、139.5、136.2、132.9、132.0、127.9、125.8、119.4、119.0、116.9、116.8、116.0、114.0、110.8、55.4、45.0、38.9、35.0、33.7、33.6、32.0(2ピーク)、26.5、26.1、16.1;IR (KBrペレット)3436、2924、2846、1631、1569、1469、1398、1339、1248、1168、1109、949、834、712cm−1;HRMS(ESI)、C29H33O6N3BrNa2S[M+H]として、計算値:676.10633、測定値:676.10693
500mLの三ツ口フラスコに、(1R,2R)−エチル2−(2−ブロモ−5−メトキシフェニル)−1−((3−シクロヘキシル−6−(N,N−ジメチルスルファモイルカルバモイル)−1H−インドール−1−イル)メチル)シクロプロパンカルボキシレート(10g)、KHCO3(6.0g)、Pd(OAc)2(0.18g)およびPCy3−HBF4(0.6g)を充填した。DMAC(100mL)およびトルエン(100mL)を充填し、次に該混合物を、攪拌しながら減圧下で吸引し、窒素を再充填することで3回脱気する。該混合物を125−127℃で3−5時間加熱還流し、ついで25℃に冷却し、水(60mL)を加えた。KOH(3.0g、純度85%、2当量)を充填し、該混合物を25−40℃で1時間攪拌した。反応混合液をセライトパッドで濾過し、相を分け、トルエン層を捨てた。水性/DMAC層に、MTBE(100mL)を充填した。該混合物を37%HClで2−3のpHの酸性とした。相を分け、水層をMTBE(50mL)で抽出した。MTBE層を合わせ、ポット温度が70℃に昇温するまで大気圧下で蒸留した。該混合物に、200プローフEtOH(80mL)を充填し、反応温度を50℃に調整し、24%KOEt(5.35g、1当量)をゆっくりと充填した。次に該混合物を室温(20−23℃)に冷却し、室温で1時間攪拌し、スラリーを濾過した。該ケーキをEtOH(10mL)で2回洗浄し、湿ったケーキ(11.6g)を60℃の減圧下にて16時間N2を流しながら乾燥させた。この操作により、白色結晶固体(6.81g、収率70%)をDMACの溶媒和したK塩として、254nmで99.1のHPLC面積%の純度で得た(KF=0.86%、LOD<1%、Pd=70ppm)。
250mLの三ツ口フラスコに、ナトリウム(1−(((1R,2R)−2−(2−ブロモ−5−メトキシフェニル)−1−カルボキシラトシクロプロピル)メチル)−3−シクロヘキシル−1H−インドール−6−カルボニル)(N,N−ジメチルスルファモイル)アミド(10g)、酢酸テトラメチルアンモニウム(4.72g)、酢酸パラジウム(0.13g)、トリシクロヘキシルホスフィン・テトラフルオロボラート(0.54g)およびジメチルアセトアミド(DMAc)(50mL)を充填した。該混合物を、攪拌しながら減圧下で吸引し、窒素を再充填することで3回脱気した。該混合物を、反応が完了するまで、110℃に加熱した。該混合物を25℃に冷却し、水(90mL)を加えた。水性水酸化カリウム(45重量%、2.76g)を充填し、該混合物を25℃で1時間攪拌し、その後でメチルtert−ブチルエーテル(MTBE)(70mL)を加えた。二相反応混合物をセライトプラグを通して濾過し、相を分け、MTBE層を捨てた。その水分に富む層に、MTBE(110mL)、200プルーフ無水エタノール(30mL)および37重量%HCl(8.60g)を充填した。相を分けた。MTBEに富む層を水(50mL)で2回洗浄した。DMAc(9mL)を充填し、該混合物を、ポット温度が>70℃に昇温するまで、大気圧下で蒸留することで濃縮した。蒸留が終わった時に、温度を50℃に降げ、EtOH(70mL)を加えた。50℃で、24重量%のカリウムエトキシド/エタノール溶液(5.18g)を2時間にわたって充填した。添加後、該スラリーを1時間にわたって25℃に冷却し、25℃で2時間放置した。固体を濾過し、EtOH(40mL)およびMTBE(40mL)で連続して洗浄した。生成物を、65℃の減圧下で12時間窒素を流しながら、乾燥させた。この操作により、白色固体(7.48g、収率80%)をDMAcのヘミ溶媒和したモノカリウム塩として得た。
1H NMR(DMSO−d6、500MHz) δ 7.65−8.33(2H,m)、6.98−7.25(2H,m)、5.13−5.38(1H,m)、3.84−3.91(2.5H,m)、3.35−3.44(0.25H,m)、2.66−2.94(7.4H,m)、1.20−2.02(9H,m)、0.06(0.4H,m)ppm;13C NMR(DMSO−d6、125MHz) δ 173.9、173.5、169.6、159.3、159.0、139.2、137.0、135.2、134.9、132.3、132.2、127.6、122.6、120.0、119.1、119.0、117.7、117.5、117.1、117.0、113.2、112.2、111.7、109.6、56.0、55.2、44.3、38.7、36.1、30.5、26.7、25.6、21.3、18.5、13.6ppm;IR (KBrペレット)3436、2926、2846、1665、1611、1568、1458、1359、1264、1158、1077cm−1;キラルHPLC解析(Chiracel OJ-RH 150x4.6mm、5μm、53%メタノール/水(0.05重量%TFA)、45℃カラム温度、流速1.00mL/分、λ=260nm)、99.5%ee、保持時間=12.06分(マイナー)、14.45分(メジャー);元素分析:C,56.8%、H,6.1%、N,7.3%、S,4.5%、K,5.7%;旋光度[α]D 20 −160.23°(c=1.3メタノール);HRMS(Orbitrap)、C29H34O6N3S[M+H]として、計算値:552.21628、測定値:552.21637
オーバーヘッド式攪拌機を設置し、ガラスで裏打ちした不活性反応器に、アセトニトリル(8L)を充填した。攪拌機を150RPMにセットし、該反応器にカリウム(4bS,5aR,12aR)−12−シクロヘキシル−9−((N,N−ジメチルスルファモイル)カルバモイル)−3−メトキシ−4b,5,5a,6−テトラヒドロベンゾ[3,4]シクロプロパ[5,6]アゼピノ[1,2−a]インドール−5a−カルボキシレート・ヘミ−N,N−ジメチルアセトアミド溶媒和物(1000g、1.69モル、1.0当量)、(1R,5S)−3−メチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン(388.3g、1.95モル、1.15当量)、HOBt・水和物(298.6g、1.95モル、1.15当量)およびEDAC(373.8g、1.95モル、1.15当量)を充填し;第三の固体充填物をアセトニトリル(1L)でチェイスした。反応混合物の温度を20℃に調整し、次にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(657.5g、5.09モル、2.0当量)を、その内部温度を<27.5℃に維持しながら、該混合物に導入した。ベース充填物をさらなるアリコートのアセトニトリル(1L)でチェイスし、得られた混合物を室温で12時間放置した。反応の終了(残りの出発物質は<2.5%)の際に、酢酸イソプロピル(10L)を導入し、つづいて塩化アンモニウム飽和溶液(5L、5倍容量)、氷酢酸(575g、8.45モル、5.0当量)および水(5L、5倍容量)を導入した。得られた混合物を20−25℃で15分間攪拌し、次に15分間放置して清澄とし、水層を捨てた。次に有機層をKH2PO4/K2HPO4緩衝溶液(pH7、12.5L、12.5倍容量)で処理し、該混合物を20℃<T<25℃で15分間攪拌し、次に15分間放置して清澄とし、得られた水層を捨てた。ついで有機層を第2部のKH2PO4/K2HPO4緩衝溶液(pH7、12.5L、12.5倍容量)で処理し、該混合物を20℃−25℃で15分間攪拌し、次に15分間放置して清澄とし、得られた水層を捨てた。生成物に富む有機層を食塩水(5L、5倍容量)および水(5L、5倍容量)の混合液で処理した。得られた混合物を20−25℃で15分間攪拌し、次に15分間放置して清澄とし、水層を捨てた。ついで有機溶液を濃縮して約7.5L(100−300ミリバール、T<50℃)とし、その後で水含量を<1000ppmに下げる(IPC、KF)ために、定容量蒸留(constant volume distillation)に供した。無水エタノール(7.5L)を充填し、IPAc濃度が<1%(GCで測定した場合)に下がるまで、定容量蒸留(100−300ミリバール、T<50℃)を続けた。反応温度を30−35℃に調整し、該溶液を仕上げ濾過に供した。清澄溶液を10Lの最終容量(10倍容量)にまでさらに濃縮した(100−300ミリバール、T<50℃)。バッチ温度を20℃に調整し、エタノール性HCl(970gの1.2M溶液、1.2当量)を導入し、つづいて(4bS,5aR)−12−シクロヘキシル−N−(N,N−ジメチルスルファモイル)−3−メトキシ−5a−((1R,5S)−3−メチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボニル)−4b,5,5a,6−テトラヒドロベンゾ[3,4]シクロプロパ[5,6]アゼピノ[1,2−a]インドール−9−カルボキサミド・塩酸塩(10g)の種を入れた。20−25℃で1時間保持した後、MTBE(10L、10倍容量)を1時間にわたって導入した。得られたスラリーを25−30℃で12時間放置し、次に20−25℃で12時間放置した。該スラリーをフィルターに流し、その得られた湿ったケーキをMTBE:EtOH(2:1)(2x3L)で洗浄し、ついで窒素を流しながら、減圧下、フィルター上で脱液した。その物質をフィルターからトレイに移し、KFが<4%、MTBEおよびエタノール濃度が<0.5%(重量/重量)となるまで、オーブンで乾燥させた(室全体を真空とし、T<50℃とする)。
オーバーヘッド式攪拌機を設置し、ガラスで裏打ちした1Lの不活性反応器に、(4bS,5aR,12aR)−12−シクロヘキシル−9−((N,N−ジメチルスルファモイル)カルバモイル)−3−メトキシ−4b,5,5a,6−テトラヒドロベンゾ[3,4]シクロプロパ[5,6]アゼピノ[1,2−a]インドール−5a−カルボキシレート・ヘミ−N,N−ジメチルアセトアミド溶媒和物(20g、29.4ミリモル、1.0当量)、(1R,5S)−3−メチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン(6.45g、32.4ミリモル、1.1当量)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物(約20重量%の水;5.64g、33.5ミリモル、1.14当量)、アセトニトリル(180mL、9L/kg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(10.5g、81.0ミリモル、2.75当量)を充填した。該混合物を20−25℃で1時間攪拌した。次に該反応器に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(6.49g、33.9ミリモル、1.15当量)を充填し、それをアセトニトリル(20mL、1L/kg)でチェイスした。得られた混合物を20−25℃で18時間放置した。反応が終了した後(出発物質の残りが<2.5%である)、酢酸イソプロピル(200mL、10L/kg)を導入し、つづいて氷酢酸(8.86g、147ミリモル、5.0当量)、塩化アンモニウム飽和溶液(100mL、5L/kg)および水(100mL、5L/kg)を導入した。得られた混合物を20−25℃で0.5時間攪拌し、ついで15分間放置して清澄とし、水層を取り除いた。次に有機層をKH2PO4/K2HPO4の1M緩衝溶液(pH7、250mL、12.5L/kg)で処理し、該混合物を20−25℃で0.5時間攪拌し、ついで15分間放置して清澄とし、得られた水層を取り除いた。次に有機層を第2部のKH2PO4/K2HPO4の1M緩衝溶液(pH7、250mL、12.5L/kg)で処理し、該混合物をを20−25℃で0.5時間攪拌し、ついで15分間放置して清澄とし、得られた水層を取り除いた。生成物に富む有機層を飽和塩化ナトリウム(100mL、5L/kg)および水(100mL、5L/kg)の混合液で処理した。得られた混合物を20−25℃で0.5時間攪拌し、ついで15分間放置して清澄とし、水層を取り除いた。次に該有機溶液を100ミリバール、20−25℃で約7.5L/kgに濃縮し、その後で水含量を<1000ppmに減らすために、酢酸イソプロピル(300mL、15L/kg)を添加することで、定容量蒸留に供した。該ストリームを酢酸イソプロピル(60mL、2L/kg)で希釈し、仕上げ濾過に供し、フィルタートレインを酢酸イソプロピル(60mL、2L/kg)で濯いだ。得られたストリームをガラスで裏打ちしたクリーンな1Lの反応器に移し、100ミリバール、20−30℃で約10L/kgに濃縮し、100ミリバール、20−30℃で無水エタノール(770mL、28.5L/kg)を添加することにより、IPAc濃度が<1容量%に下がるまで、定容量蒸留に供した。バッチ温度を40−45℃に調整し、エタノール性HCl(24.7mLの1.25M溶液、20.9ミリモル、1.05当量)を加え、つづいて(4bS,5aR)−12−シクロヘキシル−N−(N,N−ジメチルスルファモイル)−3−メトキシ−5a−((1R,5S)−3−メチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボニル)−4b,5,5a,6−テトラヒドロベンゾ[3,4]シクロプロパ[5,6]アゼピノ[1,2−a]インドール−9−カルボキサミド・塩酸塩(0.2g、1.0重量%)の種を入れた。40−45℃で22時間保持した後、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)(466mL、23.3L/kg)を添加ポンプにより14時間にわたって加えた。得られたスラリーを40−45℃で2時間放置し、次に2時間にわたって20℃に冷却した。該スラリーをフィルターに流し、その得られた湿ったケーキをMTBE:EtOH(2:1)(1x80mL、4L/kg)およびMTBE(1x80mL、4L/kg)で洗浄した。該物質を、エタノールが<0.7重量%で、MTBEが<0.5重量%で存在するまで、真空オーブン中<50℃で乾燥させ、所望の生成物(18.04g、収率88%)を得た。1H−NMR(600.13MHz、CD3CN/D2O 10/1 v/v)メジャー回転異性体:7.91(1H,brs)、7.90(1H,d,J=8.5Hz)、7.55(1H,br d,J=8.5Hz)、7.29(1H,d,J=8.5Hz)、7.20(1H,d,J=2.5Hz)、7.00(1H,dd,J=8.5Hz,2.7Hz)、5.03(1H,br d,J=12.7Hz)、4.58(2H,br d,J=4.9Hz)、3.87(3H,s)、3.56(1H,d,J=15.5Hz)、3.40(3H,brs)、3.32−3.28(4H,m)、2.96(6H,s)、2.92(1H,tt,J=12.2Hz,3.6Hz)、2.59(1H,brt,J=7.0Hz)、2.05−1.90(2H,m)、1.79−1.71(4H,m)、1.55(2H,br d,J=12.2Hz)、1.46−1.36(4H,m)、1.26(2H,t、J=5.3Hz)、1.23−1.15(2H,m);マイナー回転異性体:8.05(1H,brs)、7.92(1H,d,J=8.5Hz)、7.58(1H,dd,J=8.5Hz,1.4Hz)、7.34(1H,d,J=8.5Hz)、7.15(1H,d,J=2.6Hz)、6.98(1H,d,メジャー回転異性体と重なる)、4.91(1H,d,J=15.0Hz)、4.58(2H,brd,J= 4.9Hz)、4.11(1H,d,J=15.0Hz)、3.89(3H,s)、3.46(2H,brd,J=12.5Hz)、3.17(2H,brd,J=12.5Hz)、2.97(6H,s)、2.85(3H,brs)、2.76(1H,tt,J=12.1Hz,3.5Hz)、2.49(1H,brs)、2.05−1.90(2H,m)、1.79−1.71(4H,m)、1.46−1.36(6H,m)、1.23−1.15(2H,m)、1.10(1H,m)、0.03(1H,t,J=6.1Hz)。
13C−NMR(125.8MHz、CD3CN/D2O 10/1v/v)メジャー回転異性体:170.1、167.7、161.0、140.4、139.3、135.9、133.6、131.1、124.9、123.0、121.7、120.8、119.0、118.6、114.3、110.7、59.2、56.2、53.1、48.3、44.5、38.9、37.6、34.8、33.77、33.72、27.92、27.77、26.82、26.5、23.6、18.5;マイナー回転異性体:168.3、168.0、161.3、138.4、137.5、135.8、134.2、130.0、125.4、121.9、120.0、119.64、119.58、117.9、113.3、111.3、59.6、56.3、53.1、44.6、42.2、38.9、38.3、37.4、33.8、33.6、28.3、27.74、26.79、26.5、24.84、11.9。HRMS(+ESI)、C36H45N5O5S(遊離塩基)として、計算値 m/z;660.32142、測定値 m/z;660.32196
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