TW202400568A - 製備順-4-胺基四氫呋喃-2-羧酸酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係有關一種製備通式( I)之順-4-胺基四氫呋喃-2-羧酸酯之鹽的新穎方法。

Description

製備順-4-胺基四氫呋喃-2-羧酸酯的方法
本發明係有關一種製備通式( I)之順-4-胺基四氫呋喃-2-羧酸酯之鹽的新穎方法。
通式( I)(其中R 1=甲基)之順-4-胺基四氫呋喃-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(CAS 1304126-28-0)為合成作物保護產品的重要建構組元(WO 2012/130798、WO 2021/170464)。
第一個公開的合成途徑係由Walker等人(Synthesis 2011，7，1113-1119)提出。所使用的前驅物為4-(三級丁氧基羰基胺基)呋喃-2-羧酸甲酯 (CAS 1170719-58-0，Wolter等人，Org. Lett. 2009，11，2804)。然而，由於用於製備試劑的成本高、產率低、安全性風險及磷酸鹽廢料，4-(三級丁氧基羰基胺基)呋喃-2-羧酸甲酯無法在工業規模上以經濟可行的方式製備。舉例而言，此需要以二級丁基鋰進行鋰化(產率為34%)，並以DPPA (二苯基膦酸疊氮化物(diphenylphosphonic azide))進行庫爾提斯重排(Curtius rearrangement)。因此，此途徑在工業規模上製備順-4-胺基四氫呋喃-2-羧酸酯不可行。
此外，經由4-溴呋喃-2-羧酸甲酯(CAS 58235-80-6，WO 2021/170464)的合成昂貴，係因溴化且隨後與三級丁基胺甲酸酯的低效偶合(產率為25%，WO 2021/170464)，導致大量廢料。
鑑於上述之先前技術，本發明之目的在於尋找一種製備順-4-胺基四氫呋喃-2-羧酸酯的方法，其符合成本效益， 並可在工業規模上使用。亦期望以環境友善方式、以高產率及以高純度獲得彼等化合物，以便其等無須經歷任何進一步之複雜純化，其結果為亦可在工業規模上生產相應的作物保護產品。
上述目的 (簡單、符合成本效益及工業規模製備) 係藉由一種製備鹽形式之通式( I)化合物的方法達成 ( I)， 其中 R 1為(C 1-C 6)烷基或(C 3-C 6)環烷基， 其特徵在於鹽形式之通式( II)化合物 ( II)， 於氫及一銠觸媒存在下在溶劑中轉化為鹽形式之通式( I)化合物。
在進一步之具體實施例中，一酸係添加至反應混合物中。
通式( I)及( II)化合物之基團的較佳定義如下： R 1為(C 1-C 6)烷基。
通式( I)及( II)化合物之基團的特別較佳定義如下： R 1為CH 3。
製備式( I)化合物之反應係顯示於流程圖1中。 流程圖1
鹽形式之式( II)化合物於氫及一銠觸媒存在下在溶劑中反應而形成鹽形式之通式( I)化合物。
反應過程中之壓力為1至100巴，較佳為5至50巴，特別較佳為20至50巴。
反應過程中之溫度為0°C至100°C，較佳為10°C至80°C，特別較佳為20°C至40°C。
所使用的觸媒可為下列銠觸媒或由銠與一或多種其他金屬組成的混合觸媒，例如：Rh/C、Rh/Alox、Rh+Pd/C、Rh+Pt/C、Rh+Cu/C、Rh+Ru/C；較佳為：Rh/C、Rh+Pd/C、Rh/Alox；特別較佳為：Rh/C、Rh/Alox。
所使用的觸媒在載體材料上的貴金屬負載量為0.5%-10%之貴金屬；較佳為，將1-5%之貴金屬施加至載體材料。
所使用的觸媒量為0.1-10重量%，以式( II)化合物為基準；較佳為，使用0.5-5重量%。
觸媒之用量係以觸媒之乾重為基準計算。觸媒可乾燥或水濕使用。水濕觸媒可在惰性氣體氣氛下的無水溶劑反應之前洗滌以去除附著水。或者，可藉由與適用之溶劑共沸蒸餾而去除水。舉例而言，甲苯可用於共沸蒸餾。
觸媒可重複使用或使用一次或較佳為使用多次。觸媒的再活化(例如，藉由適當洗滌)可能有利於其重複使用，例如藉由以甲醇或酸性甲醇洗滌。
式( II)化合物以鹽之形式可選地與酸一起使用。另一酸或酸混合物可額外添加至反應混合物中。較佳地，使用下列的酸與式( II)化合物一起形成鹽及/或作為添加劑：HCl、H 2SO 4、MsOH、TfOH、TFA。特別偏好的是HCl。
酸與式( II)化合物之莫耳比率為0-100%，較佳為0-10%。
適用之溶劑及溶劑混合物的實例為：R 1OH、R 1OH/甲苯；偏好的是R 1OH。
若所得的通式( I)化合物呈其等之鹽形式(例如，鹽酸鹽)，則可藉由以一鹼(例如，三乙胺)處理該鹽而獲得無鹽形式。
依據WO 2022/018057製備通式( II)化合物。 方法說明 實施例
藉由以下實施例而更詳細地說明本發明，但本發明不限於此。 測量方法
藉由 1H NMR光譜術及/或GC-MS (氣相層析質譜術)確認產物。
使用Bruker AV III 600測量NMR光譜。
使用耦接額外之FID (火焰離子化檢測器(flame ionization detector))的Shimadzu GCMS-QP-2010-Ultra測量GC-MS樣品。為此，首先將樣品蒸發，接著將1-10 mg之乾燥樣品與250 μl之N-甲基-N-三甲基矽基三氟乙醯胺混合以進行矽化(silylation)。在1-5分鐘的反應時間後，以1 ml之乙腈稀釋樣品並測量。
定量GC測定係於GC Agilent HB7890 B系列上測量。該技術基於以FID檢測的GC、RTX-5胺管柱及內標準評估(內標準品：鄰苯二甲酸二乙酯)。樣品、參考標準品及內標準品皆溶解於甲醇中。 rac - 順 -4- 胺基四氫呋喃 -2- 羧酸甲酯鹽酸鹽之製備實施例1
在600 ml高壓釜中將含有50 g之4-胺基呋喃-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(282 mmol)的250 g之甲醇溶液與2.5 g之5% Rh/C觸媒(乾燥，1.22 mmol之Rh)混合，且高壓釜以5巴之氬氣沖洗3次。混合物在50巴之氫氣及50°C下以600 rpm攪拌16小時。將高壓釜冷卻並減壓，且混合物通過吸濾器過濾。在減壓下將濾液濃縮至123 g，並在0℃下滴加250 ml之甲苯。混合物在0°C下攪拌30分鐘，且沈澱物藉由抽氣過濾而分離，以15 ml之甲苯洗滌2次，並在50°C下減壓乾燥。 產率：36.2 g (理論值之66%)之目標化合物 純度(定量NMR)：93.5%之目標化合物 1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz)：1.95-2.04 (1H, m)、2.59-2.67 (1H, m)、3.70 (3H, s)、3.75-3.85 (2H, m)、3.9-3.97 (1H, m)、4.45-4.52 (1H, t)、8.2-8.5 (3H, br) ppm。 GC-MS (m/z)：217 [M+TMS]、202、187、172、158、142、128、116、100、89、73、59、54 實施例2
在100 ml高壓釜中將含有5 g之4-胺基呋喃-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(28.2 mmol)的25 g之甲醇溶液與0.15 g之1% Rh+1% Pd/C觸媒(50%水濕，0.0073 mmol之Rh與0.007 mmol之Pd)混合。高壓釜以5巴之氬氣沖洗3次。隨後，混合物在50巴之氫氣壓及65°C下以600 rpm攪拌16小時。將高壓釜冷卻並減壓。將反應混合物稱重，並分析上清液。 產率：38.0 g之溶液 GC-FID：76.1面積%之目標化合物，3.1面積%之反式異構物 純度(定量NMR)：8.71%之目標化合物，0.47%之反式異構物 產率(定量NMR)：理論值之64.7% 實施例3至9
以下實驗(表1)以類似於製備實施例1之實驗程序進行： 表1
實施例 溫度(°C) H 2壓力 (巴) Rh/C (5%) (重量%) 1) Rh/Alox (5%) (重量%) 1) 添加劑 / 備註 產率(%) 2)
3 35 50 3 - 78
4 25 40 6 - 84
5 35 20 6 - 72
6 35 50 2 5莫耳%之HCl 83
7 35 40 2 5莫耳%之HCl 86
8 25 40 2 5莫耳%之HCl 95
9 25 40 2 5莫耳%之HCl，在酸性MeOH洗滌後重新使用觸媒 94
10 25 30 2 - 86
11 25 30 2 在MeOH洗滌後重新使用觸媒 84
12 25 10 6 使用水濕觸媒 86
13 30 40 2.5 1莫耳%之HCl，使用乾燥觸媒 99 3)
1)以乾重為基準。 2)藉由定量GC直接從反應溶液中測定。 3)藉由GC-FID直接從反應溶液中測定。
無
無
無

Claims (9)

  1. 一種製備鹽形式之通式( I)化合物 ( I)， 其中 R 1為(C 1-C 6)烷基或(C 3-C 6)環烷基， 其特徵在於鹽形式之通式( II)化合物 ( II)， 於氫及一銠觸媒存在下在溶劑中轉化為鹽形式之通式( I)化合物。
  2. 如請求項1之方法，其特徵在於該通式( I)及( II)化合物之基團的定義如下： R 1為(C 1-C 6)烷基。
  3. 如請求項1之方法，其特徵在於該通式( I)及( II)化合物之基團的定義如下： R 1為CH 3。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其特徵在於一酸係添加至反應混合物中。
  5. 如請求項4之方法，其特徵在於另一酸或酸混合物係添加至反應混合物中。
  6. 如請求項4或5之方法，其特徵在於添加至反應混合物中之酸為HCl。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其特徵在於R 1對應於甲基且該溶劑為甲醇。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其特徵在於使用0.1至10重量%之觸媒(乾重)，以式( II)化合物為基準。
  9. 如請求項8之方法，其特徵在於所使用的觸媒為Rh/C或Rh/Alox。
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