CN104640870A - 用于制备(4bS,5aR)-12-环己基-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-3-甲氧基-5a-((1R,5S)-3-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-4b,5,5a,6-四氢苯并[3,4]环丙并[5,6]氮杂并[1,2-a]吲哚-9-甲酰胺的新颖方法和中间体 - Google Patents

用于制备(4bS,5aR)-12-环己基-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-3-甲氧基-5a-((1R,5S)-3-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-4b,5,5a,6-四氢苯并[3,4]环丙并[5,6]氮杂并[1,2-a]吲哚-9-甲酰胺的新颖方法和中间体 Download PDF

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Abstract

本申请提供用于制备(1aR,12bS)-8-环己基-11-氟-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-1a-((3-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)羰基)-1,1a,2,12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2,1-a][2]苯并氮杂-5-甲酰胺(式I)及其药用盐的方法和中间体。所述化合物具有针对丙型肝炎病毒(HCV)的活性且可用于治疗那些感染HCV者。

Description

用于制备(4bS,5aR)-12-环己基-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-3-甲氧基-5a-((1R,5S)-3-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-4b,5,5a,6-四氢苯并[3,4]环丙并[5,6]氮杂并[1,2-a]吲哚-9-甲酰胺的新颖方法和中间体
本申请涉及制备(4bS,5aR)-12-环己基-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-3-甲氧基-5a-((1R,5S)-3-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-4b,5,5a,6-四氢苯并[3,4]环丙并[5,6]氮杂并[1,2-a]吲哚-9-甲酰胺(化合物I,式I)及其盐的方法和在制备该化合物中的中间体。所述化合物具有针对丙型肝炎病毒(HCV)的活性且可用于治疗那些感染HCV者。
丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人类病原体，其在世界范围内感染约1.70亿人。丙型肝炎病毒(HCV)在美国和世界范围内是最常见的血源性感染且是肝移植的首要原因(Eric Chak等人,Liver International,2011,1090-1101)。这些被HCV感染的个体中相当大的一部分发展成严重的进行性肝病，其包括肝硬化和肝细胞癌(Lauer,G.M.,Walker,B.D.,N.Engl.J.Med.,2001,345,41-52)。
多种作为HCV NS5B抑制剂的化合物处于临床开发中或已经推进至临床研究并由于各种原因而中断。就本申请更具体而言，与在本领域中被称为位点1的位点结合的HCV NS5B抑制剂(包括化合物I)已经公开在美国专利US 7,456,166(2008年11月25日公告；美国专利公布号20070270405(2007年11月22日公布))中。
出于大规模生产目的而需要既有效率又符合成本效益地以高收率合成式I化合物和相关类似物。
发明内容
本申请一个方面是制备下式化合物的方法：
所述方法包括对下式化合物进行酰胺化：
然后进行结晶。
该方法的另一个方面还包括对下式化合物进行偶联：
得到下式化合物：
该方法的另一个方面还包括以下方法，其用于使下式化合物：
与下式化合物偶联：
得到下式化合物：
该方法的另一个方面还包括对下式化合物进行还原：
得到下式化合物：
该方法的另一个方面还包括对下式化合物进行环丙烷化和水解：
得到下式化合物：
本申请另一个方面是以下方法，其包括对下式化合物进行偶联：
得到下式化合物：
本申请另一个方面是以下方法，其包括使下式化合物：
与下式化合物偶联：
得到下式化合物：
本申请另一个方面是以下方法，其包括对下式化合物进行还原：
得到下式化合物：
本申请另一个方面是以下方法，其包括对下式化合物进行环丙烷化和水解：
得到下式化合物：
本申请另一个方面是以下方法，其包括如下制备下式化合物：
由吲哚-6-甲酸开始，将酸部分转化成二甲基酰基磺酰胺部分，然后与环己酮偶联且进行还原。
本申请另一个方面是以下方法，其包括如下制备下式化合物：
由6-溴吲哚开始，用环己酮进行偶联和还原，然后用CO和二甲基硫酰胺在过渡金属催化下转化为二甲基酰基磺酰胺。
本申请另一个方面是下式化合物：
本申请另一个方面是下式化合物：
本申请另一个方面是下式化合物：
本申请另一个方面是下式化合物：
本申请另一个方面是下式化合物：
本申请另一个方面是下式化合物：
本申请另一个方面是下式化合物：
合成方法
以下方法用于说明而非限制本申请范围。本领域技术人员所理解的是，存在多种制备这些化合物的等效方法且所述合成不限于以下实施例所提供的方法。例如，一些试剂和溶剂可具有本领域技术人员已知的等效替换物。描述合成方案中结构通式和特征的变量与权利要求书或说明书其它部分中的变量是不同的且不应该与权利要求书或说明书其它部分中的变量混淆。这些变量仅意在说明如何制备一些本申请化合物。以下定义意在作为非限制性实例以对术语进行说明而非意在将定义限于所列实施例。
方案1和2描述了吲哚中间体的合成制备。
方案1
方案2
方案3描述了制备(4bS,5aR)-12-环己基-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-3-甲氧基-5a-((1R,5S)-3-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-4b,5,5a,6-四氢苯并[3,4]环丙并[5,6]氮杂并[1,2-a]吲哚-9-甲酰胺的合成流程。
方案3
方案3(续)
具体实施方式
在说明书中使用的缩写通常符合在本领域中使用的惯例。一些缩写如下定义：“1×”表示1次，“2×”表示2次，“3×”表示3次，“℃”表示摄氏度，“eq”表示当量，“g”表示克，“mg”表示毫克，“L”表示升，“mL”表示毫升，“μL”表示微升，“N”表示当量浓度，“M”表示摩尔浓度，“mmol”表示毫摩尔，“min”表示分钟，“h”表示小时，“rt”表示室温，“RT”表示保留时间，“atm”表示大气压，“psi”表示磅/平方英寸，“conc.”表示浓的，“sat”或“sat’d”表示饱和的，“MW”表示分子量，“mp”表示熔点，“ee”表示对映体过量，“MS”或“Mass Spec”表示质谱，“ESI”表示电喷雾离子化质谱，“HR”表示高分辨率，“HRMS”表示高分辨质谱，“LCMS”表示液相色谱质谱，“HPLC”表示高效液相色谱，“RPHPLC”表示反相HPLC，“TLC”或“tlc”表示薄层色谱，“NMR”表示核磁共振谱，“1H”表示质子，“δ”表示德尔塔，“s”表示单峰，“d”表示二重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“br”表示宽峰，“Hz”表示赫兹，且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”为本领域技术人员熟悉的立体化学符号。
实施例1
N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
向圆底烧瓶中加入1H-吲哚-6-甲酸(4g)和N,N-二甲基-4-吡啶胺(30.32mg)。加入二氯甲烷(28.40mL)，然后历时15分钟分3份加入1,1’-羰基二咪唑(4.31g)。反应完成后，历时45分钟经由加料漏斗滴加一缩二碳酸二叔丁酯(12.46g)在二氯甲烷(17.2mL)中的溶液。反应完成后，加入N,N-二甲基硫酰胺(3.39g)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(4.91g)。将混合物加热回流直至反应转化完成，冷却至20℃并搅拌过夜。通过蒸馏(直至釜温度为75℃)将溶液浓缩且加入异丙醇(22.80mL)和10N氢氧化钠(14.89mL)。将混合物在75℃加热直至反应完成，然后冷却至40℃。滴加用40mL H2O稀释的浓盐酸(43.02mL)。将混合物加热至50℃且保持1h，冷却至39℃，种晶并冷却至23℃。保持浆液过夜后，将其过滤且滤饼用庚烷(25mL)洗涤两次并置于真空烘箱中。分离出固体(4.87g)，其产率为73.4％。
N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺的替代合成
向具有氮气入口和温度探头的反应器中加入1H-吲哚-6-甲酸(1.00kg,6.21mol,1.00当量)、N,N-二甲基氨基吡啶(0.038kg,0.31mol,0.050当量)和四氢呋喃(7.00L/kg,6.22kg/kg)，然后加入1,1’-羰基二咪唑(1.03kg,6.21mol,4×0.257kg,经效价校正的1.00当量)。将混合物保持在5-20℃直至反应完成，然后冷却至5-10℃。滴加一缩二碳酸二叔丁酯(2.97kg,13.7mol,2.20当量)在THF中的溶液(3L/kg)且保持温度为2-8℃。将混合物保持在5-20℃直至反应完成。在25±5℃加入N,N-二甲基硫酰胺(0.865kg,6.83mol,1.10当量)。将混合物陈化0.5h，然后加入1,8-二氮杂二环-十一碳-7-烯(1.24kg,8.07mol,1.30当量)且保持温度<35℃。将混合物加热至40℃且保持直至反应完成并在真空(100-200托)下在夹套温度为30-60℃且物料温度为30-45℃的情况下蒸馏至5-6L/kg。先后加入异丙醇(4L/kg)和10N氢氧化钠(3.10L,31.0mol,5.00当量)。将混合物加热至75±5℃且保持直至反应完成且冷却至20-22℃。然后滴加3N盐酸(约18L/kg)且保持温度<30℃直至达到pH 1-2。将混合物温热至35℃且保持1h且历时至少2h冷却至5-20℃。将浆液在5-20℃保持2h并过滤。反应器和滤饼用水(2×5kg)洗涤直至达到pH 4-6。将固体在45-50℃干燥直至达到KF<0.5％，得到1.33kg(80％产率)N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，其HPLC面积百分比纯度≥98.0％且HPLC wt％≥95.0％。IR 3422,3375,3299,2946,1686,1617,1569,1504,1455,1418,1406,1343,1324,1289,1261,1223,1187,1150,1135,1103,1060,978,941,898,874,818,775,733,719,660,614cm-1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H),11.56(s,1H),8.06(s,1H),7.56-7.63(m,3H),6.53(s,1H),2.89(s,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.2,135.5,131.7,129.9,124.7,120.3,119.5,113.4,102.1,38.6；HRMSC11H14O3N3S:计算值268.07504,实测值268.07489.
实施例2
3-环己基-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
向烧瓶中加入N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(1.5g)、二氯甲烷(4.50mL)、环己酮(1.17mL)和三乙基甲硅烷(2.70mL)。将混合物冷却至5℃且加入三氟乙酸(1.27mL)且保持温度低于20℃。将混合物在20℃搅拌3h并过滤。固体用庚烷(2×10mL)洗涤并在真空烘箱中在50℃干燥2天，得到69.4％产率。
3-环己基-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺的替代合成
在氮气下向配备有温度探头的反应器中加入N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(1.00kg,3.74mol,1.00当量)、甲苯(3.00L/kg,2.61kg/kg)、环己酮(0.734kg,7.48mol,2.00当量)和三乙基甲硅烷(1.30kg,11.2mol,3.00当量)。将混合物在18-22℃陈化0.5h并历时20-30分钟向反应器中加入三氟乙酸(1.29kg,11.2mol,3.00当量)。将混合物加热至45℃且保持直至反应完成且加入环己烷(3.00L/kg,2.35kg/kg)。将混合物冷却至10-20℃且保持2h且过滤浆液。反应器和滤饼用环己烷(1.0L/kg,0.78kg/kg)淋洗。将湿滤饼转移到反应器中，加入甲醇(4.00L/kg,3.16kg/kg)，将混合物加热至45-50℃并保持30分钟。在45-50℃加入水(4.0kg/kg)且将混合物冷却至20-25℃。过滤浆液，反应器和滤饼用水(2×4kg/kg)洗涤直至达到pH 6-7。将固体在45-50℃干燥直至达到KF<0.2％，得到1.05kg(80％产率)3-环己基-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，其HPLC面积百分比纯度≥99.0％且HPLC wt％≥95.0％。IR 3402,3314,2930,2848,1877,1785,1751,1678,1618,1564,1543,1503,1419,1403,1337,1267,1225,1195,1146,1070,977,874,827,813,771,756,737,710,667,626cm-1；1H NMR(600.13MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),11.24(br d,J＝1.5Hz,1H),8.01(br d,J＝1.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.56(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.32(d,J＝2.3Hz,1H),2.89(s,6H),2.78(m,1H),1.97(m,2H),1.78(m,2H),1.71(m,1H),1.43(m,2H),1.42(m,2H),1.25(m,1H)；13C NMR(125.8MHz,DMSO-d6)δ166.7,135.3,129.6,124.6,123.9,121.6,118.3,118.2,112.8,38.0,34.8,33.7,26.4,25.9；HRMS
C17H24O3N3S:计算值350.1533,实测值350.1529.
实施例3
6-溴-3-环己基-1H-吲哚
向烧瓶中加入三乙基甲硅烷(3当量,8.9g)、三氯乙酸(1.5当量,6.3g)和甲苯(25.0mL)。将混合物加热至70℃且加入6-溴吲哚(1.00当量,5.0g)和环己酮(1.1当量,2.8g)在甲苯中的溶液。加料漏斗用4mL甲苯淋洗且搅拌直至反应转化完成。将混合物冷却至0℃，加入饱和NaHCO3溶液和MTBE并进行相分离。有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过柱色谱(使用10％EtOAc/己烷)来纯化，得到2.3g产物。
实施例4
3-环己基-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
将配体(DPEphos,0.5μmol)加到小管中且加入50μL Pd(OAc)2(0.5μmol)的0.01M溶液。将混合物在20℃振荡0.5h。向小管中加入50μL 6-溴-3-环己基-1H-吲哚的0.2M溶液(1.0当量,10μmol)和50μL N,N-二甲基硫酰胺的0.6M溶液(3.0当量,30μmol)。将小管浓缩至干且加入K2CO3(3.0当量,4.1mg)。小管配备有搅拌棒且加入100μL甲苯。在40psi CO下将小管在80℃加热20h。通过HPLC来分析小管中的转化。
实施例5
2-溴-5-甲氧基苯甲醛
所述化合物按照文献方法(Tetrahedron,1999,10120)来制备。进行以下任选的重结晶。向配备有顶置搅拌器、回流冷凝器和热电偶的1L圆底烧瓶中加入2-溴-5-甲氧基苯甲醛(50.0g)和250mL 2-丙醇。将浆液温热至45℃，得到澄清淡黄色溶液。然后历时10分钟经由加料漏斗加入水(250mL)同时保持内部温度高于42℃。注意：浆液在加入最初的约1/3水量后形成。加完后，关闭加热并历时1.5h将浆液冷却至环境温度(21℃)。2h后，过滤浆液，然后滤饼用2:1水:2-丙醇(65mL)洗涤。风干0.5h后，将固体(57g)在真空烘箱(35℃,4毫巴)中干燥16h。得到2-溴-5-甲氧基苯甲醛(46.77g,93.5％产率)，其为白色固体。
实施例6
2-(2-溴-5-甲氧基亚苄基)丙二酸二乙酯
向配备有迪安-斯托克分水器的250mL三颈烧瓶中加入2-溴-5-甲氧基苯甲醛(43g；1.00当量；199.96毫摩尔)。加入丙二酸二乙酯(35.5g；1.1当量；217.31毫摩尔；27.49mL)、庚烷(100mL)、吡咯烷(1.4g；19.68毫摩尔；0.1当量)和乙酸(1.2g；19.98毫摩尔；0.1当量)。将混合物加热至回流并保持直至反应转化完成。将混合物冷却至20℃，取出位于上面的庚烷层并按原样用于后续反应。
实施例7
2-(2-溴-5-甲氧基苯基)环丙烷-1,1-二甲酸二乙酯
向500mL三颈烧瓶中加入碘化三甲基氧化锍(48.4g；219.93毫摩尔；1.1当量)(估算由先前反应的产率为100％)。加入二甲基甲酰胺(100mL)和叔丁醇钾(220mL；220.00毫摩尔；1.1当量,浓度为1M的THF溶液)。将反应混合物在室温搅拌1h。历时40min向该浆液中加入2-(2-溴-5-甲氧基亚苄基)丙二酸二乙酯同时控制釜温度低于30℃。装置用DMF(50mL)淋洗。将反应混合物在室温保持1h，然后按原样用于后续反应。
实施例8
反式-2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-1-(乙氧基羰基)环丙基甲酸
向2-(2-溴-5-甲氧基苯基)环丙烷-1,1-二甲酸二乙酯的浆液(310mL)中加入MeOH(300mL)。加入1N NaOH(300mL)并在室温搅拌反应混合物直至反应混合物剩余有少于2％原料。加入饱和盐水(200mL)且用37％HCl将pH由14调节至3.5。然后混合物用MTBE(150ml)萃取。重复MTBE萃取，合并有机层且用饱和盐水(50mL)萃取一次。将400mL有机溶液真空蒸馏至体积为60mL同时控制温度低于30℃。在浓缩过程中形成油性残余物。加入IPA(80mL)和水(50mL)且将混合物在25℃保持16h。过滤所得浆液且用20mLIPA洗涤。将滤饼在真空烘箱中在40℃干燥16h，得到2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-1-(乙氧基羰基)环丙基甲酸，其为白色固体(27g,20％总产率)。将母液搅拌48h，得到第二批2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-1-(乙氧基羰基)环丙基甲酸。
反式-2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-1-(乙氧基羰基)环丙基甲酸的替代合成
向2-溴-5-甲氧基苯甲醛(1kg)中加入环己烷(3L)、丙二酸二乙酯(0.84kg)、三氟乙酸(0.03kg)和吡咯烷(0.03kg)。将混合物加热至85℃直至反应完成。加入三氟乙酸(0.03kg)且将混合物在75℃保持2h。冷却至25℃且加入MTBE(1.5L)和水(1L)。将两相混合物分开。有机相再次用水(1L)洗涤，然后通过真空蒸馏将溶剂交换成5L DMSO。加入碘化三甲基氧化锍(1.2kg)和碳酸钾(1.6kg)且将混合物加热至55℃直至反应完成。将混合物冷却至25℃并过滤，得到富含产物的滤液。向DMSO溶液中加入含有0.23kg氢氧化锂的2.4N氢氧化锂水溶液。将混合物保持在10℃直至反应完成。向混合物中加入水(5L)和MTBE(2L)。将两相混合物分开且富含产物的水层用浓盐酸中和直至pH为4.0。对产物进行结晶。过滤浆液且滤饼用水洗涤。将产物在40℃真空干燥直至水含量低于0.5wt％(通过Karl Fisher来分析)，得到1.32kg灰白色固体(83M％总产率)，其HPLC面积百分比纯度为99AP。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.48(d,J＝8.8Hz,1H),6.8(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),6.7(d,J＝3.0Hz,1H),3.67-3.83(m,6H),3.07(t,J＝8.3Hz,1H),2.22(dd,J＝8.1,5.3Hz,1H),1.64(dd,J＝9.1,5.3Hz,1H),0.72(t,J＝7.1Hz,3H)；13CNMR(DMSO-d6,100MHz)δ171.9,158.2,138.2,132.3,117.0,116.1,113.6,62.3,55.3,34.1,29.8,14.7；IR(KBr小片)3087,3018,2987,2960,2911,2840,1749,1666,1598,1569,1471,1422,1383,1293,1269,1228,1170,1154,1053,1015,1001,883,874,862,850,820,744,691,681cm-1；元素分析C14H15BrO5:计算值:C,49.00,H,4.41,Br,23.28；实测值:C,49.74,H,4.52,Br,23.44；HRMSC14H16BrO5[M+H]:计算值343.0181；实测值343.0184.
实施例9
(1R,2R)-2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-1-(羟基甲基)环丙基甲酸(R)-1-苯基乙胺
向250mL三颈烧瓶中加入2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-1-(乙氧基羰基)环丙基甲酸(6.86g)。加入THF(20mL)，然后缓慢加入20mL 2M LiBH4(2当量)以控制适当的气体放出速率。将混合物温热至50℃且保持1h，加入5mL IPA且将混合物保持在50℃直至反应完成。以下使用一半混合物。向25mL反应混合物中缓慢加入20mL酸性半盐水(通过将10mL盐水+10mL水+1.5mL浓HCl混合来制备)。混合物用2×20mL MTBE萃取。将合并的有机溶液真空蒸馏至体积为20mL，加入60mL 95％IPA/水且继续蒸馏直至釜体积为60mL。将混合物温热至60℃且加入(R)-甲基苄基胺(0.9g,0.75当量)。将混合物冷却至40℃且保持1h且冷却至室温。将浆液保持1h，过滤且用20mL IPA洗涤。将产物在真空烘箱中在40℃干燥16h，得到1.3g盐(31M％产率)，其为90％ee。通过温热至80℃将(1R,2R)-2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-1-(羟基甲基)环丙基甲酸(R)-1-苯基乙胺(1.9g)溶解在15ml 90％IPA中。将澄清溶液冷却至25℃且将所形成的白色浆液保持1h。过滤固体且用10mL IPA洗涤。固体重1.6g(85％产率)，其为99.5％ee。
(1R,2R)-2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-1-(羟基甲基)环丙基甲酸(R)-1-苯基乙铵的替代合成
在氮气下向反应器中加入THF(7.2L)和反式-2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-1-(乙氧基羰基)环丙基甲酸(1kg)。将溶液冷却至0℃。向混合物中加入硼烷DMS复合物(0.23kg)。将反应混合物保持在0℃直至反应完成。向上述溶液中加入水(5L)。将混合物冷却至5℃且用浓盐酸中和至pH 1～2。将所得THF水溶液在温度低于45℃的情况下真空浓缩，得到浆液。过滤浆液并分离产物，然后用水洗涤。向第2个反应器中加入2-丙醇(5.7kg/kg所分离的产物)。加入水以将2-丙醇:水的比例调节至90:10(体积/体积)。将上述混合物加热至65℃，然后加入(R)-甲基苄基胺(0.3kg/kg所分离的产物)。将浆液冷却至15℃并离心过滤以分离出所期望的产物，其为>90％ee。将上述产物在8L 2-丙醇:水90:10中在80℃加热，然后冷却至15℃且在45℃干燥过夜，得到白色固体(0.5kg,41M％产率)，其手性HPLC纯度为99.6％ee且效价(potency)为99.3～100.2wt％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.46(br,d,J＝7.3Hz,2H),7.44(d,J＝8.7Hz,1H),7.36(br,t,J＝7.8Hz,2H),7.29(br,t,J＝7.4Hz,1H),6.78(d,J＝3.0Hz,1H),6.73(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H),4.26(q,J＝6.7Hz,1H),3.73(s,3H),3.39(d,J＝11.1Hz,1H),2.81(d,J＝11.2Hz,1H),2.55(t,J＝7.5Hz,1H),1.43(d,J＝6.7Hz,3H),1.33(dd,J＝8.4,4.1Hz,1H),1.22(dd,J＝6.8,4.2Hz,1H)；13CNMR(DMSO-d6,100MHz)δ177.0,158.5,142.3,139.1,132.6,128.4,127.6,126.5,116.8,115.6,113.6,61.4,55.3,50.0,31.6,30.8,22.3,16.1；IR(KBr小片)3419,2980,2916,2840,2769,2666,2618,2537,1633,1594,1562,1519,1465,1407,1295,1256,1235,1161,1120,1028,1014,850,821,813,766,698,607cm-1；C20H24BrNO4:分析计算值:C,56.88,H,5.72,N 3.31,Br,18.92；实测值:C,56.90,H,5.73,N 3.45,Br,19.26；HRMS游离酸C12H14BrO4[M+H]:计算值299.9997；实测值300.0011.手性HPLC分析(Phenom Lux Cellulose-4150×4.6mm,3μm,缓冲液A＝20/80甲醇/水(0.05％TFA),缓冲液B＝20/80甲醇/乙腈(0.05％TFA),流速为1.00mL/min,波长＝220nm):99.6％ee,保留时间＝6.67min(主要产物),8.09min(次要产物)；旋光度-14.92°(c＝3.86甲醇)。
实施例10
(1R,2R)-2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-1-((3-环己基-6-(N,N-二甲基氨磺酰基氨甲酰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)环丙基甲酸乙酯
向10L反应器中加入(1R,2R)-2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-1-(羟基甲基)环丙基甲酸(R)-1-苯基乙胺(304g,0.72mol)和4L乙醇。向混合物中加入300mL(2.4mol)TMSCl且将混合物加热至63℃且保持15h。将反应混合物冷却至20℃，加入甲苯(4L)且将混合物在压力为105托的情况下蒸馏至体积为2L。加入甲苯(2.4L)和半盐水(3.6L)。分离各相且甲苯层用半盐水(2.4L)洗涤。甲苯层用水(1.2L)洗涤。在压力为105托的情况下蒸馏甲苯层以将体积减少至1.5L。以固体形式向反应混合物中加入DABCO(123g,1.10mol)，搅拌以溶解且将反应混合物冷却至-5℃。在-5℃至5℃向混合物中加入TsCl(152g,0.80mol)在甲苯(1.1L)中的溶液。将混合物温热至20℃并搅拌1h，然后加入半盐水(2.4L)。将混合物在20℃保持2h，分离各相，然后有机相用2.4L半盐水溶液洗涤。分离各相，然后有机相用1.2L水洗涤。分离各相，然后加入0.9L甲苯并在105托蒸馏混合物以将体积减少至0.8L。在20-40℃加入3-环己基-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(282.1g,0.81mol)。加入DMF(1.7L)并搅拌直至均相。在20-40℃加入1M NaHMDS/THF溶液(780mL,0.78mol)且将混合物加热至40-60℃。再加入1M NaHMDS/THF溶液(150mL,0.15mol)。在60℃加入1M NaHMDS/THF溶液(545mL,0.545mol)。将混合物在60℃搅拌5h，冷却至20℃且加入3.65L MTBE。在温度低于40℃的情况下向混合物中加入3.35L 1N HCl。在40℃保持2h后，将混合物冷却至20℃且分离各相。有机层用3×3.5L水洗涤，在大气压下蒸馏至约1.5L且加入3LIPA。将混合物蒸馏至约1.4L且加入1.3L IPA。将混合物冷却至40℃且加入1.5g晶种。将浆液在40℃保持30min并在40℃加入2.7L庚烷。将浆液冷却至20℃且保持过夜并过滤。滤饼先后用600mL IPA:庚烷(1:1)和2×600mL庚烷洗涤。湿滤饼为413g。取出10g湿滤饼样品且将剩余滤饼在40℃真空干燥16h，得到346g产物(74％)，其HPLC面积百分比纯度为99.2％。向烧瓶中加入(1R,2R)-2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-1-((3-环己基-6-(N,N-二甲基氨磺酰基氨甲酰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)环丙基甲酸乙酯(35g)和IPA(245mL)。将混合物加热至80℃，冷却至40℃且保持0.5h。将浆液冷却至室温并过滤。向烧瓶中加入湿滤饼且加入IPA(280mL)。将混合物加热至80℃，冷却至40℃且保持0.5h。将浆液冷却至室温并过滤。滤饼用IPA(40mL)洗涤两次且用庚烷(60mL)洗涤两次。在40℃真空干燥16h后，得到28.1g(80％)固体，其HPLC面积百分比纯度为99.6％。
实施例11
(1-(((1R,2R)-2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-1-羧基环丙基)甲基)-3-环己基-1H-吲哚-6-羰基)(N,N-二甲基氨磺酰基)氨基钠
向20L反应器中加入(1R,2R)-2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-1-(羟基甲基)环丙基甲酸(R)-1-苯基乙胺(300g,0.71mol)和2.55L乙醇。向混合物中先后加入300mL(2.4mol)TMSCl和0.15L乙醇。将反应混合物加热至60℃且保持5h并冷却至20℃。加入甲苯(2.7L)并在70托将混合物蒸馏至1.5L。加入甲苯(1.8L)和5wt％KCl水溶液(3.0L)。在40℃分离各相且甲苯层在40℃用5wt％KCl水溶液(3.0L)洗涤。分离各相后，甲苯层用水(1.2L)洗涤并在40℃分离各相。加入DABCO(142g,1.27mol)和另外的甲苯(2.4L)。在70托蒸馏以将体积减少至1.2L且加入甲苯(1.5L)。将反应混合物冷却至-5℃后，向反应器中先后加入呈固体形式的TsCl(149g,0.78mol)和甲苯(0.6L)。将混合物温热至20℃，搅拌1h且加入5wt％KCl水溶液。再加入甲苯(2.4L)。在40℃搅拌2h后，分离各相。甲苯层用5wt％KCl水溶液(2.4L)洗涤并在40℃分离各相。甲苯层用水(1.2L)洗涤并在40℃分离各相。再加入甲苯(2.4L)，将混合物在50托蒸馏以将体积减少至1.2L且先后加入3-环己基-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(290.4g,0.83mol)和1.8L N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。搅拌混合物直至均相且在20-30℃先后加入1M t-BuOK/THF溶液(748mL,0.75mol)和THF(0.075L)。在60℃历时0.5h加入1M t-BuOK/THF溶液(748mL,0.75mol)，然后加入THF(0.075L)。将混合物在60℃搅拌2h，然后冷却至50℃。先后加入水(0.15L)、10N NaOH水溶液(0.20L,2.0mol)、水(0.15L)和MeOH(0.30L)。将混合物在50℃搅拌1.5h，冷却至20℃且先后加入2NHCl(2.13L)和MTBE(2.4L)。分离各相。甲苯/MTBE层用水洗涤且分离各相，如此进行三次(3×2.4L)。在70托将有机层蒸馏至约1.2L。加入IPA(0.9L)并在70托蒸馏至1.2L，如此总共进行六次。液流用THF(5.3L)洗涤，加热至60℃且先后加入10N NaOH(82.4mL,0.82mol)和THF(75mL)。用(1-(((1R,2R)-2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-1-羧基环丙基)甲基)-3-环己基-1H-吲哚-6-羰基)(N,N-二甲基氨磺酰基)氨基钠(1.5g)对物料进行种晶，然后加入THF(210mL)。将浆液在60℃保持0.5h。历时0.5h再加入10N NaOH(45.5mL,0.46mol)，然后加入THF(75mL)。历时15分钟加入IPA(0.90L)。将浆液在60℃保持0.5h，历时1h冷却至20℃，在20℃保持15h且过滤。滤饼用2×1.2LMTBE洗涤并在50℃真空干燥24h。得到白色固体(333.1g)(0.49mol,69％产率)，其HPLC面积百分比纯度为99.4％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.96(s,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H),6.87-6.65(m,3H),4.95(d,J＝14.1Hz,1H),3.47(s,3H),3.30(d,J＝14.1Hz,1H),2.75(t,J＝7.6Hz,1H),2.75(m,1H),2.62(s,6H),2.03-1.65(m,5H),1.53(m,1H),1.45-1.15(m,5H),1.0(m,1H)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ176.5,172.0,158.8,139.5,136.2,132.9,132.0,127.9,125.8,119.4,119.0,116.9,116.8,116.0,114.0,110.8,55.4,45.0,38.9,35.0,33.7,33.6,32.0(2个峰),26.5,26.1,16.1；IR(KBr小片)3436,2924,2846,1631,1569,1469,1398,1339,1248,1168,1109,949,834,712cm-1；HRMS(ESI)C29H33O6N3BrNa2S[M+H]:计算值676.10633；实测值676.10693.
实施例12
(4bS,5aR,12aR)-12-环己基-9-((N,N-二甲基氨磺酰基)氨甲酰基)-3-甲氧基-4b,5,5a,6-四氢苯并[3,4]环丙并[5,6]氮杂并[1,2-a]吲哚-5a-甲酸钾半-N,N-二甲基乙酰胺溶剂化物
向500mL三颈烧瓶中加入(1R,2R)-2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-1-((3-环己基-6-(N,N-二甲基氨磺酰基氨甲酰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)环丙基甲酸乙酯(10g)、KHCO3(6.0g)、Pd(OAc)2(0.18g)和PCy3-HBF4(0.6g)。加入DMAC(100mL)和甲苯(100mL)，然后混合物如下脱气3次：在搅拌下施加真空且用氮气回填。在125-127℃将混合物加热至回流且保持3-5h，然后冷却至25℃且加入水(60mL)。加入KOH(3.0g,纯度为85％,3当量)且将混合物在35-40℃搅拌1h。反应混合物用硅藻土垫过滤，分离各相且弃去甲苯层。向水/DMAC层中加入MTBE(100mL)。混合物用37％HCl酸化至pH为2-3。分离各相且水层用MTBE(50mL)萃取。合并MTBE层并在大气压下蒸馏直至釜温度升至70℃。向混合物中加入酒精纯度(proof)为200的EtOH(80mL)，将反应温度调节至50℃且缓慢加入24％KOEt(5.35g,1当量)。然后将混合物冷却至RT(20-23℃)，在室温搅拌1h且过滤浆液。滤饼用EtOH(10mL)洗涤两次且湿滤饼(11.6g)在真空下在60℃用N2气流干燥16h。由此得到6.81g白色结晶性固体(70％产率)，其为DMAC溶剂化钾盐且在254nm处的HPLC面积百分比纯度为99.1％(KF＝0.86％,LOD<1％,Pd＝70ppm)。
(4bS,5aR,12aR)-12-环己基-9-((N,N-二甲基氨磺酰基)氨甲酰基)-3-甲氧基-4b,5,5a,6-四氢苯并[3,4]环丙并[5,6]氮杂并[1,2-a]吲哚-5a-甲酸钾半-N,N-二甲基乙酰胺溶剂化物的替代合成
向250mL三颈烧瓶中加入(1-(((1R,2R)-2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-1-羧基环丙基)甲基)-3-环己基-1H-吲哚-6-羰基)(N,N-二甲基氨磺酰基)氨基钠(10g)、四甲基乙酸铵(4.72g)、二乙酸钯(0.13g)、三环己基膦四氟硼酸盐(0.54g)和二甲基乙酰胺(DMAc)(50mL)。混合物如下脱气3次：在搅拌下施加真空且用氮气回填。将混合物加热至110℃直至反应完成。将混合物冷却至25℃且加入水(90mL)。加入氢氧化钾水溶液(45wt％,2.76g)，将混合物在25℃搅拌1h，然后加入70mL甲基叔丁基醚(MTBE)。两相反应混合物用硅藻土塞过滤，分离各相且弃去MTBE层。向富水层中加入MTBE(110mL)、酒精纯度为200的无水乙醇(30mL)和37wt％HCl(8.60g)。分离各相。富MTBE层用水(50mL)洗涤2次。加入DMAc(9mL)且混合物通过在大气压下蒸馏直至釜温度升至>70℃来浓缩。当完成蒸馏时，将温度降至50℃且加入EtOH(70mL)。在50℃历时2h加入24wt％乙醇钾在乙醇中的溶液(5.18g)。加入后，历时1h将浆液冷却至25℃并在25℃陈化2h。过滤固体并依次用EtOH(40mL)和MTBE(40mL)洗涤。产物在真空下在65℃用氮气气流干燥12小时。由此得到7.48g白色结晶性固体(80％产率)，其为半DMAC溶剂化单钾盐。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δ7.65-8.33(2H,m),6.98-7.25(2H,m),5.13-5.38(1H,m),3.84-3.91(2.5H,m),3.35-3.44(0.25H,m),2.66-2.94(7.4H,m),1.20-2.02(9H,m),0.06(0.4H,m)ppm；13C NMR(DMSO-d6,125MHz)δ173.9,173.5,169.6,159.3,159.0,139.2,137.0,135.2,134.9,132.3,132.2,127.6,122.6,120.0,119.1,119.0,117.7,117.5,117.1,117.0,113.2,112.2,111.7,109.6,56.0,55.2,44.3,38.7,36.1,30.5,26.7,25.6,21.3,18.5,13.6ppm；IR(KBr小片)3436,2926,2846,1665,1611,1568,1458,1359,1264,1158,1077cm-1；手性HPLC分析(ChiracelOJ-RH 150×4.6mm,5μm,53％甲醇/水(0.05wt％TFA),45℃柱温,流速为1.00mL/min,λ＝260nm):99.5％ee,保留时间＝12.06min(主要产物),14.45min(次要产物)；元素分析56.8％C,6.1％H,7.3％N,4.5％S,5.7％K；旋光度-160.23°(c＝1.3甲醇)；HRMS(Orbitrap)C29H34O6N3S[M+H]:计算值552.21628,实测值552.21637.
实施例13
(4bS,5aR)-12-环己基-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-3-甲氧基-5a-((1R,5S)-3-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-4b,5,5a,6-四氢苯并[3,4]环丙并[5,6]氮杂并[1,2-a]吲哚-9-甲酰胺盐酸盐
向配备有顶置搅拌器的惰性的衬有玻璃的反应器中加入乙腈(8L)。在搅拌器被设置为150RPM的情况下向反应器中加入(4bS,5aR,12aR)-12-环己基-9-((N,N-二甲基氨磺酰基)氨甲酰基)-3-甲氧基-4b,5,5a,6-四氢苯并[3,4]环丙并[5,6]氮杂并[1,2-a]吲哚-5a-甲酸钾半-N,N-二甲基乙酰胺溶剂化物(1000g,1.69mol,1.0当量)、(1R,5S)-3-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷(388.3g,1.95mol,1.15当量)、HOBt水合物(298.6g,1.95mol,1.15当量)和EDAC(373.8g,1.95mol,1.15当量)；第三部分固体用乙腈(1L)追加。将反应混合物的温度调节至20℃，然后向混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(657.5g,5.09mol,3.0当量)同时保持内部温度≤27.5℃。碱用另外的乙腈(1L)追加且将所得混合物在室温陈化12h。反应完成(剩余原料≤2.5％)后，加入乙酸异丙酯(10L)，然后加入饱和氯化铵溶液(5L,5体积)、冰乙酸(575g,8.45mol,5.0当量)和水(5L,5体积)。将所得混合物在20-25℃搅拌15min，然后静置沉降15min且弃去水层。然后有机层用pH为7的KH2PO4/K2HPO4缓冲溶液(12.5L,12.5体积)处理，将混合物在20℃≤T≤25℃搅拌15min，然后静置沉降15min且弃去所得水层。然后有机层用第二部分pH为7的KH2PO4/K2HPO4缓冲溶液(12.5L,12.5体积)处理，将混合物在20-25℃搅拌15min，然后静置沉降15min且弃去所得水层。富含产物的有机层用盐水(5L,5体积)和水(5L,5体积)的混合物处理。将所得混合物在20-25℃搅拌15min，然后静置沉降15min且弃去水层。然后将有机溶液浓缩至约7.5L(100-300毫巴,T≤50℃)，然后进行定容蒸馏以将水含量降至≤1000ppm(IPC,KF)。加入无水乙醇(7.5L)且继续进行定容蒸馏(100-300毫巴,T≤50℃)直至将IPAc水平降至≤1％(通过GC来确定)。将反应温度调节至30-35℃且对溶液进行精细过滤。将澄清溶液进一步浓缩(100-300毫巴,T≤50℃)至终体积为10L(10体积)。将物料温度调节至20℃且先后加入乙醇化HCl(970g浓度为1.2M的溶液,1.2当量)和(4bS,5aR)-12-环己基-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-3-甲氧基-5a-((1R,5S)-3-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-4b,5,5a,6-四氢苯并[3,4]环丙并[5,6]氮杂并[1,2-a]吲哚-9-甲酰胺盐酸盐晶种(10g)。在20-25℃保持1h后，历时1h加入MTBE(10L,10体积)。将所得浆液在25-30℃陈化12h，然后在20-25℃陈化12h。将浆液置于滤器中，所得到的湿滤饼用2:1MTBE:EtOH(2×3L)洗涤，然后在滤器上在真空下用氮气气流进行干燥。将物质由滤器转移到托盘中并在烘箱中干燥(自制全真空,T≤50℃)直至KF≤4％且MTBE和乙醇水平≤0.5％(wt/wt)。
(4bS,5aR)-12-环己基-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-3-甲氧基-5a-((1R,5S)-3-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-4b,5,5a,6-四氢苯并[3,4]环丙并[5,6]氮杂并[1,2-a]吲哚-9-甲酰胺盐酸盐的替代流程
向配备有顶置搅拌器的惰性的衬有玻璃的1L反应器中加入(4bS,5aR,12aR)-12-环己基-9-((N,N-二甲基氨磺酰基)氨甲酰基)-3-甲氧基-4b,5,5a,6-四氢苯并[3,4]环丙并[5,6]氮杂并[1,2-a]吲哚-5a-甲酸钾半-N,N-二甲基乙酰胺溶剂化物(20g,29.4mmol,1.0当量)、(1R,5S)-3-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷(6.45g,32.4mmol,1.1当量)、1-羟基苯并三唑水合物(约20wt％水；5.64g,33.5mmol,1.14当量)、乙腈(180mL,9L/kg)和N,N-二异丙基乙胺(10.5g,81.0mmol,2.75当量)。将混合物在20-25℃搅拌1h。然后向反应器中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(6.49g,33.9mmol,1.15当量)，其用乙腈(20mL,1L/kg)追加。将所得混合物在20-25℃陈化18h。反应完成(剩余原料≤2.5％)后，加入乙酸异丙酯(200mL,10L/kg)，然后加入冰乙酸(8.86g,147mmol,5.0当量)、饱和氯化铵溶液(100mL,5L/kg)和水(100mL,5L/kg)。将所得混合物在20-25℃搅拌0.5h，然后静置沉降15min且弃去水层。然后有机层用pH为7的KH2PO4/K2HPO41M缓冲溶液(250mL,12.5L/kg)处理，将混合物在20-25℃搅拌0.5h，然后静置沉降15min且弃去所得水层。然后有机层用第二部分pH为7的KH2PO4/K2HPO41M缓冲溶液(250mL,12.5L/kg)处理，将混合物在20-25℃搅拌0.5h，然后静置沉降15min且弃去所得水层。富含产物的有机层用饱和氯化钠(100mL,5L/kg)和水(100mL,5L/kg)的混合物处理。将所得混合物在20-25℃搅拌0.5h，然后静置沉降15min且弃去水层。然后在100毫巴在20-25℃将有机溶液浓缩至约7.5L/kg，然后通过加入乙酸异丙酯(300mL,15L/kg)来进行定容蒸馏以将水含量降至≤1000ppm。液流用乙酸异丙酯(60mL,3L/kg)稀释并进行精细过滤且过滤管路用乙酸异丙酯(60mL,3L/kg)淋洗。将所得液流转移到洁净的衬有玻璃的1L反应器中，在100毫巴在20-30℃浓缩至约10L/kg且通过在100毫巴在20-30℃加入无水乙醇(770mL,38.5L/kg)来进行定容蒸馏直至将IPAc水平降至≤1体积％。将物料温度调节至40-45℃且先后加入乙醇化HCl(24.7mL浓度为1.25M的溶液,30.9mmol,1.05当量)和(4bS,5aR)-12-环己基-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-3-甲氧基-5a-((1R,5S)-3-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-4b,5,5a,6-四氢苯并[3,4]环丙并[5,6]氮杂并[1,2-a]吲哚-9-甲酰胺盐酸盐晶种(0.2g,1.0wt％)。在40-45℃保持22h后，通过加料泵历时14h加入甲基叔丁基醚(MTBE)(466mL,23.3L/kg)。将所得浆液在40-45℃陈化2h，然后历时2h冷却至20℃。将浆液置于滤器中且所得湿滤饼用2:1MTBE:EtOH(1×80mL,4L/kg)和MTBE(1×80mL,4L/kg)洗涤。将物质在真空烘箱中在≤50℃干燥直至乙醇≤0.7wt％且MTBE≤0.5wt％，得到所期望的产物(18.04g,88％产率)。1H-NMR(600.13MHz,CD3CN/D2O 10/1v/v)主要旋转异构体:7.91(1H,br s),7.90(1H,d,J＝8.5Hz),7.55(1H,br d,J＝8.5Hz),7.29(1H,d,J＝8.5Hz),7.20(1H,d,J＝2.5Hz),7.00(1H,dd,J＝8.5Hz,2.7Hz),5.03(1H,br d,J＝12.7Hz),4.58(2H,br d,J＝4.9Hz),3.87(3H,s),3.56(1H,d,J＝15.5Hz),3.40(3H,br s),3.32-3.28(4H,m),2.96(6H,s),2.92(1H,tt,J＝12.2Hz,3.6Hz),2.59(1H,br t,J＝7.0Hz),2.05-1.90(2H,m),1.79-1.71(4H,m),1.55(2H,br d,J＝12.2Hz),1.46-1.36(4H,m),1.26(2H,t,J＝5.3Hz),1.23-1.15(2H,m)；次要旋转异构体:8.05(1H,br s),7.92(1H,d,J＝8.5Hz),7.58(1H,dd,J＝8.5Hz,1.4Hz),7.34(1H,d,J＝8.5Hz),7.15(1H,d,J＝2.6Hz),6.98(1H,d,与主要旋转异构体重叠),4.91(1H,d,J＝15.0Hz),4.58(2H,br d,J＝4.9Hz),4.11(1H,d,J＝15.0Hz),3.89(3H,s),3.46(2H,br d,J＝12.5Hz),3.17(2H,br d,J＝12.5Hz),2.97(6H,s),2.85(3H,br s),2.76(1H,tt,J＝12.1Hz,3.5Hz),2.49(1H,br s),2.05-1.90(2H,m),1.79-1.71(4H,m),1.46-1.36(6H,m),1.23-1.15(2H,m),1.10(1H,m),0.03(1H,t,J＝6.1Hz).13C-NMR(125.8MHz,CD3CN/D2O 10/1v/v)主要旋转异构体:170.1,167.7,161.0,140.4,139.3,135.9,133.6,131.1,124.9,123.0,121.7,120.8,119.0,118.6,114.3,110.7,59.2,56.2,53.1,48.3,44.5,38.9,37.6,34.8,33.77,33.72,27.92,27.77,26.82,26.5,23.6,18.5；次要旋转异构体:168.3,168.0,161.3,138.4,137.5,135.8,134.2,130.0,125.4,121.9,120.0,119.64,119.58,117.9,113.3,111.3,59.6,56.3,53.1,44.6,42.2,38.9,38.3,37.4,33.8,33.6,28.3,27.74,26.79,26.5,24.84,11.9.HRMS(+ESI)C36H45N5O5S(游离碱)计算值m/z 660.32142,实测值m/z 660.32196。
对于本领域技术人员显而易见的是，本申请不限于上述说明性实施例。因此，在各个方面应该将实施例视为说明性而非限制性，参考所附权利要求书而非上述实施例且因此本申请意在涵盖在权利要求书的等效含义和范围内的所有变化。

Claims (13)

1.制备下式化合物的方法：
所述方法包括对下式化合物进行酰胺化：
然后进行结晶。
2.权利要求1的方法，其还包括对下式化合物进行偶联：
得到下式化合物：
3.权利要求2的方法，其还包括使下式化合物：
与下式化合物偶联：
得到下式化合物：
4.权利要求3的方法，其还包括对下式化合物进行还原：
得到下式化合物：
5.权利要求4的方法，其还包括对下式化合物进行环丙烷化和水解：
得到下式化合物：
6.由吲哚-6-甲酸制备下式化合物的方法：
所述方法包括将酸部分转化成二甲基酰基磺酰胺部分，然后与环己酮偶联且进行还原。
7.由6-溴吲哚制备下式化合物的方法：
所述方法包括用环己酮进行偶联和还原，然后用CO和二甲基硫酰胺在过渡金属催化下转化为二甲基酰基磺酰胺。
8.下式盐化合物：
9.下式盐化合物：
10.下式盐化合物：
11.下式化合物：
12.下式化合物：
13.下式化合物：
CN201380048089.2A 2012-07-18 2013-07-16 用于制备(4bS,5aR)-12-环己基-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-3-甲氧基-5a-((1R,5S)-3-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-4b,5,5a,6-四氢苯并[3,4]环丙并[5,6]氮杂并[1,2-a]吲哚-9-甲酰胺的新颖方法和中间体 Pending CN104640870A (zh)

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