MX2015000563A - Nuevos metodos y compuestos intermediarios para la preparacion de (4bs,5ar)-12-ciclohexil-n-(n,n-dimitilsulfamoil)-3-metoxi-5a-((1r ,5s)-3-metil-3,8-diazabiciclo [3.2.1]octano-8-carbonil)-4b,5,5a,6- tetrahidrobenzo[3,4]ciclopropa[5,6]-azepino [1,2-a] indol-9-carboxamida. - Google Patents

Nuevos metodos y compuestos intermediarios para la preparacion de (4bs,5ar)-12-ciclohexil-n-(n,n-dimitilsulfamoil)-3-metoxi-5a-((1r ,5s)-3-metil-3,8-diazabiciclo [3.2.1]octano-8-carbonil)-4b,5,5a,6- tetrahidrobenzo[3,4]ciclopropa[5,6]-azepino [1,2-a] indol-9-carboxamida.

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Christina Ann Risatti
Albert J Delmonte
Kenneth J Fraunhoffer
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Akin H Davulcu
Wenhao Hu
Zhinong Gao
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Abstract

La presente invención proporciona métodos y compuestos intermediarios para la preparación de la (1aR, 12bS)-8-ciclohexil-11-fluoro-N-((1-metilciclopropil)sulfonil)-1a- ((3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)carbonil)-1,a,2,12b-tet rahidrociclopropa[d]-indolo[2,1-a] [2]benzazepina-5-carboxamida (fórmula I), incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables. El compuesto tiene actividad contra el virus de la hepatitis C (VHC) y puede ser útil para el tratamiento de aquellas personas infectadas con el VHC.

Description

NUEVOS METODOS Y COMPUESTOS INTERMEDIARIOS PARA LA PREPARACION DE (4bS,5aR)-12-CICLOHEXIL-N-(N,N- DIMETILSULFAMOIL)-3-METOXI-5a- ((IR,5S)-3-METIL-3,8- DIAZABICICLO [3.2.1]OCTANO-8-CARBONIL)-4b,5,5a,6- TETRAHIDROBENZO[3,4]CICLOPROPA [5,6]-AZEPINO[1,2-A]INDOL-9- CARBOXAMIDA Campo de la Invención La invención se refiere a métodos para la preparación de la (4bS,5aR)-12-ciclohexil-N-(N,N-dimetilsulfamoil)-3-metoxi-5a-((IR,5S)-3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-4b,5,5a,6-tetrahidrobenzo[3,4]ciclopropa[5,6]-azepino[1,2-a]indol-9-carboxamida (Compuesto 1, fórmula I), a sus sales, y a los compuestos intermediarios en la preparación de este compuesto. El compuesto tiene actividad contra el virus de la hepatitis C (VHC, por sus siglas en inglés) y puede ser útil en el tratamiento de aquellas personas infectadas con el VHC.
I Antecedentes de la Invención El virus de la hepatitis C (VHC) es un patógeno Ref.253451 humano principal, que infecta a un estimado de 170 millones de persona en todo el mundo. El virus de la hepatitis C (VHC) es la infección transportada por la sangre más común en los EUA y en todo el mundo y es la causa principal del trasplante de hígado (Eric Chak et. al. Li er International 2011, 1090-1101). Una fracción substancial de estos individuos infectados por el VHC desarrollan una enfermedad del hígado progresiva seria, incluyendo la cirrosis y el carcinoma hepatocelular (Lauer, G. M.; Walker, B. D. N. Engl . J. Med. 2001, 345, 41-52).
Un número de compuestos que son inhibidores del NS5B de VHC están en desarrollo clínico o han avanzado a estudios clínicos y han sido descontinuados por varias razones. Más específicos para esta aplicación, los inhibidores de NS5B de VHC que se aglutinan a un sitio referido en el arte como el Sitio 1, incluyendo el Compuesto 1, han sido descritos en la Patente U.S. US 7,456,166 (expedida el 11/25/2008; la publicación de la patente US 20070270405, publicada el 11/22/2007).
Para los propósitos de la producción a gran escala existe una necesidad de una síntesis de rendimiento elevado del compuesto de la fórmula I y los análogos relacionados, que sea tanto eficiente como efectiva en cuanto al costo.
Breve Descripción de la Invención Un aspecto de la invención es un método para la preparación del compuesto que comprende la amidación del compuesto seguido por cristalización.
Otro aspecto de este método comprende además la unión de para generar el compuesto 0.5 DMAC K02C Otro aspecto de este método comprende además un método para la unión del compuesto con el compuesto para generar el compuesto Otro aspecto de este método comprende además la reducción del compuesto . para generar el compuesto Otro aspecto de este método comprende además la ciclopropanación y la hidrólisis del compuesto para generar el compuesto Otro aspecto de esta invención es un método que comprende la unión de para generar el compuesto 0.5 DMAC K02q Otro aspecto de esta invención es un método que comprende la unión del compuesto con el compuesto para generar el compuesto Otro aspecto de esta invención es un método que comprende la reducción del compuesto para generar el compuesto Otro aspecto de esta invención es un método que comprende la ciclopropanación y la hidrólisis del compuesto para generar el compuesto Otro aspecto de la invención es un método que comprende la preparación del compuesto a partir del ácido indol-6-carboxílico por la conversión de la porción ácida a la porción de dimetilacilsulfonamida por la unión a la ciclohexanona y reducción.
Otro aspecto de la invención es un método que comprende la preparación del compuesto a partir del 6-bromoindol por la unión y reducción con la ciclohexanona seguido por la conversión catalizada con un metal de transición hasta la dimetilacilsulfonamida con CO y dimetilsulf onamida .
Otro aspecto de la invención es el compuesto .
Otro aspecto de la invención es el compuesto Otro aspecto de la invención es el compuesto Otro aspecto de la invención es el compuesto Otro aspecto de la invención es el compuesto Otro aspecto de la invención es el compuesto Otro aspecto de la invención es el compuesto Métodos Sintéticos Los siguiente métodos son para propósitos ilustrativos y no están propuestos para limitar el alcance de la invención. Aquellos expertos en el arte entienden que existirá un número de métodos equivalentes para la preparación de estos compuestos y que la síntesis no está limitada a los métodos provistos en los siguientes ejemplos. Por ejemplo, algunos reactivos y solventes pueden tener alternativas equivalentes conocidas para aquellos expertos en el arte. Las variables que describen las fórmulas y características estructurales generales en los esquemas de reacción sintéticos son distintos de, y no deben ser confundidos con, las variables en las reivindicaciones o el resto de la descripción. Estas variables se entiende solamente que ilustran como fabricar algunos de los compuestos de la invención. Las siguientes definiciones se entiende que sirven como ejemplos no limitativos para ilustrar un término y no se entiende que limitan la definición a los ejemplos listados.
Los esquemas de reacción 1 y 2 describen preparaciones sintéticas para un compuesto intermedio de indol.
Esquema de Reacción 1 1)DMAP,DCMoTHF,CDI 2)B0<¾0,DCMoTHF 3) di il lf id 4) IRA, NaOH 5) HCI, H20 6) Semilla (opcional), Filtro 7) Agua, Heptano (opcional) 1) DCM, o toluene Ciclohexanona, Et3SiH 2) TFA 3) Filtro 4) Heptano Esquema de Reacción 2 1) Et3S¡H, CI3CCO2H, tolueno 2) Carga de bromoindol Br "CO 3) Carga de ciclohexanona 4) NaHCO3, H2O, MTBE 5) Cromatógrafo EtOAc, Heptano 1) Pd(OAc)2, DPEphos, K2C03 dimetilsulfamida 2) CO 2.81 kg/cm2 El Esquema de Reacción 3 describe un procedimiento sintético para fabricar el (4bS, 5aR) -12-ciclohexil-N- (N,N- dimetilsulfamoil)-3-metoxi-5a-((IR,5S)-3-metil-3,8-diazabiciclo [3.2.1]octano-8-carboni1)-4b,5,5a,6-tetrahidrobenzo [3,4]ciclopropa [5,6]-azepino [1,2-a]indol-9 carboxamida Esquema de Reacción 3 .
. . . . . . . . . . . . . . . . . , . . . . . - . . I .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . Esquema de Reacción 3 (Continuación) 1. Pd(OAc)2, PCy3 HBF4 KOA DMA .
, I 10. EtOH (Pureza 200) Reacción Procedimiento de Trabajo Cristalización 1. Acetonitrilo 6. IPAc, Acido acético .
Descripción Detallada de la Invención Las abreviaturas utilizadas en la descripción siguen generalmente las convenciones utilizadas en el arte. Algunas abreviaturas son definidas como sigue. "1 x" significa una vez, "2 x" significa dos veces, "3 x" significa tres veces, "C" significa grados Celsius, "eq" significa equivalente o equivalentes, "g" significa gramo o gramos, "mg" significa miligramo o miligramos, "1" significa litro o litros, "mi" significa mililitro o mililitros, "ml" significa microlitro o microlitros, "N" significa normal, "M" significa molar, "mmol" significa milimol o milimoles, "min" significa minuto o minutos, "h" significa hora u horas, "rt" significa temperatura ambiente, "RT" significa tiempo de retención, "atm" significa atmósfera, "psi" significa libras por pulgada cuadrada, "conc." significa concentrado, "sat" o "sat'd" significa saturado, "MW" significa peso molecular, "mp" significa punto de fusión, "ee" significa exceso enantiomérico, "MS" o "Masa Espec. " significa espectrometría de masa, "ESI" significa espectroscopia de masa de ionización por electrorrociado, "HR" significa alta resolución, "HRMS" significa "espectrometría de masa de alta resolución" , "LCMS" significa espectrometría de masa-cromatografía líquida, "HPLC" significa cromatografía líquida de alta resolución, "RP HPLC" significa HPLC de fase inversa, "TLC" o "tic" significa cromatografía de capa delgada, "RMN" significa espectroscopia de resonancia magnética nuclear, 1H" significa protón, "d" significa delta, "s" significa singlete, "d" significa doblete, "t" significa triplete, "q" significa cuarteto, "m" significa multiplete, "br" significa amplio, "Hz" significa hertz, y "a", "b", "R", "S", "E", y "Z" son designaciones estereoquímicas familiares para una persona experta en el arte.
Ej emplo 1 N- (N,N-dimetilsulf amoil) -1H-indol-6-carboxamida. A un recipiente de fondo redondo se carga el ácido lH-indol-6-carboxílico (4 g) y 4-piridinamina, N,N-dimetilo (30.32 mg). Se carga diclorometano (28.40 mi), seguido por 1,1'-carbonildii idazol (4.31 g) en 3 porciones durante 15 minutos. Durante el complemento de la reacción se carga por goteo el carbonato de di-t-butilo (12.46 g) en diclorometano (17.2 mi) por medio de un embudo de adición durante 45 minutos. Durante el complemento de la reacción se cargaron el N,N-dimetilsulfamida (3.39 g) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (4.91 g). La mezcla se calienta a reflujo hasta que se logra una conversión completa de la reacción, se enfría a 20 °C, y se agita toda la noche. La solución se concentra por destilación (hasta que la temperatura del recipiente es de 75 °C) y se cargan el alcohol isopropílico (22.80 mi) e hidróxido de sodio ION (14.89 mi). La mezcla se calienta a 75 °C hasta que se logra el complemento de la reacción y luego se enfría a 40 °C. Se carga por goteo el cloruro de hidrógeno concentrado (43.02 mi) diluido con 40 mi de ¾0. La mezcla se calienta a 50 °C durante 1 h, se enfría a 39 °C, se siembra y se enfría a 23 °C. Después de dejar en reposo la suspensión toda la noche se filtra y la torta se lava dos veces con heptanos (25 mi) y se coloca en un horno al vacío. El sólido (4.87 g) se aísla con un rendimiento del 73.4 %).
Síntesis alternativa de N- (N,N-dimetilsulfamoil) -1H-indol - 6-carboxamida. A un reactor con una entrada para nitrógeno y una sonda de temperatura se carga el ácido 1H-indol -6-carboxílico (1.00 kg, 6.21 mol, 1.00 equiv.), N,N-dimetilaminopiridina (0.038 kg, 0.31 mol, 0.050 equiv.), y tetrahidrof urano (7.00 1/kg, 6.22 kg/kg) seguido por 1,1'-carbonildiimidazol (1.03 kg, 6.21 mol, en 4 alícuotas x 0.257 kg, 1.00 equiv. corregido por la potencia) . La mezcla se mantiene a 5-20 °C hasta que se logra el complemento de la reacción y luego se enfría a 5-10 °C. Se carga por goteo el dicarbonato de di-ter-butilo (2.97 kg, 13.7 mol, 2.20 equiv.) en THF (3 1/kg) manteniendo la temperatura entre 2-8 °C. La mezcla se mantiene a 5-20 °C hasta que se logra el complemento de la reacción. Se carga la N,N-dimetilsulfamida (0.865 kg, 6.83 mol, 1.10 equiv.) en 25 + 5 °C. La mezcla se deja en reposo durante 0.5 h seguido por la adición del 1,8-diazabiciclo-undec-7-eno (1.24 kg, 8.07 mol, 1.30 equiv.) manteniendo la temperatura < 35 °C. La mezcla se calienta a 40 °C, se mantiene hasta que se logra el complemento de la reacción, y se destila hasta 5-6 1/kg bajo vacío (100-200 Torr) 13.33 a 26.66 kPa con una temperatura de la camisa de 30-60 °C y una temperatura del lote de 30-45 °C. Se carga isopropanol (4 1/kg) seguido por hidróxido de sodio 10 N (3.10 1, 31.0 mol, 5.00 equiv.). La mezcla se calienta a 75 + 5 °C, se mantiene hasta que se logra el complemento de la reacción y se enfría a 20-22 °C. Luego se carga por goteo el ácido clorhídrico 3 N (- 18 1/kg) se carga por goteo manteniendo la temperatura < 30 °C hasta que se logra un pH de 1-2. La mezcla se calienta a 35 °C, se mantiene durante 1 h, y se enfría a 5-20 °C durante al menos 2 h. La suspensión se mantiene durante 2 h a 5-20 °C y se filtra. El reactor y la torta se lavan con agua (2 x 5 kg) hasta que se alcanza el pH de 4-6. El sólido se seca a 45-50 °C hasta que se logra una KF de < 0.5 % para obtener 1.33 kg (80 % de rendimiento) de la N-(N,N-dimet ilsulfamoil )-1H-indol-6-carboxamida con una pureza porcentual del área de HPLC > 98.0 y el % en peso de HPLC >95.0. IR 3422, 3375, 3299, 2946, 1686, 1617, 1569, 1504, 1455, 1418, 1406, 1343, 1324, 1289, 1261, 1223, 1187, 1150, 1135, 1103, 1060, 978, 941, 898, 874, 818, 775, 733, 719, 660, 614 cr 1; ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11.67 (s, 1H), 11.56 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.56-7.63 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 2.89 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) d 167.2, 135.5, 131.7, 129.9, 124.7, 120.3, 119.5, 113.4, 102.1, 38.6; HRMS calculado para C11H14O3N3S: 268.07504, encontrado 268.07489.
Ejemplo 2 3-Ciclohexil-N-(N,N-dimetilsulfamoil)-1H-indol-6-carboxamida.
A un recipiente de fondo redondo se carga la N-(N,N-dimetilsulfamoil)-lH-indol-6-carboxamida (1.5 g), diclorometano (4.50 mi), ciclohexanona (1.17 mi) y trietilsilano (2.70 mi). La mezcla se enfría a 5 °C y se carga el ácido trifluoroacético (1.27 mi) manteniendo la temperatura abajo de 20 °C. La mezcla se agita a 20 °C durante 3 h y se filtra. Los sólidos se lavan con heptano (2 x 10 mi) y el sólido se seca en un horno al vacío a 50 °C durante 2 días para obtener un rendimiento del 69.4 %.
Síntesis Alternativa de la 3-ciclohexil-N-(N,N-di etilsulfamoil)-lH-indol-6-carboxamida. A un reactor bajo nitrógeno equipado con una sonda de temperatura se agregan la N-(N,N-dimetilsulfamoil)-lH-indol-6-carboxamida (1.00 kg, 3.74 mol, 1.00 equiv.), tolueno (3.00 1/kg, 2.61 kg/kg), ciclohexanona (0.734 kg, 7.48 mol, 2.00 equiv.) y trietilsilano (1.30 kg, 11.2 mol, 3.00 equiv.). La mezcla se deja en reposo durante 0.5 h a 18-22 °C y se carga el ácido trifluoroacético (1.29 kg, 11.2 mol, 3.00 equiv.) al reactor durante 20-30 minutos. La mezcla se calienta a 45 °C, se mantiene hasta que se logra el complemento de la reacción y se carga el ciclohexano (3.001/kg, 2.35 kg/kg). La mezcla se enfría a 10-20 °C, se mantiene durante 2 h, y se filtra la suspensión. El reactor y la torta se enjuagan con ciclohexano (1.0 k/kg, 0.78 kg/kg). La torta húmeda se transfiere a un reactor, se carga el metanol (4.00 1/kg, 3.16 kg/kg), la mezcla se calienta a 45-50 °C y se mantiene durante 30 minutos. Se carga agua (4.0 kg/kg) a 45-50 °C y la mezcla se enfría a 20-25 °C. La suspensión se filtra, el reactor y la torta se lavan con agua (2 x 4 kg/kg) hasta que se alcanza el pH de 6-7. Los sólidos se secan a 45-50 °C hasta que se logra una KF < 0.2 para obtener 1.05 kg (80 % de rendimiento) de la 3-ciclohexil-N-(N,N-dimetilsulfamoil)-1H-indol-6-carboxamida con la pureza porcentual del área de HPLC > 99.0 y % en peso de HPLC > 95.0. IR 3402, 3314, 2930, 2848, 1877, 1785, 1751, 1678, 1618, 1564, 1543, 1503, 1419, 1403, 1337, 1267, 1225, 1195, 1146, 1070, 977, 874, 827, 813, 771, 756, 737, 710, 667, 626 crrr1; ¾ NMR (600.13 MHz, DMSO-d6) d 11.64 (s, 1H), 11.24 (br d, J=1.5 Hz, 1H), 8.01 (br d, J=1.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J=2.3 Hz, 1H), 2.89 (s, 6H), 2.78 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.25 (m, 1H); 13C NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) d 166.7, 135.3, 129.6, 124.6, 123.9, 121.6, 118.3, 118.2, 112.8, 38.0, 34.8, 33.7, calculado para C17H2403N3S: 350.1533, encontrado 350.1529.
Ejemplo 3 6-Bromo-3-ciclohexil-1H-indol. A un recipiente se cargan trietilsilano (3 equiv., 8.9 g), ácido tricloroacético (1.5 equivalentes, 6.3 g) y tolueno (25.0 mi). La mezcla se calienta a 70 °C y se carga una solución de 6-bromoindol (1.00 equiv., 5.0 g) y ciclohexanona (1.1 equiv., 2.8 g) en tolueno. Se enjuaga el embudo de adición con 4 mi de tolueno y se agita hasta que se alcanzó la conversión completa de la reacción. La mezcla se enfría a 0 °C, se carga una solución de NaHCCb saturada y MTBE, y se lleva a cabo una separación de fases. La capa orgánica se seca con Na2SC>4, se filtra, se concentra y se purifica por cromatografía en columna utilizando EtOAc al 10 % en hexanos para dar 2.3 g del producto.
Ejemplo 4 3-Ciclohexil-N-(N,N-dimetilsulfamoil)-lH-indol-6-carboxamida.
El ligando (DPEphos, 0.5 umol) se carga en un vial y se carga una solución 0.01 M de Pd(OAc)2 (0.5 umol). La mezcla se agita durante 0.5 h a 20 °C. Al vial se cargan 50 ul de una solución 0.2 M del 6-bromo-3-ciclohexil-1H-indol ( 1.0 equivalente, 10 umol) y 50 ul de una solución 0.6 M de ka N, -dimetilsulfamina (3.0 equiv., 30 umol). El vial se concentra a sequedad y se carga el K2CO3 (3.0 equiv., 4.1 mg). El vial se calienta a 80 °C bajo 2.81 kg/cm2 (40 psi) durante 20 h. El vial se analiza por HPLC para la conversión.
Ejemplo 5 2-Bromo-5-metoxibenzaldehído. El compuesto se hace de acuerdo con un método de la literatura (Tetrahedron 1999, 10120). Se desarrolla la siguiente recristalización opcional. A un recipiente de fondo redondo de 11 equipado con agitación en la parte superior, condensador de reflujo y termopar, se carga con 2-bromo-5-metoxibenzaldehído (50.0 g) y 250 mi de 2-propanol. La suspensión se calienta 45 °C para dar una solución amarilla tenue, clara. Luego se agrega agua (250 mi) por medio del embudo de adición durante el transcurso de 10 minutos mientras que se mantiene la temperatura interna arriba de 42 °C. Nota: Se forma una suspensión durante la adición de aproximadamente la primera 1/3 parte de la carga de agua. Una vez que se complementa la adición, se detiene el calentamiento y la suspensión se enfría a temperatura ambiente (21 °C) durante 1.5 h. Después de 2 h la suspensión se filtra y la torta se lava subsiguientemente con 2:1 de agua:2-propanol (65 mi). Después del secado con aire durante 0.5 h, se seca el sólido (57 g) en un horno al vacío (35 °C, 4 mbar) durante 16 h. Se obtiene el 2-bromo-5-metoxibenzaldehído (46.77 g, 93.5 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Ejemplo 6 2- (2-Bromo-5-metoxibencilideno)malonato de dietilo. A un recipiente de 3 cuellos de 250 mi equipado con una trampa de Dean-Stark, se carga el bromo-5-metoxibenzaldehído (43 g; 1.00 equiv., 199.96 mmol). Se cargan el malonato de dietilo (35.5 g, 1.1 equiv., 217.31 mmol, 27.49 mi), heptano (100 mi), pirrolidina (1.4 g; 19.68 mmol; 0.1 equiv.), y ácido acético (1.2 g; 19.98 mmol; 0.1 equivalente) . La mezcla se calienta a reflujo y se mantiene hasta que se alcanzó la conversión completa de la reacción. La mezcla se enfría a 20 °C, la capa de heptano superior se removió y se utilizó "como está" en la siguiente reacción.
Ejemplo 7 2-(2-bromo-5-metoxifenil)ciclopropano-1,1-dicarboxilato dietilo. A un recipiente de 3 cuellos de 500 mi se carga yoduro de trimetilsulfoxonio (48.4 g; 219.93 mmol; 1.1 equiv.) (suponiendo que el rendimiento de la reacción previa es del 100 %). Se cargan la dimetilformamida (100 mi), y el terc-butanol potásico (220 mi; 220.00 mmol; 1.1 equiv., como una solución del THF 1 M). La mezcla de la reacción se agita a rt durante 1 h. A esta suspensión, se carga el 2-(2-bromo-5-metoxibencilideno)malonato de dietilo durante 40 minutos mientras que se controla la temperatura del recipiente abajo de 30 °C. El equipo fue enjuagado con DMF (50 mi). La mezcla de la reacción se mantiene a rt durante 1 h y luego se utiliza "como está" en la siguiente reacción.
Ejemplo 8 Ácido 2-(2-bromo-5-metoxifenil)-1-(etoxicarbonil)ciclopropano trans-carboxílico. A una suspensión del 2- (2-bromo-5- metoxifenil)ciclopropano-1,1-dicarboxilato de dietilo (310 mi) se carga MeOH (300 mi). Se cargan NaOH 1 N (300 mi) y la reacción se agita a rt hasta que la reacción tuvo menos de 2 % de la materia prima restante. Se carga la salmuera saturada (200 mi) y el pH se ajusta desde 14 hasta 3.5 con HCl al 37 %. La mezcla luego se extrae con MTBE (150 mi). Se repite la extracción con MTBE, las capas orgánicas se combinan y se extraen una vez con la salmuera saturada (50 mi). Los 400 mi de la solución orgánica se destilaron al vacío hasta un volumen de 60 mi mientras que se controla la temperatura para que esté abajo de 30 °C. Un residuo aceitoso se formó durante la concentración. Se cargan IPA (80 mi) y agua (50 mi) y la mezcla se mantiene a 25 °C durante 16 h. La suspensión resultante se filtra y se lava con 20 mi de IPA. La torta se seca en un horno al vacío a 40 °C durante 16 h y se obtiene el ácido 2- (2-bromo-5-metoxifenil)-1-(etoxicarbonil)-ciclopropano carboxílico como un sólido blanco (27 g, 20 % de rendimiento total). El licor madre se agita durante 48 h y se obtiene una segunda cosecha del ácido 2-(2-bromo-5-metoxifenil)-1-(etoxicarbonil)-ciclopropano carboxílico. Síntesis alternativa del ácido 2-(2-bromo-5-metoxifenil)-1-(etoxicarbonil)ciclopropano trans-carboxílico. Al 2-bromo-5-metoxibenzaldehído (1 kg) se agrega el ciclohexano (3 1), malonato de dietilo (0.84 kg), ácido trifluoroacético (0.03 kg), y pirrolidina (0.03 kg). La mezcla se calienta a 85 °C hasta que se logra el complemento de la reacción. Se carga el ácido trifluoroacético (0.03 kg) y la mezcla se mantiene a 75 °C durante 2 h. Se enfría a 25 °C y se carga el MTBE (1.51) y agua (11). La mezcla bifásica se separa. La fase orgánica se lava con agua (11) nuevamente, seguido por intercambio de solventes por destilación al vacío a 51 de DMSO. Se cargan el yoduro de trimesilsulfoxonio (1.2 kg) y carbonato de potasio (1.6 kg) y la mezcla se calienta a 55 °C hasta que se logra el complemento de la reacción. La mezcla se enfría a 25 °C y se filtra para dar el filtrado rico en el producto. A la solución de DMSO se agrega una solución 2.4 N acuosa de hidróxido de litio que contiene 0.23 kg de hidróxido de litio. La mezcla se mantiene a 10 °C hasta que se logra el complemento de la reacción. A la mezcla se carga agua (51) y MTBE (2 1). La mezcla bifásica se separa y la capa acuosa rica en el producto se neutraliza con ácido clorhídrico concentrado hasta que se obtiene un pH de 4.0. El producto se cristaliza. La suspensión se filtra y la torta se lava con agua. El producto se seca al vacío a 40 °C hasta que el contenido de agua fue menor que 0.5 % en peso analizado por Karl Fisher para dar 1.32 kg del sólido de color blanco mate (rendimiento total del 83 % M) con una pureza porcentual del área de HPLC de 99 AP. ¾ NMR (DMS0-d6/ 400 MHz) d 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.8 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.7 (d, J =3 .0 Hz, 1H), 3.67-3.83 (m, 6H) 3.07 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 8.1, 5.3 Hz, 1H), 1.64 (dd, J = 9.1, 5.3 Hz , 1H) , 0.72 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) d 171.9, 158.2, 138.2, 132.3, 117.0, 116.1, 113.6, 62.3, 55.3, 34.1, 29.8, 14.7; IR (pelotillas de KBr) 3087, 3018, 2987, 2960, 2911, 2840, 1749, 1666, 1598, 1569, 1471, 1422, 1383, 1293, 1269, 1228, 1170, 1154, 1053, 1015, 1001, 883, 874, 862 , 850, 820, 744, 691, 681 enr1; Anal. cale, para Ci-iHisBrOs: C, 49.00, H, 4.41, Br, 23.28. Encontrado: C, 49.74, H, 4.52, Br, 23.44; HRMS cale, para CwHisBrOs [M+H] : 343.0181 encontrado 343.0184.
Ejemplo 9 (1R,2R) -2- (2-bromo-5-metoxifenil) - 1- (hidroximetil)ciclopropanocarboxilato de (R)-1-feniletana ina. A un recipientes de 3 cuellos de 250 mi se carga el ácido 2-(2-bromo-5-metoxifenil)-1-(etoxicarbonil)-ciclopropano carboxílico (6.86 g). Se carga el THF (20 mi) seguido por 20 mi de LiBEU 2 M (2 equiv.) el cual se carga lentamente para controlar una velocidad apropiada de desgasificación. La mezcla se calienta a 50 °C durante 1 h, se cargan 5 mi de IPA, y la mezcla se mantiene a 50 °C hasta que se logra el complemento de la reacción. La mitad de la mezcla se lleva hacia delante. A la mezcla se cargan lentamente 20 mi de hemi-salmuera ácida (hecha por el mezclado de 10 mi de salmuera + 10 mi de agua + 1.5 mi de HCl conc.) a 25 mi de la mezcla de la reacción. La mezcla se extrae con 2x20 mi de MTBE. La solución orgánica combinada se destila al vacío hasta un volumen de 20 mi, se cargan 60 mi de IPA/agua al 95 %, y la destilación se continua hasta que el volumen del recipiente fue de 60 mi. La mezcla se calienta a 60 °C, y se carga la (R)-metilbencilamina (0.9 g, 0.75 eq.). La mezcla se enfría a 40 °C, se mantiene durante 1 h, y se enfría a rt. La suspensión se mantiene durante 1 h, se filtra y se lava con 20 mi de IPA. El producto se seca a 40 °C en un horno al vacío durante 16 h para recolectar 1.3 g de una sal (rendimiento del 31 % M), en 90 % ee. Se disuelve el (IR,2R)-2-(2-bromo-5-metoxifenil)-1- (hidroximetil)ciclopropanocarboxilato de (R)-1-feniletanamina (1.9 g) en 15 mi de IPA al 90 % por calentamiento a 80 °C. La solución clara se enfría a 25 °C y la suspensión blanca que se forma se mantiene durante 1 h. El sólido se filtra y se lava con 10 mi de IPA. El sólido pesó 1.6 g (85 % de rendimiento) con 99.5 % ee.
Síntesis Alternativa del (IR,2R)-2-(2-bromo-5-metoxifenil)-1-(hidroximetil)ciclopropanocarboxilato de (R)-1-feniletanaminio. A un reactor bajo nitrógeno se agrega el THF (7.2 1) y el ácido 2- (2-bromo-5-metoxifenil)-1-(etoxicarbonil)ciclopropano trans-carboxílico (1 kg). La solución se enfría a 0 °C. A la mezcla se agrega el complejo de borano DMS (0.23 kg). La mezcla de la reacción se mantiene a 0 °C hasta que se logra el complemento de la reacción. A la solución anterior se agrega agua (51). La mezcla se enfría a 5 °C y se neutraliza con ácido clorhídrico concentrado a pH 1-2. La solución de THF acuosa resultante se concentra al vacío abajo de 45 °C para dar una suspensión. La suspensión se filtra y el producto se aísla, seguido por lavado con agua. A un segundo reactor se carga el 2-propanol (5.7 kg por kg del producto aislado). Se carga el agua para ajustar la proporción del 2-propanol:agua a 90:10 (vol/vol). La mezcla anterior se calienta 65 °C, seguido por la adición de la (R)-metilbencilamina (0.3 kg por kg del producto aislado). La suspensión se enfría a 15 °C y se filtra sobre una máquina centrífuga para aislar el producto deseado con > 90 % ee. El producto anterior se calienta en 8 1 del 2-propanol:agua 90:10 a 80 °C, seguido por enfriamiento a 15 °C para dar un sólido blanco (0.5 kg, 41 % M de rendimiento) con una pureza de HPLC quiral del 99.6 % ee y una concentración de 99.3-100.2 % en peso después del secado a 45 °C toda la noche. ¾ NMR (DMSO-d6, 400 MHZ) d 7.46 (br, d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36 (br, t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.29 (br, t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.39 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.33 (dd, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 1.22 (dd, J = 6.8, 4.2 Hz, 1H); 13C NMR (DMSO-de, 100 MHz) d 177.0, 158.5, 142.3, 139.1, 132.6, 128.4, 127.6, 126.5, 116.8, 115.6, 113.6, 61.4, 55.3, 50.0, 31.6, 30.8, 22.3, 16.1; IR (pelotillas de KBr) 3419, 2980, 2916, 2840, 2769, 2666, 2618, 2537, 1633, 1594, 1562, 1519, 1465, 1407, 1295, 1256, 1235, 1161, 1120, 1028, 1014, 850, 821, 813, 766, 698, 607 citr1; Anal. cale, para C2oH24BrN04: C, 56.88, H, 5.72, N 3.31, Br, 18.92. Encontrado: C, 56.90, H, 5.73, N, 3.45, Br, 19.26; HRMS cale, para el ácido libre Ci2Hi4Br04 [M+H]: 299.9997 encontrado 300.0011. Análisis de HPLC Chiral (Phenom Lux Cellulose-4 150x4.6mm, 3 mm, amortiguador A = 20/80 metanol/agua (0.05% TFA), amortiguador B = 20/80 metanol/acetonitrilo (0.05 % TFA), velocidad de flujo 1.00 ml/min, longitud de onda = 220 nm), 99.6 % ee, tiempo de retención = 6.67 min (mayor), 8.09 min (menor); Rotación óptica [a]D20 -14.92° (e = 3.86 metanol).
Ejemplo 10 2-(2-Bromo-5-metoxifenil)-1-((3-ciclohexil-6-(N,N-dimetilsulfa oilcarbamoil)-1H-indol-1-il)metil)ciclopropanocarboxilato de (IR,2R)-etilo A un reactor de 10 1 se carga el (IR,2R)-2-(2-bromo-5 metoxifenil)-1-(hidroximetil)ciclopropanocarboxilato de (R)-1-feniletanamina (304 g, 0.72 mol) y 4 1 de etanol. A la mezcla se cargan 300 mi (2.4 mol) de TMSCl y la mezcla se calienta a 63 °C durante 15 h. La reacción se enfría a 20 °C, se carga tolueno (4 1) y la mezcla se destila a 105 torr hasta un volumen de 21. Se cargan el tolueno (2.41) y hemi-salmuera (3.6 1). Las fases fueron separadas y la capa de tolueno se lavó con hemi-salmuera (2.41). La capa de tolueno se lava con agua (1.21). La capa de tolueno se destila a 105 torr para reducir el volumen a 1.51. Se carga el DABCO como un sólido en la mezcla de reacción (123 g, 1.10 mol), se agita hasta disolverlo, y la reacción se enfría a -5 °C. A la mezcla se carga el TsCl (152 g, 0.80 mol) en tolueno (1.11) a -5 °C hasta 5 °C. La mezcla se calienta a 20 °C y se agita durante 1 h, seguido por la adición de hemi-salmuera (2.41). La mezcla se mantiene a 20 °C y después se lava una fase separada de la fase orgánica con 2.4 1 de la solución de hemi-salmuera. Después de esto, una fase separada de la capa orgánica se lava con 1.21 de agua. Después de una separación de las fases, se cargan 0.9 1 de tolueno y la mezcla se destila a 105 torr para reducir el volumen a 0.81. A 20 °C-40 °C se carga la 3-ciclohexil-N-(N,N-dimetilsulfamoil)-1H-indol-6-carboxamida (282.1 g, 0.81 mol). Se carga el DMF (1.7 1) y se agita hasta que se vuelve homogéneo. A 20-40 °C, se carga una solución de NaHMDS/THF 1 M (780 mi, 0.78 mol) y la mezcla se calienta a 40-60 °C. Se carga una solución NaHMDS/THF 1 M adicional (150 mi, 0.15 mol). A 60 °C, se agrega una solución NaHMDS/THF 1 M (545 mi, 0.545 mol). La mezcla se agita a 60 °C durante 5 h, se enfría a 20 °C y se cargan 3.651 de MTBE. A la mezcla se cargan 3.351 de HCl 1 N abajo de 40 °C. Después de mantenimiento a 40 °C durante 2 h, la mezcla se enfría a 20 °C y se llevó a cabo una separación de las fases. Las capas orgánicas se lavan con 3 x 3.5 1 de agua, se destilan bajo presión atmosférica hasta casi 1.51 y se cargan 31 de IPA. La mezcla se destila hasta casi 1.41 y 1.31 de IPA. La mezcla se enfría a 40 °C y se cargan 1.5 de semillas. La suspensión se mantiene a 40 °C durante 30 minutos y se cargan 2.71 de heptano a 40 °C. La suspensión se enfría a 20 °C, se mantiene a esta temperatura toda la noche y se filtra. La torta se lava con 600 mi de IPA:heptano (1:1) seguido por 2 x 600 mi de heptano. La torta húmeda tuvo un peso de 413 g. Se remueve una muestra de 10 g de la torta húmeda y la torta restante se seca bajo vacío a 40 °C durante 16 h obteniéndose 346 g del producto (74 %), 99.2 de pureza porcentual del área de HPLC. A un recipiente se carga el 2- (2-bromo-5-metoxifenil)-1-((3-ciclohexil-6-(N, -dimetilsulfamoil-carbamoil)-1H-indol-1-il)metil)ciclopropanocarboxilato de (IR,2R)-etilo (35 g) e IPA (245 mi). La mezcla se calienta a 80 °C, se enfría a 40 °C y se mantiene durante 0.5 h. La suspensión se enfría a rt y se filtra. La torta húmeda se carga a un recipiente y se carga el IPA (280 mi). La mezcla se calienta 80 °C, se enfría a 40 °C, y se mantiene durante 0.5 h. La suspensión se enfría a rt y se filtra. La torta se lava con IPA (40 mi) dos veces y con heptano (60 mi) dos veces. Después del secado bajo vacío a 40 °C durante 16 h, se obtienen 28.1 g (80 %) del sólido en una pureza porcentual del área de HPLC de 99.6.
Ejemplo 11 (1-( ((IR,2R)-2-(2-bromo-5-metoxifenil)-1-carboxilatóelelopropil) etil)-3-ciclohexil-1H-indol-6-carbonil) (N,N-dimetilsulfamoil)amida de sodio. A un reactor de 20 1 se carga la (IR,2R)-2-(2-bromo-5-metoxifenil)-1- (hidroximetil)ciclopropanocarboxilato de (R)-1-feniletanamina (300 g, 0.71 mol) y 2.55 1 de etanol. A la mezcla se cargan 300 mi (2.4 mol) de TMSC1 seguido por 0.15 1 de etanol. La mezcla de la reacción se calienta a 60 °C durante 5 h y se enfría a 20 °C. Se carga tolueno (2.71) y la mezcla se destila a 70 torr hasta 1.5 de tolueno (1.81) y se carga KCl acuoso al 5 % en peso (3.0 1). La fase se separa a 40 °C y la capa de tolueno se lava con 5 % en peso de KC1 acuoso (3.01) a 40 °C. Después de la separación de las fases, la capa de tolueno se lava con agua (1.21) y las fases se separan a 40 °C. Se cargan DABCO (142 g, 1.27 mol) y se carga tolueno adicional (2.4 1). La destilación a 70 torr redujo el volumen a 1.2 1 y se carga tolueno (1.51). Después de enfriamiento de la reacción a -5 °C, se carga TsCl (149 g, 0.78 mol) como un sólido al reactor seguido por tolueno (0.6 1). La mezcla se calienta a 20 °C, se agita durante 1 h y se agrega 5 % en peso de KC1 acuoso. Se carga tolueno adicional (2.4 1). Después de agitación a 40 °C durante 2 h las fases fueron separadas. La capa de tolueno se lava con KCl acuoso al 5 % en peso (2.41) y las fases se separan a 40 °C. La capa de tolueno se lava con agua (1.21) y las fases se separan a 40 °C. Se carga tolueno adicional (2.4 1), la mezcla se destila a 50 torr para reducir el volumen a 1.2 1, y se carga la 3-ciclohexil-N-(N,N-dimetilsulfamoil)-1H-indol-6-carboxamida (290.4 g, 0.83 mol) seguido por 1.81 de N-metil-2-pirrolidona (NMP). La mezcla se agita hasta que se vuelve homogénea y a 20-30 °C, se carga la solución de t-BuOK/THF 1 M (748 mi, 0.75 mol) seguido por THF (0.0751) . A 60 °C se carga la solución de t-BuOK/THF 1 M (748 mi, 0.75 mol) durante 0.5 h seguido por THF (0.075 1). La mezcla se agita a 60 °C durante 2 h y luego se enfría a 50 °C. Se cargan agua (0.15 1), NaOH acuoso 10 N (0.201, 2.0 mol), agua (0.151), y luego MeOH (0.30 1). La mezcla se agita a 50 °C durante 1.5 h, se enfría a 20 °C y se carga HCl 2N (2.13 1) seguido por MTBE (2.4 1). Las fases se separan. La capa de tolueno MTBE se lava con agua y se separan las fases tres veces (3 x 2.41). La capa orgánica se destila a 70 torr hasta casi 1.2 1. Se carga el IPA (0.9 1) y se destila a 70 torr hasta 1.2 1 un total de seis veces. La corriente se diluye con THF (5.31), se calienta a 60 °C, y se carga el NaOH 10 N (82.4 mi, 0.82 mol) seguido por THF (75 mi). El lote se siembra con (1- ( ((IR,2R)-2-(2-bromo-5-metoxifenil)-1-carboxilatociclopropil)metil)-3-ciclohexil-1H-indol -6-carbonil) (N,N-dimetilsulfamoil)amida de sodio (1.5 g) seguido por THF (210 mi). La suspensión se mantiene durante 0.5 h a 60 °C. Se carga NaOH 10 N adicional (45.5 mi, 0.46 mol) durante 0.5 h seguido por THF (75 mi). Se carga IPA (0.90 1) durante 15 minutos. La suspensión se mantiene a 60 °C durante 0.5 h, se enfría a 20 °C durante 1 h, se mantiene a 20 °C durante 15 h y se filtra. La torta se lava con 2 x 1.2 1 de MTBE y se seca bajo vacío a 50 °C durante 24 h. Se obtiene un sólido blanco (333.1 g) (0.49 mol, 69 % de rendimiento) en una pureza porcentual del área de HPLC del 99.4. H NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 7.96 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 - 6.65 (m, 3H), 4.95 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.30 (d, J 14.1 Hz, 1H), 2.75 (t, J 7.6 Hz, 1H) , 2.75 (m, 1H) , 2.62 (s, 6H) , 2.03 - 1.65 (m, 5H) , 1.53 (m, 1H) , 1.45 - 1.15 (m, 5H) , 1.0 (m, 1H) ; 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) d 176.5, 172.0, 158.8, 139.5, 136.2, 132.9, 132.0, 127.9, 125.8, 119.4, 119.0, 116.9, 116.8, 116.0, 114.0, 110.8, 55.4, 45.0, 38.9, 35.0, 33.7, 33.6, 32.0 (2 picos), 26.5, 26.1, 16.1; IR (pelotillas de KBr ) 3436, 2924, 2846, 1631, 1569, 1469, 1398, 1339, 1248, 1168, 1109, 949, 834, 712 cm-1; HRMS (ESI) cale. para C29H3306N3BrNa2S [M+H] : 676.10633 encontrado 676.10693.
Ejemplo 12 Solvato de hemi-N,N-dimetilacetamida del (4bS,5aR,12aR)-12-ciclohexil-9-((N,N-dimetilsulfamoil)carbamoil)-3-metoxi-4b,5,5a,6-tetrahidrobenzo [3,4]ciclopropa [5,6]azepino-[1,2-a]indol-5a-carboxilato de potasio. A un recipiente de 3 cuellos de 500 mi se cargan el 2-(2-bromo-5-metoxifenil)-1-((3-ciclohexil-6-(N,N-dimetilsulfamoilcarbamoil) -1H-indol-1-il)metil)ciclopropanocarboxilato de (IR,2R)-etilo (10 g), KHCO3 (6.0 g), Pd(OAc)2 (0.18 g) y PCy3-HBF4 (0.6 g). Se cargan el DMAC (100 mi) y tolueno (100 mi) luego la mezcla se desgasifica 3 veces aplicando vacío con agitación y se rellena con nitrógeno. La mezcla se calienta a reflujo a 125-127 °C durante 3-5 h y luego se enfría a 25 °C y se agrega agua (60 mi). Se carga KOH (3.0 g, pureza 85 %, 3 eq.) y la mezcla se agita a 35-40 °C durante 1 h. La mezcla de la reacción se filtra sobre una almohadilla de Celite y se separan las fases desechando la capa de tolueno. A la capa de DMAC/acuosa, se carga el MTBE (100 mi). La mezcla se acidifica con 37 % de HCl a un pH de 2-3. Las fases se separan y la capa acuosa se extrae con MTBE (50 mi). Las capas de MTBE se combinan y se destilan a presión atmosférica hasta que la temperatura del recipiente se incrementó a 70 °C. A la mezcla, se carga el EtOH de pureza de 200 (80 mi), la temperatura de la reacción se ajusta a 50 °C y se carga lentamente KOEt al 24 % (5.35 g, 1 eq.). La mezcla luego se enfría a RT (20-23 °C), se agita a rt durante 1 h y se filtra la suspensión. La torta se lava dos veces con EtOH (10 mi) y la torta húmeda (11.6 g) se seca a 60 °C bajo vacío durante 16 h con una corriente de N2. Esto produjo 6.81 g de un sólido cristalino blanco. (70 % de rendimiento) como la sal de K solvatada con DMAC en una pureza porcentual del área de HPLC del 99.1 a 254 nm (KF = 0.86 %, LOD < 1 %, Pd = 70 ppm).
Síntesis alternativa del solvato de hemi-N,N-dimetilacetamida del (4bS,5aR,12aR)-12-ciclohexil-9- ((N,N-dimetilsulfamoil)-carbamoil) -3-metoxi-4b,5,5a,6-tetrahidrobenzo [3,4]ciclopropa[5,6]azepino[1,2-a]indol-5a- carboxilato de potasio. A un recipiente de 3 cuellos de 250 mi se cargan la (1-(((IR,2R)-2-(2-bromo-5-metoxifenil)-1-carboxilatociclopropil)metil) -3-ciclohexil-1H-indol-6-carbonil) (N,N-dimetilsulfamoil)amida de sodio (10 g), acetato de tetrametilamonio (4.72 g), acetato de paladio (0.13 g), tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina (0.54 g) y (50 mi) de dimetilacetamida (DMAc). La mezcla se desgasifica tres veces aplicando vacío con agitación y relleno con nitrógeno. La mezcla se calienta a 110 °C hasta que se logra el complemento de la reacción. La mezcla se enfría a 25 °C y se agrega agua (90 mi). Se carga hidróxido de potasio acuoso (45 % en peso, 2.76 g), la mezcla se agita a 25 °C durante 1 h, después de lo cual se agregan 70 mi de éter metil terc-butílico (MTBE). La mezcla de la reacción bifásica se filtra a través de un tapón de celite y las fases fueron separadas desechando la capa de MTBE. A la capa rica en agua, se carga MTBE (110 mi), etanol de pureza absoluta de 200 (30 mi) y HCl al 37 % en peso (8.60 g). Se separan las fases. La capa rica en MTBE se lava dos veces con agua (50 mi). Se carga el DMAc (9 mi) y la mezcla se concentra por destilación a presión atmosférica hasta que la temperatura del recipiente se incrementó hasta > 70 °C.
Cuando la disolución estuvo completa, la temperatura se redujo a 50 °C y se agrega EtOH (70 mi). A 50 °C, se carga etóxido de potasio al 24 por ciento en peso en una solución de etanol (5.18 g) durante 2 h. Después de la adición, la suspensión se enfría a 25 °C durante 1 h y se deja en reposo a 25 °C durante 2 h. El sólido se filtra y se lava consecutivamente con EtOH (40 mi) y MTBE (40 mi). El producto se seca a 65 °C bajo vacío durante 12 horas con una corriente de nitrógeno. Esto produjo 7.48 g de un sólido cristalino blanco (80 % de rendimiento) como la sal de mono-potasio solvatada con hemi-DMAc. ¾ NMR (DMSO-d6, 500 MHz) d 7.65-8.33 (2H, m), 6.98-7.25 (2H, m), 5.13-5.38 (1H, m), 3.84-3.91 (2.5H, m), 3.35-3.44 (0.25H, m), 2.66-2.94 (7.4H, m), 1.20-2.02 (9H, m), 0.06 (0.4H, m) ppm; 13C NMR (DMS0-d6/ 125 MHz) d 173.9, 173.5, 169.6, 159.3, 159.0, 139.2, 137.0, 135.2, 134.9, 132.3, 132.2, 127.6, 122.6, 120.0, 119.1, 119.0, 117.7, 117.5, 117.1, 117.0, 113.2, 112.2, 111.7, 109.6, 56.0, 55.2, 44.3, 38.7, 36.1, 30.5, 26.7, 25.6, 21.3, 18.5, 13.6 ppm; IR (pelotillas de KBr) 3436, 2926, 2846, 1665, 1611, 1568, 1458, 1359, 1264, 1158, 1077 cirr1; Análisis de HPLC quiral (Chiracel OJ-RH 150x4.6mm, 5 mm, 53% metanol/agua (0.05 % peso TFA), temperatura de la columna de 45 °C, velocidad de flujo de 1.00 ml/min, l = 260 nm), 99.5% ee, tiempo de retención = 12.06 min (menor), 14.45 min (mayor); Análisis Elemental 56.8% C, 6.1% H, 7.3% N, 4.5% S, 5.7% K; Rotación óptica [a]D20-160.23° (c = 1.3 metanol); HRMS (Orbitrap) cale. para C29H3406N3S [M+H]: 552.21628 encontrado 552 .21637 .
Ejemplo 13 Ii Clorhidrato de (4bS,5aR)-12-ciclohexil-N- ((N,N-dimetilsulfamoil)-3-metoxi -5a-((IR,5S)-3-metil-3,8-diazabiciclo [3.2.1]octano-8-carbonil)-4b,5,5a,6-tetrahidrobenzo [3,4]ciclopropa-[5,6]azepino[1,2-a]indol-9-carboxamida. A un reactor recubierto con vidrio, inerte, equipado con un agitador para la parte superior, se carga acetonitrilo (8 1). Con el agitador fijado a 150 RPM, el reactor se carga con el solvato de hemi-N,N-dimetilacetamida del (4bS,5aR,12aR)-12-ciclohexil-9-((N,N-dimetilsulfamoil)-carbamoil)-3-metoxi-4b,5,5a,6 -tetrahidrobenzo [3,4]-ciclopropa [5,6]azepino [1,2-a]indol-5a-carboxilato de potasio (1000 g, 1.69 mol, 1.0 equiv.), (IR,5S)-3-metil-3,8-diazabiciclo [3.2.1]octano (388.3 g, 1.95 mol, 1.15 equiv.), hidrato de HOBt (298.6 g, 1.95 mol, 1.15 equiv.), y EDAC (373.8 g, 1.95 mol, 1.15 equiv.); la tercera carga sólida se extrae con acetonitrilo (11). La temperatura de la mezcla de la reacción se ajusta a 20 °C, y luego se introduce la N,N-diisopropiletilamina (657.5 g, 5.09 mol, 3.0 equiv.) a la mezcla mientras que se mantiene la temperatura interna < 27.5 °C. La carga base se extrae con una alícuota adicional de acetonitrilo (1 1), y la mezcla resultante se deja en reposo a temperatura ambiente durante 12 h. Durante el complemento de la reacción (< 2.5 % de la materia prima restante) se introduce acetato de isopropilo (101), seguido por una solución de cloruro de amonio saturada (5 1, 5 vol.), ácido acético glacial (575 g, 8.45 mol, 5.0 equiv.) y agua (51, 5 vol.). La mezcla resultante se agita a 20-25 °C durante 15 min, luego se deja sedimentar durante 15 min, y se descarga la capa acuosa. Luego se trata la capa orgánica con una solución de la solución amortiguadora de KH2PO4/K2HPO4 de pH 7 (12.51, 12.5 vol), la mezcla se agita a 20 °C <_ T ; 25 °C durante 15 minutos, luego se deja sedimentar durante 15 min, y se descarga la capa acuosa resultante. Luego se trata la capa orgánica con una segunda porción de la solución amortiguadora de KH2PO4/K2HPO4 de pH 7 (12.5 1, 12.5 vol), la mezcla se agita a 20-25 °C durante 15 min, luego se deja sedimentar durante 15 min, y la capa acuosa resultante se descarga. La capa orgánica rica en el producto se trata con una mezcla de salmuera (5 1, 5 vol) y agua (51, 5 vol.). La mezcla resultante se agita a 20-25 °C durante 15 min, luego se deja sedimentar durante 15 min, y la capa acuosa se descarga. Luego se concentra la solución orgánica a aprox. 7.5 1 (100 - 300 mbar, T c 50 °C), y subsiguientemente se somete a destilación a volumen constante, para reducir el contenido de agua a < 1000 ppm (IPC, KF). Se carga etanol absoluto (7.5 1), y se continúa la destilación a volumen constante (100 - 300 mbar, T < 50 °C) hasta que el nivel de IPAc se redujo a 1 % (como se determinó por CG). La temperatura de la reacción se ajustó a 30-35 °C, y la solución se somete a filtración del material particulado. La solución clarificada se concentra adicionalmente (100 - 300 mbar, T 50 °C) hasta un volumen final de 10 1 (10 volúmenes). La temperatura del lote se ajustó a 20 °C, y se introduce HCl etanólico (970 g de una solución 1.2 M, 1.2 equiv.), seguido por las semillas del clorhidrato de (4bS,5aR)-12-ciclohexil-N-((N,N-dimetilsulfamoil)-3-metoxi-5a- ((IR,5S)-3-metí1-3,8-diazabiciclo [3.2.1]octano-8-carbonil)-4b,5,5a,6-tetrahidrobenzo [3,4]ciclopropa[5,6]azepino[1,2-a]indol-9-carboxamida (10 g). Después de mantenerla durante 1 h a 20-25 °C, se introduce el MTBE (101, 10 vol) durante 1 h. La suspensión resultante se deja en reposo a 25-30 °C, durante 12 h, y luego a 20-25 °C durante 12 h. La suspensión se descarga a un filtro, la torta húmeda derivada se lava con 2:1 MTBE:EtOH (2 x 3 1), y luego se le retira el líquido sobre el filtro bajo vacío con una purga de nitrógeno. El material se transfiere desde el filtro hasta las bandejas y se seca en el horno (vacío doméstico total, T £ 50 °C) hasta que KF £ 4 % y los niveles de etanol y MTBE fueron £ 0.5 % (peso/peso) .
Procedimiento alternativo para el clorhidrato de (4bS,5aR)-12-ciclohexil-N- ((N,N-dimetilsulfamoil)-3-metoxi-5a-( (IR,5S)-3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-4b,5,5a,6-tetrahidrobenzo [3,4]ciclopropa-[5,6]azepino-[1,2-a]indol-9-carboxamida. A un reactor de 1 1 recubierto con vidrio, inerte, equipado con un agitador para la parte superior se carga el solvato de hemi-N,N-dimetilacetamida del (4bS,5aR,12aR)-12-ciclohexil-9-((N,N-dimetilsulfamoil)-carbamoil)-3-metoxi-4b,5,5a,6-tetrahidrobenzo [3,4]-ciclopropa [5,6]azepino[1,2-a]indol-5a-carboxilato (20 g, 29.4 mmol, 1.0 equiv.), el (IR,5S)-3-metil-3,8-diazabiciclo [3.2.1]octano (6.45 g, 32.4 mmol, 1.1 equiv.), el hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (aproximadamente 20 % en peso de agua; 5.64 g, 33.5 mmol, 1.14 equiv.), acetonitrilo (180 mi, 9 1/kg), y N,N-diisopropiletilamina (10.5 g, 81.0 mmol, 2.75 equiv.). La mezcla se agita a 20-25 °C durante 1 h. Al reactor se carga entonces el clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (6.49 g, 33.9 mmol, 1.15 equiv.), el cual se extrae con acetonitrilo (20 mi, 11/kg). La mezcla resultante se deja en reposo a 20-25 °C durante 18 h. Durante el complemento de la reacción (< 2.5 % de la materia prima restante) se introduce el acetato de isopropilo (200 mi, 10 1/kg), seguido por ácido acético glacial (8.86 g, 147 mmol, 5.0 equiv.), una solución de cloruro de amonio saturada (100 mi, 51/kg), y agua (100 mi, 5 1/kg). La mezcla resultante se agita a 20-25 °C durante 0.5 h, luego se deja sedimentar durante 15 min, y la capa acuosa se descarga. Luego se trata la capa orgánica con una solución de la solución amortiguadora 1 M de KH2PO4/K2HPO4 de pH 7 (250 mi, 12.5 1/kg), la mezcla se agita a 20 - 25 °C durante 0.5 h, luego se deja sedimentar durante 15 min, y se descarga la capa acuosa resultante. Luego se trata la capa orgánica con una segunda porción de la solución amortiguadora 1 M de KH2PO4/K2HPO4 de pH 7 (250 mi, 12.5 1/kg), la mezcla se agita a 20-25 °C luego se deja sedimentar durante 15 min, y se descarga la capa acuosa resultante. La capa orgánica rica en el producto se trata con una mezcla de cloruro de sodio saturada (100 mi, 51/kg) y agua (100 mi, 51/kg). La mezcla resultante se agita a 20-25 °C durante 0.5 h, luego se deja sedimentar durante 15 min, y la capa acuosa se descarga. Luego se concentra la solución orgánica a aproximadamente 7.51/kg a 100 mbar, 20-25 °C y subsiguientemente se somete a destilación a volumen constante por la adición de acetato de isopropilo (300 mi, 15 1/kg), para reducir el contenido de agua a 1000 ppm. La corriente se diluye con acetato de isopropilo (60 mi, 3 1/kg) y se somete a filtración del material particulado, y el tren de filtración se enjuaga con acetato de isopropilo (60 mi, 31/kg). La corriente resultante se transfiere a un reactor de 11 recubierto con vidrio, limpio, concentrada a aproximadamente 10 1/kg a 100 mbar, 20-30 °C, y se somete a destilación a volumen constante por la adición de etanol absoluto (770 mi, 38.5 1/kg) a 100 mbar, 20-30 °C, hasta que el nivel de IPAc fue reducido a 1 por ciento en volumen. La temperatura del lote se ajustó a 40-45 °C, y se agrega HCl etanólico (24.7 mi de una solución 1.25 M, 30.9 mmol, 1.05 equiv.), seguido por las semillas del clorhidrato de (4bS,5aR)-12-ciclohexil-N- ((N,N-dimetilsulfamoil)-3-metoxi-5a- ((IR,5S)-3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-4b,5,5a,6-tetrahidrobenzo [3,4]ciclopropa-[5,6]azepino [1,2-a]indol-9-carboxamida (0.2 g, 1.0 % en peso). Después de mantenerla durante 22 h a 40-45 °C, se introduce el éter metil terc-butílico (MTBE) (466 1, 23.3 1/kg) durante 14 h por una bomba de adición. La suspensión resultante se deja en reposo a 40-45 °C durante 2 h, luego se enfría a 20 °C durante 2 h. La suspensión se descarga a un filtro y la torta húmeda derivada se lava con 2:1 MTBE:EtOH (1 x 80 mi, 4 1/kg) y MTBE (1 x 80 mi, 41/kg). El material se seca en un horno al vacío a £ 50 °C hasta que el etanol fue 7 % en peso y el MTBE £ 0.5 % en peso para dar el producto deseado (18.04 g, 88 % de rendimiento). ^-H NMR (600.13 MHz, CD3CN/D2O 10/1 v/v) rotámero mayor: 7.91 (1H, br s), 7.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.55 (1H, br d, J = 8.5 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.7 Hz), 5.03 (1H, br d, J = 12.7 Hz), 4.58 (2H, br d, J = 4.9 Hz), 3.87 (3H, s), 3.56 (1H, d, J = 15.5 Hz), 3.40 (3H, br s), 3.32-3.28 (4H, m), 2.96 (6H, s), 2.92 (1H, tt, J = 12.2 Hz, 3.6 Hz), 2.59 (1H, br t, J = 7.0 Hz), 2.05-1.90 (2H, m), 1.79-1.71 (4H, m), 1.55 (2H, br d, J = 12.2 Hz), 1.46-1.36 (4H, m), 1.26 (2H, t, J = 5.3 Hz), 1.23-1.15 (2H, m); rotámero menor: 8.05 (1H, br s), 7.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 1.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.98 (1H, d, superposición con el rotámero mayor), 4.91 (1H, d, J = 15.0 Hz), 4.58 (2H, br d, J = 4.9 Hz), 4.11 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.89 (3H, s), 3.46 (2H, br d, J = 12.5 Hz), 3.17 (2H, br d, J = 12.5 Hz), 2.97 (6H, s), 2.85 (3H, br s), 2.76 (1H, tt, J = 12.1 Hz, 3.5 Hz), 2.49 (1H, br s), 2.05-1.90 (2H, m), 1.79-1.71 (4H, m), 1.46-1.36 (6H, m), 1.23-1.15 (2H, m), 1.10 (1H, m), 0.03 (1H, t, J = 6.1 Hz).13C-NMR (125.8 MHz, CD3CN/D2O 10/1 v/v) rotámero mayor: 170.1, 167.7, 161.0, 140.4, 139.3, 135.9, 133.6, 131.1, 124.9, 123.0, 121.7, 120.8, 119.0, 118.6, 114.3, 110.7, 59.2, 56.2, 53.1, 48.3, 44.5, 38.9, 37.6, 34.8, 33.77, 33.72, 27.92, 27.77, 26.82, 26.5, 23.6, 18.5; rotámero menor: 168.3, 168.0, 161.3, 138.4, 137.5, 135.8, 134.2, 130.0, 125.4, 121.9, 120.0, 119.64, 119.58, 117.9, 113.3, 111.3, 59.6, 56.3, 53.1, 44.6, 42.2, 38.9, 38.3, 37.4, 33.8, 33.6, 28.3, 27.74, 26.79, 26.5, 24.84, 11.9. HRMS (+ESI) cale para C36 H45 N5 05 S (base libre) m/z 660.32142, encontrado m/z 660.32196.
Será evidente para una persona experta en el arte que la presente descripción no está limitada a los ejemplos ilustrativos precedentes. Por lo tanto es deseable que los ejemplos sean considerados en todos sus aspectos como ilustrativos y no como restrictivos, haciéndose referencia a las reivindicaciones anexas, en lugar de a los ejemplos precedentes, y todos los cambios llegarán a estar dentro del significado y el alcance de la equivalencia de las reivindicaciones por lo tanto está propuesta para que sea abarcada en la misma.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (13)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un método para la preparación del compuesto caracterizado porque comprende la amidación del compuesto seguido por cristalización.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende además la unión de para generar el compuesto 0.5 DMAC K02C
3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque además comprende la unión del compuesto con el compuesto para generar el compuesto I
4. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque comprende además la reducción del compuesto para generar el compuesto
5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque comprende además la ciclopropanación y la hidrólisis del compuesto para generar el compuesto
6. Un método para la preparación del compuesto a partir del ácido indol-6-carboxílico, caracterizado porque comprende la conversión de la porción ácida a la porción de dimetilacilsulfonamida por la unión a la ciclohexanona y reducción.
7. Un método para la preparación del compuesto u ? Me'N'S'N lito H a partir del 6-bromoindol, caracterizado porque comprende la unión y la reducción con la ciclohexanona seguido por la conversión catalizada con un metal de transición a la acilsulfonamida de dimetilo con CO y sulfamida de metilo.
8. Un compuesto, caracterizado porque es el compuesto de la sal
9. Un compuesto, caracterizado porque es el compuesto de la sal .
10. Un compuesto, caracterizado porque es el compuesto de la sal
11. Un compuesto, caracterizado porque es el compuesto
12. Un compuesto, caracterizado porque es el compuesto
13. Un compuesto, caracterizado porque es el compuesto
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