TW202317538A - 抗病毒化合物 - Google Patents

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科恩 梵蒂克
多羅西 愛麗斯 瑪麗 伊芙 巴底特
皮耶爾 珍 瑪莉 伯納德 拉博森
里歐尼德 畢戈曼
安蒂薩 迪米特羅娃 斯托切瓦
杉卓 保藍德
阿納德 迪迪爾 瑪麗 馬千德
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美商艾利格斯醫療公司
比利時魯汶大學
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Abstract

在本文中提供了式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、包括本文所述之化合物（包括本文所述之化合物之醫藥上可接受之鹽）的醫藥組成物，及其合成方法。本文亦提供用式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽治療疾病及/或病況的方法。

Description

抗病毒化合物
本申請案關於化學、生物化學及醫學之領域。本文揭示式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、包括本文所述之化合物（包括本文所述之化合物之醫藥上可接受之鹽）的醫藥組成物、及其合成方法。本文亦揭示用式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽治療疾病及/或病況的方法。
說明
正義單股RNA病毒（(+)ssRNA病毒）係使用正義單股RNA作為其遺傳物質之病毒。正義單股RNA病毒可具有套膜或無套膜。冠狀病毒科、小核糖核酸病毒科、及諾羅病毒各自係(+)ssRNA病毒。以上提及之病毒中之各者已知會感染哺乳動物，包括人類。
本文中所揭示之一些實施例係關於一種式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
本文中所揭示之一些實施例係關於一種醫藥組成物，其可含有有效量的式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
本文所述之一些實施例係關於一種治療冠狀病毒感染之方法，其可包括向經識別為罹患冠狀病毒感染之對象投予有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物。本文所述之其他實施例係關於如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，其用於治療冠狀病毒感染。
本文所揭示之一些實施例係關於一種抑制冠狀病毒之複製的方法，其可包括使感染冠狀病毒之細胞與有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，其用於抑制冠狀病毒之複製。
本文所述之一些實施例係關於一種治療小核糖核酸病毒感染之方法，其可包括向經識別為罹患小核糖核酸病毒感染之對象投予有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物。本文所述之其他實施例係關於如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，其用於治療小核糖核酸病毒感染。
本文所揭示之一些實施例係關於一種抑制小核糖核酸病毒之複製的方法，其可包括使感染小核糖核酸病毒之細胞與有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，其用於抑制小核糖核酸病毒之複製。
本文所述之一些實施例係關於一種治療諾羅病毒感染之方法，其可包括向經識別為罹患諾羅病毒感染之對象投予有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物。本文所述之其他實施例係關於如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，其用於治療諾羅病毒感染。
本文所揭示之一些實施例係關於一種抑制諾羅病毒之複製的方法，其可包括使感染諾羅病毒之細胞與有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，其用於抑制諾羅病毒之複製。
此等係其他實施例，係更詳細地描述於下文中。
冠狀病毒科病毒係具有套膜、正股、單股、球形RNA病毒家族。冠狀病毒因其表面上的皇冠狀棘蛋白而得名。冠狀病毒科包括兩個亞科：冠狀病毒及環曲病毒(Torovirus)。冠狀病毒屬具有螺旋核衣殼(nucleocapsid)，且環曲病毒屬具有管狀核衣殼。冠狀病毒科病毒包括中東呼吸症候群冠狀病毒(MERS-CoV)、SARS、及SARS-CoV-2。
冠狀病毒疾病2019 (COVID-19)（亦稱為新型冠狀病毒肺炎或2019-nCoV急性呼吸道疾病）係由病毒嚴重呼吸道症候群冠狀病毒2 (SARS-CoV-2)（亦稱為新型冠狀病毒2019或2019-nCoV）引起之傳染病。該疾病於2019年12月首次被識別並在全球蔓延，從而造成疫情。COVID-19之症狀包括發燒、咳嗽、呼吸急促、疲勞、頭痛、嗅覺喪失、鼻塞、喉嚨痛、咳痰、肌肉或關節疼痛、發冷、噁心、嘔吐、及腹瀉。在嚴重病例中，症狀可包括難以醒來、混亂、臉或嘴唇發青、咳血、白血球計數降低、及腎衰竭。併發症可包括肺炎、病毒性敗血症、急性呼吸窘迫症候群、及腎衰竭。
COVID-19尤其公共衛生構成威脅。該病毒具有高度傳染性，且目前研究指示，其可由無症狀帶原者或症狀前期(pre-symptomatic)者傳播。同樣地，該疾病之早期階段進展足夠緩慢，使得帶原者通常不會意識到已被感染，導致其使許多其他人暴露於該病毒。COVID-19易於傳播、其受害者之高住院率、及其死亡率之組合使得該病毒成為重大的公共衛生風險，尤其是對於沒有配備醫療保健系統以為大流行級別數量的患者提供支持性照護的國家。尚無針對COVID-19之疫苗或特定抗病毒治療，因此迫切需要治療或治癒方法。
SARS-CoV-2並非唯一引起疾病之冠狀病毒。其係β冠狀病毒，即一種冠狀病毒屬，其包括其他人類病原體，包括SARS-CoV（SARS之致病因子）、MERS-CoV（MERS之致病因子）、及HCoV-OC43（普通感冒之致病因子）。此等病毒之傳染性、及其引起之疾病之嚴重性變化很大。β冠狀病毒亦可表現為人畜共患感染，在人與動物之間傳播。此外，非人類物種（諸如駱駝、蝙蝠、虎、非人類靈長類、及兔）對β冠狀病毒可為易感的(susceptible)。因此，迫切需要多種冠狀病毒之治療或治癒方法。
本揭露提供可用於對抗冠狀病毒、尤其是SARS-CoV-2（人類中COVID-19之致病因子）之分子。因此，本揭露滿足所屬技術領域中對可安全且有效地治療或預防人類之冠狀病毒感染之化合物的需求。
小核糖核酸病毒係正股RNA、無套膜病毒家族。小核糖核酸病毒具有60個相同次單元（頂點(vertex)），其含有五個原聚體(protomer)。各原聚體係由四種蛋白質之一個複本構成，命名為VP1、VP2、VP3、及VP4。小核糖核酸病毒有數個屬，包括腸病毒(Enterovirus)、口蹄疫病毒(Aphthovirus)、心病毒(Cardiovirus)、及肝病毒(Hepatovirus)。已知感染人類之腸病毒包括但不限於鼻病毒A、鼻病毒B、鼻病毒C、克沙奇病毒(Coxsackievirus) A、克沙奇病毒B、及小兒麻痺病毒。沒有針對小核糖核酸病毒感染之特定治療。
諾羅病毒係屬於杯狀病毒科(Caliciviridae)之單股正義RNA無套膜病毒。諾羅病毒通常藉由糞口途徑傳播，且係腸胃炎之常見原因。受感染之對象可經歷噁心、無血性腹瀉、嘔吐、及/或腹痛。罹患諾羅病毒感染者可能會嚴重脫水且需要醫療照顧。與小核糖核酸病毒一樣，沒有針對諾羅病毒感染之特定治療。因此，需要有效治療或預防小核糖核酸病毒及/或諾羅病毒感染之化合物。 定義
除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學用語具有與所屬技術領域中具有通常知識者所共同理解的相同含義。除非另有說明，本文所引用之所有專利、申請案、公開申請案、及其他出版物之全文均以引用之方式併入本文中。若在本文中之用語具有複數個定義，除非另有說明，否則以此節之定義為主。
每當基團經描述為「可選地經取代(optionally substituted)」時，該基團可未經取代或經一或多個指示取代基取代。同樣地，當基團經描述為「未經取代或經取代(unsubstituted or substituted)」時，若經取代，則（多個）取代基可選自一或多個指示取代基。若沒有指示取代基，則意味著所指示之「可選地經取代(optionally substituted)」或「經取代(substituted)」之基團可經一或多個個別地且獨立地選自下列之基團（諸如1、2、或3個）取代：氘、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、雜環基(烷基)、羥基、烷氧基、醯基、氰基、鹵素、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-胺硫甲醯基、N-胺硫甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、C-醯胺基(烷基)、異氰酸基、氰硫基、硝基、疊氮基、矽基、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、鹵烷基、鹵烷氧基、三鹵甲磺醯基、三鹵甲烷磺醯胺基、胺基、經單取代之胺、及經二取代之胺。
如本文中所使用，「C a至C b」（其中「a」及「b」係整數）係指烷基、烯基、或炔基中的碳原子數目，或是環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、或雜環基之環中的碳原子數目。亦即，烷基、烯基、炔基、環烷基之環、環烯基之環、芳基之環、雜芳基之環、或雜環基之環可含有「a」至「b」個（含）碳原子。因此，「C 1至C 4烷基」係指所有具有1至4個碳之烷基，亦即CH 3-、CH 3CH 2-、CH 3CH 2CH 2-、(CH 3) 2CH-、CH 3CH 2CH 2CH 2-、CH 3CH 2CH(CH 3)-、及(CH 3) 3C-。若未針對烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、或雜環基指定「a」及「b」，則假定此等定義中所述之最寬廣範圍。
如本文中所使用，「烷基(alkyl)」係指包含完全飽和（無雙鍵或三鍵）烴基的直鏈或支鏈烴鏈。烷基可具有1至20個碳原子（每當其出現於本文中時，諸如「1至20」之數值範圍係指在給定範圍內之各個整數；例如，「1至20個碳原子」意指烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等、至多且包括20個碳原子所組成，雖然本定義亦涵蓋未指定數值範圍之情况下出現之用語「烷基」）。烷基亦可係具有1至10個碳原子之中等大小烷基。烷基亦可係具有1至6個碳原子之低級烷基。化合物之烷基可指定為「C 1-C 4烷基」或類似名稱。僅舉實例而言，「C 1-C 4烷基」指示，在烷基鏈中有一至四個碳原子，即烷基鏈係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、及三級丁基。一般烷基包括但絕對不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基、及己基。烷基可係經取代或未經取代的。
如本文中所使用，「烯基(alkenyl)」係指在直鏈或支鏈烴鏈中含有一或多個雙鍵的烷基。烯基之長度可有所變化。例如，烯基可係C 2-4烯基、C 2-6烯基、或C 2-8烯基。烯基之實例包括丙二烯基、乙烯甲基、及乙烯基。烯基可係未經取代或經取代的。
如本文中所使用，「炔基(alkynyl)」係指在直鏈或支鏈烴鏈中含有一或多個三鍵的烷基。炔基之長度可有所變化。例如，炔基可係C 2-4炔基、C 2-6炔基、或C 2-8炔基。炔基之實例包括乙炔基及丙炔基。炔基可係未經取代或經取代的。
如本文中所使用，「環烷基(cycloalkyl)」係指完全飽和的（無雙鍵或三鍵）單環或多環烴環系統。當由二或更多個環構成時，環可以稠合或螺合方式連接在一起。環烷基可在（多個）環中含有3至10個原子。在（多個）環中含有3至8個原子，或在（多個）環中含有3至6個原子。環烷基可係未經取代或經取代的。一般環烷基包括但絕不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、及環辛基。
如本文中所使用，「環烯基(cycloalkenyl)」係指在至少一個環中含有一或多個雙鍵之單環或多環烴環系統；但是，若存在多於一個，則雙鍵不能在所有環中形成完全離域的π-電子系統（否則該基團將如本文中所定義為「芳基」）。當由二或更多個環構成時，環可以稠合或螺合方式連接在一起。環烯基可在（多個）環中含有3至10個原子，或在（多個）環中含有3至8個原子。環烯基可係未經取代或經取代的。
如本文中所使用，「芳基(aryl)」係指碳環（全碳）單環或多環芳環系統（包括兩個碳環共用化學鍵之稠合環系統），其在所有環中具有完全離域的π-電子系統。芳基中的碳原子數目可有所變化。例如，芳基可係C 6-C 14芳基、C 6-C 10芳基、或C 6芳基。芳基的實例包括但不限於苯、萘、及薁。芳基可係經取代或未經取代的。
如本文中所使用，「雜芳基(heteroaryl)」係指含有一或多個雜原子（例如1至5個雜原子）之單環、雙環、及三環芳環系統（具有完全離域的π電子系統之環系統），雜原子即除碳之外的元素，包括但不限於氮、氧、及硫。雜芳基之（多個）環中的原子數目可有所變化。例如，雜芳基可在（多個）環中含有4至14個原子、在（多個）環中含有5至10個原子、或在（多個）環中含有5至6個原子。此外，用語「雜芳基(heteroaryl)」包括稠合環系統，其中兩個環（諸如至少一個芳基環及至少一個雜芳基環、或至少兩個雜芳基環）共用至少一個化學鍵。雜芳基環之實例包括但不限於呋喃、呋呫、噻吩、苯并噻吩、呔
Figure 02_image003
、吡咯、
Figure 02_image005
唑、苯并
Figure 02_image005
唑、1,2,3-
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二唑、1,2,4-
Figure 02_image005
二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、異
Figure 02_image005
唑、苯并異
Figure 02_image005
唑、異噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、嗒
Figure 02_image003
、嘧啶、吡
Figure 02_image003
、嘌呤、喋啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹
Figure 02_image005
啉、
Figure 02_image007
啉、及三
Figure 02_image003
。雜芳基可係經取代或未經取代的。
如本文中所使用，「雜環基(heterocyclyl)」係指單環、雙環、及三環環系統，其中碳原子與1至5個雜原子一起構成該環系統。雜環可以可選地含有一或多個以這種方式定位之不飽和鍵，然而，完全離域的π電子系統不會發生在所有環中。雜環基之（多個）環中的原子數目可有所變化。例如，雜環基可在（多個）環中含有4至14個原子，在（多個）環中含有5至10個原子，或在（多個）環中含有5至6個原子。（多個）雜原子係除碳以外的元素，包括但不限於氧、硫、及氮。雜環可進一步含有一或多個羰基或硫羰基官能性，以使定義包括側氧基系統及硫基系統，諸如內醯胺、內酯、環狀醯亞胺、環狀硫醯亞胺、及環狀胺甲酸酯。當由二或更多個環構成時，環可以稠合方式連接在一起。此外，雜環基中之任何氮可為四級銨化的。雜環基可係未經取代或經取代的。此類「雜環基(heterocyclyl group)」之實例包括但不限於1,3-戴奧辛、1,3-二
Figure 02_image005
烷、1,4-二
Figure 02_image005
烷、1,2-二氧雜環戊烷、1,3-二氧雜環戊烷、1,4-二氧雜環戊烷、1,3-氧硫雜環己烷(1,3-oxathiane)、1,4-氧硫雜環己二烯(1,4-oxathiin)、1,3-氧硫雜環戊烷(1,3-oxathiolane)、1,3-二硫雜環戊烯(1,3-dithiole)、1,3-二硫雜環戊烷(1,3-dithiolane)、1,4-氧硫雜環己烷、四氫-1,4-噻
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、2H-1,2-
Figure 02_image005
Figure 02_image003
、馬來醯亞胺、琥珀醯亞胺、巴比妥酸、硫巴比妥酸、二氧哌
Figure 02_image003
、乙內醯脲、二氫尿嘧啶、三
Figure 02_image005
烷、六氫-1,3,5-三
Figure 02_image003
、咪唑啉、咪唑啶、異
Figure 02_image005
唑啉、異
Figure 02_image005
唑啶、
Figure 02_image005
唑啉、
Figure 02_image005
唑啶、
Figure 02_image005
唑啶酮、噻唑啉、噻唑啶、
Figure 02_image010
啉、環氧乙烷、哌啶 N-氧化物、哌啶、哌
Figure 02_image003
、吡咯啶、吡咯啶酮、吡咯啶二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-氧吡咯啶、四氫哌喃、4H-哌喃、四氫噻喃、硫
Figure 02_image010
啉、硫
Figure 02_image010
啉亞碸、硫
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啉碸、及其苯并稠合類似物（例如苯并咪唑啶酮、四氫喹啉、及3,4-亞甲基二氧基苯基）。
如本文中所使用，「環烷基(烷基) (cycloalkyl(alkyl))」係指經由低級伸烷基連接作為取代基之環烷基。環烷基(烷基)之低級伸烷基及環烷基可係經取代的或未經取代的。環烷基(烷基)可係未經取代或經取代的。
如本文中所使用，「芳基(烷基) (aryl(alkyl))」係指經由低級伸烷基連接作為取代基之芳基。芳基(烷基)之低級伸烷基及芳基可係經取代或未經取代的。實例包括但不限於苄基、2-苯基(烷基)、3-苯基(烷基)、及萘基(烷基)。
如本文中所使用，「雜芳基(烷基) (heteroaryl(alkyl))」係指經由低級伸烷基連接作為取代基之雜芳基。雜芳基(烷基)之低級伸烷基及雜芳基可係經取代或未經取代的。實例包括但不限於2-噻吩基(烷基)、3-噻吩基(烷基)、呋喃基(烷基)、噻吩基(烷基)、吡咯基(烷基)、吡啶基(烷基)、異
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唑基(烷基)、咪唑基(烷基)、及其苯并稠合類似物。
「雜環基(烷基) (heterocyclyl(alkyl))」係指經由低級伸烷基連接作為取代基之雜環基。雜環基(烷基)之低級伸烷基及雜環基可係經取代或未經取代的。實例包括但不限於四氫-2H-哌喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氫-2H-噻喃-4-基(甲基)及1,3-噻嗪-4-基(甲基)(1,3-thiazinan-4-yl(methyl))。
「低級伸烷基(lower alkylene group)」係形成鍵以經由其末端碳原子連接分子片段之直鏈-CH 2-繫鏈基團(tethering group)。實例包括但不限於亞甲基(-CH 2-)、伸乙基(-CH 2CH 2-)、伸丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、及伸丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 2-)。低級伸烷基可藉由用以「經取代(substituted)」之定義所列出的（多個）取代基，置換該低級伸烷基中之一或多個氫來取代。進一步，當低級伸烷基經取代時，低級伸烷基可藉由用環烷基（例如，
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）置換同一碳上的兩個氫而經取代。
如本文中所使用，「烷氧基(alkoxy)」係指式–OR，其中R係本文中所定義之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。烷氧基之非限制性列表係甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基（異丙氧基）、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、苯氧基、及苄氧基。在一些情況下，烷氧基可係–OR，其中R係未經取代的C 1-4烷基。烷氧基可係經取代或未經取代的。
如本文中所使用，「醯基(acyl)」係指經由羰基連接作為取代基之氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、苄醯基、及丙烯醯基。醯基可係經取代或未經取代的。
如本文中所使用，「鹵烷基(haloalky)」係指其中一或多個氫原子經鹵素置換的烷基（例如，單鹵烷基、二鹵烷基、及三鹵烷基）。此類基團包括但不限於氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基、及2-氟異丁基。鹵烷基可係經取代或未經取代的。
如本文中所使用，「鹵烷氧基(haloalkoxy)」係指其中一或多個氫原子經鹵素置換的O-烷基及O-單環環烷基（例如，單鹵烷氧基、二鹵烷氧基、及三鹵烷氧基）。此類基團包括但不限於氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基、2-氟異丁氧基、經氯取代之環丙基、經氟取代之環丙基、經氯取代之環丁基、及經氟取代之環丁基。在一些情況下，鹵烷氧基可係–OR，其中R係經1、2、或3個鹵素取代的C 1-4烷基。鹵烷氧基可係經取代或未經取代的。
「次磺醯基(sulfenyl)」係指「–SR」基團，其中R可係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。次磺醯基可係經取代或未經取代的。
「亞磺醯基(sulfinyl)」係指「-S(=O)-R」基團，其中R可與關於次磺醯基所定義者相同。亞磺醯基可係經取代或未經取代的。
「磺醯基(sulfonyl)」係指「SO 2R」基團，其中R可與關於次磺醯基所定義者相同。磺醯基可係經取代或未經取代的。
「O-羧基(O-carboxy)」係指「RC(=O)O–」基團，其中R可係如本文中所定義之氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。O-羧基可係經取代或未經取代的。
用語「酯(ester)」及「C-羧基(C-carboxy)係指「–C(=O)OR」基團，其中R可與關於O-羧基所定義者相同。酯及C-羧基可係經取代或未經取代的。
「硫羰基(thiocarbonyl)」係指「-C(=S)R」基團，其中R可與關於O-羧基所定義者相同。硫羰基可係經取代或未經取代的。
「三鹵甲磺醯基(trihalomethanesulfonyl)」係指「X 3CSO 2–」基團，其中各X係鹵素。
「三鹵甲烷磺醯胺基(trihalomethanesulfonamido)」係指「X 3CS(O) 2N(R A)–」基團，其中各X係鹵素，且R A係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。
如本文中所使用，用語「胺基(amino)」係指–NH 2基團。
如本文中所使用，用語「羥基(hydroxy)」係指–OH基團。
「氰基(cyano)」係指「-CN」基團。
如本文中所使用，用語「疊氮基(azido)」係指–N 3基團。
「異氰酸基(isocyanato)」係指「-NCO」基團。
「氰硫基(thiocyanato)」係指「–SCN」基團。
「異硫氰基(isothiocyanato)」係指「–NCS」基團。
「巰基(mercapto)」係指「-SH」基團。
「羰基(carbonyl)」係指–C(=O)–基團。
「S-磺醯胺基(S-sulfonamido)」係指「–SO 2N(R AR B)」基團，其中R A及R B可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。S-磺醯胺基可係經取代的或未經取代的。
「N-磺醯胺基(N-sulfonamido)」係指「RSO 2N(R A)–」基團，其中R及R A可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。N-磺醯胺基可係經取代的或未經取代的。
「O-胺甲醯基(O-carbamyl)」係指「–OC(=O)N(R AR B)」基團，其中R A及R B可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。O-胺甲醯基可係經取代的或未經取代的。
「N-胺甲醯基(N-carbamyl)」係指「ROC(=O)N(R A)–」基團，其中R及R A可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。N-胺甲醯基可係經取代的或未經取代的。
「O-胺硫甲醯基(O-thiocarbamyl)」係指「–OC(=S)-N(R AR B)」基團，其中R A及R B可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。O-胺硫甲醯基可係經取代的或未經取代的。
「N-胺硫甲醯基(N-thiocarbamyl)」係指「ROC(=S)N(R A)–」基團，其中R及R A可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。N-胺硫甲醯基可係經取代的或未經取代的。
「C-醯胺基(C-amido)」係指「–C(=O)N(R AR B)」基團，其中R A及R B可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。C-醯胺基可係經取代的或未經取代的。
「N-醯胺基(N-amido)」係指「RC(=O)N(R A)–」基團，其中R及R A可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。N-醯胺基可係經取代的或未經取代的。
「經單取代之胺(mono-substituted amine)」係指「–NHR A」，其中R A可獨立地係烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。經單取代之胺可係經取代或未經取代的。在一些情況下，經單取代之胺可係–NHR A，其中R A可係未經取代之C 1-6烷基或未經取代或經取代之苄基。
「經二取代之胺(di-substituted amine)」係指「–NR AR B」，其中R A及R B可獨立地係烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。經單取代之胺可係經取代或未經取代的。在一些情況下，經單取代之胺可係–NR AR B，其中R A及R B可獨立地係未經取代之C 1-6烷基或未經取代或經取代之苄基。
「酮醯胺(ketoamide)」基團係指‒C(=O)-C(=O)N(R AR B)基團，其中R A及R B可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。酮醯胺可係經取代或未經取代的。
如本文中所使用之用語「鹵素原子(halogen atom)」或「鹵素(halogen)」意指元素周期表第7欄之任一種放射穩定原子，諸如氟、氯、溴、及碘。
當未指定取代基的數目（例如，鹵烷基）時，則可能有一或多個取代基存在。例如，「鹵烷基(haloalkyl)」可包括一或多個相同或不同的鹵素。作為另一個實例，「C 1-C 3烷氧基苯基(C 1-C 3alkoxyphenyl)」可包括一或多個相同或不同的含有一、二、或三個原子之烷氧基。
如本文中所使用，除非另有指示，否則用於任何保護基、胺基酸及其他化合物之縮寫係根據其常見使用、公認縮寫、或IUPAC-IUB生物化學命名委員會(IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature)（參見，Biochem.11:942-944 (1972)）。
用語「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係指不會對其所投予至之生物體造成顯著刺激且不會使化合物之生物活性及性質無效化的化合物之鹽。在一些實施例中，鹽係化合物之酸加成鹽。醫藥鹽可藉由使化合物與無機酸反應而獲得，無機酸諸如氫鹵酸（例如，氫氯酸或氫溴酸）、硫酸、硝酸、及磷酸。醫藥鹽亦可藉由使化合物與有機酸反應而獲得，該有機酸諸如脂族或芳族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、菸鹼酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、或萘磺酸。醫藥鹽亦可藉由使化合物與鹼反應以形成鹽而獲得，該鹽諸如胺鹽、鹼金屬鹽（諸如鈉鹽或鉀鹽）、鹼土金屬鹽（諸如鈣或鎂鹽）、有機鹼（諸如二環己基胺、N-甲基-D-還原葡萄糖胺、參(羥甲基)甲基胺、C 1-C 7烷基胺、環己基胺、三乙醇胺、乙二胺）之鹽、及與胺基酸（諸如精胺酸及離胺酸）之鹽。
除非另外明確說明，否則本申請案中所使用之用語、及片語、及其變化（尤其在隨附申請專利範圍中）應理解為開放式的而非限制性的。作為前述之實例，用語「包括(including)」應解讀為意指「包括但不限於(including, without limitation/including but not limited to)」或類似者；如本文中所使用，用語「包含(comprising)」與「包括(including)」、「含有(containing)」、或「其特徵為(characterized by)」同義，且係包括性(inclusive)或開放式且不排除額外、未列舉之元件或方法步驟；用語「具有(having)」應解讀為「至少具有(having at least)」；用語「包括(include)」應解讀為「包括但不限於」；用語「實例(example)」係用於提供討論項目之例示性例子而非其詳盡或限制性列表。此外，用語「包含(comprising)」應與片語「至少具有(having at least)」或「至少包括(including at least)」同義地解釋。當用於化合物或組成物之上下文中時，用語「包含(comprising)」意指化合物或組成物至少包括所列舉之特徵或組分，但亦可包括額外特徵或組分。
關於在本文中使用實質上任何複數及/或單數用語，所屬技術領域中具有通常知識者可視適合上下文及/或應用之情況，從複數轉換成單數及/或從單數轉換成複數。各種單數/複數排列組合可在本文中明確闡述以求清晰。不定冠詞「一(a/an)」並不排除複數。
應理解的是，在本文所述之具有一或多個掌性中心之任何化合物中，若未明確指示絕對立體化學，則各中心可獨立地具有(R)-構形、或(S)-構形、或其混合物。因此，本文中所提供之化合物可係鏡像異構地純的、鏡像異構地富集的外消旋混合物、非鏡像異構地純的、非鏡像異構地富集的、或立體異構的混合物。此外，應當理解，在具有一或多個雙鍵產生幾何異構物（可定義為E或Z）之任何本文中所述化合物中，各雙鍵可獨立地係E或Z或其混合物。同樣地，應理解，在任何所述化合物中，亦意欲將所有互變異構形式包括在內。
應理解，在本文中揭示之化合物具有未填滿價數時，則價數應以氫或其同位素填滿，例如氫-1（氕）及氫-2（氘）。
應理解，本文所述之化合物可經同位素標示。以諸如氘之同位素取代可得到由較高代謝穩定性帶來的某些治療優點，例如體內半衰期增長或劑量需求降低。在化合物結構中表示之各化學元素可包括該元素之任何同位素。例如，在化合物結構中，氫原子可明確揭示或理解成存在於化合物中。在化合物之可能存在氫原子的任何位置處，氫原子可為氫之任何同位素，包括但不限於氫-1（氕）及氫-2（氘）。因此，在本文中參照之化合物涵蓋所有潛在同位素形式，除非上下文清楚另行表明。
當提供數值之範圍時，應理解範圍之上限及下限以及在上限及下限之間的各介入數值皆涵蓋於實施例之中。 化合物
本文所揭示之一些實施例係關於一種式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽：
Figure 02_image001
(I) 其中：環A 1可係
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、及
Figure 02_image029
，且其中環A 1可選地經一或多個獨立地選自下列之部份取代：=O、=CH 2、氘、鹵素、羥基、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4鹵烷基、未經取代之C 2-4烯基、及未經取代或經取代之C 3-6單環環烷基；R 1可選自氰基、未經取代或經取代之C 2-5炔基、未經取代或經取代之醯基、未經取代或經取代之酮醯胺、–CH(OH)-(S(=O) 2-O -)、–CH(OH)((P=O)(OR 6) 2)、及–C(=O)CH 2-O-((P=O)(OR 7) 2)；各R 6及各R 7可獨立地係氫、未經取代之C 1-6烷基、未經取代之C 2-6烯基、未經取代之C 1-6鹵烷基、未經取代或經取代之芳基、或未經取代或經取代之芳基(C 1-4烷基)；R 2可係氫、氘、或鹵素；R 3可係未經取代或經取代之單環含氮雜環基(C 1-4烷基)、未經取代或經取代之雙環含氮雜環基(C 1-4烷基)、或未經取代或經取代之單環含氮雜芳基(C 1-4烷基)；R 4可係氫、氘、或鹵素；R 5可係
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、經取代之單環C 3-6環烷基、或經取代之4至6員單環雜環基；R 8及R 10可獨立地選自未經取代或經取代之C 2-6烷基、未經取代或經取代之C 2-6烯基、未經取代或經取代之C 2-6炔基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代或經取代之雙環C 5-8環烷基、未經取代或經取代之單環4至6員雜環基、及未經取代之單環C 3-6環烷基(CH 2)–，其中當該C 2-6烷基經取代時，該C 2-6烷基可經獨立地選自下列之取代基取代1、2、3、或4次：鹵素、氰基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代之C 1-4烷氧基、及未經取代之C 1-4鹵烷氧基，或該C 2-6烷基經氘取代1至13次；其中當該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該單環C 3-6環烷基、該雙環C 5-8環烷基、及該單環4至6員雜環基經取代時，該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該單環C 3-6環烷基、該雙環C 5-8環烷基、及該單環4至6員雜環基可經獨立地選自下列之取代基取代1、2、3、或4次：鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 2-4烯基、未經取代之C 2-4炔基、未經取代之C 1-4鹵烷基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、及未經取代之C 1-4烷氧基；R 9可選自未經取代或經取代之C 1-6烷基、未經取代或經取代之C 1-6鹵烷基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代或經取代之雙環C 5-6環烷基、未經取代或經取代之單環雜芳基、及未經取代或經取代之單環雜環基，其中該經取代之C 1-6烷基經未經取代之C 1-4烷氧基取代1或2次，其中該經取代之單環C 3-6環烷基經獨立地選自下列之取代基取代1、2、3、或4次：鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4烷氧基、未經取代之C 1-4鹵烷基、及未經取代之單環C 3-6環烷基，且其中該經取代之C 1-6鹵烷基經未經取代之C 1-4烷氧基取代1或2次；且R 11可係可選地經取代之單環4至6員雜環基、–(NH) m–可選地經取代之5至6員單環雜芳基、–O–可選地經取代之C 1-6烷基、–O–可選地經取代之C 3-8環烷基、及–O–可選地經取代之C 3-8環烷基(C 1-4烷基)，其中m可係0或1。
取代基R 1可係各種部份。在一些實施例中，R 1可係未經取代之酮醯胺。在一些實施例中，R 1可係經取代之酮醯胺。酮醯胺可具有結構‒C(=O)-C(=O)NR y1R z1。在一些實施例中，R 1可係醯基，例如，R 1可係‒C(=O)H、‒C(=O)(未經取代之C 1-4烷基)、‒C(=O)(未經取代至經取代之苄基)、‒C(=O)(未經取代至經取代之單環雜芳基)、或‒C(=O)(未經取代至經取代之雙環雜芳基)。在一些實施例中，R 1可係經取代之醯基。R 1之醯基可具有結構‒C(=O)R y2。當醯基經取代時，可存在於醯基上之可能基團包括羥基、經取代或未經取代之烷氧基（諸如–O–(未經取代之C 1-4烷基)、–O–(未經取代之C 3-6環烷基)、經取代或未經取代之苯氧基、或經取代或未經取代之苄氧基）、或–O-(C=O)-(未經取代之C 1-6烷基)。在一些實施例中，R 1可係未經取代的可係–C(=O)-N-磺醯胺基。
R y1、R y2、及R z1可係各種基團。在一些實施例中，R y1、R y2、及R z1可獨立地選自氫、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8環烷基（例如單環C 3-8環烷基）、C 3-8環烯基（諸如單環C 3-8環烯基）、芳基（諸如苯基或萘基）、雜芳基（包括單環或雙環雜芳基）、雜環基（例如單環或雙環雜環基）、芳基(烷基)（諸如苄基）、雜芳基(烷基)（包括單環雜芳基(CH 2)–及單環(雜芳基(CH 2CH 2)–）、或雜環基(烷基)（諸如單環雜環基(CH 2)–及單環雜環基(CH 2CH 2)–），其中以上提及之R y1、R y2、及R z1基團中之各者可係未經取代或經取代的。在一些實施例中，R y1、R y2、及R z1可獨立地選自H、C 1-8烷基、未經取代之C 1-4鹵烷基（包括–CF 3、–CCl 3、–CHF 2、–C(CH 3)F 2、–CHCl 2、–CH 2F、–CH(CH 3)F、–CH 2CF 3、–CH 2Cl、–CH 2CH 2F、–CH 2CH 2Cl、–CH 2CH 2CH 2F、及–CH 2CH 2CH 2Cl）、–C 1-4烷基(OH)（包括–CH 2OH、–CH 2CH 2OH、及–CH(CH 3)OH）、–C 1-4烷基(C 1-4烷氧基)（諸如–CH 2O(未經取代之C 1-4烷基)及–CH 2CH 2O(未經取代之C 1-4烷基)）、–C 1-4烷基-O-(單環C 3-6環烷基)（諸如–CH 2O(單環C 3-6環烷基)、–CH 2CH 2O(單環C 3-6環烷基)）、–C 1-4烷基-O-(苯基)（例如–CH 2O(苯基)及–CH 2CH 2O(苯基)）、–C 1-4烷基-O-(5至6員單環雜芳基)（諸如–CH 2O(5至6員單環雜芳基)及–CH 2CH 2O(5至6員單環雜芳基)）、–C 1-4烷基-O-(5至6員單環雜環基)（例如–CH 2O(5至6員單環雜環基)及–CH 2CH 2O(5至6員單環雜環基)）、–C 1-4烷基-O-(單環C 3-6環烷基(C 1-4烷基)（諸如–C 1-4烷基-O-CH 2-(單環C 3-6環烷基)及–C 1-4烷基-O-CH 2CH 2-(單環C 3-6環烷基)）、–C 1-4烷基-O-(苄基)（例如–CH 2O(苄基)及–CH 2CH 2O(苄基)）、–C 1-4烷基-O-(5至6員單環雜芳基(C 1-4烷基)、–C 1-4烷基-O-(5至6員單環雜環基(C 1-4烷基)、–C 1-4烷基-O(C=O)(未經取代之C 1-6烷基)（例如–CH 2O(C=O)(未經取代之C 1-6烷基)）、單環C 3-8環烷基（諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、及環辛基）、單環雜芳基（諸如咪唑、1,3,4-
Figure 02_image005
二唑、及吡啶基）、單環雜環基（例如四氫呋喃及四氫哌喃）、雙環雜芳基（例如苯并噻唑、苯并咪唑、及苯并
Figure 02_image005
唑）、雙環雜環基、單環C 3-6環烷基(烷基)、芳基(烷基)（諸如苄基）、雜芳基(烷基)（例如單環雜芳基–(CH 2)–，諸如吡啶基–(CH 2)–）、及雜環基(烷基)（例如單環雜環基–(CH 2)–），其中以上提及之R y1、R y2、及R z1基團中之各者可係未經取代或經取代的。
在一些實施例中，R 1可係‒C(=O)R y2，其中R y2可係–C 1-4烷基(OH)（諸如–CH 2OH）。在一些實施例中，R 1可係‒C(=O)-C(=O)NR y1R z1；其中R y1可係H；且R z1可係先前段落中針對R z1所列舉之任何部份。在一些實施例中，R 1可係‒C(=O)-C(=O)NR y1R z1；其中R y1可係H；且R z1可係單環C 3-8環烷基（例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、及環辛基）。
前藥型部份及含磷酸酯部份可存在於R 1。在一些實施例中，R 1可係–CH(OH)-(S(=O) 2-O -)。在其他實施例中，R 1可係–CH(OH)((P=O)(OR 6) 2)，其中各R 6可獨立地係氫、未經取代之C 1-6烷基、未經取代之C 2-6烯基、未經取代之C 1-6鹵烷基、未經取代或經取代之芳基、或未經取代或經取代之芳基(C 1-4烷基)。在又其他實施例中，R 1可係–C(=O)CH 2-O-((P=O)(OR 7) 2)，其中各R 7可獨立地係氫、未經取代之C 1-6烷基、未經取代之C 2-6烯基、未經取代之C 1-6鹵烷基、未經取代或經取代之芳基、或未經取代或經取代之芳基(C 1-4烷基)。R 6及R 7基團之其他實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基（直鏈及支鏈）、己基（直鏈及支鏈）、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、氯甲基、氟甲基、二氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、未經取代或經取代之苯基、及未經取代或經取代之苄基。
在一些實施例中，R 1可係氰基。在其他實施例中，R 1可係未經取代之C 2-5炔基。在又其他實施例中，R 1可係經取代之C 2-5炔基。C 2-5炔基可具有各種結構。例如，C 2-5炔基可具有結構–(CH 2) 1-C 2-4炔基或–(CH 2) 2-C 2-3炔基。
如本文所述，環A 1可係
Figure 02_image015
，其中環A 1可以可選地經取代。在一些實施例中，環A 1可係未經取代之
Figure 02_image015
。在其他實施例中，環A 1可係經取代之
Figure 02_image015
。在又其他實施例中，環A 1可係未經取代之
Figure 02_image017
。在又再其他實施例中，環A 1可係經取代之
Figure 02_image017
。在一些實施例中，環A 1可係未經取代之
Figure 02_image019
。在其他實施例中，環A 1可係經取代之
Figure 02_image019
。在又其他實施例中，環A 1可係未經取代之
Figure 02_image021
。在又再其他實施例中，環A 1可係經取代之
Figure 02_image021
。在一些實施例中，環A 1可係未經取代之
Figure 02_image023
。在其他實施例中，環A 1可係經取代之
Figure 02_image023
。在又其他實施例中，環A 1可係未經取代之
Figure 02_image025
。在又再其他實施例中，環A 1可係經取代之
Figure 02_image025
。在一些實施例中，環A 1可係未經取代之
Figure 02_image027
。在其他實施例中，環A 1可係經取代之
Figure 02_image027
。在又其他實施例中，環A 1可係未經取代之
Figure 02_image029
。在又再其他實施例中，環A 1可係經取代之
Figure 02_image029
。所屬技術領域中具有通常知識者理解，環A 1之各環結構中所示之氮對應於式(I)中所示之環氮，且相鄰於具有
Figure 02_image042
之環氮之碳對應於R 4所附接之碳。例如，所屬技術領域中具有通常知識者理解，當環A 1係
Figure 02_image015
時，則式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽可具有以下結構：
Figure 02_image044
。
如本文所提供，環A 1可經一或多個獨立地選自下列之部份取代：=O、=CH 2、氘、鹵素、羥基、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4鹵烷基、未經取代之C 2-4烯基、及未經取代或經取代之C 3-6單環環烷基。可存在於環A 1中之合適取代基之實例包括鹵素（諸如F或Cl）、未經取代之C 1-4烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、及三級丁基）、未經取代之C 1-4鹵烷基（包括–CF 3、–CCl 3、–CHF 2、–C(CH 3)F 2、–CHCl 2、–CH 2F、–CH(CH 3)F、–CH 2CF 3、–CH 2Cl、–CH 2CH 2F、–CH 2CH 2Cl、–CH 2CH 2CH 2、及–CH 2CH 2CH 2Cl）、未經取代之C 2-4烯基（諸如乙烯基、丙烯基、及丁烯基）、及未經取代或經取代之C 3-6單環環烷基（例如環丙基、環丁基、環戊基、及環己基）。當環A 1由未經取代或經取代之C 3-6單環環烷基取代時，該未經取代或經取代之C 3-6單環環烷基可置換一個氫。在一些實施例中，未經取代或經取代之C 3-6單環環烷基可置換環A 1之兩個氫，使得該未經取代或經取代之C 3-6單環環烷基以螺合方式連接至環A 1。置換環A 1之兩個氫的未經取代或經取代之C 3-6單環環烷基之實例包括下列：
Figure 02_image046
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、及
Figure 02_image052
，其中各者可如本文所述係未經取代或經取代的。環A 1之實例包括但不限於下列：
Figure 02_image015
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image115
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
、
Figure 02_image121
、
Figure 02_image123
、及
Figure 02_image125
。
在一些實施例中，R 4可係氫。在其他實施例中，R 4可係氘。在又其他實施例中，R 4可係鹵素（諸如氟基或氯基）。
如本文所提供，R 3可係選自未經取代或經取代之單環含氮雜環基(C 1-4烷基)、及未經取代或經取代之雙環含氮雜環基(C 1-4烷基)的非氫取代基。在一些實施例中，R 3可係未經取代之單環含氮雜芳基(C 1-4烷基)。在其他實施例中，R 3可係經取代之單環含氮雜芳基(C 1-4烷基)。在又其他實施例中，R 3可係未經取代之雙環含氮雜環基(C 1-4烷基)。在又再其他實施例中，R 3可係經取代之雙環含氮雜環基(C 1-4烷基)。當R 3係雙環含氮雜環基(C 1-4烷基)時，雙環雜環基之兩個環可以稠合方式（包括架橋方式）或螺合方式連接。在一些實施例中，R 3可係未經取代之單環含氮雜芳基(C 1-4烷基)。在其他實施例中，R 3可係經取代之單環含氮雜芳基(C 1-4烷基)。
所屬技術領域中具有通常知識者理解，當兩個環係以螺合方式連接時，該兩個環係由單一環原子連接。例如，在結構
Figure 02_image127
中，環C1及環C2係以螺合方式連接。當本文所述之兩個環係以稠合方式連接時，該兩個環係由二或更多個環原子連接。在一些情況下，兩個環可由兩個相鄰環原子連接。作為一實例，環D1及環D1係以稠合方式由兩個相鄰環原子連接
Figure 02_image129
。在一些情況下，本文所述之兩個環可由兩個環之間共有的三或更多個原子連接。以下結構：
Figure 02_image131
係由三或更多個環原子連接的兩個環之實例。當兩個環係由三或更多個環原子連接時，連接兩個環的三或更多個環原子將被所屬技術領域中具有通常知識者稱為「架橋(bridging)」原子。此外，所屬技術領域中具有通常知識者基於本文提供之揭露會理解，以「架橋」方式連接的兩個環係以稠合方式連接的兩個環之實例。
單環及雙環含氮雜環基(C 1-4烷基)之環原子數目可有所變化。非限制性實例包括未經取代或經取代之5員單環含氮雜環基(C 1-4烷基)、6員單環含氮雜環基(C 1-4烷基)、未經取代或經取代之9員雙環含氮雜環基(C 1-4烷基)、及10員雙環含氮雜環基(C 1-4烷基)。合適的R 3基團之實例包括下列：氮
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-2-酮(C 1-4烷基)、咪唑啶-2-酮(C 1-4烷基)、四氫嘧啶-2-酮(C 1-4烷基)、吡咯啶-2-酮(C 1-4烷基)、哌啶-2-酮(C 1-4烷基)、吡唑啶-3-酮(C 1-4烷基)、
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唑啶-4-酮(C 1-4烷基)、1,4-氧雜氮
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-3-酮(C 1-4烷基)、
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啉-3-酮(C 1-4烷基)、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、及
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，其中各m1可獨立地係1、2、3、或4（包括以上提及之經取代或未經取代版本）。本文提供之R 3基團可經一或多個獨立地選自針對「可選地經取代」所列舉之部份取代。在一些實施例中，本文提供之R 3基團可經一或多個選自下列之部份取代：氘、鹵素、羥基、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 2-4烯基、未經取代之C 1-4烷氧基、胺基、–(未經取代之C 1-4烷基)-O-P-(OH) 2（諸如–CH 2-O-P-(OH) 2）、及–(未經取代之C 1-4烷基)-O-P-(O(未經取代之C 1-4烷基)) 2（諸如–CH 2-O-P-(OCH 3) 2）。
R 3部份之非限制性實例包括下列：
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、及
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。
在一些實施例中，R 2可係氫。在其他實施例中，R 2可係氘。在又其他實施例中，R 2可係鹵素（例如氟基或氯基）。
如本文所提供，R 5可係
Figure 02_image031
。在一些實施例中，R 9可係未經取代之C 1-6鹵烷基。例如，R 9可係–CF 3、–CClF 2、–CCl 3、–CHF 2、–C(CH 3)F 2、–CHCl 2、–CH 2F、–CH(CH 3)F、–CH 2CF 3、–CH(CH 3)CF 3、–CH 2CH 2CF 3、–CH 2CH(CH 3)CF 3、–CF 2CF 3、–CH 2Cl、–CH 2CH 2F、–CH 2CH 2Cl、–CH 2CH 2CH 2F、及–CH 2CH 2CH 2Cl。在一些實施例中，R 9可係–CF 3。在其他實施例中，R 9可係經取代之C 1-6鹵烷基，其中該C 1-6鹵烷基可經未經取代之C 1-4烷氧基取代1或2次。當C 1-6鹵烷基經1或2個未經取代之C 1-4烷氧基取代時，C 1-6鹵烷基之一或多個氫可用未經取代之C 1-4烷氧基（諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、及三級丁氧基）置換。經未經取代之C 1-4烷氧基取代的例示性C 1-6鹵烷基包括–C(OCH 3)F 2、–C(OCH 3)Cl 2、–CH(OCH 3)F、–C(OCH 3)(CH 3)F、–CH(OCH 3)CF 3、–C(OCH 3)(CH 3)CF 3、–CH 2CH(OCH 3)CF 3、–CH 2C(OCH 3)(CH 3)CF 3、–CH(OCH 3)Cl、–CH 2CH(OCH 3)F、–CH 2CH(OCH 3)Cl、–CH 2CH 2CH(OCH 3)F、及–CH 2CH 2CH(OCH 3)Cl。在又其他實施例中，R 9可係未經取代之C 1-6烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基（直鏈或支鏈）、及己基（直鏈或支鏈）。在又再其他實施例中，R 9可係經未經取代之C 1-4烷氧基取代1或2次的C 1-6烷基。當C 1-6烷基經未經取代之C 1-4烷氧基取代時，C 1-6烷基之氫可用未經取代之C 1-4烷氧基（諸如本文所述者）置換。經未經取代之C 1-4烷氧基取代1或2次的C 1-6烷基之非限制性列表包括–CH 2(OCH 3)、–CH(OCH 3) 2、–CH(CH 3)(OCH 3)、及–C(CH 3) 2(OCH 3)。在一些實施例中，R 9可係未經取代或經取代之單環雜芳基。對於R 9，可存在各種未經取代或經取代之單環雜芳基。例如，雜芳基可係包括1、2、或3個選自氮(N)、氧(O)、及硫(S)之雜原子的5或6員雜芳基。未經取代或經取代之單環雜芳基之例示性雜芳基包括但不限於呋喃、異
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唑、異噻唑、吡啶、嗒
Figure 02_image003
、嘧啶、及吡
Figure 02_image003
。在又再其他實施例中，R 9可係未經取代或經取代之單環雜環基。R 9之單環雜環基之非限制性列表包括氧呾、四氫呋喃、四氫噻吩、吡咯啶、四氫哌喃、四氫噻喃、哌啶、及
Figure 02_image010
啉。各種取代基可存在於R 9之經取代之雜芳基及/或經取代之雜環基上。例如，雜芳基可經選自下列之部份取代1、2、或3次：鹵素、未經取代之C 1-6烷基、未經取代之C 1-6鹵烷基、及未經取代之C 1-6烷氧基。合適的鹵素、未經取代之C 1-6烷基、未經取代之C 1-6鹵烷基、及未經取代之C 1-6烷氧基係描述於本文中。
在一些實施例中，R 9可係未經取代之單環C 3-6環烷基，諸如環丙基、環丁基、環戊基、及環己基。在其他實施例中，R 9可係經鹵素取代之單環C 3-6環烷基。在又其他實施例中，R 9可係經未經取代之C 1-4烷基取代的單環C 3-6環烷基。在又再其他實施例中，R 9可係經未經取代之C 1-4烷氧基取代的單環C 3-6環烷基。在一些實施例中，R 9可係經未經取代之C 2-4烯基取代的單環C 3-6環烷基。在其他實施例中，R 9可係經未經取代之C 1-4鹵烷基取代的單環C 3-6環烷基。在又其他實施例中，R 9可係經未經取代之單環C 3-6環烷基（諸如環丙基、環丁基、環戊基、或環己基）取代的單環C 3-6環烷基。在一些實施例中，R 9可係未經取代之雙環C 5-6環烷基。在其他實施例中，R 9可係經取代之雙環C 5-6環烷基。雙環C 5-6環烷基之兩個環可以螺合方式或稠合方式連接。在一些實施例中，R 9可係經鹵素取代之雙環C 5-6環烷基。在又其他實施例中，R 9可係經未經取代之C 1-4烷基取代的雙環C 5-6環烷基。在又再其他實施例中，R 9可係經未經取代之C 1-4烷氧基取代的雙環C 5-6環烷基。在一些實施例中，R 9可係經未經取代之C 2-4烯基取代的雙環C 5-6環烷基。在其他實施例中，R 9可係經未經取代之C 1-4鹵烷基取代的雙環C 5-6環烷基。在又其他實施例中，R 9可係經未經取代之單環C 3-6環烷基（包括環丙基、環丁基、環戊基、及環己基）取代的雙環C 5-6環烷基。雙環C 5-6環烷基之非限制性列表包括螺[2.2]戊烷、螺[2.3]己烷、雙環[1.1.1]戊烷、及雙環[2.1.1]己烷。
合適的經鹵素取代之單環C 3-6環烷基包括經鹵素取代之環丙基、經鹵素取代之環丁基、經鹵素取代之環戊基、及經鹵素取代之環己基。額外的單環C 3-6環烷基包括環丙基，其經未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4烷氧基、未經取代之C 2-4烯基、未經取代之C 1-4鹵烷基、及/或未經取代之單環C 3-6環烷基取代；環丁基，其經未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4烷氧基、未經取之代C 2-4烯基、未經取代之C 1-4鹵烷基、及/或未經取代之單環C 3-6環烷基取代；環戊基，其經未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4烷氧基、未經取代之C 2-4烯基、未經取代之C 1-4鹵烷基、及/或未經取代之單環C 3-6環烷基取代；及環己基，其經未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4烷氧基、未經取代之C 2-4烯基、未經取代之C 1-4鹵烷基、及/或未經取代之單環C 3-6環烷基取代。經鹵素取代之單環C 3-6環烷基及/或雙環C 5-6環烷基上的鹵素之數目、單環C 3-6環烷基及/或雙環C 5-6環烷基上的未經取代之C 1-4烷基之數目、單環C 3-6環烷基及/或雙環C 5-6環烷基上的未經取代之C 1-4烷氧基之數目、單環C 3-6環烷基及/或雙環C 5-6環烷基上的未經取代之C 2-4烯基之數目、單環C 3-6環烷基及/或雙環C 5-6環烷基上的未經取代之C 1-4鹵烷基之數目、及單環C 3-6環烷基及/或雙環C 5-6環烷基上的未經取代之單環C 3-6環烷基之數目可有所變化。例如，1、2、3、或4個鹵素可存在於經鹵素取代之單環C 3-6環烷基上，1、2、3、或4個未經取代之C 1-4烷基可存在於經未經取代之C 1-4烷基取代的單環C 3-6環烷基上，1、2、3、或4個未經取代之C 1-4烷氧基可存在於經未經取代之C 1-4烷氧基取代的單環C 3-6環烷基上，1、2、3、或4個未經取代之C 2-4烯基可存在於經未經取代C 2-4烯基取代的單環C 3-6環烷基上，1、2、3、或4個未經取代之C 1-4鹵烷基可存在於經未經取代之C 1-4鹵烷基取代的單環C 3-6環烷基上，1或2個未經取代之單環C 3-6環烷基可存在於單環C 3-6環烷基上，1、2、3、或4個鹵素可存在於經鹵素取代之雙環C 5-6環烷基上，1、2、3、或4個未經取代之C 1-4烷基可存在於經未經取代之C 1-4烷基取代的雙環C 5-6環烷基上，1、2、3、或4個未經取代之C 1-4烷氧基可存在於經未經取代之C 2-4烷氧基取代的雙環C 5-6環烷基上，1、2、3、或4個未經取代之C 2-4烯基可存在於經未經取代之C 2-4烯基取代的雙環C 5-6環烷基上，1、2、3、或4個未經取代之C 1-4鹵烷基可存在於經未經取代之C 1-4鹵烷基取代的雙環C 5-6環烷基上，且1或2個未經取代之單環C 3-6環烷基可存在於雙環C 5-6環烷基上。在一些實施例中，單環C 3-6環烷基可經1或多個選自下列之取代基（諸如1、2、3、或4個取代基）取代：鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4烷氧基、未經取代之C 2-4烯基、及未經取代之C 1-4鹵烷基。在其他實施例中，雙環C 5-6環烷基可經1或多個選自下列之取代基（諸如1、2、3、或4個取代基）取代：鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4烷氧基、未經取代之C 2-4烯基、及未經取代之C 1-4鹵烷基。可存在於經取代之單環C 3-6環烷基上的合適鹵素包括但不限於氟基(F)及氯基(Cl)。未經取代之C 1-4鹵烷基之實例包括但不限於–CF 3、–CCl 3、–CHF 2、–C(CH 3)F 2、–CHCl 2、–CH 2F、–CH(CH 3)F、–CH 2CF 3、–CH 2Cl、–CH 2CH 2F、–CH 2CH 2Cl、–CH 2CH 2CH 2F、及–CH 2CH 2CH 2Cl。
在一些實施例中，R 5可係
Figure 02_image033
，其中R 10可獨立地選自未經取代或經取代之C 2-6烷基、未經取代或經取代之C 2-6烯基、未經取代或經取代之C 2-6炔基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代或經取代之雙環C 5-8環烷基、及未經取代或經取代之單環4至6員雜環基，其中當C 2-6烷基經取代時，C 2-6烷基可經獨立地選自鹵素及未經取代之C 1-4烷氧基之取代基取代1、2、3、或4次；其中當C 2-6烯基、C 2-6炔基、單環C 3-6環烷基、雙環C 5-8環烷基、及單環4至6員雜環基經取代時，C 2-6烯基、C 2-6炔基、單環C 3-6環烷基、雙環C 5-8環烷基、及單環4至6員雜環基可經獨立地選自下列之取代基取代1、2、3、或4次：鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 2-4烯基、未經取代之C 2-4炔基、未經取代之C 1-4鹵烷基、及未經取代之C 1-4烷氧基；且R 11可係–(NH) m–可選地經取代之5至6員單環雜芳基，其中m可係0或1。在一些實施例中，R 11可係可選地經取代之單環4至6員雜環基。R 11之雜環基之實例包括可選地經取代之4至6員單環雜環基，其包括1、2、或3個獨立地選自N（氮）、O（氧）、及S（硫）之雜原子。R 11之雜環基之非限制性列表包括下列：吖呾、吡咯啶、及哌啶。在其他實施例中，m可係0；且R 11可係未經取代之5至6員單環雜芳基。在其他實施例中，m可係0；且R 11可係經取代之5至6員單環雜芳基。在又其他實施例中，m可係1；且R 11可係–(NH)–未經取代之5至6員單環雜芳基。在其他實施例中，m可係1；且R 11可係經–(NH)–取代之5至6員單環雜芳基。對於R 11，可存在的5至6員單環雜芳基之實例包括：包括1、2、或3個雜原子之5至6員單環雜芳基，該雜原子係獨立地選自N（氮）、O（氧）、及S（硫）。合適的5至6員單環雜芳基之實例包括但不限於咪唑、吡唑、
Figure 02_image005
唑、噻唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,3,4-
Figure 02_image005
二唑、及1,3,4-噻二唑。在又其他實施例中，R 11可係–O–可選地經取代之C 1-6烷基。在又再其他實施例中，R 11可係–O–可選地經取代之C 3-8環烷基。在一些實施例中，R 11可係–O–可選地經取代之C 3-8環烷基(C 1-4烷基)。–O–可選地經取代之C 3-8環烷基及–O–可選地經取代之C 3-8環烷基(C 1-4烷基)之環烷基可係單環C 3-6環烷基或雙環C 5-8環烷基。–O–可選地經取代之環烷基(C 1-4烷基)之C 1-4烷基可係–CH 2–、–CH 2CH 2–、–CH 2CH 2CH 2–、或–CH 2CH 2CH 2CH 2–。如本文所述，R 11可係經取代的。可存在於R 11上的例示性基團包括鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4烷氧基、及未經取代之C 1-4鹵烷基。
R 8及/或R 10部份可係C 2-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、單環C 3-6環烷基、雙環C 5-8環烷基、或單環4至6員雜環基之經取代或未經取代版本。在一些實施例中，R 8及/或R 10可係未經取代之C 2-6烷基。在其他實施例中，R 8及/或R 10可係經取代之C 2-6烷基。例示性C 2-6烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基（直鏈及支鏈）、及己基（直鏈及支鏈）。在一些實施例中，R 8及/或R 10可係未經取代之C 2-6烯基。在其他實施例中，R 8及/或R 10可係經取代之C 2-6烯基。在又其他實施例中，R 8及/或R 10可係未經取代之C 2-6炔基。在又再其他實施例中，R 8及/或R 10可係經取代之C 2-6炔基。
對於R 8及/或R 10，亦可存在環狀部份，包括單環及雙環部份。在一些實施例中，R 8及/或R 10可係未經取代之單環C 3-6環烷基。在一些實施例中，R 8及/或R 10可係經取代之單環C 3-6環烷基。例如，R 8及/或R 10可係經取代或未經取代之環丙基、經取代或未經取代之環丁基、經取代或未經取代之環戊基、或經取代或未經取代之環己基。在一些實施例中，R 8及/或R 10可係未經取代之雙環C 5-8環烷基。在其他實施例中，R 8及/或R 10可係未經取代之雙環C 5-8環烷基。雙環C 5-8環烷基之兩個環可以稠合或螺合方式連接。本文提供以稠合及螺合方式連接的環之實例。在一些實施例中，R 8及/或R 10可係未經取代或經取代之雙環[1.1.1]戊基。在又其他實施例中，R 8及/或R 10可係未經取代之單環4至6員雜環基。在又再其他實施例中，R 8及/或R 10可係未經取代之單環4至6員雜環基。R 8及/或R 10之單環4至6員雜環基中存在之雜原子數目可有所變化。合適的雜原子包括但不限於O（氧）、S（硫）、及N（氮）。單環4至6員雜環基之實例係氧呾、噻呾、吖呾、吡咯啶、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫哌喃、四氫噻喃、及哌啶（包括以上提及之各者之未經取代或經取代版本）。在一些實施例中，R 8及/或R 10可係未經取代之單環C 3-6環烷基(CH 2)–。各種單環C 3-6環烷基係描述於本文中。作為實例，R 8及/或R 10可選自環丙基(CH 2)–、環丁基(CH 2)–、環戊基(CH 2)–、及環己基(CH 2)–。
如本文所述，R 8及/或R 10可係經取代的。在一些實施例中，當R 8及/或R 10係經取代之C 2-6烷基時，C 2-6烷基可經獨立地選自下列之取代基取代1、2、3、或4次：鹵素、氰基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代之C 1-4烷氧基、及未經取代之C 1-4鹵烷氧基。在一些實施例中，R 8及/或R 10可係經氘取代1至13次之C 2-6烷基。在一些實施例中，R 8及/或R 10可係經氘取代1至9次、經氘取代1至6次、經氘取代1至5次、或經氘取代1至3次之C 2-6烷基。各鹵素可獨立地係F（氟基）或Cl（氯基）。可存在於R 8及/或R 10之經取代之C 2-6烷基上的例示性未經取代及經取代之單環C 3-6環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、及經鹵素取代之單環C 3-6環烷基。可在R 8及/或R 10之C 2-6烷基上經取代的合適的未經取代之C 1-4烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、及三級丁氧基。可在R 8及/或R 10之C 2-6烷基上經取代的未經取代之C 1-4鹵烷氧基之實例包括–OCl 3、–OCF 3、–OCH 2Cl、–OCH 2F、–OCHCl 2、及–OCHF 2。在一些實施例中，當R 8及/或R 10係經取代之C 2-6烯基、經取代之C 2-6炔基、經取代之單環C 3-6環烷基、經取代之雙環C 5-8環烷基、或經取代之單環4至6員雜環基時，以上提及之各者可經獨立地選自下列之取代基取代1、2、3、或4次：鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 2-4烯基、未經取代之C 2-4炔基、未經取代之C 1-4鹵烷基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、及未經取代之C 1-4烷氧基。可在經取代之C 2-6烯基、經取代之C 2-6炔基、經取代之單環C 3-6環烷基、經取代之雙環C 5-8環烷基、或經取代之單環4至6員雜環基上經取代的未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 2-4烯基、及未經取代之C 2-4炔基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基、及丁炔基。可存在於經取代之C 2-6烯基、經取代之C 2-6炔基、經取代之單環C 3-6環烷基、經取代之雙環C 5-8環烷基、或經取代之單環4至6員雜環基上的合適鹵素及未經取代之C 1-4烷氧基係描述於本文中、諸如本段落中。未經取代及經取代之單環C 3-6環烷基之非限制性列表包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、及經鹵素取代之單環C 3-6環烷基。可存在於經取代之C 2-6烯基、經取代之C 2-6炔基、經取代之單環C 3-6環烷基、經取代之雙環C 5-8環烷基、或經取代之單環4至6員雜環基上的未經取代之C 1-6鹵烷基之實例包括但不限於–CF 3、–CCl 3、–CHF 2、–C(CH 3)F 2、–CHCl 2、–CH 2F、–CH(CH 3)F、–CH 2CF 3、–CH 2Cl、–CH 2CH 2F、–CH 2CH 2Cl、–CH 2CH 2CH 2F、及–CH 2CH 2CH 2Cl。
例示性R 5基團包括下列：
Figure 02_image278
、
Figure 02_image280
、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image396
、
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、
Figure 02_image400
、
Figure 02_image402
、
Figure 02_image404
、
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、
Figure 02_image408
、
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、
Figure 02_image412
、
Figure 02_image414
、
Figure 02_image416
、
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、
Figure 02_image420
、
Figure 02_image422
、
Figure 02_image424
、
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、
Figure 02_image428
、
Figure 02_image430
、
Figure 02_image432
、及
Figure 02_image434
。
如本文所述，在一些實施例中，R 5可係經取代之單環C 3-6環烷基，諸如環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。在其他實施例中，R 5可係經取代之4至6員單環雜環基。例如，R 5可係經取代之4至6員單環雜環基，其包括1、2、或3個選自N（氮）、O（氧）、及S（硫）之雜原子。經取代之單環C 3-6環烷基及/或經取代之4至6員單環雜環基可經選自下列之部份取代1、2、或3次：氘、鹵素、未經取代之C 1-6烷基、未經取代之C 1-6鹵烷基、及未經取代之C 1-6烷氧基。
此外，當R 5係單環C 3-6環烷基或4至6員單環雜環基時，單環C 3-6環烷基或4至6員單環雜環基可以螺合方式由未經取代或經取代之雙環環烯基、或未經取代或經取代之雙環雜環基取代。雙環環烯基可係未經取代或經取代之8至10員雙環環烯基。未經取代或經取代之雙環雜環基可係未經取代或經取代之8至10員雙環雜環基，例如環中包括1、2、或3個選自N（氮）、O（氧）、及S（硫）之雜原子的未經取代或經取代之8至10員雙環雜環基。在一些實施例中，雙環環烯基及/或雙環雜環基可經獨立地選自下列之部份取代一或多次（諸如1、2、3、或4次）：鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-6鹵烷基（諸如–CF 3、–CCl 3、–CHF 2、–C(CH 3)F 2、–CHCl 2、–CH 2F、–CH(CH 3)F、–CH 2CF 3、–CH 2Cl、–CH 2CH 2F、–CH 2CH 2Cl、–CH 2CH 2CH 2F、–CH 2CH 2CH 2Cl）、及未經取代之C 1-4烷氧基。作為以螺合方式由未經取代或經取代之雙環環烯基、或未經取代或經取代之雙環雜環基取代之單環C 3-6環烷基或4至6員單環雜環基的R 5之實例包括下列：
Figure 02_image436
、
Figure 02_image438
、
Figure 02_image440
、
Figure 02_image442
、
Figure 02_image444
、
Figure 02_image446
、
Figure 02_image448
、及
Figure 02_image450
。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽可係：其中：環A 1可係
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、及
Figure 02_image023
，且其中環A 1可以可選地經一或多個獨立地選自下列之部份取代：鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4鹵烷基、未經取代之C 2-4烯基、及未經取代或經取代之C 3-6單環環烷基；R 1可選自氰基、未經取代或經取代之C 2-5炔基、未經取代或經取代之醯基、未經取代或經取代之酮醯胺、–CH(OH)-(S(=O) 2-O -)、–CH(OH)((P=O)(OR 6) 2)、及–C(=O)CH 2-O-((P=O)(OR 7) 2)；各R 6及各R 7可獨立地係氫、未經取代之C 1-6烷基、未經取代之C 2-6烯基、未經取代之C 1-6鹵烷基、未經取代或經取代之芳基、或未經取代或經取代之芳基(C 1-4烷基)；R 2可係氫、氘、或鹵素；R 3可係未經取代或經取代之單環含氮雜環基(C 1-4烷基)、或未經取代或經取代之雙環含氮雜環基(C 1-4烷基)；R 4可係氫、氘之或鹵素；R 5可係
Figure 02_image031
；R 8可選自未經取代或經取代之C 2-6烷基、未經取代或經取代之C 2-6烯基、未經取代或經取代之C 2-6炔基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代或經取代之雙環C 5-8環烷基、及未經取代或經取代之單環4至6員雜環基，其中當C 2-6烷基經取代時，C 2-6烷基可經獨立地選自鹵素及未經取代之C 1-4烷氧基之取代基取代1、2、3、或4次；其中當C 2-6烯基、C 2-6炔基、單環C 3-6環烷基、雙環C 5-8環烷基、及單環4至6員雜環基經取代時，C 2-6烯基、C 2-6炔基、單環C 3-6環烷基、雙環C 5-8環烷基、及單環4至6員雜環基可經獨立地選自下列之取代基取代1、2、3、或4次：鹵素、未經取代之C 1-4烷基、及未經取代之C 1-4烷氧基；且R 9可選自未經取代之C 1-6烷基、未經取代之C 1-6鹵烷基、及未經取代至經取代之單環C 3-6環烷基，其中經取代之單環C 3-6環烷基經獨立地選自下列之取代基取代1、2、3、或4次：鹵素、未經取代之C 1-4烷基、及未經取代之C 1-4鹵烷基。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽可係：其中：環A 1可係
Figure 02_image015
、
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、
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、
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、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image027
、及
Figure 02_image029
，且其中環A 1可以可選地經一或多個獨立地選自下列之部份取代：鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4鹵烷基、未經取代之C 2-4烯基、及未經取代或經取代之C 3-6單環環烷基；R 1可選自氰基、未經取代或經取代之C 2-5炔基、未經取代或經取代之醯基、未經取代或經取代之酮醯胺、–CH(OH)-(S(=O) 2-O -)、–CH(OH)((P=O)(OR 6) 2)、及–C(=O)CH 2-O-((P=O)(OR 7) 2)；各R 6及各R 7可獨立地係氫、未經取代之C 1-6烷基、未經取代之C 2-6烯基、未經取代之C 1-6鹵烷基、未經取代或經取代之芳基、或未經取代或經取代之芳基(C 1-4烷基)；R 2可係氫、氘、或鹵素；R 3可係未經取代或經取代之單環含氮雜環基(C 1-4烷基)、或未經取代或經取代之雙環含氮雜環基(C 1-4烷基)；R 4可係氫、氘、或鹵素；R 5可係
Figure 02_image031
、經取代之單環C 3-6環烷基、或經取代4至6員單環雜環基；R 8可選自未經取代或經取代之C 2-6烷基、未經取代或經取代之C 2-6烯基、未經取代或經取代之C 2-6炔基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代或經取代之雙環C 5-8環烷基、及未經取代或經取代之單環4至6員雜環基，其中當C 2-6烷基經取代時，C 2-6烷基可經獨立地選自鹵素及未經取代之C 1-4烷氧基之取代基取代1、2、3、或4次；其中當C 2-6烯基、C 2-6炔基、單環C 3-6環烷基、雙環C 5-8環烷基、及單環4至6員雜環基經取代時，C 2-6烯基、C 2-6炔基、單環C 3-6環烷基、雙環C 5-8環烷基、及單環4至6員雜環基可經獨立地選自下列之取代基取代1、2、3、或4次：鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4鹵烷基、及未經取代之C 1-4烷氧基；且R 9可選自未經取代或經取代之C 1-6烷基、未經取代之C 1-6鹵烷基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代或經取代之單環雜芳基、及未經取代或經取代之單環雜環基，其中經取代之單環C 3-6環烷基經獨立地選自下列之取代基取代1、2、3、或4次：鹵素、未經取代之C 1-4烷基、及未經取代之C 1-4鹵烷基。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽可係：其中：環A 1可係
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
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、
Figure 02_image023
、
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、
Figure 02_image027
、及
Figure 02_image029
，且其中環A 1可以可選地經一或多個獨立地選自下列之部份取代：氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4鹵烷基、未經取代之C 2-4烯基、及未經取代或經取代之C 3-6單環環烷基；R 1可選自氰基、未經取代或經取代之C 2-5炔基、未經取代或經取代之醯基、未經取代或經取代之酮醯胺、–CH(OH)-(S(=O) 2-O -)、–CH(OH)((P=O)(OR 6) 2)、及–C(=O)CH 2-O-((P=O)(OR 7) 2)；各R 6及各R 7可獨立地係氫、未經取代之C 1-6烷基、未經取代之C 2-6烯基、未經取代之C 1-6鹵烷基、未經取代或經取代之芳基、或未經取代或經取代之芳基(C 1-4烷基)；R 2可係氫、氘、或鹵素；R 3可係未經取代或經取代之單環含氮雜環基(C 1-4烷基)、未經取代或經取代之雙環含氮雜環基(C 1-4烷基)、未經取代或經取代之單環含氮雜芳基(C 1-4烷基)；R 4可係氫、氘、或鹵素；且R 5可係
Figure 02_image033
；R 10可選自未經取代或經取代之C 2-6烷基、未經取代或經取代之C 2-6烯基、未經取代或經取代之C 2-6炔基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代或經取代之雙環C 5-8環烷基、及未經取代或經取代之單環4至6員雜環基，其中當C 2-6烷基經取代時，C 2-6烷基可經獨立地選自鹵素及未經取代之C 1-4烷氧基之取代基取代1、2、3、或4次；其中當C 2-6烯基、C 2-6炔基、單環C 3-6環烷基、雙環C 5-8環烷基、及單環4至6員雜環基經取代時，C 2-6烯基、C 2-6炔基、單環C 3-6環烷基、雙環C 5-8環烷基、及單環4至6員雜環基可經獨立地選自下列之取代基取代1、2、3、或4次：鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 2-4烯基、未經取代之C 2-4炔基、未經取代之C 1-4鹵烷基、及未經取代之C 1-4烷氧基；且R 11可係可選地經取代之單環4至6員雜環基、–(NH) m–可選地經取代之5至6員單環雜芳基、–O–可選地經取代之C 1-6烷基、–O–可選地經取代之C 3-8環烷基、及–O–可選地經取代之C 3-8環烷基(C 1-4烷基)，其中m可係0或1。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽可係：其中：環A 1可係
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、及
Figure 02_image029
，且其中環A 1可選地經一或多個獨立地選自下列之部份取代：氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4鹵烷基、未經取代之C 2-4烯基、及未經取代或經取代之C 3-6單環環烷基；R 1可選自氰基、未經取代或經取代之C 2-5炔基、未經取代或經取代之醯基、未經取代或經取代之酮醯胺、–CH(OH)-(S(=O) 2-O -)、–CH(OH)((P=O)(OR 6) 2)、及–C(=O)CH 2-O-((P=O)(OR 7) 2)；各R 6及各R 7可獨立地係氫、未經取代之C 1-6烷基、未經取代之C 2-6烯基、未經取代之C 1-6鹵烷基、未經取代或經取代之芳基、或未經取代或經取代之芳基(C 1-4烷基)；R 2可係氫、氘、或鹵素；R 3可係未經取代或經取代之單環含氮雜環基(C 1-4烷基)、未經取代或經取代之雙環含氮雜環基(C 1-4烷基)、或未經取代或經取代之單環含氮雜芳基(C 1-4烷基)；R 4可係氫、氘、或鹵素；R 5可係
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、經取代之單環C 3-6環烷基、或經取代之4至6員單環雜環基；R 8及R 10可獨立地選自未經取代或經取代之C 2-6烷基、未經取代或經取代之C 2-6烯基、未經取代或經取代之C 2-6炔基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代或經取代之雙環C 5-8環烷基、及未經取代或經取代之單環4至6員雜環基，其中當C 2-6烷基經取代時，C 2-6烷基可經獨立地選自下列之取代基取代1、2、3、或4次：鹵素、氰基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、及未經取代之C 1-4烷氧基；其中當C 2-6烯基、C 2-6炔基、單環C 3-6環烷基、雙環C 5-8環烷基、及單環4至6員雜環基經取代時，C 2-6烯基、C 2-6炔基、單環C 3-6環烷基、雙環C 5-8環烷基、及單環4至6員雜環基可經獨立地選自下列之取代基取代1、2、3、或4次：鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 2-4烯基、未經取代之C 2-4炔基、未經取代之C 1-4鹵烷基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、及未經取代之C 1-4烷氧基；R 9可選自未經取代之C 1-6烷基、未經取代之C 1-6鹵烷基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代或經取代之雙環C 5-6環烷基、未經取代或經取代之單環雜芳基、及未經取代或經取代之單環雜環基，其中經取代之單環C 3-6環烷基經獨立地選自下列之取代基取代1、2、3、或4次：鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4鹵烷基、及未經取代之單環C 3-6環烷基；且R 11可係可選地經取代之單環4至6員雜環基、–(NH) m–可選地經取代之5至6員單環雜芳基、–O–可選地經取代之C 1-6烷基、–O–可選地經取代之C 3-8環烷基、及–O–可選地經取代之C 3-8環烷基(C 1-4烷基)，其中m可係0或1。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽可係：其中：環A 1可係
Figure 02_image015
、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、及
Figure 02_image029
，且其中環A 1可以可選地經一或多個獨立地選自下列之部份取代：氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4鹵烷基、未經取代之C 2-4烯基、及未經取代或經取代之C 3-6單環環烷基；R 1可選自氰基、未經取代或經取代之C 2-5炔基、未經取代或經取代之醯基、未經取代或經取代之酮醯胺、–CH(OH)-(S(=O) 2-O -)、–CH(OH)((P=O)(OR 6) 2)、及–C(=O)CH 2-O-((P=O)(OR 7) 2)；各R 6及各R 7可獨立地係氫、未經取代之C 1-6烷基、未經取代之C 2-6烯基、未經取代之C 1-6鹵烷基、未經取代或經取代之芳基、或未經取代或經取代之芳基(C 1-4烷基)；R 2可係氫、氘、或鹵素；R 3可係未經取代或經取代之單環含氮雜環基(C 1-4烷基)、未經取代或經取代之雙環含氮雜環基(C 1-4烷基)、或未經取代或經取代之單環含氮雜芳基(C 1-4烷基)；R 4可係氫、氘、或鹵素；R 5可係
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、經取代之單環C 3-6環烷基、或經取代之4至6員單環雜環基；R 8及R 10可獨立地選自未經取代或經取代之C 2-6烷基、未經取代或經取代之C 2-6烯基、未經取代或經取代之C 2-6炔基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代或經取代之雙環C 5-8環烷基、未經取代或經取代之單環4至6員雜環基、及未經取代之單環C 3-6環烷基(CH 2)–，其中當C 2-6烷基經取代時，C 2-6烷基可經獨立地選自下列之取代基取代1、2、3、或4次：鹵素、氰基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、及未經取代之C 1-4烷氧基；其中當C 2-6烯基、C 2-6炔基、單環C 3-6環烷基、雙環C 5-8環烷基、及單環4至6員雜環基經取代時，C 2-6烯基、C 2-6炔基、單環C 3-6環烷基、雙環C 5-8環烷基、及單環4至6員雜環基可經獨立地選自下列之取代基取代1、2、3、或4次：鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 2-4烯基、未經取代之C 2-4炔基、未經取代之C 1-4鹵烷基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、及未經取代之C 1-4烷氧基；R 9可選自未經取代或經取代之C 1-6烷基、未經取代或經取代之C 1-6鹵烷基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代或經取代之雙環C 5-6環烷基、未經取代或經取代之單環雜芳基、及未經取代或經取代之單環雜環基，其中經取代之C 1-6烷基經未經取代之C 1-4烷氧基取代1或2次，其中經取代之單環C 3-6環烷基經獨立地選自下列之取代基取代1、2、3、或4次：鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4鹵烷基、及未經取代之單環C 3-6環烷基，且其中經取代之C 1-6鹵烷基經未經取代之C 1-4烷氧基取代1或2次；且R 11可係可選地經取代之單環4至6員雜環基、–(NH) m–可選地經取代之5至6員單環雜芳基、–O–可選地經取代之C 1-6烷基、–O–可選地經取代之C 3-8環烷基、及–O–可選地經取代之C 3-8環烷基(C 1-4烷基)，其中m可係0或1。
式(I)之化合物之實例包括下列：
Figure 02_image475
、
Figure 02_image477
、
Figure 02_image479
、
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。
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image665
、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image745
、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image755
、
Figure 02_image757
、
Figure 02_image759
、
Figure 02_image761
、
Figure 02_image763
、及
Figure 02_image765
、或前述中任一者之醫藥上可接受之鹽。
式(I)之化合物之額外實例包括下列：
Figure 02_image767
、
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、
Figure 02_image771
、
Figure 02_image773
、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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。
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image1059
、
Figure 02_image1061
、及
Figure 02_image1063
、或前述中任一者之醫藥上可接受之鹽。
式(I)之化合物之進一步實例包括下列：
Figure 02_image1065
、
Figure 02_image1067
、
Figure 02_image1069
、
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、
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、
Figure 02_image1081
、
Figure 02_image1083
、
Figure 02_image1085
、
Figure 02_image1087
、
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、
Figure 02_image1091
、
Figure 02_image1093
、
Figure 02_image1095
、
Figure 02_image1097
、
Figure 02_image1099
、
Figure 02_image1101
、
Figure 02_image1103
、
Figure 02_image1105
、
Figure 02_image1107
、
Figure 02_image1109
、
Figure 02_image1111
、
Figure 02_image1113
、及
Figure 02_image1115
、或前述中任一者之醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，環A 1可係
Figure 02_image1117
；且R 5可係
Figure 02_image1119
。在一些實施例中，環A 1可係
Figure 02_image1117
；R 1可係氰基；R 2可係氫；R 3可係未經取代或經取代之單環含氮雜環基(C 1-4烷基)；R 4可係氫；且R 5可係
Figure 02_image1119
。在一些實施例中，環A 1可係
Figure 02_image1117
；R 1可係氰基；R 2可係氫；R 3可係未經取代或經取代之單環含氮雜環基(C 1-4烷基)；R 4可係氫；R 5可係
Figure 02_image1119
；R 8可係未經取代之C 2-6烷基；且R 9可係未經取代之C 1-6鹵烷基。在一些實施例中，環A 1可係
Figure 02_image017
；且R 5可係
Figure 02_image1119
。在一些實施例中，環A 1可係
Figure 02_image017
；R 1可係氰基；R 2可係氫；R 3可係未經取代或經取代之單環含氮雜環基(C 1-4烷基)；R 4可係氫；且R 5可係
Figure 02_image1119
。在一些實施例中，環A 1可係
Figure 02_image017
；R 1可係氰基；R 2可係氫；R 3可係未經取代或經取代之單環含氮雜環基(C 1-4烷基)；R 4可係氫；R 5可係
Figure 02_image1119
；R 8可係未經取代之C 2-6烷基；且R 9可係未經取代之C 1-6鹵烷基。在一些實施例中，環A 1不可係
Figure 02_image017
。在一些實施例中，環A 1不可係
Figure 02_image1117
。 合成
式(I)之化合物、以及本文所述者可以各種方式製備。用於製備式(I)之化合物的一般合成途徑連同用於合成本文所述之化合物的起始材料之一些實例係顯示並描述於本文中。此外，出於一般合成途徑之目的，所描繪之結構經適當地保護，如所屬技術領域中具有通常知識者已知的，且一般結構意欲包括此等保護基.本文所示及所述之途徑僅為示範，且並非意圖或經解讀為以任何方式限制申請專利範圍之範疇。所屬技術領域中具有通常知識者將可辨識對所揭示合成之修改並基於本文中之揭露設計替代途徑；所有此類修改及替代途徑係在申請專利範圍之範疇內。
方案A
Figure 02_image1126
方案A描述通式(A-6)之化合物之合成。通式(A-1)（Alk代表烷基）之胺基酯與通式(A-2)之酸藉由將羧酸轉化成醯氯、接著在鹼存在下與胺基酸反應來活化羧酸，或藉由用偶合試劑（諸如HATU）活化酸、接著在鹼（諸如DIPEA）存在下與胺基酯偶合，產生通式(A-3)之化合物。通式(A-3)之酯官能性可例如在-OAlk係-OMe之鹼性條件下、使用於MeOH中之LiOH水解，從而提供通式(A-4)之化合物。通式(A-4)之羧酸與通式(A-5)之胺之進一步偶合可提供通式(A-6)之化合物。出於一般合成之目的，R 1可係潛在官能性，轉化成如本文針對R 1所述之官能基。
方案A1
Figure 02_image1128
替代地，如方案A1中所述，通式(A1-5)之胺基酸之亞組可如方案A1中所述製備。通式(A1-1)之經保護(PG A1)胺基酸可與通式(A-1)之胺基酯在已知醯胺形成條件（例如HATU及iPr 2NEt）下偶合。可例如藉由使用於THF/H 2O中之LiOH將式(A1-2)之化合物之酯去保護，從而產生通式(A1-3)之酸。在PG A1係Boc之情況下，可例如藉由用TFA處理移除保護基PG A1，從而產生通式(A1-4)之化合物。可將此化合物轉化成通式(A1-5)之化合物（例如，藉由在三乙胺存在下用2,2,2-三氟乙酸乙酯處理），或替代地，轉化成通式(A1-6)之化合物（例如，將通式(A1-4)之化合物藉由在鹼（如三乙胺（及可選地添加劑，如N-甲基咪唑））存在下用三鹵基乙酸烷基酯（諸如2,2-二氯-2-氟乙酸乙酯、2-氯-2,2-二氟乙酸甲酯、或2-氯-2,2-二氟乙酸乙酯）處理，或在鹼（例如三乙胺及添加劑，例如N-甲基咪唑）存在下用2,2,3,3,3-五氟丙酸烷基酯（諸如2,2,3,3,3-五氟丙酸甲酯或乙酯）處理）。
通式(A1-1)之胺基酸、或可由所屬技術領域中具有通常知識者轉化成通式(A1-1)之胺基酸的前驅物之一般合成方法係描述於文獻中，且包括下列實例：
Figure 02_image1130
、
Figure 02_image1132
、
Figure 02_image1134
、
Figure 02_image1136
、
Figure 02_image1138
、
Figure 02_image1140
、
Figure 02_image1142
、
Figure 02_image1144
、
Figure 02_image1146
、
Figure 02_image1148
及
Figure 02_image1150
。
方案B
Figure 02_image1152
在方案B中，可將通式(A-4)之羧酸與通式(B-1)之胺基酸、例如在偶合試劑（諸如T3P）及鹼（例如DIPEA）之影響下偶合。可將所獲得之通式(B-2)之化合物氧化，從而提供通式(B-3)之化合物。在方案B中，R y1可係本文關於R 1所述之酮醯胺之部分。
方案B1
Figure 02_image1154
替代地，如方案B1中所描繪，可將通式(B1-1)之胺基酸（其中PG B1係氮之保護基，例如-Boc）與通式(B-1)之化合物偶合，與如針對通式(A-4)之化合物至通式(B-2)之化合物之轉化所述類似。在PG B1係Boc之情況下，可例如藉由用酸處理移除保護基，接著與通式(A-2)之化合物偶合，從而形成通式(B-2)之化合物。
方案B2
Figure 02_image1156
如本文所述，R 1可係經取代之醯基，其中可存在於醯基上之可能基團包括羥基、經取代或未經取代之烷氧基（例如–O–(未經取代之C 1-4烷基)及–O–(未經取代之C 3-6環烷基)）、未經取代之C 1-4烷基（諸如經未經取代之C 1-4烷基取代之雜芳基）、經取代或未經取代之苯氧基、或經取代或未經取代之苄氧基)。在方案B2中，R可代表可存在於R 1之經取代之醯基上的任何以上所提及之部份。通式(B2-2)及(B2-3)之化合物可如方案B2中所述製備。可將通式(B2-1)之胺基-酮化合物在一般醯胺偶合條件下偶合至通式(A-4)或(B1-1)之羧酸。例如，在R代表苄基之情況下，可將通式(B2-2)之化合物藉由催化氫解可選地進一步轉化成通式(B2-3)之羥基酮。可將通式(B2-4)之化合物之PG B1去保護（例如，在其中PG B1係Boc基團之情況下，藉由用於Et 2O中之HCl處理）。接著可將胺與通式(A-2)之羧酸在一般醯胺結合形成條件下偶合，以提供通式(B2-2)之化合物。
方案B3
Figure 02_image1158
類似於方案B2中針對式(B2-2)之化合物所述，使用通式(B3-1)之醯胺代替通式(B2-1)之化合物，可獲得通式(B3-2)之化合物。通式(B3-2)之化合物至通式B3-3之化合物之轉化可例如在於CH 2Cl 2中之三氟乙酸酐(TFAA)及吡啶之影響下、或藉由應用Burgess試劑發生。
方案B4
Figure 02_image1160
Figure 02_image1162
出於一般合成之目的，方案B3中所述之轉變包括如方案B4中所述之轉變，其中可將通式(A1-3)之化合物與通式(B3-1)之胺偶合，從而產生通式(B4-1)之化合物，其中PG A1可係可移除的保護基（例如，在PG A1係Boc之情況下，藉由用HCl或TFA處理）。可將通式(B4-2)之化合物轉化成通式(B4-3)之化合物（例如，藉由在鹼（諸如三乙胺及可選地添加劑，例如N-甲基咪唑）存在下用三鹵基乙酸烷基酯（諸如2,2-二氯-2-氟乙酸乙酯、2-氯-2,2-二氟乙酸甲酯、2-氯-2,2-二氟乙酸乙酯、或2,2,2-三氟乙酸乙酯）處理，或在鹼（例如三乙胺及添加劑，例如N-甲基咪唑）存在下用2,2,3,3,3-五氟丙酸烷基酯（諸如2,2,3,3,3-五氟丙酸甲酯或乙酯）處理；或在偶合試劑（諸如EDC或HATU）及鹼（諸如NEt 3）存在下用羧酸處理）。類似於針對通式(B3-2)之化合物至通式(B3-3)之化合物之轉化所概述，可將通式(B4-3)之化合物轉化成通式(B4-4)之化合物。替代地，可將通式(B4-2)之化合物轉化成通式(B4-4)之化合物（例如，就-R 9係-CF 2CF 3而言，藉由在2,2,3,3,3-五氟丙酸鉀存在下用T3P及吡啶處理）。通式(B4-1)之化合物可藉由將通式(B3-4)之化合物之PG B1去保護、接著與通式(A1-1)之化合物偶合來獲得。
方案C
Figure 02_image1164
通式(B-1)之化合物可如方案C中所概述製備。可將通式(C-1)之醛（PG 1可係氮保護基，例如-Boc）及通式(C-2)之異腈在羧酸（例如苯甲酸）存在下在類Passerini反應中縮合成通式(C-3)之化合物。在水解之後，可獲得通式(C-4)之化合物。當PG 1可係Boc時，可例如藉由用HCl處理移除PG 1。
方案C1
Figure 02_image1166
通式(B2-1)之胺基酮可如方案C1中所概述製備。可將通式(C1-1)之經保護胺基酸在一般醯胺偶合條件下轉化成其對應Weinreb醯胺。向Weinreb醯胺中添加有機金屬試劑、接著後處理(work-up)，可產生通式(C1-3)之酮。其中R可係苄基之實例係藉由將Mg、HgCl 2、及苄基氯甲基醚混合，接著添加至通式(C1-2)之Weinreb醯胺中，接著用飽和氯化銨後處理，形成有機金屬試劑。可移除保護基(PG 1)（例如，當PG 1係Boc時，可使用HCl移除保護基），導致形成通式(B2-1)之胺基酮。當使用HCl進行去保護時，通式(B2-1)之化合物可以HCl鹽之形式獲得。通式(C1-1)之化合物之實例係(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-((S)-2-側氧基哌啶-3-基)丙酸及(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙酸。
方案D1
Figure 02_image1168
方案D2
Figure 02_image1170
本文所述之R 1之其他轉化係顯示於方案D1及方案D2中。在方案D1及方案D2中，PG 2代表適當保護基，且R z1及R y1係本文關於R 1所述之酮醯胺之部分。
方案E
Figure 02_image1172
用於製備通式(E-8)之胺基酸之亞組的方法係提供於方案E中。通式(E-1)之內醯胺可用合適的保護基PG E保護。此PG E基團之實例係Boc基團。出於方案E之目的，此保護基可在任何相關階段移除；且因此，PG E為通式(E-4)、(E-5)、(E-6)、(E-7)、(E-8)、及(E-9)之化合物中之任一者提供氫。可使通式(E-2)之內醯胺與通式(E-3)之醛（S或R-garner醛）反應。可消除通式(E-4)之醇，以提供通式(E-5)之烯烴化合物（例如，藉由羥基至對應甲磺酸酯之依序轉化，接著在鹼性條件下消除）。可將雙鍵還原（例如，在均質或異質催化劑之影響下，藉由氫化，其可選地係非鏡像選擇性），以提供通式(E-6)之化合物。將通式(E-6)之化合物中之縮丙酮化合物移除成通式(E-7)之經Boc保護之胺基醇，接著可氧化成通式(E-8)之羧酸。替代地，可將通式(E-5)之化合物中之縮丙酮化合物去保護，以獲得通式(E-9)之化合物。通式(E-9)之化合物之雙鍵的還原（例如，在均質或異質催化劑之影響下，藉由氫化，其可選地係非鏡像選擇性）可用於獲得通式(E-7)之化合物。可例如藉由Barton型去氧使通式(E-4)之化合物去氧，以提供通式(E-6)之化合物。
方案F
Figure 02_image1174
式(I)之化合物可包括前藥部份。用於包括前藥部份之方法係描繪於方案F中。例如，可藉由用NaHSO 3處理，將通式(F-1)之醛轉變成通式(F-2)之對應亞硫酸氫鹽加成物。可例如藉由用二-三級丁基N,N-二丙-2-基亞磷醯胺及四唑處理，接著用H 2O 2氧化，將通式(F-3)之羥基酮轉變成通式(F-5)之對應磷酸酯，其可提供通式(F-4)之化合物。可將通式(F-4)之化合物去保護（例如，藉由用TFA處理），以提供通式(F-5)之化合物。
如方案G中所示，通式(G2)之胺基酯的合成可經由狄耳士-阿德爾(Diels-Alder)反應（諸如Arakawa et al., Chemical & Pharmaceutical Bulletin (2003) 51(8), 1015-1020中所述）完成（–PG G1可係–Bz，且–PG G2可係–CH 3）。本文中亦描述在中間物之合成中，係使用–PG G1係–Boc，且–PG G2係–三級丁基或Me。可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知的方法並取決於用於PG G1及PG G2之保護基，將通式(G2)之化合物去保護。替代地，可將通式(G2)之化合物藉由雙鍵之氫化轉化成通式(G3)之化合物，或藉由雙鍵之環丙烷化轉化成通式(G4)之化合物。環丙烷化可例如藉由應用Simmons-smith環丙烷化、藉由在Pd(OAc) 2存在下用CH 2N 2處理、或所屬技術領域中具有通常知識者已知的其他所述方法執行。替代地，可使用氘化中間物。
方案G
Figure 02_image1176
方案H
Figure 02_image1178
其他中間物係描述於方案H中。通式(G2)之中間物可例如藉由在掌性Pd催化劑存在下用三氯矽烷矽氫化來選擇性地羥基化，接著進行SiCl 3/OH交換（例如Breuning et al, Beilstein Journal of Organic Chemistry (2009) 5(81):1-5）。通式(H1)之醇的氧化可提供通式(H2)之酮。可例如藉由使用威悌(Wittig)或泰伯(Tebbe)試劑將通式(H2)之酮轉化成通式(H3)之烯烴。雙鍵向環丙基之轉變可藉由在Pd(OAc) 2存在下用CH 2N 2處理、或文獻中所述及所屬技術領域中具有通常知識者已知的其他方法進行，且可產生通式(H4)之化合物。類似方法可用通式(H1)之化合物之異構物進行，可藉由使用鏡像異構物掌性Pd催化劑獲得通式(H5)之化合物。類似於針對通式(H1)之化合物至通式(H4)之化合物之轉化所概述，可接著將通式(H5)之化合物轉化成通式(H6)之化合物。替代地，可例如藉由應用DAST試劑氟化，將通式(H2)之化合物之酮轉化成通式(H2’)之化合物。通式(H7)之異構化合物可自相關異構物開始獲得。可藉由用氟化試劑（如DAST（二乙胺基三氟化硫））處理，將通式(H1)及(H5)之醇轉化成通式(H1’)及(H5’)之相關氟衍生物。
方案I
Figure 02_image1180
如方案I中所描繪之通式(I1)、(I2) (Johnson et al., Synthetic Communications (2011) 41(18):2769–2793)、(I3)、(I4)、(I5)、(I6)、(I7)、(I8)、(I9)、(I10)、(I11)、及(I12)之其他化合物可藉由文獻中所述之方法（例如de Graaff et al., Org. Biomol. Chem.(2015) 13:10108-10112；及Johnson et al., Synthetic Communications (2011) 41(18):2769-2793）及/或藉由應用本文所述之方法獲得。通式(I1)、(I2)、(I3)、(I4)、(I5)、(I6)、(I7)、(I8)、(I9)、(I10)、(I11)、及(I12)之化合物可用於使用類似於本文所述之方法獲得式(I)之化合物、連同醫藥上可接受之鹽。
方案IA
Figure 02_image1182
作為一實例，如方案IA中所描繪，可將式(IA1)之化合物(Rulíšek et al., J. Org.Chem.(2005) 70(16):6295-6302)氫化成式(IA2)之化合物。在將式(IA2)之化合物還原（例如，用LiAlH 4）(Johnson et al., Synthetic Communications (2011) 41(18):2769-2793)之後，可產生式(IA3)之化合物。可使用IBX將式(IA3)之化合物氧化(de Graaff et al., Org.Biomol.Chem.(2015) 13:10108-10112)，接著引入腈(Liu et al., Org. Process Res. Dev. (2016) 20(2):320-324)，以提供化式(IA4)之化合物。接下來，可將腈轉化成式(IA5)之化合物之羧酸或酯。在以上方案中，在將式(IA3)之化合物之腈引入式(IA4)之化合物後，可獲得外消旋材料。替代地，可使用非掌性方法，以提供（多種）經鏡像異構物富集(enantioenriched)之化合物。
方案J
Figure 02_image1184
可中間物式(J1)之化合物(Moody et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1997) 23:3519-3530)可用以製備通式(J2)及(J3)之胺基酸，其使用類似於針對方案H所述之程序。 醫藥組成物
本文所述之一些實施例係關於一種醫藥組成物，其可包括有效量的本文所述之化合物（例如，如本文所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽）及醫藥上可接受之載劑、賦形劑、或其組合。本文所述之醫藥組成物適用於人類及/或獸醫應用。
如本文中所使用，「載劑(carrier)」係指促進化合物併入細胞或組織中之化合物。例如（但不限於），二甲基亞碸(DMSO)係經常利用的載劑，其促進許多有機化合物被攝入對象的細胞或組織中。
如本文中所使用，「稀釋劑(diluent)」係指醫藥組成物中缺乏藥理學活性但可能為醫藥上必需或所欲之成分。例如，稀釋劑可用於增加質量過小而無法用於製造及/或投予之有效藥物的體積。其亦可為用於溶解將藉由注射、攝取或吸入投予之藥物的液體。所屬技術領域中常見的稀釋劑形式係緩衝水溶液，諸如但不限於模擬人類血液組成之磷酸鹽緩衝鹽水。
如本文中所使用，「賦形劑(excipient)」係指惰性物質，其經添加至醫藥組成物中以向該組成物提供（但不限於）體積、稠度、穩定性、結合能力、潤滑、崩解能力等。「稀釋劑(diluent)」係一種類型的賦形劑。
適當配方取決於選擇的投予途徑。用於本文所述之化合物的配方及投予之技術係所屬技術領域中具有通常知識者已知的。所屬技術領域中存在多種投予化合物之技術，包括但不限於口服、直腸、外用、氣溶膠、注射、吸入、及腸胃外遞送，包括肌內、皮下、靜脈內、髓內注射、鞘內、直接室內(direct intraventricular)、腹膜內、鼻內、及眼內注射。醫藥組成物通常將針對特定意圖投予途徑設計。
亦可以外用而非全身方式投予化合物，例如經由將通常呈貯劑或持續釋放配方之化合物直接注射至感染區域中。另外，可以標靶藥物遞送系統（例如塗佈組織特異性抗體之脂質體）投予化合物。脂質體可靶向器官且由器官選擇性吸收。
在本文中揭示之醫藥組成物可以本身已知之方式製造，例如藉由習知之混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研調、乳化、囊封、包封、或製錠製程。如本文所述，醫藥組成物中使用之化合物可以具有醫藥上相容的相對離子之鹽提供。 使用方法
本文所述之一些實施例係關於一種治療冠狀病毒感染之方法，其可包括向經識別為罹患冠狀病毒感染之對象投予有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物。本文所述之其他實施例係關於在製造用於治療冠狀病毒感染的藥劑中，使用如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之又其他實施例係關於一種如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於治療冠狀病毒感染的用途。
本文所揭示之一些實施例係關於一種治療冠狀病毒感染之方法，其可包括使感染冠狀病毒之細胞與有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於在製造用於治療冠狀病毒感染的藥劑中，使用如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之又其他實施例係關於一種如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於治療冠狀病毒感染的用途。
本文所揭示之一些實施例係關於一種抑制冠狀病毒之複製的方法，其可包括使感染冠狀病毒之細胞與有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於在製造用於抑制冠狀病毒之複製的藥劑中，使用如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之又其他實施例係關於一種如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於抑制冠狀病毒之複製的用途。
在一些實施例中，冠狀病毒可係α冠狀病毒或β冠狀病毒。本文所述之化合物可有效對抗冠狀病毒之一或多種變體。變體之實例包括但不限於α-變體(B.1.1.7)、β-變體(B.1.351)、γ變體(P.1)、及δ-變體(B.1.617.2)。在一些實施例中，冠狀病毒可選自CoV 229E、CoV NL63、CoV OC43、CoV HKU1、中東呼吸症候群(MERS)-CoV、嚴重急性呼吸道症候群(SARS)-CoV、及SARS-CoV-2。
本文所述之一些實施例係關於一種治療小核糖核酸病毒感染之方法，其可包括向經識別為罹患小核糖核酸病毒感染之對象投予有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物。本文所述之其他實施例係關於在製造用於治療小核糖核酸病毒感染的藥劑中，使用如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之又其他實施例係關於一種如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於治療小核糖核酸病毒感染的用途。
本文所揭示之一些實施例係關於一種治療小核糖核酸病毒感染之方法，其可包括使感染小核糖核酸病毒之細胞與有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於在製造用於治療小核糖核酸病毒感染的藥劑中，使用如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之又其他實施例係關於一種如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於治療小核糖核酸病毒感染的用途。
本文所揭示之一些實施例係關於一種抑制小核糖核酸病毒之複製的方法，其可包括使感染小核糖核酸病毒之細胞與有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於在製造用於抑制小核糖核酸病毒之複製的藥劑中，使用如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之又其他實施例係關於一種如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於抑制小核糖核酸病毒之複製的用途。
在一些實施例中，小核糖核酸病毒可係鼻病毒，包括鼻病毒A、B、及/或C。在一些實施例中，本文所述之化合物（包括式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽）可用於治療鼻病毒之一或多種血清型。
本文所述之一些實施例係關於一種治療諾羅病毒感染之方法，其可包括向經識別為罹患諾羅病毒感染之對象投予有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物。本文所述之其他實施例係關於在製造用於治療諾羅病毒感染的藥劑中，使用如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之又其他實施例係關於一種如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於治療諾羅病毒感染的用途。
本文所揭示之一些實施例係關於一種治療諾羅病毒感染之方法，其可包括使感染諾羅病毒之細胞與有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於在製造用於治療諾羅病毒感染的藥劑中，使用如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之又其他實施例係關於一種如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於治療諾羅病毒感染的用途。
本文所揭示之一些實施例係關於一種抑制諾羅病毒之複製的方法，其可包括使感染諾羅病毒之細胞與有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於在製造用於抑制諾羅病毒之複製的藥劑中，使用如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之又其他實施例係關於一種如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於抑制諾羅病毒之複製的用途。
本文所揭示之一些實施例係關於一種治療由於冠狀病毒及/或小核糖核酸病毒感染所發展出之呼吸病況的方法，其可包括向罹患呼吸病況之對象投予有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，及/或使罹患呼吸病況之對象中感染冠狀病毒及/或小核糖核酸病毒之細胞與有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於在製造用於以有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽治療由冠狀病毒感染及/或小核糖核酸病毒感染所致之呼吸病況的藥劑中，使用該化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之又其他實施例係關於一種如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於治療由冠狀病毒感染及/或小核糖核酸病毒感染所致之呼吸病況的用途。
感染冠狀病毒之對象可係漸進的(asymptotic)。冠狀病毒感染可經由一或多種症狀表現出來。症狀之實例包括但不限於咳嗽、喉嚨痛、流鼻涕、打噴嚏、頭痛、發燒、呼吸急促、肌痛、腹痛、疲勞、呼吸困難、持續胸痛或胸壓、難以醒來、嗅覺及味覺喪失、肌肉或關節疼痛、發冷、噁心或嘔吐、鼻塞、腹瀉、咳血、結膜充血、有痰、胸悶、及/或心悸。冠狀病毒感染可引起併發症。併發症之非限制性列表包括但不限於鼻竇炎、中耳炎、肺炎、急性呼吸窘迫症候群、瀰漫性血管內凝血、心包膜炎、及/或腎衰竭。
與冠狀病毒一樣，感染小核糖核酸病毒之對象可係漸進的。替代地，對象可展現出一或多種症狀。小核糖核酸病毒感染之症狀之實例包括但不限於無菌性腦膜炎、皮疹、結膜炎、流鼻涕、頭痛、咳嗽、發燒、喉嚨痛、腹痛及/或腹痛、及麻痺。如本文所提供，感染諾羅病毒之對象可展現出一或多種症狀，包括但不限於噁心、無血性腹瀉、嘔吐、及腹痛。可歸因於諾羅病毒感染之併發症之一實例係脫水，包括嚴重脫水。
各種用於判定用於治療冠狀病毒、小核糖核酸病毒、及/或諾羅病毒感染之方法之有效性的指標亦係所屬技術領域中具有通常知識者已知的。合適的指標之實例包括但不限於由冠狀病毒（或負荷）之減少（例如血清中減少＜10 5個複本/mL）指示之病毒負荷之減少、血漿病毒負荷之減少、病毒複製之減少、血清轉換時間之減少（患者血清中偵測不到病毒）、對療法之持續病毒反應率之增加、臨床結果中發病率或死亡率之降低、對呼吸器之需求及/或使用呼吸器之總時間之減少、住院率之降低、及/或在ICU（加護病房）及/或醫院之時間之減少。
如本文中所使用，用語「治療(treat, treating, treatment, therapeutic)」及「療法(therapy)」不必然意指完全治癒或消除疾病或病況。可將疾病或病況之任何非所欲的徵象或症狀有任何程度的任何減輕視為治療及/或療法。另外，治療可包括可使對象對福祉或外觀的整體感覺惡化之行動。
如本文中所使用，「對象(subject)」係指作為治療、觀察、或實驗之目標的動物。「動物(animal)」包括冷血及溫血脊椎動物及無脊椎動物，例如魚、甲殼類動物、爬蟲類及特別是哺乳動物。「哺乳動物(mammal)」包括但不限於小鼠、大鼠、兔、天竺鼠、狗、貓、綿羊、山羊、牛、馬、駱駝、非人類靈長類（諸如猴、黑猩猩、及猿）、及（特別是）人類。在一些實施例中，對象可係人類，例如60歲或更大之人類對象。
用語「有效量(effective amount)」係用於指示引發指示生物或藥物反應之活性化合物或醫藥製劑的量。例如，化合物之有效量可係減輕或改善疾病之症狀或延長所治療對象之存活所需的量。該反應可發生在組織、系統、動物或人類中，並且包括減輕正在治療的疾病的徵候或症狀。鑒於本文所提供之揭露，有效量之判定完全在所屬技術領域中具有通常知識者之能力範圍內。作為劑量所需的本文中揭示之化合物的有效量將取決於投予途徑、受治的動物（包括人類）之類型、及所考慮的特定動物之身體特徵。可調整劑量以達到所預的效果，但是取決於諸如體重、飲食、併用藥物、及所屬醫學領域中具有通常知識者將認識到的其他因素之因素。
在一些實施例中，對象可係無症狀的，例如，對象可感染冠狀病毒，但不展現出任何病毒感染症狀。在一些實施例中，對象可具有預先存在的病況，諸如氣喘、高血壓、免疫功能低下的對象（諸如患有癌症、HIV、及/或遺傳免疫缺陷之對象、骨髓移植對象、固體器官移植對象、具有用於癌症治療之幹細胞之對象、及/或使用口服或靜脈內皮質類固醇或稱為免疫抑制劑之其他藥物之對象）、肝病、有重大疾病風險之對象、正在用透析治療之慢性腎病、慢性肺病、糖尿病、血紅素病症、嚴重心臟病況（例如心臟衰竭、冠狀動脈疾病、先天性心臟病、心肌病、及肺高壓）、重度肥胖（諸如身體質量指數(BMI)係40或更高之對象）、及居住在護理之家或長期照護機構之人。CDC (https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/need-extra-precautions/groups-at-higher-risk.html)提供額外實例及/或進一步資訊。
可在對象感染冠狀病毒之後投予本文所述之化合物（包括式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽）。此外且/或替代地，本文所述之化合物（包括式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽）可疾病預防性地投予。
已用於治療冠狀病毒感染之劑之實例包括瑞德西韋(Remdesivir)。然而，可能有與用於治療冠狀病毒之化合物相關的缺點，包括但不限於一或多種不良副作用、需要皮下投予、及/或高成本。式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的潛在優點可係較少的不良副作用、延遲不良副作用的發作、及/或不良副作用之嚴重性降低。
冠狀病毒感染可藉由抑制某些機制治療。在一些實施例中，本文所述之化合物（諸如式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽）可對冠狀病毒蛋白酶具有選擇性。例如，相較於宿主蛋白酶（例如一或多種選自下列之宿主蛋白酶：組織蛋白酶L、組織蛋白酶B、組織蛋白酶D、組織蛋白酶K、白血球彈性蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、凝血酶、胃蛋白酶、凋亡蛋白酶2、彈性蛋白酶、及鈣蛋白酶），式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽可對冠狀病毒蛋白酶具有選擇性。在一些實施例中，對冠狀病毒蛋白酶之選擇性相對於宿主蛋白酶（諸如本文所述者）可係＞ 2倍。在一些實施例中，對冠狀病毒蛋白酶之選擇性相對於宿主蛋白酶（諸如本文所述者）可係＞ 10倍。在一些實施例中，對冠狀病毒蛋白酶之選擇性相對於宿主蛋白酶（諸如本文所述者）可係＞ 100倍。
研究已顯示，SARS-CoV-2進入目標細胞中係可由多種蛋白酶（包括半胱胺酸組織蛋白酶L及/或跨膜蛋白酶絲胺酸2 (TMPRSS2)）介導之過程（Shang et al., PNAS (2020) 117:11727及Hoffmann et al., Cell (2020) 181:271-280）。缺乏對3CLpro之抑制效應的組織蛋白酶L抑制劑K117777可在VeroE6、A549-ACE2、及/或HeLa-ACE2中產生SARS-CoV-2之強效抑制(Mellott et al., bioRxiv (2020) 2020.2010.2023.347534)。亦已顯示，當TMPRSS2在A549-ACE2中表現時，K117777之強效抗病毒效應被消除(Steuten et al., bioRxiv (2020) 2020.2011.2021.392753)。3CLpro抑制劑例如對組織蛋白酶L之脫靶(off target)活性可造成對化合物之細胞效力之3CLpro組分的評估不準確。作為一實例，本文所述之化合物（諸如式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽）對冠狀病毒蛋白酶之選擇性可大於對宿主蛋白酶（諸如組織蛋白酶L）之選擇性。選擇性可由所屬技術領域中具有通常知識者例如使用IC 50及/或Ki值判定。在一些實施例中，本文所述之化合物不顯著抑制組織蛋白酶L（例如，IC 50≥ 10000 nM或＞3.3 µM），但抑制冠狀病毒蛋白酶（例如SARS-Cov-2 3Clpro）。
抗病毒治療之缺點可係發展出抗性，包括交叉抗性。抗性可係治療失敗的原因。如本文中所使用之用語「抗性(resistance)」係指病毒株對抗病毒劑展現延遲、減輕及/或無反應。在一些實施例中，可將如本文所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽提供給感染冠狀病毒株之對象，該冠狀病毒株對一或多種其他抗病毒劑具有抗性。在一些實施例中，相較於當用一或多種其他抗病毒劑治療時冠狀病毒抗性株之發展，當對象用如本文所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽治療時，冠狀病毒抗性株之發展被延遲。 組合療法
在一些實施例中，如本文所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽可與一或多種額外劑組合以用於治療及/或抑制冠狀病毒之複製。額外劑包括但不限於ACE抑制劑、抗凝血劑、消炎劑、ARB、ASO、Covid-19恢復期血漿、進入抑制劑、H 2幫浦拮抗劑、H傳導通道、HIV蛋白酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、免疫球蛋白、免疫抑制劑、免疫治療劑、單株抗體、神經胺酸酶抑制劑、核苷抑制劑、核苷類似物抑制劑、聚合酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、siRNA、史他汀(statin)、組織纖維蛋白溶酶原活化劑、抗生素、抗微生物劑、及疫苗。額外劑之實例包括抗壞血酸、阿那白滯素(Anakin)、阿奇黴素(Azithromycin)、巴洛沙韋(Baloxavir)、巴瑞替尼(Baricitinib)、磷酸氯喹(Chloroquine Phosphate)、秋水仙鹼(Colchicine)、皮質類固醇、依前列醇(Epoprostenol)、啡莫替定(Famotidine)、法匹拉韋(Favipiravir)、IGIV、干擾素（例如重組干擾素α 2b、IFN-α、及/或PEG-IFN-α-2a）、IVIG、伊維菌素(Ivermectin)、γ球蛋白、洛匹那韋(lopinavir)、甲基潑尼松龍(Methylprednisolone)、莫納皮拉韋(Molnupiravir)（MK-4482或EIDD-2801）、氯硝柳胺(Niclosamide)、硝唑尼特(Nitazoxanide)、一氧化氮、奧司他韋(Oseltamivir)、帕拉米韋(Peramivir)、RANTES、利巴韋林(ribavirin)、瑞德西韋(Remdesivir)、魯索替尼(Ruxolitinib)、沙利姆單抗(Sarilumab)、司妥昔單抗(Siltuximab)、西羅莫司(Sirolimus)、史他汀、他克莫司(Tacrolimus)、托珠單抗(Tocilizumab)、烏米諾韋(Umifenovir)、扎那米韋(Zanamivir)、卡西瑞單抗(Casirivimab)、伊德單抗(imdevimab)、巴馬尼單抗(bamlanivimab)、埃特司韋單抗(etesevimab)、及AT-527 (Good et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2021) 65(4):e02479-20)
在一些實施例中，如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽可與一或多種額外劑一起以單一醫藥組成物投予。在一些實施例中，化合物或其醫藥上可接受之鹽可與一或多種額外劑作為二或更多種分開之醫藥組成物來投予。此外，如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種額外劑之投予次序可變化。 實例
額外實施例在下列實例中進一步詳細揭示，其並非以任何方式意圖限制申請專利範圍之範圍。 化合物
式(I)之化合物、連同其醫藥上可接受之鹽可以各種方式製備，包括本文所示及所述之合成方案，提供於下。所屬技術領域中具有通常知識者將可辨識對所揭示合成之修改並基於本文中之揭露設計途徑；所有此類修改及替代途徑係在申請專利範圍之範疇內。 中間物之合成
Figure 02_image1186
向(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1,2-二-三級丁酯(15 g, 52.2 mmol, 1.0 eq.)於DCM (250 mL)中之溶液中，添加三乙胺(9.51 g, 93.9 mmol, 1.8 eq.)及DMAP (1.91 g, 15.7 mmol, 0.3 eq.)。在0℃下逐滴添加MsCl (8.97 g, 78.3 mmol, 1.5 eq.)。將混合物在室溫(rt)下攪拌2 h，且將反應用水(100 mL)淬熄。將溶液用DCM (3 × 150 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(100 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上用EA:PE (1:10)進行層析，以提供呈無色油狀物之(2S,4R)-4-(甲磺醯基氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1,2-二-三級丁酯(17.8 g, 89%)。LC-MS (ESI, m/ z): 366 [M+H] +。
向(2S,4R)-4-(甲磺醯基氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1,2-二-三級丁酯(17.8 g, 48.7 mmol, 1.0 eq.)於MeOH (400 mL)中之溶液中，添加(苯基二硒烷基)苯(9.12 g, 29.2 mmol, 0.6 eq.)。在0℃下以數份添加硼氫化鈉(2.4 g, 63.3 mmol, 1.3 eq.)。將混合物回流整夜，接著在減壓下濃縮。添加水(100 mL)，且將混合物用EA (3 × 150 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(100 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上用EA:PE (1:5)進行層析，以提供呈無色油狀物之(2S,4S)-4-(苯基硒烷基)吡咯啶-1,2-二甲酸1,2-二-三級丁酯(7.5 g, 32%)。LC-MS (ESI, m/ z): 428 [M+H] +。
向(2S,4S)-4-(苯基硒烷基)吡咯啶-1,2-二甲酸1,2-二-三級丁酯(7.5 g, 17.6 mmol, 1.0 eq.)於DCM (100 mL)中之溶液中，添加吡啶(2.4 mL, 30.5 mmol, 1.7 eq.)及30% H 2O 2水溶液(5.6 mL, 71.6 mmol, 4.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌12 h，且將反應用水(20 mL)淬熄。將溶液用DCM (3 × 150 mL)萃取。將有機層合併，用1 M檸檬酸(80 mL)、飽和Na 2SO 3水溶液(100 mL)、及鹽水(100 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上用EA:PE (1:9)進行層析，以提供呈無色油狀物之(2S)-2,5-二氫吡咯-1,2-二甲酸1,2-二-三級丁酯(2.8 g, 53%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 6.02-6.09 (m, 1H), 5.76-5.83 (m, 1H), 4.72-4.78 (m, 1H), 4.05-4.09 (m, 2H), 1.17-1.42 (m, 18H)。LC-MS (ESI, m/ z): 270 [M+H] +。
將(2S)-2,5-二氫吡咯-1,2-二甲酸1,2-二-三級丁酯(2.8 g, 10.4 mmol, 1.0 eq.)於二環戊二烯(60 mL)中之溶液在170℃下在氮氣下攪拌48 h，接著用DCM (200 mL)溶解。在將溶劑移除之後，將殘餘物在矽膠管柱上用EA:PE (1:9)進行層析，以提供呈黃色油狀物之產物（2.5 g，粗製物）。將粗油狀物在C18管柱上用H 2O:MeCN (2:1)進行層析，以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-甲橋異吲哚-1,2-二甲酸二-三級丁酯(690 mg, 19%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 6.14-6.21 (m, 2H), 3.55-3.60 (m, 1H), 3.23-3.27 (m, 1H), 2.95-3.02 (m, 2H), 2.74-2.87 (m, 3H), 1.24-1.48 (m, 20H)。LC-MS (ESI, m/ z): 270 [M+H] +。
向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-甲橋異吲哚-1,2-二甲酸二-三級丁酯(690 mg, 2.1 mmol, 1.0 eq.)於二
Figure 02_image005
烷(10 mL)中之溶液中，添加鹽酸(10 mL, 9M)。將混合物在rt下攪拌整夜，接著在減壓下濃縮，以提供呈黑色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸（320 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 180 [M+H] +。
向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸(320 mg, 1.79 mmol, 1.0 eq.)於DCM (8 mL)中之溶液中，添加二碳酸二-三級丁酯(429 mg, 1.97 mmol, 1.1 eq.)及三乙胺(542 mg, 5.34 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌3 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈棕色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-(三級丁氧基羰基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸（430 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 280 [M+H] +。
Figure 02_image1189
將(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙酸甲酯(10.0 g, 34.9 mmol, 1.00 eq.)於氨（150 mL，7 M於MeOH中）中之混合物在80℃下攪拌整夜並在減壓下濃縮，以提供呈淺棕色固體之N-[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲酸三級丁酯（10.0 g，粗製物）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.65 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.88-6.95 (m, 1H), 3.84-4.15 (m, 1H), 3.09-3.21 (m, 2H), 2.08-2.26 (m, 2H), 1.84-1.96 (m, 1H), 1.60-1.74 (m, 1H), 1.44-1.54 (m, 1H), 1.38 (s, 9H)。LC-MS (ESI, m/z)：272 [M+H] +。
Figure 02_image1191
將((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)胺甲酸三級丁酯(710 mg, 2.62 mmol, 1.0 eq.)於醚中之鹽酸(12 mL, 2 mol/L)中之溶液在rt下攪拌2 h並在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之(S)-2-胺基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烯醯胺（500 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 172 [M+H] +。
向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-(三級丁氧基羰基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸(979 mg, 3.5 mmol, 1.2 eq.)於DMF (2 mL)中之溶液中，添加N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽(1.44 g, 3.8 mmol, 1.3 eq.)及N,N-二異丙基乙胺(2.64 g, 20.4 mmol, 7.0 eq.)。將混合物在0℃下攪拌30 min，接著添加(S)-2-胺基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺(500 mg, 2.92 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h，且將反應用水(5 mL)淬熄。將混合物用EA (3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物在C18管柱上用水:MeCN (2:1)進行層析，以提供呈棕黃色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-1-(((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)胺甲醯基)-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-甲橋異吲哚-2-甲酸三級丁酯(1.05 g, 75%)。LC-MS (ESI, m/z): 433 [M+H] +。
將(1S,3aR,4S,7R,7aS)-1-(((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)胺甲醯基)-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-甲橋異吲哚-2-甲酸三級丁酯(300 mg, 0.69 mmol, 1.0 eq.)於醚中之鹽酸(5 mL, 2 mol/L)中之溶液在rt下攪拌2 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺（200 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 333 [M+H] +。
Figure 02_image1193
在0℃下向(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸三級丁酯鹽酸鹽(6.00 g, 26.8 mmol, 1.0 eq.)及2,2,2-三氟乙酸乙酯(7.62 g, 53.6 mmol, 2.0 eq.)於MeOH (100 mL)中之攪拌混合物中，添加三乙胺(5.43 g, 53.7 mmol, 2.0 eq.)。將混合物在30℃下攪拌5 h，接著在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物用DCM (150 mL)稀釋並用100至200矽膠篩目(15 g)製成漿液，且在移除DCM之後，將漿液裝載至管柱層析法。將樣本藉由管柱層析法純化（管柱大小6 × 24 cm，管柱體積：600 mL，矽膠大小（100至200篩目），數量：330 g）並用MeOH:DCM（在30 min內0%至10%）洗提。所收集之流份：選擇0% MeOH:DCM流份作為純流份，且將該等流份合併並在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁酸三級丁酯(7.20 g, 90%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 6.78-6.90 (m, 1H), 4.32-4.38 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.01 (s, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 282 [M-H] -。
向(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁酸三級丁酯(1.03 g, 3.64 mmol, 1.0 eq.)於DCM (5 mL)中之混合物中，添加三氟乙酸(5 mL)。將混合物在rt下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮成呈黃色油狀物之(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁酸（826 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 226 [M-H] -。
Figure 02_image1195
向(2S)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1,2-二-三級丁酯(2S)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1,2-二-三級丁酯(50 g, 175 mmol, 1.0 eq.)於甲苯(500 mL)中之溶液中，添加[三級丁氧基(二甲基胺基)甲基]二甲胺(36.7 g, 210 mmol, 1.2 eq.)。將混合物在115℃下在氮氣下攪拌3 h並在減壓下濃縮，以提供呈橘色油狀物之(S,Z)-4-((二甲基胺基)亞甲基)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸二-三級丁酯（46 g，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 341 [M+H] +。
在-78℃下在N 2下向(S,Z)-4-((二甲基胺基)亞甲基)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸二-三級丁酯(46 g, 135 mmol, 1.0 eq.)於THF (900 mL)中之溶液中，逐滴添加DIBAl-H（203 mL，1M於甲苯中，203 mmol，1.5 eq.）。將混合物在-78℃下攪拌2 h，接著在0℃下緩慢倒入鹽酸(800 mL, 2 mol/L)中。將溶液用EA (3 × 600 mL)萃取。將有機層合併，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上用EA:PE (1:5)進行層析，以提供呈無色油狀物之(S)-4-亞甲基-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸二-三級丁酯(16 mg, 36%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 5.98-6.00(m, 1H), 5.58-5.59 (m, 1H), 4.50-4.54 (m, 1H), 3.04-3.34 (m, 1H), 2.57-2.64 (m, 1H), 1.36-1.44 (m, 18H)。LC-MS (ESI, m/z): 298 [M+H] +。
在-40℃下在N 2下向(S)-4-亞甲基-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸二-三級丁酯(12 g, 40.4 mmol, 1.0 eq.)於THF (200 mL)中之溶液中，添加甲氧基鋰（22 mL，2.2M於甲醇中，48.4 mmol，1.2 eq.）。將混合物在-40℃下攪拌30 min。將反應用飽和氯化鈉水溶液(100 mL)淬熄。將溶液用EA (3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上用EA:PE (1:4)進行層析，以提供呈無色黏稠油狀物之(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-亞甲基戊二酸1-(三級丁基) 5-甲酯(12 g, 81%)。LC-MS (ESI, m/ z): 330 [M+H] +。
向(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-亞甲基戊二酸1-(三級丁基) 5-甲酯(7 g, 21 mmol, 1.0 eq.)於MeCN (70 mL)及DMSO (70 mL)中之溶液中，添加2H-吡唑-3-胺(2.1 g, 25.5 mmol, 1.2 eq.)、K 2CO 3(2.94 mg, 21 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在60℃下攪拌整夜，接著在減壓下濃縮。將殘餘物在C18管柱上用MeCN:H 2O (3:2)進行層析，以提供呈棕黃色油狀物之(2S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙酸三級丁酯(1.7 g, 19%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.76 (s, 1H), 7.18-7.27 (m, 2H), 5.56-5.57 (m, 1H), 4.26-4.36 (m, 1H), 3.89-4.13 (m, 1H), 2.75-2.79 (m, 1H), 2.10-2.25 (m, 1H), 1.61-1.80 (m, 1H), 1.27-1.53 (m, 18H)。LC-MS (ESI, m/z): 381 [M+H] +。
向(2S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙酸三級丁酯(800 mg, 3.55 mmol, 1.0 eq.)於二
Figure 02_image005
烷(8 mL)中之溶液中，添加鹽酸(8 mL, 9M)。將混合物在rt下攪拌2 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈灰白色半固體之(2S)-2-胺基-3-(5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙酸（400 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 225 [M+H] +。
向(2S)-2-胺基-3-(5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙酸(400 mg, 1.78 mmol, 1.0 eq.)於DCM (6 mL)中之溶液中，添加二碳酸二-三級丁酯(430 mg, 1.96 mmol, 1.1 eq.)及三乙胺(180 mg, 5.36 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌3 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈棕黃色半固體之(2S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙酸（530 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 325 [M+H] +。
向(2S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙酸(530 mg, 1.63 mmol, 1.0 eq.)於DMF (8 mL)中之溶液中，添加N,N,N,N-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽(550 mg, 1.96 mmol, 1.2 eq.)、NMI (671 mg, 8.17 mmol, 5.0 eq.)、及於二
Figure 02_image005
烷中之NH 3(40 mL, 10.0 eq., 0.4 mol/L)。將混合物在rt下攪拌2 h，接著在C18管柱上用MeCN:H 2O (1:4)進行層析，以提供呈棕黃色油狀物之((2S)-1-胺基-1-側氧基-3-(5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙-2-基)胺甲酸三級丁酯(280 mg, 48%)。LC-MS (ESI, m/z): 324 [M+H] +。
將((2S)-1-胺基-1-側氧基-3-(5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙-2-基)胺甲酸三級丁酯(280 mg, 0.87 mmol, 1.0 eq.)於鹽酸（4 mL，2 mol/L於二
Figure 02_image005
烷中）中之溶液在rt下攪拌2 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈灰白色半固體之(2S)-2-胺基-3-(5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙醯胺（180 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 224 [M+H] +。 (S)-3-((R*)-1-(三級丁氧基羰基)-5,5-二甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸
Figure 02_image1198
Figure 02_image1200
以「*」標註之掌性中心係暫時指派的。
向100 mL圓底燒瓶中裝入5,5-二甲基吡咯啶-2-酮(3.5 g, 30.9 mmol, 1.0 eq.)、DCM (50 mL)、二碳酸二-三級丁酯(10.8 g, 49.5 mmol, 1.6 eq.)、三乙胺(6.24 g, 61.8 mmol, 2.0 eq.)、及DMAP (0.38 g, 3.09 mmol, 0.1 eq.)。將溶液在40℃下攪拌整夜，且將反應用水(150 mL)淬熄。將溶液用EA (5 × 300 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 100 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上用EA:PE (13:87)進行層析，以提供呈白色固體之2,2-二甲基-5-側氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(4.0 g, 58%)。LC-MS (ESI, m/ z): 214 [M+H] +。
向100 mL圓底燒瓶中裝入2,2-二甲基-5-側氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(3.6 g, 16.9 mmol, 1.00 eq.)及THF (50 mL)。將溶液冷卻至-78℃，且添加LiHMDS（20.2 mL，1M於THF中，20.2 mmol，1.2 eq.）。將混合物在-78℃下攪拌1 h，且在Ar下添加(4R)-4-甲醯基-2,2-二甲基-1,3-
Figure 02_image005
唑啶-3-甲酸三級丁酯(5.81 g, 25.3 mmol, 1.5 eq.)於THF (10 mL)中之溶液。在-78℃下繼續攪拌1 h。將反應用飽和氯化銨溶液(50 mL)淬熄。將溶液用二氯甲烷(3 × 150 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上用EA:PE (1:4)進行層析，以提供呈無色油狀物之(4R)-4-{[1-(三級丁氧基羰基)-5,5-二甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基](羥基)甲基}-2,2-二甲基-1,3-
Figure 02_image005
唑啶-3-甲酸三級丁酯(7.2 g, 89%)。LC-MS (ESI, m/ z): 443 [M+H] +。
向100 mL圓底燒瓶中裝入(4R)-4-{[1-(三級丁氧基羰基)-5,5-二甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基](羥基)甲基}-2,2-二甲基-1,3-
Figure 02_image005
唑啶-3-甲酸三級丁酯(1 g, 2.26 mmol, 1.00 eq.)、DCM (10 mL)、三乙胺(1.14 g, 11.3 mmol, 5.0 eq.)、及MsCl (0.31 g, 4.52 mmol, 2.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜，且將反應用水(30 mL)淬熄。將溶液用二氯甲烷(4 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之(4R)-4-{[1-(三級丁氧基羰基)-5,5-二甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基](甲磺醯基氧基)甲基}-2,2-二甲基-1,3-
Figure 02_image005
唑啶-3-甲酸三級丁酯（960 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/ z): 521 [M+H] +。
向100 mL圓底燒瓶中裝入(4R)-4-{[1-(三級丁氧基羰基)-5,5-二甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基](甲磺醯基氧基)甲基}-2,2-二甲基-1,3-
Figure 02_image005
唑啶-3-甲酸三級丁酯(900 mg, 1.73 mmol, 1.0 eq.)、DCM (20 mL)、及DBU (1.32 g, 8.64 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜，且將反應用水(30 mL)淬熄。將溶液用二氯甲烷(3 × 80 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上用EA:PE (1:4)進行層析，以提供呈無色油狀物之(4S)-4-{[1-(三級丁氧基羰基)-5,5-二甲基-2-側氧基吡咯啶-3-亞基]甲基}-2,2-二甲基-1,3-
Figure 02_image005
唑啶-3-甲酸三級丁酯(635 mg, 82%)。LC-MS (ESI, m/ z): 425 [M+H] +。
向250 mL圓底燒瓶中裝入(4S)-4-{[1-(三級丁氧基羰基)-5,5-二甲基-2-側氧基吡咯啶-3-亞基]甲基}-2,2-二甲基-1,3-
Figure 02_image005
唑啶-3-甲酸三級丁酯(4.4 g, 10.4 mmol, 1.0 eq.)、EA (50 mL)、及10%活性碳載鈀(5.51 g)。將燒瓶之內容物置於氫氣氛(3 atm)下。將混合物在rt下攪拌整夜。將固體濾除。將有機層在減壓下濃縮，以提供呈無色油狀物之(4S)-4-{[1-(三級丁氧基羰基)-5,5-二甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]甲基}-2,2-二甲基-1,3-
Figure 02_image005
唑啶-3-甲酸三級丁酯(4.3 g, 78%)。LC-MS (ESI, m/z): 427 [M+H] +。
將(4S)-4-((1-(三級丁氧基羰基)-5,5-二甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)-2,2-二甲基
Figure 02_image005
唑啶-3-甲酸三級丁酯(3.6g)藉由製備型SFC使用下列梯度條件純化：管柱：Lux 5um Cellulose-2, 3*25 cm, 5 µm；流動相A：CO 2，流動相B：IPA(0.5% 2M NH 3-MeOH)；流速：60 mL/min；梯度：等度10% B；管柱溫度(℃)：35；背壓（巴）：100；波長：220 nm；RT1 (min)：4.81；RT2(min)：6.43；樣本溶劑：MeOH--製備型；注射體積：1.5 mL；運行次數：27。純化產生呈灰白色固體之(S)-4-(((S*)-1-(三級丁氧基羰基)-5,5-二甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)-2,2-二甲基
Figure 02_image005
唑啶-3-甲酸三級丁酯(990 mg)（Lux Celloluse-2 4.6*50 mm, 3 µm, 35℃。共溶劑：IPA (0.1%DEA)，在2.0 min內10%至50%，在50%下保持1.0 min）：Rt：0.969 min）、及呈灰白色固體之(S)-4-(((R*)-1-(三級丁氧基羰基)-5,5-二甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)-2,2-二甲基
Figure 02_image005
唑啶-3-甲酸三級丁酯(1.6 g)（Lux Celloluse-2 4.6*50 mm, 3 µm, 35℃。共溶劑：IPA (0.1%DEA)，在2.0 min內10%至50%，在50%下保持1.0 min）：Rt：1.411 min）。
向40 mL小瓶中裝入(S)-4-(((R*)-1-(三級丁氧基羰基)-5,5-二甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)-2,2-二甲基
Figure 02_image005
唑啶-3-甲酸三級丁酯(1.6 g, 3.75 mmol, 1.0 eq.)、對甲苯磺酸酯(64.6 mg, 0.375 mmol, 0.1 eq.)、及MeOH (20 mL)。將混合物在rt下攪拌整夜。將反應用水(20 mL)淬熄。將溶液用EA (3 × 30 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈灰白色半固體之(S)-4-((S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-羥基丙基)-2,2-二甲基-5-側氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（1.47 g，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 387 [M+H] +。
向(S)-4-((R*)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-羥基丙基)-2,2-二甲基-5-側氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(1.7 g, 4.40 mmol, 1.0 eq.)於丙酮(22 mL)中之溶液中，添加5%碳酸氫鈉溶液(22 mL, 13.1 mmol, 3.0 eq.)及2,2,6,6-四甲基哌啶基氧基(0.14 g, 0.88 mmol, 0.2 eq.)。在0℃下逐滴添加葉綠素鈉(1.15 g, 15.4 mmol, 3.5 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜，且將反應用水(20 mL)淬熄。將溶液用Et2O (2 × 20 mL)洗滌。將水溶液之pH值用濃鹽酸(1 mol/L)調整至2。將溶液用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之(S)-3-((R*)-1-(三級丁氧基羰基)-5,5-二甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸(1.2 g, 61%)。 ((S)-1-羥基-3-((S*)-5-側氧基-4-氮雜螺[2.4]庚-6-基)丙-2-基)胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image1202
以「*」標註之掌性中心之絕對構形係暫時指派的。
向3-氰基丙酸甲酯(10 g, 88.4 mmol, 1.0 eq.)於Et 2O (100 mL)中之溶液中，添加Ti(O i Pr) 4(5.03 g, 17.7 mmol, 0.2 eq.)。接著在N 2下逐滴添加EtMgBr（194 mL，1M於THF中，194 mmol，2.2 eq.）。將混合物在rt下攪拌2h，且將反應用水(20 mL)淬熄。將混合物用EA (3 × 60 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上用PE:MeOH (12:1)進行層析，以提供呈無色油狀物之4-氮雜螺[2.4]庚-5-酮(8.5 g, 69%)。LC-MS (ESI, m/z): 112 [M+H] +。
向250 mL圓底燒瓶中裝入4-氮雜螺[2.4]庚-5-酮(8.5 g, 76.5 mmol, 1.0 eq.)、DCM (100 mL)、二碳酸二-三級丁酯(26.7 g, 122 mmol, 1.6 eq.)、三乙胺(0.77 g, 7.65 mmol, 0.1 eq.)、及DMAP (0.93 g, 7.65 mmol, 0.1 eq.)。將溶液在40℃下攪拌整夜，且將反應用水(70 mL)淬熄。將溶液用DCM (3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(80 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上用EA:PE (1:12)進行層析，以提供呈白色固體之5-側氧基-4-氮雜螺[2.4]庚烷-4-甲酸三級丁酯(11 g, 58%)。LC-MS (ESI, m/z): 212 [M+H] +。
向500 mL圓底燒瓶中裝入5-側氧基-4-氮雜螺[2.4]庚烷-4-甲酸三級丁酯(11 g, 52.1 mmol, 1.0 eq.)及THF (150 mL)。將溶液冷卻至-78℃，且添加LiHMDS（62.5 mL，1M於THF中，62.5 mmol，1.2 eq.）。將混合物在-78℃下攪拌1 h，且在Ar下添加(4R)-4-甲醯基-2,2-二甲基-1,3-
Figure 02_image005
唑啶-3-甲酸三級丁酯(17.9 g, 78.1 mmol, 1.5 eq.)於THF (50 mL)中之溶液。在-78℃下繼續攪拌1h。將反應用飽和氯化銨溶液(100 mL)淬熄。將溶液用EA (3 × 200 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(200 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上用EA:PE (1:8)進行層析，以提供呈無色油狀物之(4R)-4-((4-(三級丁氧基羰基)-5-側氧基-4-氮雜螺[2.4]庚-6-基)(羥基)甲基)-2,2-二甲基
Figure 02_image005
唑啶-3-甲酸三級丁酯(19.7 g, 69%)。LC-MS (ESI, m/ z): 441 [M+H] +。
向500 mL圓底燒瓶中裝入(4R)-4-((4-(三級丁氧基羰基)-5-側氧基-4-氮雜螺[2.4]庚-6-基)(羥基)甲基)-2,2-二甲基
Figure 02_image005
唑啶-3-甲酸三級丁酯(19.7 g, 44.7 mmol, 1.0 eq.)、DCM (250 mL)、三乙胺(27.2 g, 268 mmol, 6.0 eq.)、及MsCl (20.5 g, 179 mmol, 4.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜，且將反應用水(100 mL)淬熄。將溶液用DCM (4 × 150 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(100 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈橘色油狀物之(4R)-4-((4-(三級丁氧基羰基)-5-側氧基-4-氮雜螺[2.4]庚-6-基)((甲磺醯基)氧基)甲基)-2,2-二甲基
Figure 02_image005
唑啶-3-甲酸三級丁酯（22 g，粗製物）。LC-MS (ESI, m/ z): 519 [M+H] +。
向500 mL圓底燒瓶中裝入(4R)-4-((4-(三級丁氧基羰基)-5-側氧基-4-氮雜螺[2.4]庚-6-基)((甲磺醯基)氧基)甲基)-2,2-二甲基
Figure 02_image005
唑啶-3-甲酸三級丁酯(22 g, 42.4 mmol, 1.0 eq.)、DCM (200 mL)、及DBU (14.2 g, 93.3 mmol, 2.2 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜，且將反應用水(80 mL)淬熄。將溶液用DCM (3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(80 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上用EA:PE (1:12)進行層析，以提供呈無色油狀物之6-{[(4S)-3-(三級丁氧基羰基)-2,2-二甲基-1,3-
Figure 02_image005
唑啶-4-基]亞甲基}-5-側氧基-4-氮雜螺[2.4]庚烷-4-甲酸三級丁酯(11.3 g,57%)。LC-MS (ESI, m/ z): 423 [M+H] +。
向250 mL小瓶中裝入6-{[(4S)-3-(三級丁氧基羰基)-2,2-二甲基-1,3-
Figure 02_image005
唑啶-4-基]亞甲基}-5-側氧基-4-氮雜螺[2.4]庚烷-4-甲酸三級丁酯(11.3 g, 26.7 mmol, 1.0 eq.)、4-甲基苯磺酸(5.53 g, 32.1 mmol, 1.2 eq.)、及MeOH (120 mL)。將混合物在rt下攪拌整夜，接著在減壓下濃縮，以提供呈橘色油狀物之6-[(2S)-2-胺基-3-羥基亞丙基]-4-氮雜螺[2.4]庚-5-酮（5.8 g，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 183 [M+H] +。
向6-[(2S)-2-胺基-3-羥基亞丙基]-4-氮雜螺[2.4]庚-5-酮(5.8 g, 31.829 mmol, 1.00 eq.)於DCM (90 mL)中之溶液中，添加三乙胺(25.8 g, 255 mmol, 8.0 eq.)及二碳酸二-三級丁酯(20.8 g, 95.5 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜，且將反應用水(30 mL)淬熄。將混合物用CDCl 3:異丙醇= 3:1 (3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上用MeOH:DCM (1:25)進行層析，以提供呈棕黃色固體之N-[(2S)-1-羥基-3-[(6E)-5-側氧基-4-氮雜螺[2.4]庚-6-亞基]丙-2-基]胺甲酸三級丁酯(3.9 g, 39%)。LCMS (ESI, m/z): 283 [M+H] +。
向N-[(2S)-1-羥基-3-[5-側氧基-4-氮雜螺[2.4]庚-6-亞基]丙-2-基]胺甲酸三級丁酯(3.9 g, 13.8 mmol, 1.0 eq.)於THF (30 mL)及MeOH (90 mL)中之溶液中，添加NiCl 2π6H 2O (23 g, 96.7 mmol, 7.0 eq.)。在0℃下以數份添加NaBH 4(11 g, 290 mmol, 21.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜，且將反應用水(30 mL)淬熄。將混合物用CDCl 3:異丙醇= 3:1 (3 × 60 mL)萃取。將有機層合併，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物在C18管柱上用MeCN:H 2O (4:1)進行層析，以提供呈棕黃色固體之N-[(2S)-1-羥基-3-{5-側氧基-4-氮雜螺[2.4]庚-6-基}丙-2-基]胺甲酸三級丁酯(1.7 g, 39%)。LCMS (ESI, m/z): 285 [M+H] +。
將N-[(2S)-1-羥基-3-{5-側氧基-4-氮雜螺[2.4]庚-6-基}丙-2-基]胺甲酸三級丁酯(1.7 g)藉由SFC使用下列梯度條件純化：管柱：NB-Lux 5um i-Cellulose-5, 2.12*25 cm, 5 µm；流動相A：CO 2，流動相B：MeOH(0.1% 2M NH 3-MeOH)；流速：100 mL/min；梯度：等度25% B；管柱溫度(℃)：35；背壓（巴）：100；波長：220 nm；RT1 (min)：3.37；RT2(min)：4.02；樣本溶劑：MeOH--製備型；注射體積：1 mL；運行次數：40。純化產生590 mg的首先洗提出之呈棕黃色固體之((S)-1-羥基-3-((R*)-5-側氧基-4-氮雜螺[2.4]庚-6-基)丙-2-基)胺甲酸三級丁酯、及640 mg的最後洗提出之呈棕黃色固體之((S)-1-羥基-3-((S*)-5-側氧基-4-氮雜螺[2.4]庚-6-基)丙-2-基)胺甲酸三級丁酯。 (3S)-3-胺基-N-環丙基-2-羥基-4-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁醯胺
Figure 02_image1204
在0℃下向(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙酸甲酯(3.0 g, 10.5 mmol, 1.0 eq.)於四氫呋喃(50 mL)中之攪拌混合物中，逐滴添加硼氫化鋰(26.2 mL, 52.4 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在0℃下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮。將混合物用水(20 mL)稀釋，接著用異丙醇:三氯甲烷(1:5, 4 × 50 mL)萃取。將有機層合併，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法、用二氯甲烷:甲醇(19:1)洗提純化，以提供呈白色固體之N-[(2S)-1-羥基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙-2-基]胺甲酸三級丁酯（2.6 g，粗製物）。藉由添加PE:EA (4:1, 40 mL)使粗產物沉澱，以提供呈白色固體之N-[(2S)-1-羥基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙-2-基]胺甲酸三級丁酯(2.4 g, 79%)。LC-MS (ESI, m/z)：259 [M+H] +。
在rt下向N-[(2S)-1-羥基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙-2-基]胺甲酸三級丁酯(2.4 g, 9.29 mmol, 1.0 eq.)於二甲基亞碸(40 mL)中之攪拌混合物中，分批添加2-碘醯基苯甲酸(7.80 g, 27.8 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌3 h，接著用飽和碳酸氫鈉（水溶液）鹼化至pH = 8。將混合物用水(20 mL)稀釋並用EA (4 × 200 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之N-[(2S)-1-側氧基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙-2-基]胺甲酸三級丁酯(1.5 g, 63%)。LC-MS (ESI, m/z)：257 [M+H] +。
在0℃下向N-[(2S)-1-側氧基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙-2-基]胺甲酸三級丁酯(900 mg, 3.51 mmol, 1.0 eq.)於二氯甲烷(10 mL)中之攪拌混合物中，逐滴添加異氰基環丙烷(471 mg, 7.02 mmol, 2.0 eq.)及乙酸(633 mg, 10.5 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌5 h，接著在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法、用二氯甲烷:甲醇(49:1)洗提純化，以提供呈黃色固體之(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-1-(環丙基胺甲醯基)-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙基乙酸酯(820 mg, 55%)。LC-MS (ESI, m/z): 384 [M+H] +。
在0℃下向(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-1-(環丙基胺甲醯基)-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙基乙酸酯(810 mg, 2.11 mmol, 1.0 eq.)於四氫呋喃(8 mL)中之攪拌混合物中，添加氫氧化鋰（253 mg，10.5 mmol，5.0 eq.，於8 mL水中)。將混合物在0℃下攪拌1 h。將混合物用鹽酸(2M)酸化至pH = 6。將混合物用EA (4 × 60 mL)萃取。將有機層合併，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之N-[(2S)-1-(環丙基胺甲醯基)-1-羥基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙-2-基]胺甲酸三級丁酯(680 mg, 94%)。LCMS (ESI, m/z): 342 [M+H] +。
在rt下向N-[(2S)-1-(環丙基胺甲醯基)-1-羥基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙-2-基]胺甲酸三級丁酯(400 mg, 1.17 mmol, 1.0 eq.)於二氯甲烷(6 mL)中之攪拌混合物中，逐滴添加三氟乙酸(2 mL)。將混合物在rt下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈棕色固體之(3S)-3-胺基-N-環丙基-2-羥基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺（290 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z)：242 [M+H] +。 (1S,3aR,4S,7R,7aS)-1-(((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)胺甲醯基)-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-甲橋異吲哚-2-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1206
將((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)胺甲酸三級丁酯(800 mg, 2.34 mmol, 1.0 eq.)於鹽酸（14 mL，4 M於二
Figure 02_image005
烷中）中之溶液在rt下攪拌2 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之(3S)-3-胺基-N-環丙基-2-羥基-4-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁醯胺（550 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 242 [M+H] +。
向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-(三級丁氧基羰基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸(700 mg, 2.5 mmol, 1.1 eq.)於DMF (8 mL)中之溶液中，添加N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽(1.13 g, 2.96 mmol, 1.3 eq.)及N,N-二異丙基乙胺(2.06 g, 16 mmol, 7.0 eq.)。將混合物在0℃下攪拌30 min，且添加(3S)-3-胺基-N-環丙基-2-羥基-4-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁醯胺(550 mg, 2.28 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h，且將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物用EA (3 × 20 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上用MeOH:DCM (1:12)進行層析，以提供呈棕黃色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-1-(((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)胺甲醯基)-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-甲橋異吲哚-2-甲酸三級丁酯(900 mg, 70%)。LC-MS (ESI, m/z): 503 [M+H] +。 實例1 化合物1
Figure 02_image1209
向(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁酸三級丁酯(118 mg, 0.42 mmol, 1.2 eq.)於DMF (2 mL)中之溶液中，添加N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽(171 mg, 0.45 mmol, 1.3 eq.)及N,N-二異丙基乙胺(313 mg, 2.42 mmol, 7.0 eq.)。將混合物在0℃下攪拌30 min，接著添加(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(115 mg, 0.35 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h，且將反應用水(3 mL)淬熄。將混合物用EA (3 × 5 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 5 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物在C18管柱上用水:MeCN (2:1)進行層析，以提供呈棕黃色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺（150 mg，產率72%）。LC-MS (ESI, m/z): 542 [M+H] +。
向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(120 mg, 0.22 mmol, 1.0 eq.)於DCM (3 mL)中之溶液中，添加TFAA (88.4 mg, 0.42 mmol, 1.9 eq.)及吡啶(61.3 mg, 0.78 mmol, 3.5 eq.)。將混合物在0℃下攪拌4 h，且將反應用水(4 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 5 mL)萃取。將有機層合併，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，19*150 mm，5 µm；流動相A：水(0.05% TFA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內30% B至50% B，50% B；波長：254 nm；RT1 (min)：5.55；），以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺( 1)（53.2 mg，產率45%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, 80℃) δ 8.66-8.95 (m, 2H), 7.28-7.37 (m, 1H), 5.96-6.23 (m, 2H), 4.87-4.93 (m, 1H), 4.41-4.68 (m, 1H), 3.86-4.17 (m, 1H), 3.58-3.71 (m, 1H), 3.20-3.51 (m, 2H), 2.83-3.06 (m, 4H), 2.59-2.79 (m, 1H), 2.29-2.38 (m, 1H), 2.03-2.28 (m, 2H), 1.61-1.84 (m, 2H), 1.31-1.42 (m, 2H), 0.79-0.90 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 524 [M+H] +。 實例2 化合物2
Figure 02_image1211
Figure 02_image1213
在-30℃下向(1R,2S,3S,6R,7S)-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3,4-二甲酸4-三級丁基3-甲酯(300 mg, 1.02 mmol, 1.0 eq.)於Et 2O (2.5 mL)中之溶液中，添加重氮甲烷(30 mL, 30.0 eq.)及乙酸鈀(II) (45.9 mg, 0.205 mmol, 0.2 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h，接著過濾。將濾餅用二乙醚(3 × 50 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用乙酸乙酯(EA):石油醚(PE) (1:8)進行層析，以提供呈淺黃色固體之(1R,2S,3S,6R,7S,8S,10R)-4-氮雜四環[5.3.1.0^{2,6}.0^{8,10}]十一烷-3,4-二甲酸4-三級丁基3-甲酯(200 mg, 58%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 4.25-4.50 (m, 1H), 3.53-3.72 (m, 4H), 3.22-3.30 (m, 1H), 2.52-2.64 (m, 2H), 2.22-2.42 (m, 2H), 1.21-1.47 (m, 9H), 1.03-1.16 (m, 1H), 0.70-0.95 (m, 3H), 0.39-0.54 (m, 1H), -0.09-0.05 (m, 1H)。LC-MS (ESI, m/z): 208 [M+H-Boc] +。
向(1R,2S,3S,6R,7S,8S,10R)-4-氮雜四環[5.3.1.0^{2,6}.0^{8,10}]十一烷-3,4-二甲酸4-三級丁基3-甲酯(245 mg, 0.797 mmol, 1.0 eq.)於MeOH (3 mL)及H 2O (3 mL)中之攪拌混合物中，添加氫氧化鋰(95.4 mg, 3.98 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將混合物用鹽酸(1M)酸化至pH 4，接著用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取。將混合物在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色固體之(1R,2S,3S,6R,7S,8S,10R)-4-(三級丁氧基羰基)-4-氮雜四環[5.3.1.0^{2,6}.0^{8,10}]十一烷-3-甲酸(200 mg, 85%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.57 (s, 1H), 4.17-4.39 (m, 1H), 3.47-3.76 (m, 1H), 3.12-3.31 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 2H), 2.20-2.44 (m, 2H), 1.27-1.49 (m, 9H), 1.05-1.22 (m, 1H), 0.69-0.93 (m, 3H), 0.40-0.51 (m, 1H), -0.06-0.00 (m, 1H)。LC-MS (ESI, m/z): 238 [M+H-56] +。
在rt下向(1R,2S,3S,6R,7S,8S,10R)-4-(三級丁氧基羰基)-4-氮雜四環[5.3.1.0^{2,6}.0^{8,10}]十一烷-3-甲酸(200 mg, 0.682 mmol, 1.0 eq.)於DMF (2 mL)中之攪拌混合物中，添加o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(311 mg, 0.818 mmol, 1.2 eq.)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(528 mg, 4.09 mmol, 6.0 eq.)。將混合物在0℃下攪拌10 min，接著添加(2S)-2-胺基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽(141 mg, 0.682 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將混合物藉由C18管柱用CH 3CN:水(0.05% FA)純化。將化合物流份在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之(1R,2S,3S,6R,7S,8S,10R)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜四環[5.3.1.0^{2,6}.0^{8,10}]十一烷-4-甲酸三級丁酯(200 mg, 55%)。LC-MS (ESI, m/z): 447 [M+H] +。
在rt下向(1R,2S,3S,6R,7S,8S,10R)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜四環[5.3.1.0^{2,6}.0^{8,10}]十一烷-4-甲酸三級丁酯(200 mg, 0.448 mmol, 1.0 eq.)於DCM (1 mL)中之攪拌混合物中，添加鹽酸（3 mL，2M於Et 2O中）。將混合物在rt下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之(2S)-2-[(1R,2S,3S,6R,7S,8S,10R)-4-氮雜四環[5.3.1.0^{2,6}.0^{8,10}]十一-3-基甲醯胺基]-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽（200 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 347 [M+H] +。
向(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁酸(101 mg, 0.446 mmol, 1.1 eq.)於DMF (2 mL)中之攪拌混合物中，添加o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(184 mg, 0.486 mmol, 1.2 eq.)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(314 mg, 2.43 mmol, 6.0 eq.)。將混合物在0℃下攪拌10 min，接著添加(2S)-2-[(1R,2S,3S,6R,7S,8S,10R)-4-氮雜四環[5.3.1.0^{2,6}.0^{8,10}]十一-3-基甲醯胺基]-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽(155 mg, 0.405 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將混合物藉由C18管柱用CH 3CN:水(0.05% FA)純化。將化合物流份在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S,8S,10R)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4-氮雜四環[5.3.1.0^{2,6}.0^{8,10}]十一-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(170 mg, 67%)。LC-MS (ESI, m/z): 556 [M+H] +。
在rt下向(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S,8S,10R)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4-氮雜四環[5.3.1.0^{2,6}.0^{8,10}]十一-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(100 mg, 0.180 mmol, 1.0 eq.)於DCM (2 mL)中之攪拌混合物中，逐滴添加三氟乙酸酐(75.6 mg, 0.360 mmol, 2.0 eq.)及吡啶(49.8 mg, 0.630 mmol, 3.5 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物用二氯甲烷(3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC以下列條件純化（管柱：Xselect Peptide CSH C18 19*150 mm 5 µm, 1；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在10 min內34% B至48% B，48% B；波長：254 nm；RT1 (min)：8.98），以提供呈白色固體之(1R,2S,3S,6R,7S,8S,10R)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4-氮雜四環[5.3.1.0^{2,6}.0^{8,10}]十一烷-3-甲醯胺(9.6 mg, 9%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.47-9.13 (m, 2H), 7.33-7.62 (m, 1H), 4.82-4.95 (m, 1H), 4.56-4.75 (m, 2H), 3.90-4.04 (m,1H), 3.57-3.70 (m, 1H), 3.08-3.20 (m, 2H), 2.59-2.72 (m, 1H), 2.24-2.45 (m, 4H), 2.05-2.20 (m, 2H), 1.60-1.84 (m, 2H), 0.91-1.11 (m, 9H), 0.85-0.91 (m, 1H), 0.75-0.84 (m, 2H), 0.56-0.65 (m, 1H), 0.38-0.51 (m, 1H), -0.30-0.00 (m,1H)。 實例3 化合物3
Figure 02_image1215
向(2S,3R)-2-胺基-3-(三級丁氧基)丁酸(1.00 g, 5.71 mmol, 1.0 eq.)於甲醇(15 mL)中之攪拌混合物中，添加2,2,2-三氟乙酸乙酯(0.970 g, 6.84 mmol, 1.2 eq.)及三乙胺(1.73 g, 17.1 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜。將反應用水(50 mL)淬熄。將混合物用鹽酸(1 M)調整至pH 5~6，接著用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈淺棕色固體之(2S,3R)-3-(三級丁氧基)-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁酸（1.58 g，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z)：270 [M-H] -。
向(1R,2S,3S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-甲酸三級丁酯(120 mg, 0.277 mmol, 1.0 eq.)於DCM (3 mL)中之攪拌混合物中，添加三氟乙酸(1 mL)。將混合物在rt下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈棕色油狀物之(2S)-2-[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基甲醯胺基]-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺（92.0 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 333 [M+H] +。
在0℃下向(2S)-2-[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基甲醯胺基]-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(92.0 mg, 0.277 mmol, 1.0 eq.)、(2S,3R)-3-(三級丁氧基)-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁酸(75.1 mg, 0.277 mmol, 1.0 eq.)、及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(126 mg, 0.332 mmol, 1.2 eq.)於DMF (4 mL)中之攪拌混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(286 mg, 2.21 mmol, 8.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用MeOH:DCM (1:12)進行層析，以提供所欲產物。將粗產物藉由C18管柱用CH 3CN:水(0.05% TFA)純化，將流份在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色固體之(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S,3R)-3-(三級丁氧基)-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺（61.0 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 586 [M+H] +。
向(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S,3R)-3-(三級丁氧基)-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(60.0 mg, 0.102 mmol, 1.0 eq.)於DCM (2 mL)中之攪拌混合物中，添加吡啶(32.4 mg, 0.408 mmol, 4.0. eq.)及三氟乙酸酐(43.1 mg, 0.204 mmol, 2.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌3 h。將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19*250 mm，5 µm；流動相A：水(0.05% TFA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在10 min內40% B至56% B，56% B；波長：254 nm；RT1 (min)：8.22），以提供(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S,3R)-3-(三級丁氧基)-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲醯胺(1.7 mg, 2%)。LC-MS (ESI, m/z)：512 [M-56+H] +。 實例4 化合物4
Figure 02_image1217
向(1R,2S,3S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-甲酸三級丁酯(500 mg, 1.15 mmol, 1.0 eq.)於DCM (6 mL)中之攪拌混合物中，添加三氟乙酸(2 mL)。將混合物在rt下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之(2S)-2-[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基甲醯胺基]-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺（380 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 333 [M+H] +。
在0℃下向(2S)-2-[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基甲醯胺基]-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(76.0 mg, 0.229 mmol, 1.0 eq.)、(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,3-二甲基丁酸(52.9 mg, 0.229 mmol, 1.0 eq.)、及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(104 mg, 0.275 mmol, 1.2 eq.)於DMF (2 mL)中之攪拌混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(236 mg, 1.83 mmol, 8.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將粗產物藉由C18管柱用CH 3CN:水(0.05% TFA)純化。將化合物流份在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之N-[(2S)-1-[(1R,2S,3S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]胺甲酸三級丁酯(105 mg, 78%)。LC-MS (ESI, m/z): 546 [M+H] +。
向N-[(2S)-1-[(1R,2S,3S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]胺甲酸三級丁酯(100 mg, 0.183 mmol, 1.0 eq.)於DCM (3 mL)中之攪拌混合物中，添加三氟乙酸(1 mL)。將混合物在rt下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺（81.0 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 446 [M+H] +。
向(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(81.5 mg, 0.183 mmol, 1.0 eq.)、o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(83.5 mg, 0.220 mmol, 1.2 eq.)、及5-甲基-1,2-
Figure 02_image005
唑-3-甲酸(23.3 mg, 0.183 mmol, 1.0 eq.)於DMF (3 mL)中之攪拌混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(189 mg, 1.46 mmol, 8.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將粗產物藉由C18管柱用CH 3CN:水(0.05% TFA)純化。將化合物流份在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之N-[(2S)-1-[(1R,2S,3S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-5-甲基-1,2-
Figure 02_image005
唑-3-甲醯胺(74 mg, 62%)。LC-MS (ESI, m/z): 554 [M+H] +。
向N-[(2S)-1-[(1R,2S,3S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-5-甲基-1,2-
Figure 02_image005
唑-3-甲醯胺(70.0 mg, 0.126 mmol, 1.0 eq.)於DCM (2 mL)中之攪拌混合物中，添加吡啶(39.9 mg, 0.504 mmol, 4.0 eq.)及三氟乙酸酐(53.0 mg, 0.252 mmol, 2.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌3 h。將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，19*250 mm，10 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內35% B至65% B，65% B；波長：254 nm；RT1 (min)：5），以提供呈白色固體之(1R,2S,3S,6R,7S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-[(5-甲基-1,2-
Figure 02_image005
唑-3-基)甲醯胺基]丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲醯胺(7.70 mg, 11%)。LC-MS (ESI, m/z)：537 [M+H] +。 實例5 化合物5
Figure 02_image1219
Figure 02_image1221
在0℃下向2-吡啶甲酸(110 mg, 0.894 mmol, 1.0 eq.)於二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中，添加o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(408 mg, 1.07 mmol, 1.2 eq.)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(924 mg, 7.15 mmol, 8.0 eq.)。在0.5 h之後，添加(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸三級丁酯鹽酸鹽(200 mg, 0.894 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以接著提供粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析法純化，以提供(2S)-3,3-二甲基-2-(吡啶-2-基甲醯胺基)丁酸三級丁酯(88 mg, 33%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.67-8.73 (m, 1H), 8.40-8.50 (m, 1H), 8.00-8.10 (m, 2H), 7.62-7.69 (m, 1H), 4.26-4.33 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.00 (s, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 293 [M+H] +。
向(2S)-3,3-二甲基-2-(吡啶-2-基甲醯胺基)丁酸三級丁酯(88.0 mg, 0.291 mmol, 1.0 eq.)於DCM (2 mL)中之溶液中，添加三氟乙酸(0.7 mL)。將混合物在rt下攪拌4 h，接著在減壓下濃縮，以提供粗產物。LCMS (ESI, m/z): 237 [M+H] +。
在0℃下向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(100 mg, 0.301 mmol, 1 eq.)於DMF (4 mL)中之溶液中，添加攪拌之(2S)-3,3-二甲基-2-(吡啶-2-基甲醯胺基)丁酸(70.8 mg, 0.301 mmol, 1.0 eq.)、o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(137.3 mg, 0.361 mmol, 1.2 eq.)、及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(233 mg, 2.41 mmol, 8.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將混合物藉由C18管柱用CH 3CN:水(0.05% FA)純化。將化合物流份在減壓下濃縮，以提供N-[(2S)-1-[(1R,2S,3S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]吡啶-2-甲醯胺（50.0 mg，粗製物）。
在rt下向N-[(2S)-1-[(1R,2S,3S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]吡啶-2-甲醯胺(25.0 mg, 0.045 mmol, 1.0 eq.)於DCM (2 mL)中之攪拌混合物中，逐滴添加三氟乙酸酐(8.81 mg, 0.090 mmol, 2.0 eq.)及吡啶(12.5 mg, 0.158 mmol, 3.5 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物(25 mg)藉由製備型HPLC以下列條件純化（管柱：Kinetex EVO C18, 21.2*250 mm, 5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內35% B至62% B，62% B；波長：254 nm；RT1 (min)：5），以提供呈淺黃色固體之(1R,2S,3S,6R,7S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(吡啶-2-基甲醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲醯胺(3.2 mg, 12%)。LCMS (ESI, m/z): 533 [M+H] +。 實例6 化合物6
Figure 02_image1223
將吡
Figure 02_image003
酸(166 mg, 1.34 mmol, 1.0 eq.)、o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N, N, N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(612 mg, 1.61 mmol, 1.2 eq.)、及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.04 g, 8.05 mmol, 6.0 eq.)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物攪拌20 min。在0℃下添加(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸三級丁酯鹽酸鹽(300 mg, 1.34 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h，且將反應用水(2 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物用二氯甲烷(10 mL)稀釋並用100至200矽膠篩目(1 g)製成漿液。在移除二氯甲烷之後，將漿液裝載至管柱。將樣本藉由管柱層析法純化（管柱大小4 × 24 cm，管柱體積：200 mL，矽膠大小（100至200篩目））並用EA:PE（在30 min內0%至40%）洗提。所收集之流份：選擇23%至26% EA:PE流份作為純流份。將該等流份合併並在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色固體之(2S)-3,3-二甲基-2-(吡
Figure 02_image003
-2-基甲醯胺基)丁酸三級丁酯(300 mg, 76%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.21 (br, 1H), 8.91-8.95 (m, 1H), 8.75-8.82 (m, 1H), 8.29-8.33 (m, 1H), 4.31-4.34 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.01 (s, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 294 [M+H] +。
向(2S)-3,3-二甲基-2-(吡
Figure 02_image003
-2-基甲醯胺基)丁酸三級丁酯(87.9 mg, 0.300 mmol, 1.0 eq.)於二氯甲烷(1 mL)中之混合物中，添加三氟乙酸(0.5 mL)。將混合物在rt下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之(2S)-3,3-二甲基-2-(吡
Figure 02_image003
-2-基甲醯胺基)丁酸（80.0 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 238 [M+H] +。
在0℃下向(2S)-3,3-二甲基-2-(吡
Figure 02_image003
-2-基甲醯胺基)丁酸(71.1 mg, 0.30 mmol, 1.0 eq.)及(2S)-2-[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基甲醯胺基]-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(99.6 mg, 0.30 mmol, 1.0 eq.)於DMF (3 mL)中之混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(348 mg, 2.70 mmol, 9.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將粗產物藉由C18管柱用CH 3CN:水(0.05% NH 4HCO 3)純化。將化合物流份在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之(1R,2S,3S,6R,7S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(吡
Figure 02_image003
-2-基甲醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲醯胺(70.0 mg, 43%)。LC-MS (ESI, m/z): 552 [M+H] +。
向N-[(2S)-1-[(1R,2S,3S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]吡
Figure 02_image003
-2-甲醯胺(55.0 mg, 0.100 mmol, 1.0 eq.)於二氯甲烷(1 mL)中之混合物中，添加吡啶(31.5 mg, 0.400 mmol, 4.0 eq.)及三氟乙酸酐(41.9 mg, 0.200 mmol, 2.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜。將反應用水(5 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 µm；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：MeOH--HPLC；流速：25 mL/min；梯度：在12 min內43% B至53% B，53% B；波長：254 nm；RT1 (min)：11），以提供呈灰白色固體之(1R,2S,3S,6R,7S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(吡
Figure 02_image003
-2-基甲醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲醯胺(3.0 mg, 5%)。LC-MS (ESI, m/z): 534 [M+H] +。 實例7 化合物7
Figure 02_image1226
Figure 02_image1228
向4-甲氧基苯胺(5.0 g, 36.4 mmol, 1.0 eq.)及硫酸鎂(24.4 g, 202 mmol, 5.0 eq.)於DCM (100 mL)中之混合物中，添加2-羥基-2-甲氧基乙酸甲酯(4.88 g, 40.5 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌3 h並過濾。將濾餅用二氯甲烷(3 × 100 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以提供呈棕黃色油狀物之(2Z)-2-[(4-甲氧基苯基)亞胺基]乙酸甲酯（8 g，粗製物）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.95 (s, 1H), 7.33-7.43 (m, 2H), 6.85-6.99 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)。LC-MS (ESI, m/z): 194 [M+H] +。
在rt下向粉狀分子篩(5 A, 4g)、磺醯胺(sulfamide) (0.20 g, 2.07 mmol, 0.05 eq.)、及N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.25 g, 2.07 mmol, 0.05 eq.)於DCM (40 mL)中之攪拌混合物中，添加(2Z)-2-[(4-甲氧基苯基)亞胺基]乙酸甲酯(8.00 g, 41.4 mmol, 1.0 eq.)及異丁醛(3.58 g, 49.6 mmol, 1.2 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜。將反應用水(150 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 150 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 150 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EA:PE (1:4)進行層析，以提供呈淺黃色油狀物之(2S)-2-[(4-甲氧基苯基)胺基]-3,3-二甲基-4-側氧基丁酸甲酯(4.5 g, 36%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.58 (s, 1H), 6.73 (m, 4H), 5.42 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 0.85-1.34 (m, 6H)。LC-MS (ESI, m/z): 266 [M+H] +。
在rt下在N 2下向(2S)-2-[(4-甲氧基苯基)胺基]-3,3-二甲基-4-側氧基丁酸甲酯(4.5 g, 16.9 mmol, 1.0 eq.)及碳酸鉀(4.69 g, 33.9 mmol, 2.0 eq.)於MeOH (50 mL)中之攪拌混合物中，逐滴添加(1-重氮基-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(4.24 g, 22.0 mmol, 1.3 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(200 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 200 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 200 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EA:PE (1:9)進行層析，以提供呈黃色油狀物之(2S)-2-[(4-甲氧基苯基)胺基]-3,3-二甲基戊-4-炔酸甲酯(1.70 g, 36%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.65-6.76 (m, 4H), 5.05 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.92 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.61-3.64 (m, 6H), 3.09 (s, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)。LC-MS (ESI, m/z): 262 [M+H] +。
在rt下向(2S)-2-[(4-甲氧基苯基)胺基]-3,3-二甲基戊-4-炔酸甲酯(1.14 g, 4.36 mmol, 1.0 eq.)於CH 3CN (9 mL)及H 2O (3 mL)中之攪拌混合物中，添加硝酸鈰銨(12.0 g, 21.8 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。添加THF (10 mL)，接著添加三甲胺及二碳酸二-三級丁酯(5.48 g, 25.1 mmol, 6.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌4 h，接著用水(50 mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EA:PE (1:9)進行層析，以提供呈黃色油狀物之(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,3-二甲基戊-4-炔酸甲酯(800 mg, 63%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.01 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.11 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.06 (s, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.21-1.23 (m, 6H)。LC-MS (ESI, m/z): 156 [M+H-Boc] +。
在rt下向(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,3-二甲基戊-4-炔酸甲酯(800 mg, 3.13 mmol, 1.0 eq.)於THF (6 mL)及H 2O (2 mL)中之攪拌混合物中，添加氫氧化鋰(375 mg, 15.6 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在60℃下攪拌1 h。將混合物用鹽酸(1M)酸化至pH 3。將水層用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取。將混合物在減壓下濃縮，以提供呈淺橘色固體之(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,3-二甲基戊-4-炔酸(700 mg, 92%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.76 (s, 1H), 6.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.00 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.03 (s, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.17-1.24 (m, 6H)。LC-MS (ESI, m/z): 142 [M-100+H] +。
在rt下向(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,3-二甲基戊-4-炔酸(400 mg, 1.65 mmol, 1.0 eq.)於DCM (3 mL)中之攪拌混合物中，添加三氟乙酸(1 mL)。將混合物在rt下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈棕黃色油狀物之(2S)-2-胺基-3,3-二甲基戊-4-炔酸（300 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 142 [M+H] +。
向(2S)-2-胺基-3,3-二甲基戊-4-炔酸(234 mg, 1.65 mmol, 1.0 eq.)及三乙胺(670 mg, 6.63 mmol, 4.0 eq.)於MeOH (3 mL)中之攪拌混合物中，添加2,2,2-三氟乙酸乙酯(471 mg, 3.31 mmol, 2.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h，接著用鹽酸(1M)酸化至pH 4。將混合物用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色油狀物之(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)戊-4-炔酸(300 mg, 76%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.28 (s, 1H), 9.67 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.09 (s, 1H), 1.25-1.41 (m, 6H)。LC-MS (ESI, m/z): 236 [M-H] -。
在rt下向(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)戊-4-炔酸(71.3 mg, 0.300 mmol, 1.0 eq.)於DMF (2 mL)中之攪拌混合物中，添加o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(137 mg, 0.361 mmol, 1.2 eq.)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(232 mg, 1.80 mmol, 6.0 eq.)。將混合物在0℃下攪拌10 min，且添加(2S)-2-[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基甲醯胺基]-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽(110 mg, 0.300 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下再攪拌1 h。將混合物藉由C18管柱用CH 3CN:水(0.05% FA)純化。將化合物流份在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色固體之(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)戊-4-炔醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(120 mg, 51%)。LC-MS (ESI, m/z): 552 [M+H] +。
在rt下向(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)戊-4-炔醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(120 mg, 0.218 mmol, 1.0 eq.)於DCM (2 mL)中之攪拌混合物中，添加吡啶(60.2 mg, 0.763 mmol, 3.5 eq.)及三氟乙酸酐(91.3 mg, 0.436 mmol, 2.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以接著提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC以下列條件純化（管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，19*250 mm，10 µm；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內40% B至70% B，70% B；波長：254 nm；RT1 (min)：5；），以提供呈白色固體之(1R,2S,3S,6R,7S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)戊-4-炔醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲醯胺(14.9 mg, 12%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.46-9.16 (m, 2H), 7.27-7.52 (m, 1H), 5.93-6.25 (m, 2H), 4.78-4.93 (m, 1H), 4.62-4.75 (m, 1H), 3.89-4.09 (m, 1H), 3.55-3.76 (m, 1H), 3.33-3.47 (m, 1H), 3.09-3.21 (m, 2H), 2.79-3.02 (m, 4H), 2.65-2.78 (m, 1H), 2.27-2.41 (m, 1H), 1.98-2.25 (m, 2H), 1.61-1.91 (m, 2H), 1.32-1.45 (m, 2H), 1.07-1.31 (m, 6H)。 實例8 化合物8
Figure 02_image1230
Figure 02_image1232
以*標註之掌性中心係暫時指派的
在0℃下向甲基三苯基溴化鏻(68.4 g, 191 mmol, 1.4 eq.)於四氫呋喃(100 mL)中之混合物中，添加1-四氫萘酮(20.0 g, 136 mmol, 1.0 eq.)。在0℃下攪拌0.5 h之後，添加甲基三苯基溴化鏻(68.4 g, 191 mmol, 1.4 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜，接著過濾。將濾液在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物用二氯甲烷(100 mL)稀釋並用100至200矽膠篩目(60 g)製成漿液。在移除二氯甲烷之後，將混合物裝載至管柱。將樣本藉由管柱層析法純化（管柱大小6 × 24 cm，管柱體積：600 mL，矽膠大小（100至200篩目））並用PE（在30 min內0%至10%）洗提。所收集之流份：選擇0% PE流份作為純流份。將該等流份合併並在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色油狀物之1-亞甲基-3,4-二氫-2H-萘(12.0 g, 60%)。LC-MS (ESI, m/z): 145 [M+H] +。
在60℃下在氮氣下向1-亞甲基-3,4-二氫-2H-萘(1.00 g, 6.930 mmol, 1.0 eq.)、[Ru(對異丙基甲苯)Cl 2] 2(212 mg, 0.350 mmol, 0.05 eq.)、及(S)-(i-Pr)-Pybox (209 mg, 0.690 mmol, 0.1 eq.)於四氫呋喃(80 mL)中之攪拌混合物中，在8 h內分批添加2-重氮乙酸乙酯(1.18 g, 10.4 mmol, 1.5 eq.)。將反應用水(20 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 100 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將樣本藉由管柱層析法純化（管柱大小6 × 24 cm，管柱體積：600 mL，矽膠大小（100至200篩目））並用EA:PE（在30 min內0%至10%）洗提。所收集之流份：選擇5至8% PE流份作為純流份。將該等流份合併並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由TLC純化（流動相：EA:PE =1:40；R f= 0.4；偵測：UV），以提供呈淺黃色油狀物之(1R*,3R*)-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-3-甲酸乙酯。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.01-7.13 (m, 3H), 6.81-6.86 (m, 1H), 4.02-4.19 (m, 2H), 2.80-2.84 (m, 2H), 1.76-1.93 (m, 4H), 1.52-1.71 (m, 2H), 1.34-1.43 (m, 1H), 1.16-1.24 (m, 3H)。LC-MS (ESI, m/z): 231 [M+H] +。
向(1R,3R)-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-3-甲酸乙酯(380 mg, 1.65 mmol, 1.0 eq.)於乙醇(4 mL)中之攪拌溶液中，添加氫氧化鈉（461 mg，11.5 mmol，7.0 eq.，於4 mL水中）。將混合物在rt下攪拌整夜。將混合物在減壓下濃縮以移除乙醇。將混合物用鹽酸(2 M)調整至pH 5，接著用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之(1R,3R)-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-3-甲酸(240 mg, 71%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.24 (br, 1H), 6.89-7.21 (m, 4H), 2.72-2.91 (m, 2H), 1.51-1.89 (m, 6H), 1.26-1.45 (m, 1H)。LC-MS (ESI, m/z): 203 [M+H] +。
在0℃下向(1R,3R)-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-3-甲酸(71.2 mg, 0.352 mmol, 1.0 eq.)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物中，添加o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(24.74 mg, 0.065 mmol, 1.2 eq.)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(273 mg, 2.11 mmol, 6.0 eq.)。將混合物在0℃下攪拌20 min，接著在0℃下添加(2S)-2-[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基甲醯胺基]-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽(130 mg, 0.352 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將粗產物藉由C18管柱用CH 3CN:水(TFA 0.05%)純化。將化合物流份在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-{[(1R,3R)-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-3-基]羰基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙烯醯胺(70 mg, 43%)。LC-MS (ESI, m/z)：517 [M+H]+。
向(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-{[(1S,3S)-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-3-基]羰基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(70.0 mg, 0.135 mmol, 1.0 eq.)於二氯甲烷(1 mL)中之混合物中，添加吡啶(37.5 mg, 0.473 mmol, 3.5 eq.)及三氟乙酸酐(56.9 mg, 0.270 mmol, 2.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜。將反應用水(5 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 µm；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內41% B至61% B，61% B；波長：254 nm；RT1 (min)：5.47），以提供呈白色固體之(1R,2S,3S,6R,7S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]-4-{[(1R,3R)-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-3-基]羰基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲醯胺(17 mg, 25%)。LC-MS (ESI, m/z): 499 [M+H] +。 實例9 化合物9
Figure 02_image1234
向(2S)-2-胺基-3-(5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙醯胺(2S)-2-胺基-3-{5-側氧基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}丙醯胺(70 mg, 0.31 mmol, 1.0 eq.)於DMF (2 mL)中之溶液中，添加N,N,N,N-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽(106 mg, 0.38 mmol, 1.2 eq.)、NMI (180 mg, 2.2 mmol, 7.0 eq.)、及(2S)-2-胺基-3-(5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙醯胺(134 mg, 0.35 mmol, 1.1 eq.)。將混合物在0℃下攪拌2 h，接著在C18管柱上用MeCN:H 2O (3:7)進行層析，以提供呈棕黃色半固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((2S)-1-胺基-1-側氧基-3-(5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(75 mg, 36%)。LC-MS (ESI, m/z): 594 [M+H] +。
在0℃下向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((2S)-1-胺基-1-側氧基-3-(5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(75 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq.)於DCM (2 mL)中之溶液中，添加吡啶(70 mg, 0.88 mmol, 7.0 eq.)及TFAA (106 mg, 0.5 mmol, 4.0 eq.)。將混合物在0℃下攪拌2 h。將反應用水(2 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 3 mL)萃取。將有機層合併，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（管柱：YMC-Actus Triart C18, 30*150 mm, 5 µm；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內37% B至67% B，67% B；波長：254 nm；RT1 (min)：5.25），以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((1S)-1-氰基-2-(5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(4.5 mg, 6%)。LC-MS (ESI, m/z): 576 [M+H] +。 實例10 化合物10
Figure 02_image1236
Figure 02_image1238
在0℃下向(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁基2-甲酯(30.0 g, 122 mmol, 1.0 eq.)、三乙胺(22.3 g, 220 mmol, 1.8 eq.)、及N,N-二甲基吡啶-4-胺(4.48 g, 36.7 mmol, 0.3 eq.)於DCM (500 mL)中之混合物中，逐滴添加甲磺醯氯(21.0 g, 183 mmol, 1.5 eq.)。將混合物在0℃下攪拌2 h。將反應用水(500 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 500 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 500 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EtOAc:PE (1:1)進行層析，以提供呈淺黃色固體之(2S,4R)-4-(甲磺醯基氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁基2-甲酯(35.0 g, 85%)。LC-MS (ESI, m/z): 224 [M+H-Boc] +。
在0℃下向(2S,4R)-4-(甲磺醯基氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁基2-甲酯(25.0 g, 77.3 mmol, 1.0 eq.)及二苯基二硒醚(24.1 g, 77.3 mmol, 1.0 eq.)於MeOH (600 mL)中之混合物中，添加硼氫化鈉(3.80 g, 100 mmol, 1.3 eq.)。將混合物在70℃下攪拌整夜，接著在減壓下濃縮以移除MeOH。添加水(600 mL)，且將混合物用EtOAc (3 × 600 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(600 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EtOAc:PE (1:8)進行層析，以提供呈黃色油狀物之(2S,4S)-4-(苯基硒烷基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁基2-甲酯(26.8 g, 84%)。LC-MS (ESI, m/z): 286 [M-100+H] +。
向(2S,4S)-4-(苯基硒烷基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁基2-甲酯(26.8 g, 69.7 mmol, 1.0 eq.)及吡啶(9.38 g, 118 mmol, 1.7 eq.)於DCM (300 mL)中之混合物中，添加過氧化氫（31.6 mL，279 mmol，4.0 eq.，30%於水中）。將混合物在rt下攪拌5 h。將反應用水(500 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 400 mL)萃取。將有機層合併，用檸檬酸(500 mL, 1 M)、飽和亞硫酸鈉水溶液(500 mL)洗滌，用鹽水(500 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EtOAc:PE (1:5)進行層析，以提供呈黃色油狀物之(2S)-2,5-二氫吡咯-1,2-二甲酸1-三級丁基2-甲酯(10.5 g, 62%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 5.91-5.04 (m, 1H), 5.67-5.79 (m, 1H), 4.92-5.09 (m, 1H), 4.17-4.35 (m, 2H), 3.71-3.79 (m, 3H), 1.42-1.52 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 128 [M+H-Boc] +。
將(2S)-2,5-二氫吡咯-1,2-二甲酸1-三級丁基2-甲酯(3.68 g, 16.2 mmol, 1.0 eq.)於二環戊二烯(40 mL)中之混合物在170℃下攪拌整夜。將混合物用DCM (500 mL)稀釋並用100至200矽膠篩目(50 g)製成漿液。將混合物裝載至管柱。在減壓下移除DCM之後，將樣本藉由管柱層析法純化（管柱大小6 × 24 cm，管柱體積：600 mL，矽膠大小（100至200篩目），數量：330 g）並用EtOAc:PE（在30 min內0%至50%）洗提。所收集之流份：選擇19%至25% EtOAc:PE流份作為純流份。將該等流份合併並在減壓下濃縮，以提供粗產物(2.5 g)。將粗產物藉由C18管柱用CH 3CN:水(0.05% TFA)純化。將化合物流份在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之(1R,2S,3S,6R,7S)-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3,4-二甲酸4-三級丁基3-甲酯(1.70 g, 32%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 6.12-6.30 (m, 2H), 3.78-3.98 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.38-3.51 (m, 1H), 3.04-3.21 (m, 2H), 2.77-2.96 (m, 3H), 1.50-1.58 (m, 1H), 1.32-1.46 (m, 10H)。LC-MS (ESI, m/z): 194 [M+H-Boc] +。
將(1R,2S,3S,6R,7S)-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3,4-二甲酸4-三級丁基3-甲酯(500 mg, 1.70 mmol, 1.0 eq.)於氯化氫（10 mL，2 M於Et 2O中）中之混合物在rt下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之(1R,2S,3S,6R,7S)-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸甲酯鹽酸鹽（391 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z)：194 [M+H] +。
在0℃下向(1R,2S,3S,6R,7S)-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(391 mg, 1.70 mmol, 1.0 eq.)、(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,3-二甲基丁酸(394 mg, 1.70 mmol, 1.0 eq.)、及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(777 mg, 2.04 mmol, 1.2 eq.)於DMF (10 mL)中之混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.32 g, 10.2 mmol, 6.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(20 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EtOAc:PE (8:92)進行層析，以提供呈灰白色半固體之(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,3-二甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸甲酯(490 mg, 69%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 6.03-6.27 (m, 2H), 5.11-5.26 (m, 1H), 4.18-4.36 (m, 2H), 3.72-3.78 (m, 3H), 3.54-3.70 (m, 2H), 2.97-3.14 (m, 2H), 2.86-2.94 (m, 2H), 1.49-1.54 (m, 1H), 1.41-1.48 (m, 9H), 1.33-1.39 (m, 1H), 0.92-1.00 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 407 [M+H] +。
向(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,3-二甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸甲酯(490 mg, 1.205 mmol, 1.0 eq.)於THF (5 mL)/水(5 mL)中之混合物中，添加氫氧化鋰(144 mg, 6.03 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌3 h。將混合物在減壓下濃縮，以接著移除THF，且將pH用鹽酸(2 M)調整至5。將混合物用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,3-二甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸(465 mg, 97%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 6.04-6.30 (m, 2H), 5.21-5.29 (m, 1H), 4.22-4.32 (m, 2H), 3.52-3.79 (m, 2H), 3.06-3.24 (m, 2H), 2.91-3.04 (m, 2H), 1.51-1.56 (m, 1H), 1.37-1.47 (m, 10H), 0.95-1.00 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 393 [M+H] +。
向(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,3-二甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸(465 mg, 1.18 mmol, 1.0 eq.)於DCM (15 mL)中之混合物中，添加三氟乙酸(5 mL)。將混合物在rt下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈深藍色半固體之(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸（346 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 293 [M+H] +。
向(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸(346 mg, 1.18 mmol, 1.0 eq.)於MeOH (10 mL)中之混合物中，添加三乙胺(1.44 g, 14.2 mmol, 12.0 eq.)及2,2,2-三氟乙酸乙酯(1.01 g, 7.10 mmol, 6.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜並在減壓下濃縮，以接著移除MeOH。將粗產物藉由C18管柱用CH 3CN:水(0.05% TFA)純化。將化合物流份在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸(310 mg, 65%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.22-13.12 (m, 1H), 8.96-9.49 (m, 1H), 5.88-6.24 (m, 2H), 4.24-4.60 (m, 1H), 3.94-4.05 (m, 1H), 3.43-3.58 (m, 2H), 2.67-3.04 (m, 4H), 1.30-1.44 (m, 2H), 0.76-1.05 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 389 [M+H] +。
在0℃下向(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸(102 mg, 0.263 mmol, 1.0 eq.)及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(120 mg, 0.316 mmol, 1.2 eq.)於DMF (2 mL)中之混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(204 mg, 1.58 mmol, 6.0 eq.)。在0℃下攪拌15 min之後，添加(3S)-3-胺基-N-環丙基-2-羥基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺鹽酸鹽(73.0 mg, 0.263 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以接著提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用MeOH:DCM (7:93)進行層析，以提供呈淺黃色固體之(3S)-N-環丙基-3-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-2-羥基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺(120 mg, 68%)。LC-MS (ESI, m/z)：612 [M+H] +。
向(3S)-N-環丙基-3-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-2-羥基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺(120 mg, 0.196 mmol, 1.0 eq.)於DMSO (3 mL)中之混合物中，添加2-碘醯基苯甲酸(165 mg, 0.588 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌3 h。將反應用飽和碳酸氫鈉(10 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用MeOH:DCM (4:96)進行層析，以提供呈白色固體之N-環丙基-3-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-2-側氧基-4-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丁醯胺(31.8 mg, 24%)。LC-MS (ESI, m/z): 610 [M+H] +。 實例11 化合物11
Figure 02_image1240
將(1R,2S,3S,6R,7S)-3-{[(2S)-1-(環丙基胺甲醯基)-1-羥基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙-2-基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-甲酸三級丁酯(150 mg, 0.298 mmol, 1.0 eq.)於氯化氫（2 mL，2 M於Et 2O）中之混合物在rt下攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺鹽酸鹽（130 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 403 [M+H] +。
在0℃下向(1R,3R)-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-3-甲酸(76.03 mg, 0.376 mmol, 1.1 eq.)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物中，添加o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(155 mg, 0.410 mmol, 1.2 eq.)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(265 mg, 2.05 mmol, 6.0 eq.)。將混合物在0℃下攪拌20 min，接著在0℃下添加(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺鹽酸鹽(150 mg, 0.342 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取。將殘餘物藉由TLC（二氯甲烷:甲醇，12:1）純化，以提供呈黃色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)-2-((1R,2R)-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-2-羰基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(80 mg, 40%)。LC-MS (ESI, m/z)：587 [M+H] +。
向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)-2-((1R,2R)-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-2-羰基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(80.0 mg, 0.136 mmol, 1.0 eq.)於DMSO (2 mL)中之攪拌混合物中，添加2-碘醯基苯甲酸(114 mg, 0.408 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜。將反應用飽和碳酸氫鈉(10 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用二氯甲烷:甲醇(94:6)進行層析，以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-(4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)-2-((1R,2R)-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-2-羰基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺。LC-MS (ESI, m/z): 585 [M+H] +。 實例12 化合物12
Figure 02_image1242
向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(95.0 mg, 0.175 mmol, 1.0 eq.)於EtOAc (3 mL)中之混合物中，添加10%活性碳載鈀(90.0 mg)。將混合物在rt下在氫氣下攪拌3 h。將混合物通過矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之(1S,3aR,4R,7S,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)八氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺（75.0 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 544 [M+H] +。
向(1S,3aR,4R,7S,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)八氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(75.0 mg, 0.138 mmol, 1.0 eq.)於DCM (2 mL)中之混合物中，添加吡啶(76 mg, 0.966 mmol, 7.0 eq.)及三氟乙酸酐(116 mg, 0.552 mmol, 4.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(5 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 5 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 5 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19 × 150 mm，5 µm；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內36% B至56% B，56% B；波長：254 nm；RT：6.18 min），以提供呈白色固體之(1S,3aR,4R,7S,7aS)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)八氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(19.6 mg, 26%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.85-9.20 (m, 1H), 8.60-8.84 (m, 1H), 7.35-7.55 (m, 1H), 4.80-4.98 (m, 1H), 4.59-4.75 (m, 1H), 4.30-4.58 (m, 1H), 3.76-3.85 (m, 1H), 3.45-3.75 (m, 1H), 3.10-3.25 (m, 2H), 2.55-2.70 (m, 1H), 2.30-2.54 (m, 3H), 2.05-2.29 (m, 3H), 1.62-1.88 (m, 2H), 1.40-1.60 (m, 2H), 1.05-1.39 (m, 4H), 0.95-1.04 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 526 [M+H] +。 實例13 化合物13
Figure 02_image1244
在rt下向(1R,2S,3S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-甲酸三級丁酯(250 mg, 0.578 mmol, 1.0 eq.)於乙酸乙酯(3 mL)中之攪拌混合物中，添加10%活性碳載鈀(120 mg)。將混合物在氫氣下攪拌1.5 h。將混合物過濾，且將濾餅用乙酸乙酯(3 × 10 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之(1S,2S,3S,6R,7R)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-4-甲酸三級丁酯(200 mg, 75%)。LC-MS (ESI, m/z)：435 [M+H] +。
在rt下向(1S,2S,3S,6R,7R)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-4-甲酸三級丁酯(200 mg, 0.460 mmol, 1.0 eq.)於DCM (2 mL)中之攪拌混合物中，添加氯化氫（6 mL，2M於Et 2O中）。將混合物在rt下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色固體之(2S)-2-[(1S,2S,3S,6R,7R)-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-3-基甲醯胺基]-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽（180 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 335 [M+H] +。
在rt下向(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁酸(124 mg, 0.550 mmol, 1.2 eq.)於DMF (2 mL)中之攪拌混合物中，添加o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(209 mg, 0.550 mmol, 1.2 eq.)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(355 mg, 2.74 mmol, 6.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌10 min，且添加(2S)-2-[(1S,2S,3S,6R,7R)-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-3-基甲醯胺基]-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽(170 mg, 0.458 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用MeOH:DCM (1:15)進行層析，以提供呈淺黃色固體之(2S)-2-{[(1S,2S,3S,6R,7R)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(135 mg, 54%)。LC-MS (ESI, m/z): 553 [M+H] +。
向(2S)-2-{[(1S,2S,3S,6R,7R)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)戊-4-炔醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(135 mg, 0.244 mmol, 1.0 eq.)於DCM (2 mL)中之攪拌混合物中，添加三氟乙酸酐(102 mg, 0.488 mmol, 2.0 eq.)及吡啶(67.5 mg, 0.854 mmol, 3.5 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物用二氯甲烷(3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC以下列條件純化（管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 µm；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內40% B至70% B，70% B；波長：254 nm；RT1 (min)：5），以提供呈白色固體之(1S,2S,3S,6R,7R)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)戊-4-炔醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-3-甲醯胺(18.8 mg, 14%)。LC-MS (ESI, m/z): 536 [M+H] +。 實例14 化合物14
Figure 02_image1246
在0℃下向((S)-1-羥基-3-((R)-5-側氧基-4-氮雜螺[2.4]庚-6-基)丙-2-基)胺甲酸三級丁酯(400 mg, 1.41 mmol, 1.0 eq.)於CCl 4(6 mL)及乙腈(6 mL)中之溶液中，添加過碘酸鈉（1.52 g，7.13 mmol，5.07 eq.，於9 mL水中）及三氯化釕(35.0 mg, 0.169 mmol, 0.12 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h，接著通過矽藻土過濾。將濾液用DCM (3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由C18管柱用CH 3CN:水(0.05% TFA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-((R)-5-側氧基-4-氮雜螺[2.4]庚-6-基)丙酸(240 mg, 57%)。LC-MS (ESI, m/z)：299 [M+H] +。
在0℃下向(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-((R)-5-側氧基-4-氮雜螺[2.4]庚-6-基)丙酸(130 mg, 0.436 mmol, 1.0 eq.)於THF (3 mL)中之溶液中，添加攪拌之1-羥基苯并三唑(177 mg, 1.31 mmol, 3.0 eq.)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(184 mg, 0.959 mmol, 2.2 eq.)。在攪拌1 h之後，添加氫氧化銨(2.6 mL)。將混合物在rt下攪拌2 h，接著在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由C18管柱用CH 3CN:水(0.05% FA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((R)-5-側氧基-4-氮雜螺[2.4]庚-6-基)丙-2-基)胺甲酸三級丁酯(80 mg, 61%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.11-7.6 (m, 1H), 6.47-6.51 (m, 1H), 6.03 (br, 1H), 5.85 (m, 1H), 4.36-4.42 (m, 1H), 2.78-2.85 (m, 1H), 2.26-2.34 (m, 1H), 2.13-2.21 (m, 1H), 1.89-2.04 (m, 2H), 1.43-1.51 (m, 9H), 0.77-0.98 (m, 2H), 0.67-0.75 (m, 2H)。LC-MS (ESI, m/z)：298 [M+H] +。
將((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((R)-5-側氧基-4-氮雜螺[2.4]庚-6-基)丙-2-基)胺甲酸三級丁酯(80.0 mg, 0.269 mmol, 1.0 eq.)於氯化氫（3 mL，2 M於二乙醚中）中之混合物在rt下攪拌5 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之(S)-2-胺基-3-((R)-5-側氧基-4-氮雜螺[2.4]庚-6-基)丙醯胺鹽酸鹽（60 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 198 [M+H] +。
在0℃下向(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸(110 mg, 0.283 mmol, 1.1 eq.)於二甲基甲醯胺(2 mL)中之混合物中，添加o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(117 mg, 0.308 mmol, 1.2 eq.)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(199 mg, 1.54 mmol, 6.0 eq.)。在攪拌20 min之後，添加(S)-2-胺基-3-((R)-5-側氧基-4-氮雜螺[2.4]庚-6-基)丙醯胺鹽酸鹽(60.0 mg, 0.257 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(5 mL)淬熄。將混合物藉由C18管柱用CH 3CN:水(0.05% TFA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮成呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((R)-5-側氧基-4-氮雜螺[2.4]庚-6-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(65 mg, 44%)。LC-MS (ESI, m/z): 568 [M+H] +。
向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((R)-5-側氧基-4-氮雜螺[2.4]庚-6-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(60.0 mg, 0.106 mmol, 1.0 eq.)於DCM (2 mL)中之混合物中，添加吡啶(41.8 mg, 0.530 mmol, 5.0 eq.)及三氟乙酸酐(51.1 mg, 0.244 mmol, 2.3 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 30 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，19*250 mm，10 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內40% B至70% B，70% B；波長：220 nm；RT1 (min)：5.63；），以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-氰基-2-((R)-5-側氧基-4-氮雜螺[2.4]庚-6-基)乙基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(27.5 mg, 47%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.75-8.81 (m, 1H), 8.67-8.69 (m, 1H), 7.50-7.57 (m, 1H), 5.93-6.16 (m, 2H), 4.84-4.89 (m, 1H), 4.44-4.64 (m, 1H), 3.98-4.12 (m, 1H), 3.58-3.66 (m, 1H), 3.37-3.47 (m, 1H), 3.07-3.17 (m, 1H), 2.79-2.93 (m, 2H), 2.63-2.73 (m, 1H), 2.54-2.63 (m, 1H), 2.12-2.29 (m, 1H), 1.74-1.99 (m, 3H), 1.32-1.42 (m, 2H), 0.88-0.94 (m, 9H), 0.71-0.77 (m, 1H), 0.48-0.62 (m, 3H)。LC-MS (ESI, m/z)：550 [M+H] +。 實例15 化合物15
Figure 02_image1248
向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸(500 mg, 1.29 mmol, 1.0 eq.)於乙酸乙酯(10 mL)中之混合物中，添加10%活性碳載鈀(120 mg)。將混合物在rt下在氫氣下攪拌整夜。將混合物通過矽藻土墊過濾，接著用乙酸乙酯(150 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之(1S,3aR,4R,7S,7aS)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)八氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸（460 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 391 [M+H] +。
在0℃下向(1S,3aR,4R,7S,7aS)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)八氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸(184 mg, 0.471 mmol, 1.1 eq.)於二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物中，添加o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(195 mg, 0.514 mmol, 1.2 eq.)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(332 mg, 2.57 mmol, 6.0 eq.)。在攪拌20 min之後，添加(S)-2-胺基-3-((R)-5-側氧基-4-氮雜螺[2.4]庚-6-基)丙醯胺鹽酸鹽(100 mg, 0.428 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(5 mL)淬熄。將混合物藉由C18管柱用CH 3CN:水(0.05% TFA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之(1S,3aR,4R,7S,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((R)-5-側氧基-4-氮雜螺[2.4]庚-6-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)八氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(140 mg, 57%)。LC-MS (ESI, m/z): 570 [M+H] +。
向(1S,3aR,4R,7S,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((R)-5-側氧基-4-氮雜螺[2.4]庚-6-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)八氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(140 mg, 0.246 mmol, 1.0 eq.)於DCM (3 mL)中之混合物中，添加吡啶(77.8 mg, 0.984 mmol, 4.0 eq.)及三氟乙酸酐(92.9 mg, 0.443 mmol, 1.8 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EA:PE（65%至72%）進行層析，以提供呈白色固體之(1S,3aR,4R,7S,7aS)-N-((S)-1-氰基-2-((R)-5-側氧基-4-氮雜螺[2.4]庚-6-基)乙基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)八氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(47.6 mg, 33%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.94-8.98 (m, 1H), 8.57-8.75 (m, 1H), 7.51-7.59 (m, 1H), 4.83-4.90 (m, 1H), 4.56-4.68 (m, 1H), 4.46-4.48 (m, 1H), 3.70-3.79 (m, 1H), 3.57-3.65 (m, 1H), 2.49-2.68 (m, 2H), 2.31-2.42 (m, 2H), 2.12-2.22 (m, 2H), 1.89-2.01 (m, 2H), 1.79-1.86 (m, 1H), 1.35-1.49 (m, 2H), 1.19-1.32 (m, 3H), 1.06-1.14 (m, 1H), 0.93-0.97 (m, 9H), 0.72-0.75 (m, 1H), 0.49-0.62 (m, 3H)。LC-MS (ESI, m/z)：552 [M+H] +。 實例16 化合物16
Figure 02_image1250
向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-((S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸(2.00 g, 5.09 mmol, 1.0 eq.)於DCM (30 mL)中之混合物中，添加三氟乙酸(10 mL)。將混合物在rt下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈固體之產物(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸（1.40 g，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 293 [M+H] +。
向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸(1.49 g, 5.09 mmol, 1.0 eq.)於MeOH (10 mL)中之攪拌混合物中，添加三乙胺(6.19 g, 61.1 mmol, 12.0 eq.)及2,2,2-三氟乙酸乙酯(4.34 g, 30.5 mmol, 6.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜，接著在減壓下濃縮以移除MeOH。將粗產物藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% TFA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸(1.17 g, 59%)。LC-MS (ESI, m/z): 389 [M+H] +。
將(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-((S)-2-側氧基哌啶-3-基)丙酸甲酯(1.0 g, 3.32 mmol, 1.0 eq.)於氨（20 mL，7 M於MeOH中）中之混合物在80℃下攪拌整夜。將混合物在減壓下濃縮，以提供呈淺棕色固體之((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基哌啶-3-基)丙-2-基)胺甲酸三級丁酯（1.01 g，粗製物）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.36-7.65 (m, 1H), 7.14-7.35 (m, 1H), 6.44-7.12 (m, 2H), 3.74-4.22 (m, 1H), 2.91-3.30 (m, 2H), 1.99-2.40 (m, 2H), 1.45-1.94 (m, 4H), 0.94-1.44 (m, 10H)。LC-MS (ESI, m/z): 286 [M+H] +。
將((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基哌啶-3-基)丙-2-基)胺甲酸三級丁酯(120 mg, 0.421 mmol, 1.0 eq.)於氯化氫（3 mL，2 M於Et 2O中）中之混合物在rt下攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之(2S)-2-胺基-3-[(3S)-2-側氧基哌啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽（80.0 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z)：186 [M+H] +。
在0℃下向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸(162 mg, 0.420 mmol, 1.0 eq.)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物中，添加o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(191 mg, 0.504 mmol, 1.2 eq.)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(325 mg, 2.52 mmol, 6.0 eq.)。將混合物在0℃下攪拌20 min，接著在0℃下添加(2S)-2-胺基-3-[(3S)-2-側氧基哌啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽(93.0 mg, 0.420 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(30 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用MeOH:DCM (6:94)進行層析，以提供呈淺黃色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基哌啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(160 mg, 68%)。LC-MS (ESI, m/z): 556 [M+H] +。
向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基哌啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(160 mg, 0.288 mmol, 1.0 eq.)於DCM (3 mL)中之混合物中，添加吡啶(91.1 mg, 1.15 mmol, 4.0 eq.)及三氟乙酸酐(120 mg, 0.576 mmol, 2.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(5 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，19*250 mm，10 µm；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在10 min內35% B至55% B，55% B；波長：254 nm；RT1 (min)：8.15），以提供呈灰白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-側氧基哌啶-3-基)乙基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(38.5 mg, 25%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.75-8.95 (m, 1H), 8.60-8.73 (m, 1H), 7.15-7.40 (m, 1H), 5.90-6.30 (m, 2H), 4.65-5.10 (m, 1H), 4.40-4.60 (m, 1H), 3.90-4.25 (m, 1H), 3.55-3.75 (m, 1H), 3.35-3.50 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.00-3.05 (m, 1H), 2.85-3.00 (m, 2H), 2.65-2.80 (m, 1H), 2.20-2.50 (m, 2H), 1.70-1.95 (m, 3H), 1.50-1.70 (m, 1H), 1.30-1.50 (m, 3H), 0.80-1.05 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 538 [M+H] +。 實例17 化合物17a及17b
Figure 02_image1252
Figure 02_image1254
以「*」標註之掌性中心係暫時指派的
將((2S)-1-胺基-1-側氧基-3-(5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙-2-基)胺甲酸三級丁酯(290 mg)藉由SFC使用下列梯度條件純化：管柱：OptiChiral-C9-5, 3*25 cm, 5 µm；流動相A：CO 2，流動相B：IPA(0.5% 2M NH 3-MeOH)；流速：100 mL/min；梯度：等度35% B；管柱溫度(℃)：35；背壓（巴）：100；波長：220 nm；RT1 (min)：3.3；RT2(min)：5.85；樣本溶劑：MeOH-----製備型；注射體積：4.8 mL；純化產生呈灰白色固體之((2S)-1-胺基-1-側氧基-3-(5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙-2-基)胺甲酸三級丁酯(210 mg)，將其藉由SFC使用下列梯度條件純化：管柱：Lux 5um Cellulose-4, 3*25 cm, 5 µm；流動相A：CO 2，流動相B：IPA(0.5% 2M NH 3-MeOH)；流速：100 mL/min；梯度：等度40% B；管柱溫度(℃)：35；背壓（巴）：100；波長：220 nm；RT1 (min)：2.87；RT2(min)：4.33；樣本溶劑：MeOH-製備型；注射體積：4.8 mL；運行次數：4。純化產生以下之混合物：呈灰白色固體之((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((R*)-5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙-2-基)胺甲酸三級丁酯(80 mg)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.78 (s, 1H), 7.29-7.32 (m, 2H), 6.96-7.06 (m, 2H), 5.59-5.60 (m, 1H), 4.31-4.37 (m, 1H), 3.95-4.03 (m, 2H), 2.69-2.80 (m, 1H), 2.09-2.19 (m, 1H), 1.69-1.77 (m, 1H), 1.24-1.37 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 324 [M+H] +。
及呈灰白色固體之((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙-2-基)胺甲酸三級丁酯(90 mg)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.76 (s, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 6.95-7.06 (m , 2H), 5.58-5.59 (m, 1H), 4.40-4.44 (m, 1H), 3.93-4.07 (m, 2H), 2.75-2.81 (m, 1H), 2.21-2.25 (m, 1H), 1.51-1.61 (m, 1H), 1.20-1.24 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 324 [M+H] +。
將((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((R*)-5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙-2-基)胺甲酸三級丁酯(70 mg, 0.216 mmol, 1.0 eq.)於鹽酸（2 mL，4M於二
Figure 02_image005
烷中）中之溶液在rt下攪拌2 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之(S)-2-胺基-3-((R)-5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙醯胺（40 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 224 [M+H] +。
向(S)-2-胺基-3-((R*)-5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙醯胺(40 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq.)於DMF (1 mL)中之溶液中，添加(1S,3aR,4R,7S,7aS)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)八氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸(77 mg, 0.2 mmol, 1.1 eq.)、N,N,N,N-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽(66 mg, 0.24 mmol, 1.3 eq.)、及NMI (74 mg, 0.9 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將殘餘物在C18管柱上用水:MeCN (3:1)進行層析，以提供呈灰白色固體之(1S,3aR,4R,7S,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((R)-5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)八氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(50 mg, 42%)。LC-MS (ESI, m/z): 596 [M+H] +。
向(1S,3aR,4R,7S,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((R*)-5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)八氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(50 mg, 0.08 mmol, 1.0 eq.)於DCM (3 mL)中之溶液中，添加TFAA (35 mg, 0.17 mmol, 2.0 eq.)及吡啶(23 mg, 0.29 mmol, 3.5 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(3 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 5 mL)萃取。將有機層合併，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內37% B至52% B，52% B；波長：254 nm；RT1 (min)：5.23），以提供呈白色固體之(1S,3aR,4R,7S,7aS)-N-((S)-1-氰基-2-((R*)-5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)八氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(5.1 mg. 10%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, 80℃) δ 10.66 (br, 1H), 8.39-9.09 (m, 2H), 7.24-7.26 (m , 1H), 5.56-5.57 (m, 1H), 4.93-5.10 (m, 1H), 4.61-4.71 (m, 1H), 4.32-4.59 (m, 2H), 3.98-4.06 (m, 1H), 3.78-3.82 (m, 1H), 3.58-3.64 (m, 1H), 2.81-2.92 (m, 1H), 2.58-2.69 (m, 1H), 2.41-2.48 (m , 2H), 2.32-2.36 (m, 1H), 2.21-2.23 (m, 1H), 1.92-2.02 (m, 1H), 1.41-1.55 (m, 2H), 1.18-1.32 (m, 3H), 1.08-1.14 (m, 1H), 0.82-0.95 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 578 [M+H] +。
Figure 02_image1257
化合物17b係類似於如針對17a所述、使用((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S*)-5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙-2-基)胺甲酸三級丁酯代替((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((R*)-5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙-2-基)胺甲酸三級丁酯來製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, 80℃) δ 10.61 (br, 1H), 8.81-8.95 (m, 1H), 8.67-8.69 (m , 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 5.56-5.58 (m, 1H), 5.09-5.11 (m, 1H), 4.62-4.73 (m, 1H), 4.31-4.52 (m, 2H), 3.91-4.05 (m, 1H), 3.71-3.83 (m, 1H), 3.53-3.66 (m, 1H), 2.81-2.96 (m, 1H), 2.62-2.69 (m, 1H), 2.44-2.51 (m, 2H), 2.32-2.37 (m, 1H), 2.18-2.26 (m, 1H), 1.84-2.05 (m, 1H), 1.38-1.56 (m, 2H), 1.19-1.36 (m, 3H), 1.04-1.17 (m, 1H), 0.82-1.11 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 578 [M+H] +。 實例18 化合物18
Figure 02_image1259
向(2S)-2-[(1'R,2'S,3'S,6'R,7'S)-4'-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4'-氮雜螺[環丙烷-1,10'-三環[5.2.1.0^{2,6}]癸]-8'-烯-3'-基甲醯胺基]-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(250 mg, 0.440 mmol, 1.0 eq.)於EtOAc (4 mL)中之攪拌混合物中，添加10%活性碳載鈀(100 mg)。將混合物在rt下在氫氣下攪拌1 h。將混合物通過矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之(2S)-2-[(1'R,2'S,3'S,6'R,7'S)-4'-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4'-氮雜螺[環丙烷-1,10'-三環[5.2.1.0^{2,6}]癸]-3'-基甲醯胺基]-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(235 mg, 91%)。LC-MS (ESI, m/z): 570 [M+H] +。
向(2S)-2-[(1'R,2'S,3'S,6'R,7'S)-4'-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4'-氮雜螺[環丙烷-1,10'-三環[5.2.1.0^{2,6}]癸]-3'-基甲醯胺基]-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(230 mg, 0.404 mmol, 1.0 eq.)於DCM (5 mL)中之攪拌混合物中，添加吡啶(111 mg, 1.41 mmol, 3.5 eq.)及三氟乙酸酐(152 mg, 0.727 mmol, 1.8 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(20 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：Kinetex EVO C18, 21.2*250 mm, 5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在10 min內40% B至63% B，63% B；波長：254 nm；RT1 (min)：7.45），以提供呈白色固體之(1'R,2'S,3'S,6'R,7'S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]-4'-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4'-氮雜螺[環丙烷-1,10'-三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷]-3'-甲醯胺(44.3 mg, 19%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.91-9.01 (m, 1H), 8.65-8.83 (m, 1H), 7.38-7.53 (m, 1H), 4.81-4.98 (m, 1H), 4.60-4.75 (m, 1H), 4.50-4.58 (m, 1H), 3.79-3.88 (m, 1H), 3.63-3.78 (m, 1H), 3.09-3.23 (m, 2H), 2.72-2.95 (m, 1H), 2.60-2.68 (m, 1H), 2.30-2.41 (m, 1H), 2.09-2.29 (m, 2H), 1.62-1.86 (m, 2H), 1.57-1.61 (m, 1H), 1.31-1.56 (m, 4H), 1.12-1.30 (m, 1H), 0.89-1.09 (m, 9H), 0.50-0.60 (m, 2H), 0.36-0.49 (m, 2H)。LC-MS (ESI, m/z): 552 [M+H] +。 實例19 化合物19
Figure 02_image1261
在0℃下向呋喃-2-甲酸(30.9 mg, 0.276 mmol, 1.0 eq.)於N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物中，添加o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(125 mg, 0.331 mmol, 1.2 eq.)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(213 mg, 1.65 mmol, 6.0 eq.)。將混合物在0℃下攪拌20 min，接著在0℃下添加(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺鹽酸鹽(133 mg, 0.276 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(30 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用MeOH:DCM (7:93)進行層析，以提供呈淺黃色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-2-(呋喃-2-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(120 mg, 81%)。LC-MS (ESI, m/z): 540 [M+H] +。
向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-2-(呋喃-2-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(120 mg, 0.222 mmol, 1.0 eq.)於二氯甲烷(3 mL)中之混合物中，添加吡啶(123 mg, 1.55 mmol, 7.0 eq.)及三氟乙酸酐(140 mg, 0.666 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(5 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19*250 mm，5 µm；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內35% B至65% B，65% B；波長：254 nm；RT1 (min)：6），以提供呈灰白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙基)-2-((S)-2-(呋喃-2-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(17.4 mg, 15%)。LC-MS (ESI, m/z)：522 [M+H] +。 實例20 化合物20
Figure 02_image1263
在0℃下向1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲酸(43.0 mg, 0.274 mmol, 1.0 eq.)及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(125 mg, 0.329 mmol, 1.2 eq.)於DMF (3 mL)中之混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(212 mg, 1.64 mmol, 6.0 eq.)。在0℃下攪拌15 min之後，添加(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽(132 mg, 0.274 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將混合物藉由C18管柱用CH 3CN:水(0.05% TFA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色固體之N-[(2S)-1-[(1R,2S,3S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺(130 mg, 78%)。LC-MS (ESI, m/z): 582 [M+H] +。
向N-[(2S)-1-[(1R,2S,3S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺(130 mg, 0.224 mmol, 1.0 eq.)於DCM (2 mL)中之混合物中，添加吡啶(71.0 mg, 0.896 mmol, 4.0 eq.)及三氟乙酸酐(85.0 mg, 0.403 mmol, 1.8 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30 × 150 mm，5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內28% B至53% B，53% B；波長：254 nm；RT：7.47 min），以提供呈白色固體之(1R,2S,3S,6R,7S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-{[1-(三氟甲基)環丙基]甲醯胺基}丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲醯胺(55.9 mg, 44%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.60-8.80 (m, 1H), 7.35- 7.55 (m, 1H), 6.58-7.00 (m, 1H), 5.98-6.20 (m, 2H), 4.70-4.98 (m, 1H), 4.46-4.55 (m, 1H), 4.00-4.15 (m, 1H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.35-3.54 (m, 1H), 3.10-3.25 (m, 2H), 3.00-3.09 (m, 1H), 2.80-2.98 (m, 2H), 2.68-2.79 (m, 1H), 2.30-2.42 (m, 1H), 2.08-2.28 (m, 2H), 1.62-1.89 (m, 2H), 1.30-1.48 (m, 3H), 1.10-1.29 (m, 3H), 0.83-0.98 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 564 [M+H] +。 實例21 化合物21
Figure 02_image1265
向環丙烷甲酸(27.5 mg, 0.319 mmol, 1.1 eq.)於DMF (2 mL)中之攪拌混合物中，添加o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(132 mg, 0.348 mmol, 1.2 eq.)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(225 mg, 1.74 mmol, 6.0 eq.)。將混合物在0℃下攪拌10 min。添加(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽(140 mg, 0.290 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h，接著藉由C18管柱用CH 3CN:水(0.05% FA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之N-[(2S)-1-[(1R,2S,3S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]環丙烷甲醯胺(100 mg, 60%)。LC-MS (ESI, m/z): 514 [M+H] +。
向N-[(2S)-1-[(1R,2S,3S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]環丙烷甲醯胺(100 mg, 0.195 mmol, 1.0 eq.)於DCM (2 mL)中之攪拌混合物中，添加三氟乙酸酐(81.7 mg, 0.390 mmol, 2.0 eq.)及吡啶(53.9 mg, 0.682 mmol, 3.5 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC以下列條件純化（管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19*250 mm，5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內32% B至62% B，62% B；波長：254 nm；RT1 (min)：6），以提供呈白色固體之(1R,2S,3S,6R,7S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]-4-[(2S)-2-(環丙基甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲醯胺(16.5 mg, 16%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.55-8.80 (m, 1H), 7.70-7.85 (m, 1H), 7.30-7.55 (m, 1H), 5.91-6.20 (m, 2H), 4.81-4.98 (m, 1H), 4.40-4.52 (m, 1H), 3.91-4.10 (m, 1H), 3.42-3.62 (m, 2H), 3.08-3.20 (m, 2H) , 2.97-3.02 (m, 1H), 2.81-2.95 (m, 2H), 2.63-2.73 (m, 1H), 2.26-2.41 (m, 1H), 2.05-2.22 (m, 2H), 1.60-1.86 (m, 3H), 1.29-1.41 (m, 2H), 0.78-0.96 (m, 9H), 0.66-0.74 (m, 1H), 0.53-0.66 (m, 3H)。LC-MS (ESI, m/z): 496 [M+H] +。 實例22 化合物22
Figure 02_image1267
將((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)胺甲酸三級丁酯(1.04 g, 3.83 mmol, 1.0 eq.)於氯化氫（10 mL，2 M於Et 2O中）中之混合物在rt下攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之(S)-2-胺基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺鹽酸鹽（0.650 g，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 172 [M+H] +。
在0℃下向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-((S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸(1.50 g, 3.82 mmol, 1.0 eq.)於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中之混合物中，添加o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(1.74 g, 4.58 mmol, 1.2 eq.)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(3.95 g, 30.5 mmol, 8.0 eq.)。將混合物在0℃下攪拌20 min。在0℃下添加(S)-2-胺基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺鹽酸鹽(650 mg, 3.82 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(50 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 80 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 80 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用MeOH:DCM (7:93)進行層析，以提供呈淺黃色固體之((S)-1-((1S,3aR,4S,7R,7aS)-1-(((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)胺甲醯基)-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-甲橋異吲哚-2-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)胺甲酸三級丁酯(1.46 g, 70%)。LC-MS (ESI, m/z): 546 [M+H] +。
將((S)-1-((1S,3aR,4S,7R,7aS)-1-(((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)胺甲醯基)-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-甲橋異吲哚-2-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)胺甲酸三級丁酯(150 mg, 0.275 mmol, 1.0 eq.)於氯化氫（2 mL，2 M於Et 2O中）中之混合物在rt下攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺鹽酸鹽（133 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 446 [M+H] +。
在0℃下向(R)-四氫呋喃-2-甲酸(32.0 mg, 0.276 mmol, 1.0 eq.)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物中，添加o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(125 mg, 0.331 mmol, 1.2 eq.)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(213 mg, 1.65 mmol, 6.0 eq.)。將混合物在0℃下攪拌20 min。在0℃下添加(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺鹽酸鹽(133 mg, 0.276 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在0℃下攪拌2 h。將反應用水(30 mL)淬熄。將混合物藉由C18管柱用CH 3CN:水(0.05% TFA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((R)-四氫呋喃-2-甲醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(80 mg, 54%)。LC-MS (ESI, m/z): 544 [M+H] +。
向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((R)-四氫呋喃-2-甲醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(50.0 mg, 0.092 mmol, 1.0 eq.)於DCM (2 mL)中之混合物中，添加吡啶(50.9 mg, 0.644 mmol, 7.0 eq.)及三氟乙酸酐(57.9 mg, 0.276 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(5 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，19*250 mm，10 µm；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在10 min內30% B至47% B，47% B；波長：254 nm；RT1 (min)：5.97），以提供呈灰白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((R)-四氫呋喃-2-甲醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(13.9 mg, 28%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.60-8.90 (m, 1H), 7.35-7.60 (m, 1H), 6.80-7.20 (m, 1H), 5.80-6.20 (m, 2H), 4.65-5.00 (m, 1H), 4.30-4.50 (m, 1H), 4.15-4.30 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 1H), 3.70-3.90 (m, 2H), 3.50-3.65 (m, 1H), 3.30-3.55 (m, 1H), 3.10-3.25 (m, 2H), 2.90-3.05 (m, 1H), 2.65-2.80 (m, 3H), 2.25-2.45 (m, 1H), 2.05-2.25 (m, 3H), 1.65-1.95 (m, 5H), 1.30-1.50 (m, 2H), 0.65-1.10 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 526 [M+H] +。 實例23 化合物23
Figure 02_image1269
向(1R,2S,3S,6R,7S)-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3,4-二甲酸4-三級丁基3-甲酯(1 g, 3.40 mmol, 1.0 eq.)於甲苯(4 mL)中之攪拌混合物中，添加氟化鈉(50.0 mg, 1.19 mmol, 0.35 eq.)。在115℃下在氮氣下緩慢添加2,2-二氟-2-磺乙酸三甲基矽酯(4.27 g, 17.0 mmol, 5.0 eq.)達2 h。將反應用水(30 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由C18管柱用CH 3CN:水(0.05% FA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色油狀物之(1S,2S,3S,6R,7R,8R,10S)-9,9-二氟-4-氮雜四環[5.3.1.0^{2,6}.0^{8,10}]十一烷-3,4-二甲酸4-三級丁基3-甲酯(180 mg, 13%)。LC-MS (ESI, m/z): 288 [M-56+H] +。
在rt下向(1S,2S,3S,6R,7R,8R,10S)-9,9-二氟-4-氮雜四環[5.3.1.0^{2,6}.0^{8,10}]十一烷-3,4-二甲酸4-三級丁基3-甲酯(180 mg, 0.524 mmol, 1.0 eq.)於THF (3 mL)及H 2O (1 mL)中之攪拌混合物中，添加氫氧化鋰(37.6 mg, 1.57 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將混合物用鹽酸(2M)酸化至pH=4，接著用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥。在過濾之後，將濾液在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色油狀物之(1S,2S,3S,6R,7R,8R,10S)-4-(三級丁氧基羰基)-9,9-二氟-4-氮雜四環[5.3.1.0^{2,6}.0^{8,10}]十一烷-3-甲酸（150 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 328 [M-H] -。
向(1S,2S,3S,6R,7R,8R,10S)-4-(三級丁氧基羰基)-9,9-二氟-4-氮雜四環[5.3.1.0^{2,6}.0^{8,10}]十一烷-3-甲酸(150 mg, 0.455 mmol, 1.0 eq.)及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(207 mg, 0.546 mmol, 1.2 eq.)於DMF (3 mL)中之攪拌混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(353 mg, 2.73 mmol, 6.0 eq.)。將混合物在0℃下攪拌10 min。添加(2S)-2-胺基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽(104 mg, 0.501 mmol, 1.1 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將混合物藉由C18管柱用CH 3CN:水(0.05% FA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之(1S,2S,3S,6R,7R,8R,10S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-9,9-二氟-4-氮雜四環[5.3.1.0^{2,6}.0^{8,10}]十一烷-4-甲酸三級丁酯(160 mg, 65%)。LC-MS (ESI, m/z): 483 [M+H] +。
向(1S,2S,3S,6R,7R,8R,10S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-9,9-二氟-4-氮雜四環[5.3.1.0^{2,6}.0^{8,10}]十一烷-4-甲酸三級丁酯(160 mg, 0.332 mmol, 1.0 eq.)於DCM (1 mL)中之攪拌混合物中，添加氯化氫（5 mL，2M於Et 2O中）。將混合物在rt下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之(2S)-2-{[(1S,2S,3S,6R,7R,8R,10S)-9,9-二氟-4-氮雜四環[5.3.1.0^{2,6}.0^{8,10}]十一-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽（140 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 383 [M+H] +。
向(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁酸(83.5 mg, 0.367 mmol, 1.1 eq.)及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(152 mg, 0.401 mmol, 1.2 eq.)於DMF (2 mL)中之攪拌混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(259 mg, 2.00 mmol, 6.0 eq.)。將混合物在0℃下攪拌10 min。添加(2S)-2-{[(1S,2S,3S,6R,7R,8R,10S)-9,9-二氟-4-氮雜四環[5.3.1.0^{2,6}.0^{8,10}]十一-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽(140 mg, 0.334 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將粗產物藉由C18管柱用CH 3CN:水(0.05% FA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色固體之(2S)-2-{[(1S,2S,3S,6R,7R,8R,10S)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-9,9-二氟-4-氮雜四環[5.3.1.0^{2,6}.0^{8,10}]十一-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(140 mg, 63%)。LC-MS (ESI, m/z): 592 [M+H] +。
向(2S)-2-{[(1S,2S,3S,6R,7R,8R,10S)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-9,9-二氟-4-氮雜四環[5.3.1.0^{2,6}.0^{8,10}]十一-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(140 mg, 0.237 mmol, 1.0 eq.)於DCM (2 mL)中之攪拌混合物中，添加吡啶(65.5 mg, 0.829 mmol, 3.5 eq.)及三氟乙酸酐(99.4 mg, 0.474 mmol, 2.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC以下列條件純化（管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19*250 mm，5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內43% B至73% B，73% B；波長：254 nm；RT1 (min)：5；），以提供呈白色固體之(1S,2S,3S,6R,7R,8R,10S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-9,9-二氟-4-氮雜四環[5.3.1.0^{2,6}.0^{8,10}]十一烷-3-甲醯胺(30.5 mg, 21%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.91-9.20 (m, 1H), 8.55-8.87 (m, 1H), 7.35-7.55 (m, 1H), 4.81-4.96 (m, 1H), 4.55-4.73 (m, 2H), 3.91-4.10 (m, 1H), 3.58-3.74 (m, 1H), 3.08-3.20 (m, 2H), 2.73 -2.82 (m, 2H), 2.62-2.72 (m, 1H), 2.50-2.60 (m, 1H), 2.26-2.38 (m, 1H), 2.07-2.20 (m, 2H), 1.62-1.87 (m, 3H), 1.45-1.57 (m, 1H), 1.26-1.37 (m, 1H), 1.09-1.23 (m, 1H), 0.84-1.03 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 574 [M+H] +。 實例24 化合物24
Figure 02_image1271
向胺基(1-甲基環丙基)乙酸鹽酸鹽(300 mg, 1.81 mmol, 1.0 eq.)於MeOH (5 mL)中之混合物中，添加三乙胺(733 mg, 7.24 mmol, 4.0 eq.)及2,2,2-三氟乙酸乙酯(309 mg, 2.17 mmol, 1.2 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜。將混合物在減壓下濃縮，以提供殘餘物。將殘餘物用水(10 mL)稀釋。將pH用鹽酸(1 M)調整至6。將混合物用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之(1-甲基環丙基)(2,2,2-三氟乙醯胺基)乙酸(380 mg, 88%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.95 (br, 1H), 9.76 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 3.78 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.69-0.77 (m, 1H), 0.49-0.57 (m, 1H), 0.41-0.48 (m, 1H), 0.31-0.38 (m, 1H)。LC-MS (ESI, m/z): 226 [M+H] +。
在0℃下向(1-甲基環丙基)(2,2,2-三氟乙醯胺基)乙酸(78.0 mg, 0.347 mmol, 1.0 eq.)及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(158 mg, 0.416 mmol, 1.2 eq.)於DMF (3 mL)中之混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(269 mg, 2.08 mmol, 6.0 eq.)。在0℃下攪拌15 min之後，添加(2S)-2-[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基甲醯胺基]-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽(128 mg, 0.347 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將混合物藉由C18管柱用CH 3CN:水(0.05% TFA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[2-(1-甲基環丙基)-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)乙醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(110 mg, 50%)。LC-MS (ESI, m/z): 540 [M+H] +。
向(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[2-(1-甲基環丙基)-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)乙醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(110 mg, 0.204 mmol, 1.0 eq.)於DCM (2 mL)中之混合物中，添加吡啶(65.0 mg, 0.816 mmol, 4.0 eq.)及三氟乙酸酐(77.0 mg, 0.367 mmol, 1.8 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS, 20 × 250 mm, 5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在10 min內38% B至59% B，59% B；波長：254 nm；RT：7.47 min），以提供呈白色固體之(1R,2S,3S,6R,7S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]-4-[2-(1-甲基環丙基)-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)乙醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲醯胺(22.1 mg, 20%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.85-9.10 (m, 1H), 8.65-8.80 (m, 1H), 7.34-7.55 (m, 1H), 6.12-6.30 (m, 1H), 5.95-6.10 (m, 1H), 4.76-4.95 (m, 1H), 4.35-4.45 (m, 1H), 3.95-4.12 (m, 1H), 3.56-3.70 (m, 1H), 3.30-3.45 (m, 1H), 3.10-3.25 (m, 2H), 2.80-3.05 (m, 3H), 2.63-2.75 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 1H), 1.98-2.28 (m, 2H), 1.60-1.90 (m, 2H), 1.35-1.46 (m, 2H), 0.95-1.10 (m, 3H), 0.63-0.80 (m, 2H), 0.20-0.55 (m, 2H)。LC-MS (ESI, m/z): 522 [M+H] +。 實例25 化合物25
Figure 02_image1273
將三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-3,8-二烯(110 g, 832 mmol, 1.0 eq.)在210℃下攪拌。將環戊二烯在37℃至43℃下蒸餾。收集流份，以提供呈無色液體之產物(46 g, 83%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.60-6.69 (m, 2H), 4.43-6.56 (m, 2H), 3.04-3.05 (m, 2H)。
向環戊二烯(42.0 g, 635 mmol, 1.0 eq.)及ional (0.130 g, 0.572 mmol, 0.0009 eq.)於二氯化乙烯(62.8 g, 635 mmol, 1.0 eq.)中之攪拌混合物中。在攪拌20 min之後，添加氫氧化鈉(139 g, 3462 mmol, 5.45 eq.)及苄基三乙基氯化銨(1.30 g, 5.72 mmol, 0.009 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(50 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在130℃下攪拌。將螺[2.4]庚-4,6-二烯在60℃至65℃下在0.7 MPa下蒸餾。收集所欲流份，以提供呈無色液體之螺[2.4]庚-4,6-二烯(10 g, 14%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.47-6.69 (m, 2H), 6.14- 6.24 (m, 2H), 1.71-1.72 (m, 4H)。
向(2R)-2,5-二氫吡咯-1,2-二甲酸1-三級丁基2-甲酯(6.00 g, 26.4 mmol, 1.0 eq.)於二甲苯(6 mL)中之攪拌混合物中，添加螺[2.4]庚-4,6-二烯(4.87 g, 52.8 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在140℃下攪拌2 d，接著在減壓下濃縮。將粗產物在矽膠管柱上用EA:PE (30:70)進行層析，以提供粗產物。將粗產物藉由C18管柱用CH 3CN:水(0.05% TFA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之(1'R,2'S,3'S,6'R,7'S)-4'-氮雜螺[環丙烷-1,10'-三環[5.2.1.0^{2,6}]癸]-8'-烯-3',4'-二甲酸4'-三級丁基3'-甲酯(1.98 g, 23%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.03-6.36 (m, 2H), 3.70-3.89 (m, 1H), 3.55-3.69 (m, 3H), 3.22-3.37 (m, 1H), 2.70-3.10 (m, 3H), 2.33-2.42 (m, 1H), 2.22-2.29 (m, 1H), 1.08-1.53 (m, 9H), 0.22-0.48 (m, 4H)。LC-MS (ESI, m/z)：220 [M+H-Boc] +。
向(1'R,2'S,3'S,6'R,7'S)-4'-氮雜螺[環丙烷-1,10'-三環[5.2.1.0^{2,6}]癸]-8'-烯-3',4'-二甲酸4'-三級丁基3'-甲酯(1.00 g, 3.13 mmol, 1.0 eq.)於THF (10 mL)中之攪拌混合物中，添加氫氧化鋰（300 mg，12.5 mmol，4.0 eq.，於10 mL水中）。將混合物在rt下攪拌2 h。將pH用鹽酸(2 M)調整至6。將混合物用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色油狀物之(1'R,2'S,3'S,6'R,7'S)-4'-(三級丁氧基羰基)-4'-氮雜螺[環丙烷-1,10'-三環[5.2.1.0^{2,6}]癸]-8'-烯-3'-甲酸(917 mg, 89%)。LC-MS (ESI, m/z)：250 [M+H-56] +。
在0℃下向(2S)-2-胺基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(500 mg, 2.92 mmol, 1.0 eq.)及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(1.33 g, 3.51 mmol, 1.2 eq.)於DMF (10 mL)中之攪拌混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(3.02 g, 23.4 mmol, 8.0 eq.)。在0℃下攪拌20 min之後，添加(2S)-2-胺基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(500 mg, 2.92 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(30 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用MeOH:DCM (1:11)進行層析，以提供呈黃色固體之(1'R,2'S,3'S,6'R,7'S)-3'-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4'-氮雜螺[環丙烷-1,10'-三環[5.2.1.0^{2,6}]癸]-8'-烯-4'-甲酸三級丁酯(758 mg, 55%)。LC-MS (ESI, m/z)：359 [M-H-Boc] +。
向(1'R,2'S,3'S,6'R,7'S)-3'-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4'-氮雜螺[環丙烷-1,10'-三環[5.2.1.0^{2,6}]癸]-8'-烯-4'-甲酸三級丁酯(750 mg, 1.63 mmol, 1.0 eq.)於DCM (10 mL)中之攪拌混合物中，添加三氟乙酸(3 mL)。將混合物在rt下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈棕色油狀物之(2S)-2-[(1'R,2'S,3'S,6'R,7'S)-4'-氮雜螺[環丙烷-1,10'-三環[5.2.1.0^{2,6}]癸]-8'-烯-3'-基甲醯胺基]-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺（586 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z)：359 [M+H] +。
在0℃下向(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁酸(371 mg, 1.63 mmol, 1.0 eq.)及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(746 mg, 1.96 mmol, 1.2 eq.)於DMF (10 mL)中之攪拌混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.69 g, 13.1 mmol, 8.0 eq.)。在0℃下攪拌20 min之後，添加(2S)-2-[(1'R,2'S,3'S,6'R,7'S)-4'-氮雜螺[環丙烷-1,10'-三環[5.2.1.0^{2,6}]癸]-8'-烯-3'-基甲醯胺基]-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(586 mg, 1.63 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(15 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 15 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 15 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以接著提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用MeOH:DCM (1:13)進行層析，以提供呈黃色固體之(2S)-2-[(1'R,2'S,3'S,6'R,7'S)-4'-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4'-氮雜螺[環丙烷-1,10'-三環[5.2.1.0^{2,6}]癸]-8'-烯-3'-基甲醯胺基]-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(667 mg, 70%)。LC-MS (ESI, m/z)：568 [M+H] +。
向(2S)-2-[(1'R,2'S,3'S,6'R,7'S)-4'-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4'-氮雜螺[環丙烷-1,10'-三環[5.2.1.0^{2,6}]癸]-8'-烯-3'-基甲醯胺基]-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(150 mg, 0.264 mmol, 1.0 eq.)於DCM (4 mL)中之攪拌混合物中，添加吡啶(73.2 mg, 0.924 mmol, 3.5 eq.)及三氟乙酸酐(99.9 mg, 0.475 mmol, 1.8 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(20 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以接著提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內24% B至46% B，在11 min內46% B至46% B，46% B；波長：254 nm；RT1 (min)：10.45），以提供呈白色固體之(1'R,2'S,3'S,6'R,7'S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]-4'-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4'-氮雜螺[環丙烷-1,10'-三環[5.2.1.0^{2,6}]癸]-8'-烯-3'-甲醯胺(43.4 mg, 29%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.75-9.00 (m, 1H), 8.60-8.74 (m, 1H), 7.32-7.59 (m, 1H), 6.00-6.30 (m, 2H), 4.80-5.00 (m, 1H), 4.45-4.70 (m, 1H), 4.00-4.29 (m, 1H), 3.60-3.98 (m, 1H), 3.36-3.53 (m, 1H), 3.10-3.30 (m, 2H), 2.75-3.02 (m, 2H), 2.40-2.48 (m, 1H), 2.25-2.39 (m, 2H), 2.00-2.24 (m, 2H), 1.60-1.90 (m, 2H), 0.83-1.05 (m, 9H), 0.30-0.45 (m, 4H)。LC-MS (ESI, m/z)：550 [M+H] +。 實例26 化合物26
Figure 02_image1275
在rt下向(1S,3R)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環戊烷-1-甲酸(35.0 g, 109 mmol, 1.0 eq.)及碳酸鉀(31.7 g, 229 mmol, 1.5 eq.)於DMF (250 mL)中之混合物中，添加苄基溴(31.3 g, 183 mmol, 1.2 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將混合物通過矽藻土墊過濾並用乙酸乙酯(3 × 100 mL)洗滌。將濾液用水(200 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 500 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 300 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EA:PE（25%至30%）進行層析，以提供呈白色固體之(1S,3R)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環戊烷-1-甲酸苄酯(40.0 g, 85%)。LC-MS (ESI, m/z): 320 [M+H] +。
在rt下向(1S,3R)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環戊烷-1-甲酸苄酯(40.0 g, 125 mmol, 1.0 eq.)於1,4-二
Figure 02_image005
烷(200 mL)中之混合物中，添加氯化氫（400 mL，4 M於1,4-二
Figure 02_image005
烷中）。將混合物在rt下攪拌2 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之(1S,3R)-3-胺基環戊烷-1-甲酸苄酯鹽酸鹽（25.1 g，粗製物）。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.26 (br, 3H), 7.31-7.42 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 3.42-3.53 (m, 1H), 2.80-2.95 (m, 1H), 2.23-2.33 (m, 1H), 1.60-1.99 (m, 5H)。LC-MS (ESI, m/z): 220 [M+H] +。
向(1S,3R)-3-胺基環戊烷-1-甲酸苄酯鹽酸鹽(25.1 g, 97.8 mmol, 1.0 eq.)於DCM (400 mL)中之混合物中，添加二苯基甲亞胺(19.5 g, 108 mmol, 1.1 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜。將混合物通過矽藻土墊過濾並用DCM (3 × 100 mL)洗滌。將混合物在減壓下濃縮，以接著提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EA:PE（11%至13%）進行層析，以提供呈黃色油狀物之(1S,3R)-3-((二苯基亞甲基)胺基)環戊烷-1-甲酸苄酯（33.0 g，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 384 [M+H] +。
在-78℃下在氮氣下向(1S,3R)-3-((二苯基亞甲基)胺基)環戊烷-1-甲酸苄酯(33.0 g, 86.2 mmol, 1.0 eq.)於THF (400 mL)中之混合物中，逐滴添加二異丙基胺基鋰（56.1 mL，112 mmol，1.3 eq.，2 M於THF中）。在-78℃下攪拌1 h之後，添加2-溴乙酸甲酯(26.4 g, 172 mmol, 2.5 eq.)。將混合物在-78℃下攪拌1 h。將混合物溫熱至0℃並在0℃下在氮氣下攪拌2 h。將反應用水(200 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 300 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 200 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EA:PE（12%至15%）進行層析，以提供呈黃色油狀物之(1S,3R)-3-((二苯基亞甲基)胺基)-1-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)環戊烷-1-甲酸苄酯（10.7 g，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 456 [M+H] +。
向(1S,3R)-3-((二苯基亞甲基)胺基)-1-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)環戊烷-1-甲酸苄酯(10.7 g, 23.5 mmol, 1.0 eq.)於MeOH (150 mL)中之混合物中，添加10%活性碳載鈀(3.5 g)。將混合物在rt下在氫氣下攪拌整夜，接著過濾。將濾餅用MeOH (3 × 150 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之(1S,3R)-3-胺基-1-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)環戊烷-1-甲酸（4.5 g，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z):202 [M+H] +。
向(1S,3R)-3-胺基-1-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)環戊烷-1-甲酸(4.5 g, 22.4 mmol, 1.0 eq.)於DCM (50 mL)中之混合物中，添加亞硫醯氯(4.26 g, 35.8 mmol, 1.6 eq.)。將混合物在40℃下攪拌3 h。將反應用水(20 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EA :PE（70%至85%）進行層析，以提供呈黃色油狀物之2-((1R,4S)-3-側氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-4-基)乙酸甲酯(400 mg, 9%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.99 (br, 1H), 3.89-3.90 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.86-2.91 (m, 1H), 2.68-2.72 (m, 1H), 2.05-2.09 (m, 1H), 1.92-1.99 (m, 1H), 1.82-1.88 (m, 1H), 1.65-1.73 (m, 1H), 1.60-1.63 (m, 1H), 1.51-1.59 (m, 1H)。LC-MS (ESI, m/z): 184 [M+H] +。
在0℃下向2-((1R,4S)-3-側氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-4-基)乙酸甲酯(400 mg, 2.18 mmol, 1.0 eq.)於THF (5 mL)中之混合物中，添加硼氫化鋰（4.4 mL，8.73 mmol，4.0 eq.，2 M於THF中）。將混合物在rt下攪拌4 h。將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(6 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用MeOH :DCM（2%至4%）進行層析，以提供呈淺黃色油狀物之(1R,4S)-4-(2-羥基乙基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-酮(240 mg, 70%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.13 (br, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.75-3.86 (m, 2H), 3.11 (br, 1H), 2.06-2.14 (m, 1H), 1.92-2.03 (m, 3H), 1.65-1.77 (m, 3H), 1.41-1.44 (m, 1H)。LC-MS (ESI, m/z): 156 [M+H] +。
向(1R,4S)-4-(2-羥基乙基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-酮(120 mg, 0.773 mmol, 1.0 eq.)於DMSO (2 mL)中之混合物中，添加2-碘醯基苯甲酸(650 mg, 2.31 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜。將反應用飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(5 × 30 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 20 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之2-((1R,4S)-3-側氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-4-基)乙醛（80.0 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 154 [M+H] +。
向2-((1R,4S)-3-側氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-4-基)乙醛(80.0 mg, 0.522 mmol, 1.0 eq.)於CH 3OH (2 mL)中之溶液中，添加氯化銨(83.8 mg, 1.57 mmol, 3.0 eq.)。在rt下攪拌2 h之後，添加氰化鉀(44.1 mg, 0.679 mmol, 1.3 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 d。將混合物通過矽藻土墊過濾並用CH 3OH (3 × 20 mL)及DCM (3 × 20 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之2-胺基-3-((1R,4R)-3-側氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-4-基)丙腈（80.0 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 180 [M+H] +。
在0℃下向2-胺基-3-((1R,4R)-3-側氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-4-基)丙腈(80.0 mg, 0.446 mmol, 1.0 eq.)、(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸(191 mg, 0.491 mmol, 1.1 eq.)、及N,N,N,N-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽(150 mg, 0.535 mmol, 1.2 eq.)於乙腈(3 mL)中之混合物中，添加1-甲基-1H-咪唑(367 mg, 4.46 mmol, 10.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EA:PE（78%至85%）進行層析，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，19*250 mm，10 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在10 min內35% B至55% B，55% B；波長：220 nm；RT1 (min)：8.48；），以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-(1-氰基-2-((1R,4S)-3-側氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-4-基)乙基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(17.4 mg, 7%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.53-8.94 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 5.93-6.16 (m, 2H), 4.71-4.88 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.99-4.15 (m, 1H), 3.66-3.77 (m, 1H), 3.56-3.67 (m, 1H), 3.40-3.44 (m, 1H), 2.97-3.02 (m, 1H), 2.78-2.95 (m, 2H), 2.63-2.75 (m, 1H), 2.05-2.29 (m, 2H), 1.60-1.85 (m, 3H), 1.21-1.51 (m, 5H), 0.85-0.96 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z)：550 [M+H] +。 實例27 化合物27
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向(S)-2,4,6-三甲基苯亞磺醯胺(400 mg, 2.18 mmol, 1.0 eq.)及硫酸鎂(1.31 g, 10.9 mmol, 5.0 eq.)於DCM (12 mL)中之混合物中，添加吡咯啶(16.0 mg, 0.218 mmol, 0.1 eq.)及乙醛酸乙酯（1.34 g，6.55 mmol，3.0 eq.，50%於甲苯中）。將混合物在rt下攪拌整夜，接著過濾。將濾液在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色油狀物之2-{[(S)-2,4,6-三甲基苯亞磺醯基]亞胺基}乙酸乙酯（584 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 268 [M+H] +。
向雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(300 mg, 2.68 mmol, 1.0 eq.)、4,5,6,7-四氯-2-羥基異吲哚-1,3-二酮(805 mg, 2.68 mmol, 1.0 eq.)、及N,N-二甲基吡啶-4-胺(33.0 mg, 0.268 mmol, 0.1 eq.)於DCM (20 mL)中之混合物中，添加N,N'-二異丙基碳二亞胺(371 mg, 2.94 mmol, 1.1 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將混合物在矽膠管柱上用EtOAc:PE (15:85)進行層析，以提供呈淺黃色固體之4,5,6,7-四氯-1,3-二側氧基異吲哚-2-基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸酯(540 mg, 47%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 2.60 (s, 1H), 2.30 (m, 6H)。
向4,5,6,7-四氯-1,3-二側氧基異吲哚-2-基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸酯(540 mg, 1.38 mmol, 1.0 eq.)、2-{[(S)-2,4,6-三甲基苯亞磺醯基]亞胺基}乙酸乙酯(585 mg, 2.19 mmol, 1.6 eq.)、及乙酸鎳(II)四水合物(85.0 mg, 0.342 mmol, 0.25 eq.)於1-甲基-2-吡咯啶酮(10 mL)中之混合物中，添加鋅(268 mg, 4.10 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下在氮氣下攪拌整夜。將反應用水(30 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由TLC純化（流動相：EtOAc:PE =1:5；Rf = 0.5；偵測：UV），以提供呈淺黃色油狀物之(2S)-2-{雙環[1.1.1]戊-1-基}-2-{[(S)-2,4,6-三甲基苯亞磺醯基]胺基}乙酸乙酯(200 mg, 35%)。LC-MS (ESI, m/z): 336 [M+H] +。
向(2S)-2-{雙環[1.1.1]戊-1-基}-2-{[(S)-2,4,6-三甲基苯亞磺醯基]胺基}乙酸乙酯(200 mg, 0.596 mmol, 1 eq.)於MeOH (2 mL)中之混合物中，添加氯化氫（0.60 mL，2.38 mmol，4.0 eq.，4 M於EtOH中）。將混合物在rt下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之(2S)-2-胺基-2-{雙環[1.1.1]戊-1-基}乙酸乙酯鹽酸鹽（120 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 170 [M+H] +。
向(2S)-2-胺基-2-{雙環[1.1.1]戊-1-基}乙酸乙酯鹽酸鹽(120 mg, 0.583 mmol, 1.0 eq.)於DCM (3 mL)中之混合物中，添加三乙胺(295 mg, 2.91 mmol, 5.0 eq.)及二碳酸二-三級丁酯(153 mg, 0.700 mmol, 1.2 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h，接著在減壓下濃縮以移除DCM。將殘餘物藉由C18管柱用CH 3CN:水(0.05% TFA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之(2S)-2-{雙環[1.1.1]戊-1-基}-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]乙酸乙酯（120 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 214 [M-56+H] +。
向(2S)-2-{雙環[1.1.1]戊-1-基}-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]乙酸乙酯(120 mg, 0.446 mmol, 1.0 eq.)於THF (1.5 mL):水(1.5 mL)中之混合物中，添加氫氧化鋰(54.0 mg, 2.23 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h，接著在減壓下濃縮以移除THF。將pH用鹽酸(1 M)調整至6。將混合物用EtOAc (3 × 3 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 2 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之(S)-雙環[1.1.1]戊-1-基[(三級丁氧基羰基)胺基]乙酸（100 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 186 [M-56+H] +。
將(S)-雙環[1.1.1]戊-1-基[(三級丁氧基羰基)胺基]乙酸(100 mg, 0.414 mmol, 1.0 eq.)於氯化氫（2 mL，2 M於Et 2O中）中之混合物在rt下攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之(S)-胺基(雙環[1.1.1]戊-1-基)乙酸鹽酸鹽（73 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 142 [M+H] +。
向(S)-胺基(雙環[1.1.1]戊-1-基)乙酸鹽酸鹽(73 mg, 0.411 mmol, 1.0 eq.)於MeOH (2 mL)中之混合物中，添加三乙胺(166 mg, 1.64 mmol, 4.0 eq.)及2,2,2-三氟乙酸乙酯(117 mg, 0.822 mmol, 2.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜，接著在減壓下濃縮以移除MeOH。將混合物用水(5 mL)稀釋，且將pH用鹽酸(1 M)調整至6。將混合物用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 5 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由C18管柱用CH 3CN:水(0.05% FA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之(S)-雙環[1.1.1]戊-1-基(2,2,2-三氟乙醯胺基)乙酸(40 mg, 37%)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 6.65-6.87 (m, 1H), 4.70-4.77 (m, 1H), 2.61 (s, 1H), 1.79-1.94 (m, 6H)。LC-MS (ESI, m/z): 236 [M-H] -。
向(2S)-2-[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基甲醯胺基]-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽(62.0 mg, 0.168 mmol, 1.0 eq.)、(S)-雙環[1.1.1]戊-1-基(2,2,2-三氟乙醯胺基)乙酸(40.0 mg, 0.168 mmol, 1.0 eq.)、及N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽(61.0 mg, 0.218 mmol, 1.3 eq.)於MeCN (2 mL)中之混合物中，添加N-甲基咪唑(138 mg, 1.68 mmol, 10.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h，接著藉由C18管柱用CH 3CN:水(0.05% FA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-2-{雙環[1.1.1]戊-1-基}-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)乙醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(60.0 mg, 54%)。LC-MS (ESI, m/z): 552 [M+H] +。
向(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-2-{雙環[1.1.1]戊-1-基}-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)乙醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(60.0 mg, 0.109 mmol, 1.0 eq.)於DCM (1 mL)中之混合物中，添加吡啶(35.0 mg, 0.436 mmol, 4.0 eq.)及三氟乙酸酐(41.0 mg, 0.196 mmol, 1.8 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(5 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 5 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 5 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，19 × 250 mm，10 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內38% B至68% B，68% B；波長：220 nm；RT：5.28 min），以提供呈白色固體之(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-2-{雙環[1.1.1]戊-1-基}-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)乙醯基]-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲醯胺(6.2 mg, 10%)。LC-MS (ESI, m/z): 534 [M+H] +。 實例28 化合物28
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在0℃下向(S)-2-((4-甲氧基苯基)胺基)-3,3-二甲基-4-側氧基丁酸甲酯(5.17 g, 18.6 mmol, 1.1 eq.)於甲苯中之溶液中，添加雙(三甲基矽基)醯胺鈉(3.42 g, 18.6 mmol, 1.1 eq.)。將混合物在rt下攪拌30 min。在冷卻至0℃之後，添加(2S)-2-[(4-甲氧基苯基)胺基]-3,3-二甲基-4-側氧基丁酸甲酯(4.50 g, 16.9 mmol, 1.0 eq.)於甲苯(50 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌30 min，接著倒入冰冷的水(50 mL)中。將混合物用乙酸乙酯(3 × 80 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EA:PE (6:94)進行層析，以提供粗產物。將粗產物藉由C18管柱用CH 3CN:水(0.05% FA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈棕色油狀物之(S)-2-((4-甲氧基苯基)胺基)-3,3-二甲基戊-4-烯酸甲酯（600 mg，粗製物）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.26 -7.33 (m, 4H), 5.64-6.16 (m, 1H), 4.76-5.27 (m, 2H), 3.72-3.87 (m, 1H), 3.37 -3.71 (m, 6H), 0.47-1.43 (m, 6H)。LC-MS (ESI, m/z): 264 [M+H] +。
在rt下向(S)-2-((4-甲氧基苯基)胺基)-3,3-二甲基戊-4-烯酸甲酯(0.460 g, 1.75 mmol, 1.0 eq.)於CH 3CN (2.4 mL)及H 2O (0.8 mL)中之攪拌混合物中，添加硝酸鈰銨(4.80 g, 8.73 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h，且添加THF (2.5 mL)、三甲胺（鹼化至pH=8）、二碳酸二-三級丁酯(2.28 g, 10.4 mmol, 6.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(30 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EA:PE (10:90)進行層析，以提供呈黃色油狀物之(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基戊-4-烯酸甲酯(195 mg, 43%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.75-7.25 (m, 1H), 5.52-6.16 (m, 1H), 4.68-5.20 (m, 2H), 3.80-4.10 (m, 1H), 3.43-3.70 (m, 3H), 1.13-1.73 (m, 9H), 0.64-1.10 (m, 6H)。LC-MS (ESI, m/z): 202 [M-56+H] +。
在rt下向(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基戊-4-烯酸甲酯(195 mg, 0.758 mmol, 1.0 eq.)於THF (3 mL)及H 2O (1 mL)中之攪拌混合物中，添加氫氧化鋰(90.7 mg, 3.79 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在60℃下攪拌2 h，接著用鹽酸(1M)酸化至pH=3。將混合物用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈淺橘色固體之(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,3-二甲基戊-4-烯酸（160 mg，86%，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 188 [M-56+H] +。
在rt下向(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,3-二甲基戊-4-烯酸(160 mg, 0.658 mmol, 1.0 eq.)於DCM (3 mL)中之攪拌混合物中，添加三氟乙酸(1 mL)。將混合物在rt下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮成呈棕黃色油狀物之(2S)-2-胺基-3,3-二甲基戊-4-烯酸（200.0 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 144 [M+H] +。
向(2S)-2-胺基-3,3-二甲基戊-4-烯酸(200 mg, 1.39 mmol, 1.0 eq.)及三乙胺(565 mg, 5.58 mmol, 4.0 eq.)於MeOH (3 mL)中之攪拌混合物中，添加2,2,2-三氟乙酸乙酯(396 mg, 2.79 mmol, 2.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h，接著用鹽酸(1M)酸化至pH=4。將混合物用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取。將合併之有機層在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色油狀物之(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)戊-4-烯酸(100 mg, 29%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.19-9.65 (m, 1H), 5.76-6.11 (m, 1H), 4.69-5.29 (m, 2H), 4.13-4.51 (m, 1H), 1.08-1.26 (m, 6H)。LC-MS (ESI, m/z): 240 [M+H] +。
在0℃下向(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)戊-4-烯酸(107 mg, 0.451 mmol, 1.0 eq.)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之混合物中，添加o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(205 mg, 0.541 mmol, 1.2 eq.)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(349 mg, 2.70 mmol, 6.0 eq.)。將混合物在0℃下攪拌20 min，接著在0℃下添加(2S)-2-[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基甲醯胺基]-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(150 mg, 0.451 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(20 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將混合物藉由C18管柱用CH 3CN:水(0.05% FA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色固體之(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)戊-4-烯醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(100 mg, 40%)。LC-MS (ESI, m/z): 554 [M+H] +。
向(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)戊-4-烯醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(100 mg, 0.181 mmol, 1.0 eq.)於DCM (2 mL)中之混合物中，添加吡啶(57.1 mg, 0.724 mmol, 4.0 eq.)及三氟乙酸酐(68.2 mg, 0.326 mmol, 1.8 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(5 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，19*250 mm，10 µm；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在10 min內30% B至47% B，47% B；波長：254 nm；RT1 (min)：5.97），以提供呈白色固體之(1R,2S,3S,6R,7S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)戊-4-烯醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲醯胺(9.3 mg, 10%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.40-9.00 (m, 2H), 7.30-7.62 (m, 1H), 5.75-6.30 (m, 3H), 4.80-5.10 (m, 3H), 4.45-4.75 (m, 1H), 3.85-4.40 (m, 1H), 3.60-3.80 (m, 1H), 3.30-3.58 (m, 1H), 3.10-3.28 (m, 3H), 2.55-3.00 (m, 3H), 2.00-2.45 (m, 3H), 1.60-1.95 (m, 2H), 1.15-1.50 (m, 2H), 0.80-1.10 (m, 6H)。LC-MS (ESI, m/z): 536 [M+H] +。 實例29 化合物29
Figure 02_image1286
向(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-亞甲基戊二酸1-(三級丁基) 5-甲酯(2 g, 6.07 mmol, 1.0 eq.)於二
Figure 02_image005
烷(30 mL)中之溶液中，添加2-胺基苯基硼酸(1.66 g, 12.1 mmol, 2.0 eq.)、氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(89.8 mg, 0.18 mmol, 0.03 eq.)、氫氧化鉀溶液(0.6 mL, 1.52 mmol, 0.25 eq.)，在115℃下在N 2下攪拌2 h。將反應用水(20 mL)淬熄。將混合物用EA (3 × 30 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上用EA:PE (1:4)進行層析，以提供呈白色固體之(2S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙酸三級丁酯(1.5 g, 57%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.13 (s, 1H), 7.01-7.24 (m, 3H), 6.82-6.92 (m, 2H), 3.86-4.12(m, 1H), 2.86-2.95 (m, 1H), 2.59-2.71 (m, 1H), 2.38-2.49 (m, 1H), 2.07-2.18 (m, 1H), 1.54-1.69 (m, 1H), 1.35-1.44 (m, 18H)。LC-MS (ESI, m/z): 391 [M+H] +。
向(2S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙酸三級丁酯(1.3 g, 3.33 mmol, 1.0 eq.)於二
Figure 02_image005
烷(15 mL)中之溶液中，添加鹽酸（15 mL，9 mol/L於二
Figure 02_image005
烷中）。將混合物在rt下攪拌整夜，接著在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之(2S)-2-胺基-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙酸（700 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 235 [M+H] +。
向(2S)-2-胺基-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙酸(700 mg, 2.99 mmol, 1.0 eq.)於MeOH (10 mL)中之溶液中，添加二碳酸二-三級丁酯(717 mg, 3.29 mmol, 1.1 eq.)及三乙胺(907 mg, 8.96 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌3 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之(2S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙酸（800 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 335 [M+H] +。
向(2S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙酸(800 mg, 2.39 mmol, 1.0 eq.)於DMF (10 mL)中之溶液中，添加N,N,N,N-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽(4.03 g, 14.4 mmol, 6.0 eq.)、NMI (4.91 g, 59.8 mmol, 25.0 eq.)、NH 3（120 mL，0.4 mol/L於二
Figure 02_image005
烷中，47.8 mmol，20.0 eq.）。將混合物在rt下攪拌整夜，接著在C18管柱上用MeCN:H 2O (1:4)進行層析，以提供呈棕黃色固體之((2S)-1-胺基-1-側氧基-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙-2-基)胺甲酸三級丁酯(600 mg, 68%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.12-10.14 (m, 1H), 7.12-7.24 (m, 3H), 6.84-7.01 (m, 4H), 4.01-4.11 (m, 1H), 2.88-3.18 (m, 1H), 2.63-2.72 (m, 1H), 2.41-2.45 (m, 1H), 2.05-2.18 (m, 1H), 1.49-1.67 (m, 1H), 1.36-1.48 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 334 [M+H] +。
將((2S)-1-胺基-1-側氧基-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙-2-基)胺甲酸三級丁酯(150 mg, 0.450 mmol, 1 eq.)於鹽酸（3 mL，4M於二
Figure 02_image005
烷中）中之溶液在rt下攪拌2 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之(2S)-2-胺基-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺（100 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 234 [M+H] +。
向(2S)-2-胺基-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙醯胺(100 mg, 0.43 mmol, 1.0 eq.)於DMF (3 mL)中之溶液中，添加(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸(183 mg, 0.47 mmol, 1.1 eq.)、N,N,N,N-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽(156 mg, 0.56 mmol, 1.3 eq.)、及NMI (176 mg, 2.15 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h，接著在C18管柱上用水:MeCN (3:1)進行層析，以提供呈灰白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((2S)-1-胺基-1-側氧基-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(200 mg, 70%)。LC-MS (ESI, m/z): 604 [M+H] +。
向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((2S)-1-胺基-1-側氧基-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(90 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq.)於DCM (30 mL)中之溶液中，添加吡啶(71 mg, 0.89 mmol, 6.0 eq.)及TFAA (94 mg, 0.45 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(3 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 5 mL)萃取。將有機層合併，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內45% B至75% B，75% B；波長：254 nm；RT1 (min)：5.88），以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((1S)-1-氰基-2-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)乙基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(24.7 mg, 28%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, 80℃) δ 9.86-10.07 (m, 1H), 8.29-8.84 (m, 2H), 6.81-7.24 (m, 4H), 5.98-6.18 (m, 2H), 4.90-5.13 (m, 1H), 4.39-4.52 (m, 1H), 3.98-4.18 (m, 1H), 3.17-3.68 (m, 2H), 3.01-3.03 (m, 1H), 2.88-2.98 (m, 3H), 2.68-2.81 (m, 2H), 2.50-2.52 (m, 1H), 2.29-2.43 (m, 1H), 1.82-1.97 (m, 1H), 1.38-1.47 (m, 2H), 0.51-1.04 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 586 [M+H] +。 實例30 化合物30
Figure 02_image1290
在0℃下向1-氟環丙烷-1-甲酸(25.9 mg, 0.249 mmol, 1.0 eq.)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物中，添加o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(113 mg, 0.299 mmol, 1.2 eq.)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(193 mg, 1.49 mmol, 6.0 eq.)。將混合物在0℃下攪拌20 min，接著在0℃下添加(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽(120 mg, 0.249 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h，接著藉由C18管柱用CH 3CN:水(0.05% FA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色固體之N-[(2S)-1-[(1R,2S,3S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-1-氟環丙烷-1-甲醯胺(70.0 mg, 52%)。LC-MS (ESI, m/z): 532 [M+H] +。
向N-[(2S)-1-[(1R,2S,3S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-1-氟環丙烷-1-甲醯胺(70.0 mg, 0.132 mmol, 1.0 eq.)於DCM (2 mL)中之混合物中，添加吡啶(41.7 mg, 0.528 mmol, 4.0 eq.)及三氟乙酸酐(49.8 mg, 0.238 mmol, 1.8 eq.)。將混合物在rt下攪拌3 h。將反應用水(5 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，19*250 mm，10 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內38% B至68% B，68% B；波長：254 nm；RT1 (min)：4.48），以提供呈白色固體之(1R,2S,3S,6R,7S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]-4-[(2S)-2-[(1-氟環丙基)甲醯胺基]-3,3-二甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲醯胺(29.2 mg, 42%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6 ) δ 8.60-8.90 (m, 1H), 7.30-7.60 (m, 1H), 6.90-7.20 (m, 1H), 5.90-6.40 (m, 2H), 4.80-5.00 (m, 1H), 4.40-4.65 (m, 1H), 4.00-4.25 (m, 1H), 3.55-3.80 (m, 1H), 3.35-3.55 (m, 1H), 3.10-3.25 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.70-2.90 (m, 1H), 2.30-2.45 (m, 1H), 2.05-2.30 (m, 2H), 1.60-1.95 (m, 2H), 1.30-1.60 (m, 3H), 1.00-1.30 (m, 4H), 0.70-1.00 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z)：514 [M+H] +。 實例31 化合物31
Figure 02_image1292
Figure 02_image1294
向50 mL圓底燒瓶中裝入(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((2S)-1-胺基-1-側氧基-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(100 mg, 0.17 mmol, 1.0 eq.)、乙酸乙酯(5 mL)、10%活性碳載鈀(50 mg)。將燒瓶之內容物置於氫氣氛(3 atm)下。將混合物在rt下攪拌2 h。將固體濾出。將有機層在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之(1S,3aR,4R,7S,7aS)-N-((2S)-1-胺基-1-側氧基-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)八氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(50 mg, 45%)。LC-MS (ESI, m/z): 606 [M+H] +。
向(1S,3aR,4R,7S,7aS)-N-((2S)-1-胺基-1-側氧基-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)八氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(45 mg, 0.07 mmol, 1.0 eq.)於DCM (2 mL)中之溶液中，添加TFAA (31 mg, 0.15 mmol, 2.0 eq.)及吡啶(24 mg, 0.3 mmol, 4.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(3 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 5 mL)萃取。將有機層合併，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，19*250 mm，10 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內48% B至78% B，78% B；波長：254 nm；RT1 (min)：5.67），以提供呈白色固體之(1S,3aR,4R,7S,7aS)-N-((1S)-1-氰基-2-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)乙基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)八氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(24.1 mg, 55%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , 80℃) δ 9.96-10.00 (m, 1H), 8.83-9.01 (m, 1H), 8.64-8.66 (m , 1H), 7.10-7.16 (m, 2H), 6.84-6.90 (m, 2H), 4.93-5.08 (m, 1H), 4.61-4.72 (m, 1H), 4.46-4.56 (m, 1H), 3.75-3.81 (m, 1H), 3.58-3.64 (m, 1H), 2.93-3.07 (m, 1H), 2.51-2.80 (m, 3H), 2.30-2.48 (m , 3H), 2.10-2.22 (m, 1H), 1.82-1.94 (m, 1H), 1.37-1.55 (m, 2H), 1.19-1.34 (m, 3H), 1.03-1.17 (m, 1H), 0.85-0.99 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 588 [M+H] +。 實例32 化合物32
Figure 02_image1296
向(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸(200 mg, 0.515 mmol, 1.0 eq.)於EtOAc (5 mL)中之混合物中，添加10%活性碳載鈀(80 mg)。將混合物在rt下在氘下攪拌3 h。將混合物過濾。將濾液在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之(1S,3aR,4R,5S,6R,7S,7aS)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)八氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸-5,6-d 2(190 mg, 91%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.73 (br, 1H), 9.14-9.61 (m, 1H), 4.69-4.84 (m, 1H), 4.41-4.59 (m, 1H), 3.76-3.88 (m, 1H), 3.43-3.67 (m, 1H), 2.53-2.82 (m, 2H), 2.26-2.41 (m, 1H), 2.13-2.24 (m, 1H), 1.35-1.54 (m, 2H), 1.15-1.31 (m, 2H), 0.93-1.06 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 393 [M+H] +。
在0℃下向(1S,3aR,4R,5S,6R,7S,7aS)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)八氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸-5,6-d 2(144 mg, 0.366 mmol, 1.0 eq.)及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(167 mg, 0.439 mmol, 1.2 eq.)於DMF (3 mL)中之混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(284 mg, 2.20 mmol, 6.0 eq.)。在0℃下攪拌15 min之後，添加(2S)-2-胺基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽(76.0 mg, 0.366 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將混合物藉由C18管柱用CH 3CN:水(0.05% TFA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色固體之(1S,3aR,4R,5S,6R,7S,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)八氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-5,6-d 2-1-甲醯胺(160 mg, 75%)。LC-MS (ESI, m/z): 546 [M+H] +。
向(1S,3aR,4R,5S,6R,7S,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)八氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-5,6-d 2-1-甲醯胺(160 mg, 0.293 mmol, 1.0 eq.)於DCM (5 mL)中之混合物中，添加吡啶(139 mg, 1.76 mmol, 6.0 eq.)及三氟乙酸酐(136 mg, 0.645 mmol, 2.2 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(20 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 20 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以接著提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19 × 250 mm，5 µm；流動相A：水(0.05%FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內42% B至72% B，72% B；波長：254 nm；RT：5 min），以提供呈白色固體之(1S,3aR,4R,5S,6R,7S,7aS)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)八氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-5,6-d 2-1-甲醯胺(45.4 mg, 28%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.85-9.10 (m, 1H), 8.56-8.80 (m, 1H), 7.32-7.60 (m, 1H), 4.80-4.95 (m, 1H), 4.60-4.75 (m, 1H), 4.45-4.58 (m, 1H), 3.75-3.88 (m, 1H), 3.55-3.73 (m, 1H), 3.10-3.22 (m, 2H), 2.50-2.70 (m, 1H), 2.25-2.48 (m, 3H), 2.06-2.24 (m, 3H), 1.60-1.90 (m, 2H), 1.35-1.58 (m, 2H), 1.20-1.34 (m, 1H), 1.05-1.19 (m, 1H), 0.78-1.04 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 528 [M+H] +。 實例33 化合物33
Figure 02_image1298
在0℃下向(R)-2,2-二氟環丙烷-1-甲酸(49.1 mg, 0.403 mmol, 1.0 eq.)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物中，添加o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(183 mg, 0.484 mmol, 1.2 eq.)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(312 mg, 2.41 mmol, 6.0 eq.)。將混合物在0℃下攪拌20 min，接著在0℃下添加(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽(194 mg, 0.403 mmol, 1.0 eq.)，在rt下持續2 h。將混合物藉由C18管柱用CH 3CN:水(0.05% FA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-2-((R)-2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(160 mg, 72%)。LC-MS (ESI, m/z): 550 [M+H] +。
向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-2-((R)-2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(160 mg, 0.291 mmol, 1.0 eq.)於DCM (2 mL)中之混合物中，添加吡啶(92.1 mg, 1.16 mmol, 4.0 eq.)及三氟乙酸酐(110 mg, 0.524 mmol, 1.8 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(5 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，19*250 mm，5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內38% B至68% B，68% B；波長：254 nm；RT1 (min)：4.95），以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙基)-2-((S)-2-((R)-2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(47.0 mg, 30%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6 ) δ 8.55-8.75 (m, 1H), 8.05-8.30 (m, 1H), 7.30-7.60 (m, 1H), 5.80-6.30 (m, 2H), 4.80-5.00 (m, 1H), 4.40-4.60 (m, 1H), 3.90-4.15 (m, 1H), 3.45-3.75 (m, 2H), 3.05-3.30 (m, 2H), 2.95-3.00 (m, 1H), 2.85-2.95 (m, 3H), 2.60-2.85 (m, 1H), 2.30-2.50 (m, 1H), 2.05-2.30 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 1H), 1.60-1.80 (m, 3H), 1.30-1.50 (m, 2H), 0.80-1.00 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z)：532 [M+H] +。 實例34 化合物34
Figure 02_image1300
Figure 02_image1302
向N-[(2S)-1-[(1R,2S,3S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]胺甲酸三級丁酯(220 mg, 0.403 mmol, 1.0 eq.)於DCM (6 mL)中之攪拌混合物中，添加三氟乙酸(2 mL)。將混合物在rt下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈棕色油狀物之(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺（179 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 379 [M+H] +。
在0℃下向螺[2.2]戊烷-1-甲酸(47.3 mg, 0.422 mmol, 1.05 eq.)及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(183 mg, 0.482 mmol, 1.2 eq.)於DMF (5 mL)中之攪拌混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(415 mg, 3.21 mmol, 8.0 eq.)。在0℃下攪拌20 min之後，添加(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(179 mg, 0.402 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將粗產物藉由C18管柱用CH 3CN:水(0.05% TFA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之N-[(2S)-1-[(1R,2S,3S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]螺[2.2]戊烷-1-甲醯胺(145 mg, 65%)。LC-MS (ESI, m/z): 540 [M+H] +
向N-[(2S)-1-[(1R,2S,3S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]螺[2.2]戊烷-1-甲醯胺(120 mg, 0.222 mmol, 1.0 eq.)於DCM (4 mL)中之攪拌混合物中，添加吡啶(66.8 mg, 0.844 mmol, 3.8 eq.)及三氟乙酸酐(38.8 mg, 0.400 mmol, 1.8 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以接著提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，19*250 mm，5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內38% B至68% B，68% B；波長：254 nm；RT1 (min)：4.78），以提供呈白色固體之(1R,2S,3S,6R,7S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-{螺[2.2]戊-1-基甲醯胺基}丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲醯胺(34.8 mg, 29%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.50-8.83 (m, 1H), 7.28-7.70 (m, 2H), 5.84-6.25 (m, 2H), 4.65-5.00 (m, 1H), 4.25-4.64 (m, 1H), 3.81-4.24 (m, 1H), 3.40-3.80 (m, 2H), 3.10-3.39 (m, 2H), 2.97-3.05 (m, 1H), 2.80-2.96 (m, 2H), 2.62-2.79 (m, 1H), 2.44-2.23 (m, 1H), 2.00-2.43 (m, 3H), 1.61-1.90 (m, 2H), 1.34-1.50 (m, 2H), 1.00-1.33 (m, 2H), 0.70-0.99 (m, 12H), 0.47-0.69 (m, 1H)。LC-MS (ESI, m/z): 522 [M+H] +。 實例35 化合物35
Figure 02_image1304
在0℃下向[1,1'-聯(環丙烷)]-1-甲酸(47.0 mg, 0.367 mmol, 1.0 eq.)及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(168 mg, 0.440 mmol, 1.2 eq.)於DMF (3 mL)中之混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(285 mg, 2.20 mmol, 6.0 eq.)。在0℃下攪拌15 min之後，添加(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽(177 mg, 0.367 mmol, 1.0 eq.)。將所得在rt下攪拌1 h。將混合物藉由C18管柱用CH 3CN :水(0.05% TFA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之N-[(2S)-1-[(1R,2S,3S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-[1,1'-聯(環丙烷)]-1-甲醯胺(180 mg, 81%)。LC-MS (ESI, m/z): 554 [M+H] +。
向N-[(2S)-1-[(1R,2S,3S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-[1,1'-聯(環丙烷)]-1-甲醯胺(180 mg, 0.325 mmol, 1.0 eq.)於DCM (5 mL)中之混合物中，添加吡啶(103 mg, 1.30 mmol, 4.0 eq.)及三氟乙酸酐(123 mg, 0.585 mmol, 1.8 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(20 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 20 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，19 × 250 mm，5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內40% B至70% B，70% B；波長：254 nm；RT：5.32 min），以提供呈白色固體之(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-2-{[1,1'-聯(環丙烷)]-1-基甲醯胺基}-3,3-二甲基丁醯基]-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲醯胺(62.4 mg, 35%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.60-8.85 (m, 1H), 7.32-7.60 (m, 1H), 6.84-7.13 (m, 1H), 5.90-6.20 (m, 2H), 4.60-4.98 (m, 1H), 4.40-4.53 (m, 1H), 3.96-4.20 (m, 1H), 3.55-3.77 (m, 1H), 3.38-3.54 (m, 1H), 3.10-3.25 (m, 2H), 3.00-3.05 (m, 1H), 2.78-2.99 (m, 2H), 2.60-2.77 (m, 1H), 2.30-2.42 (m, 1H), 2.05-2.29 (m, 2H), 1.63-1.89 (m, 2H), 1.30-1.45 (m, 2H), 1.15-1.29 (m, 1H), 0.85-1.10 (m, 10H), 0.70-0.84 (m, 1H), 0.32-0.65 (m, 4H), 0.05-0.20 (m, 2H)。LC-MS (ESI, m/z): 536 [M+H] +。 實例36 化合物36
Figure 02_image1306
向氧呾-3-甲酸(40.7 mg, 0.399 mmol, 1.1 eq.)、o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(165 mg, 0.436 mmol, 1.2 eq.)於DMF (4 mL)中之攪拌混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(281 mg, 2.17 mmol, 6.0 eq.)。將混合物在0℃下攪拌10 min，且添加(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽(175 mg, 0.363 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將混合物藉由C18管柱用CH 3CN:水(0.05% FA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之N-[(2S)-1-[(1R,2S,3S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]氧呾-3-甲醯胺(170 mg, 83%)。LC-MS (ESI, m/z): 530 [M+H] +。
向N-[(2S)-1-[(1R,2S,3S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]氧呾-3-甲醯胺(170 mg, 0.321 mmol, 1.0 eq.)於DCM (3 mL)中之攪拌混合物中，添加吡啶(101 mg, 1.28 mmol, 4.0 eq.)及三氟乙酸酐(155 mg, 0.738 mmol, 2.3 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC以下列條件純化（管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19*250 mm，5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內30% B至60% B，60% B；波長：254 nm；RT1 (min)：6），以提供呈白色固體之(1R,2S,3S,6R,7S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(氧呾-3-基甲醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲醯胺(54.2 mg, 32%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.57-8.65 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 1H), 7.30-7.55 (m, 1H), 6.09-6.14 (m, 1H), 5.90-5.96 (m, 1H), 4.83-4.92 (m, 1H), 4.53-4.75 (m, 3H), 4.44-4.52 (m, 2H), 3.92-4.20 (m, 1H), 3.75-3.92 (m, 1H), 3.58-3.67 (m, 1H), 3.50-3.58 (m, 1H), 3.07-3.21 (m, 2H), 2.97-3.02 (m, 1H), 2.83-2.97 (m, 2H), 2.64-2.83 (m, 1H), 2.26-2.40 (m, 1H), 2.04-2.19 (m, 2H), 1.60-1.81 (m, 2H), 1.33-1.42 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 512 [M+H] +。 實例37 化合物37
Figure 02_image1308
Figure 02_image1310
向2-側氧基-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基膦酸二乙酯(Gansauer et al., Ang.Chem. Int. Ed. (2009) 48(47), 8882-8885, S8882/1-S8882/32; 5.29 g, 20.1 mmol, 1.1 eq.)於THF (50 mL)中之混合物中，在0℃下添加氫化鈉（804 mg，20.1 mmol，1.1 eq.，60%於礦物油中）。在0℃下攪拌20 min之後，添加戊-4-炔醛(1.50 g, 18.3 mmol, 1.0 eq.)於DCM (5 mL)中之混合物。將混合物在rt下攪拌整夜。將反應用飽和氯化銨水溶液(100 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 100 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物用DCM (60 mL)稀釋並用100至200矽膠篩目(3 g)製成漿液。在移除DCM之後，將漿液裝載至管柱上。將樣本藉由管柱層析法純化（管柱大小5 × 24 cm，管柱體積：300 mL，矽膠大小（100至200篩目），數量：120 g）並用EtOAc/PE（在30 min內0%至50%）洗提。所收集之流份：選擇33%至35% EtOAc/PE流份作為純流份。將該等流份合併並在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色油狀物之1-[(2E)-庚-2-烯-6-炔醯基]吡咯啶-2-酮(2.00 g, 55%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3- d) δ 7.28-7.37 (m, 1H), 7.06-7.19 (m, 1H), 3.80-3.91 (m, 2H), 2.57-2.67 (m, 2H), 2.45-2.56 (m, 2H), 2.32-2.42 (m, 2H), 1.95-2.14 (m, 3H)。LC-MS (ESI, m/z): 192 [M+H] +。
向疊氮基三甲基矽烷(6.02 g, 52.3 mmol, 5.0 eq.)於DCM (50 mL)中之混合物中，添加乙酸(3.14 g, 52.3 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌20 min，且添加於DCM (50 mL)中之1-[(2E)-庚-2-烯-6-炔醯基]吡咯啶-2-酮(2.00 g, 10.5 mmol, 1.0 eq.)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(318 mg, 2.09 mmol, 0.2 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜。將反應用飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 100 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物用DCM (60 mL)稀釋並用100至200矽膠篩目(5 g)製成漿液。在移除DCM之後，將漿液裝載至管柱。將樣本藉由管柱層析法純化（管柱大小5 × 24 cm，管柱體積：300 mL，矽膠大小（100至200篩目），數量：120 g）並用EtOAc/PE（在30 min內0%至50%）洗提。所收集之流份：選擇33%至35% EtOAc/PE流份作為純流份。將該等流份合併並在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色油狀物之1-(3-疊氮基庚-6-炔醯基)吡咯啶-2-酮(2.4 g, 96%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3- d) δ 4.05-4.22 (m, 1H), 3.78-3.96 (m, 2H), 3.15-3.28 (m, 1H), 2.98-3.10 (m, 1H), 2.55-2.66 (m, 2H), 2.31-2.46 (m, 2H), 1.93-2.17 (m, 3H), 1.64-1.85 (m, 2H)。LC-MS (ESI, m/z): 235 [M+H] +。
將1-(3-疊氮基庚-6-炔醯基)吡咯啶-2-酮(2.40 g, 10.2 mmol, 1.0 CDCl 3)於甲苯(20 mL)中之溶液在130℃下攪拌整夜。將混合物在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物用DCM (50 mL)稀釋並用100至200矽膠篩目(5 g)製成漿液。在移除DCM之後，將漿液裝載至管柱。將樣本藉由管柱層析法純化（管柱大小5 × 24 cm，管柱體積：300 mL，矽膠大小（100至200篩目），數量：120 g）並用MeOH:DCM（在20 min內0%至5%）洗提。所收集之流份：選擇2%至3% MeOH:DCM流份作為純流份。將該等流份合併並在減壓下濃縮，以提供呈棕色半固體之1-(2-{4H,5H,6H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-6-基}乙醯基)吡咯啶-2-酮(2.20 g, 73%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3- d) δ 7.38 (s, 1H), 5.00-5.11 (m, 1H), 3.78-3.91 (m, 3H), 3.28-3.40 (m, 1H), 3.04-3.17 (m, 1H), 2.87-2.99 (m, 2H), 2.57-2.64 (m, 2H), 2.44-2.55 (m, 1H), 2.02-2.13 (m, 2H)。LC-MS (ESI, m/z): 235 [M+H] +。
向1-(2-{4H,5H,6H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-6-基}乙醯基)吡咯啶-2-酮(1.00 g, 4.27 mmol, 1.0 eq.)於THF (5 mL):水(5 mL)中之混合物中，添加氫氧化鋰(307 mg, 12.8 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮以移除THF並用HCl (2 M)調整至pH = 6。將混合物用EtOAc (5 × 20 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈黃色半固體之4H,5H,6H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-6-基乙酸（600 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 168 [M+H] +。
在rt下向4H,5H,6H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-6-基乙酸(600 mg, 3.59 mmol, 1.0 eq.)於DCM (15 mL)中之混合物中，添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(350 mg, 3.59 mmol, 1.0 eq.)、1-羥基苯并三唑(485 mg, 3.59 mmol, 1.0 eq.)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(757 mg, 3.95 mmol, 1.1 eq.)、及N-甲基
Figure 02_image010
啉(1.09 g, 10.77 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(30 mL)淬熄。將混合物用DCM (4 × 30 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物用DCM (30 mL)稀釋並用100至200矽膠篩目(3 g)製成漿液。在移除DCM之後，將漿液裝載至管柱。將樣本藉由管柱層析法純化（管柱大小5 × 24 cm，管柱體積：300 mL，矽膠大小（100至200篩目），數量：120 g）並用MeOH:DCM（在20 min內0%至10%）洗提。所收集之流份：選擇3% MeOH:DCM流份作為純流份。將該等流份合併並在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之N-甲氧基-N-甲基-2-{4H,5H,6H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-6-基}乙醯胺(340 mg, 40%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3- d) δ 7.43 (s, 1H), 4.91-5.05 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.46-3.56 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.08-3.20 (m, 1H), 2.80-2.98 (m, 3H), 2.45-2.59 (m, 1H)。LC-MS (ESI, m/z): 211 [M+H] +。
在0℃下在氮氣下向N-甲氧基-N-甲基-2-{4H,5H,6H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-6-基}乙醯胺(300 mg, 1.43 mmol, 1.0 eq.)於THF (6 mL)中之混合物中，逐滴添加鋁氫化鋰（0.68 mL，1.71 mmol，1.2 eq.，2.5 M於THF中）。將混合物在0℃下攪拌2 h。將反應用飽和氯化銨水溶液(20 mL)淬熄。將混合物用氯仿:異丙醇(5/1, 4 × 20 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之2-{4H,5H,6H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-6-基}乙醛（216 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 152 [M+H] +。
向2-{4H,5H,6H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-6-基}乙醛(216 mg, 1.43 mmol, 1.0 eq.)於MeOH (5 mL)中之混合物中，添加氯化銨(153 mg, 2.86 mmol, 2.0 eq.)。在rt下攪拌2 h之後，添加氰化鉀(140 mg, 2.14 mmol, 1.5 eq.)。將混合物在rt下攪拌2天，接著過濾。將濾液在減壓下濃縮以移除MeOH。將殘餘物用DCM (5 mL)稀釋並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之2-胺基-3-{4H,5H,6H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-6-基}丙腈（190 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 178 [M+H] +。
向(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸(416 mg, 1.07 mmol, 1.0 eq.)、2-胺基-3-{4H,5H,6H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-6-基}丙腈(190 mg, 1.07 mmol, 1.0 eq.)、及N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽(391 mg, 1.39 mmol, 1.3 eq.)於乙腈(10 mL)中之混合物中，添加N-甲基咪唑(880 mg, 10.7 mmol, 10.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(30 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以接著移除EtOAc。將殘餘物在矽膠管柱上用MeOH:DCM (8/92)進行層析，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：Xselect CSH C18 OBD管柱30 × 150 mm 5 µm，n；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在8 min內25% B至45% B，45% B；波長：254/220 nm；RT：6.7 min），以提供呈白色固體之(1R,2S,3S,6R,7S)-N-(1-氰基-2-{4H,5H,6H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-6-基}乙基)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲醯胺(56.0 mg, 9%)。LC-MS (ESI, m/z): 548 [M+H] +。 實例38 化合物38
Figure 02_image1313
以「*」標註之掌性中心係暫時指派的。
向2,3-二氫-1H-茚-1-酮(4.0 g, 30.3 mmol, 1 eq.)及甲基三苯基溴化鏻(16.2 g, 45.4 mmol, 2 eq.)於THF (52 mL)中之懸浮液中，在2 h之時段內逐滴添加tBuOK (6.8 g, 60.5 mmol, 2 eq.)於THF (27 mL)中之溶液。將混合物在rt下攪拌3 h並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於己烷中。將混合物通過矽膠塞過濾並用己烷潤洗，以得到呈無色液體之1-亞甲基-2,3-二氫-1H-茚(2.8 g, 71%).
向1-亞甲基-2,3-二氫-1H-茚(2 g, 15.4 mmol, 1 eq.)及Rh 2(OAc) 4(69 mg, 0.153 mmol, 0.01 eq.)於DCM (6 mL)中之溶液中，在1 h之時段內添加重氮乙酸乙酯(4.05 mL, 38.4 mmol, 2.5 eq.)於THF (4 mL)中之溶液。將混合物在rt下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於PE中之EA梯度（0至2%）純化，並藉由製備型HPLC純化（管柱：KROMOSIL-C18, 25×150 mm 7um；流動相A：於水中之10 mM NH₄HCO₃，流動相B：ACN；流速：22 mL/min；等度洗提液：70%B），以提供呈灰白色固體之反式2',3'-二氫螺[環丙烷-1,1'-茚]-2-甲酸乙酯(650 mg, 19%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.18-7.24 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 2H), 6.85-6.92 (m, 1H), 4.10 (q, 2H), 2.85-3.02 (m, 2H), 2.13 (t, 2H), 2.03 (t, 1H), 1.45-1.52 (m, 2H), 1.18 (t, 3H)。LC-MS (ESI, m/z): 217 [M+H] +。
亦獲得250 mg的順式2',3'-二氫螺[環丙烷-1,1'-茚]-2-甲酸乙酯。
向反式2',3'-二氫螺[環丙烷-1,1'-茚]-2-甲酸乙酯(350 mg, 1.62 mmol, 1 eq.)於EtOH (3.7 mL)中之溶液中，添加10% NaOH水溶液(2.7 mL, 6.17 mmol, 4 eq.)。將混合物在rt下攪拌18 h。將混合物用水(10 mL)稀釋並用Et 2O (3 × 5 mL)萃取。將水相用1M HCl酸化並用EA (3 × 10 mL)萃取。將有機相合併，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之反式2',3'-二氫螺[環丙烷-1,1'-茚]-2-甲酸(300 mg, 98%)。
將反式2',3'-二氫螺[環丙烷-1,1'-茚]-2-甲酸(450 mg)藉由製備型SFC使用下列條件純化：管柱：Chiralpak AD-H, 4.6*25 cm, 5 µm；流動相A：CO 2，流動相B：MeOH；流速：60 g/min；梯度：等度15% B；管柱溫度：30℃；背壓：100巴。純化產生(1S*,2S*)-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,1'-茚]-2-甲酸(210 mg)及(1R*,2R*)-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,1'-茚]-2-甲酸(180 mg)。
(1S*,2S*)-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,1'-茚]-2-甲酸： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.99 (brs, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.10-7.17 (m, 2H), 6.82-6.88 (m, 1H), 2.88-3.20 (m, 2H), 2.08-2.22 (m, 2H), 1.88-1.95 (m, 1H), 1.38-1.48 (m, 2H)。[α] 25 D: +444.3° (c 0.1, MeOH)。SFC：Chiralpak IG, 4.6*150 mm, 5 µm, 30℃，共溶劑：MeOH，在10%下保持7 min，Rt：2.21 min。
(1R*,2R*)-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,1'-茚]-2-甲酸： 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.10 (brs, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.10-7.17 (m, 2H), 6.82-6.87 (m, 1H), 2.90-3.00 (m, 2H), 2.10-2.22 (m, 2H), 1.90-1.94 (m, 1H), 1.38-1.45 (m, 2H)。[α] 25 D: -335.9° (c 0.1, MeOH)。SFC：Chiralpak IG, 4.6*150 mm, 5 µm, 30℃，共溶劑：MeOH，在10%下保持7 min，Rt：2.89 min。
向在0℃下冷卻之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺鹽酸鹽(120 mg, 0.325 mmol, 1.0 eq.)於DMF (1.0 mL)中之溶液中，添加(1R*,2R*)-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,1'-茚]-2-甲酸(61 mg, 0.324 mmol, 1.0 eq.)、EDCπHCl (122 mg, 0.637 mmol, 2.0 eq.)、HOAt (43 mg, 0.320 mmol, 1.0 eq.)、及NEt 3(0.170 mL, 1.28 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌16 h。將混合物用水(5 mL)稀釋並用EA (3 × 10 mL)萃取。將有機相合併，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠（12 g管柱）上使用於DCM中之MeOH梯度（1至10%）純化，以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((1R*,2R*)-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,1'-茚]-2-羰基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(100 mg, 61%)。LC-MS (ESI, m/z): 503 [M+H] +。
向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((1R*,2R*)-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,1'-茚]-2-羰基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(80 mg, 0.159 mmol, 1.0 eq.)於DMF (0.8 mL)中之溶液中，添加吡啶(0.038 mL, 0.470 mmol, 3.0 eq.)及TFAA (0.040 mL; 0.318 mmol, 2.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將混合物用水(10 mL)稀釋並用EA (3x 10 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在C18凝膠（12 g管柱）上使用0.01%碳酸氫銨/ACN、並藉由快速層析法在矽膠（12 g管柱）上使用於DCM中之MeOH梯度（1至10%）純化，以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙基)-2-((1R*,2R*)-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,1'-茚]-2-羰基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(25 mg, 35%)。 1H NMR (400 MHz, 360K, DMSO- d 6) δ 8.25-8.55 (m, 1H), 7.00-7.42 (m, 4H), 6.70-6.88 (m, 1H), 5.85-6.22 (m, 2H), 4.25-4.95 (m, 1H), 3.98-4.12 (m, 1H), 3.31-3.67 (m, 1H), 3.00-3.22 (m, 4H), 2.70-2.95 (m, 5H), 2.30-2.42 (m, 1H), 1.94-2.22 (m, 4H), 1.68-1.90 (m, 2H), 1.20-1.55 (m, 5H)。LCMS (ESI, m/z): 485 [M+H] +。 實例39 化合物39
Figure 02_image1315
向(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽(177 mg, 0.367 mmol, 1.0 eq.)於MeOH (5 mL)中之混合物中，添加三乙胺(446 mg, 4.40 mmol, 12.0 eq.)及2-氯-2,2-二氟乙酸乙酯(582 mg, 3.67 mmol, 10.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜，接著在減壓下濃縮以移除MeOH。將混合物用水(20 mL)稀釋，且將pH用鹽酸(1 M)調整至6。將混合物用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色固體之(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-2-(2-氯-2,2-二氟乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(180 mg, 80%)。LC-MS (ESI, m/z): 558 [M+H] +。
向(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-2-(2-氯-2,2-二氟乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(180 mg, 0.323 mmol, 1.0 eq.)於DCM (3 mL)中之混合物中，添加吡啶(102 mg, 1.29 mmol, 4.0 eq.)及三氟乙酸酐(122 mg, 0.581 mmol, 1.8 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(20 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 20 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，19 × 250 mm，10 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內40% B至70% B，70% B；波長：254 nm；RT：5.4 min；），以提供呈白色固體之(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-2-(2-氯-2,2-二氟乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基]-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲醯胺(41.2 mg, 23%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.65-8.90 (m, 1H), 8.40-8.64 (m, 1H), 7.30-7.62 (m, 1H), 5.95-6.25 (m, 2H), 4.83-5.01 (m, 1H), 4.40-4.75 (m, 1H), 3.95-4.20 (m, 1H), 3.56-3.75 (m, 1H), 3.32-3.55 (m, 1H), 3.06-3.30 (m, 2H), 3.01-3.05 (m, 1H), 2.80-3.00 (m, 2H), 2.60-2.79 (m, 1H), 2.21-2.40 (m, 1H), 2.00-2.20 (m, 2H), 1.60-1.95 (m, 2H), 1.30-1.48 (m, 2H), 0.72-1.10 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 540 [M+H] +。 實例40 化合物40
Figure 02_image1317
向(1R,2S,3S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-甲酸三級丁酯(250 mg, 0.578 mmol, 1.0 eq.)於EtOAc (5 mL)中之混合物中，添加10%活性碳載鈀(120 mg)。將混合物在rt下在氫氣下攪拌3 h，接著過濾。將濾液在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之(1S,2S,3S,6R,7R)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-4-甲酸三級丁酯(200 mg, 75%)。LC-MS (ESI, m/z): 435 [M+H] +。
將(1R,2S,3S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-甲酸三級丁酯(200 mg, 0.462 mmol, 1.0 eq.)於氯化氫（5 mL，2M於Et 2O中）中之混合物在rt下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之(2S)-2-[(1S,2S,3S,6R,7R)-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-3-基甲醯胺基]-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽（170 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 335 [M+H] +。
在0℃下向(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,3-二甲基丁酸(106 mg, 0.458 mmol, 1.0 eq.)及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(209 mg, 0.550 mmol, 1.2 eq.)於DMF (3 mL)中之混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(355 mg, 2.75 mmol, 6.0 eq.)。在0℃下攪拌15 min之後，添加(2S)-2-[(1S,2S,3S,6R,7R)-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-3-基甲醯胺基]-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽(170 mg, 0.458 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將混合物藉由C18管柱用CH 3CN:水(0.05% TFA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色固體之N-[(2S)-1-[(1S,2S,3S,6R,7R)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-4-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]胺甲酸三級丁酯(155 mg, 59%)。LC-MS (ESI, m/z): 548 [M+H] +。
將N-[(2S)-1-[(1S,2S,3S,6R,7R)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-4-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]胺甲酸三級丁酯(155 mg, 0.283 mmol, 1.0 eq.)於氯化氫（5 mL，2 M於Et 2O中）中之混合物在rt下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之(2S)-2-{[(1S,2S,3S,6R,7R)-4-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽（137 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 448 [M+H] +。
向(2S)-2-{[(1S,2S,3S,6R,7R)-4-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽(137 mg, 0.283 mmol, 1.0 eq.)於MeOH (3 mL)中之混合物中，添加三乙胺(344 mg, 3.40 mmol, 12.0 eq.)及2-氯-2,2-二氟乙酸乙酯(449 mg, 2.83 mmol, 10.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜。將混合物在減壓下濃縮以移除MeOH。將混合物用水(20 mL)稀釋，且將pH用鹽酸(1 M)調整至6。將混合物用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之(2S)-2-{[(1S,2S,3S,6R,7R)-4-[(2S)-2-(2-氯-2,2-二氟乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(100 mg, 57%)。LC-MS (ESI, m/z): 560 [M+H] +。
向(2S)-2-{[(1S,2S,3S,6R,7R)-4-[(2S)-2-(2-氯-2,2-二氟乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(100 mg, 0.179 mmol, 1.0 eq.)於DCM (3 mL)中之混合物中，添加吡啶(56.0 mg, 0.716 mmol, 4.0 eq.)及三氟乙酸酐(68.0 mg, 0.322 mmol, 1.8 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，19 × 250 mm，10 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內40% B至70% B，70% B；波長：254 nm；RT：5.43 min），以提供呈白色固體之(1S,2S,3S,6R,7R)-4-[(2S)-2-(2-氯-2,2-二氟乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基]-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-3-甲醯胺(25.2 mg, 25%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.55-8.80 (m, 2H), 7.35-7.60 (m, 1H), 4.80-4.95 (m, 1H), 4.60-4.75 (m, 1H), 4.40-4.55 (m, 1H), 3.75-3.90 (m, 1H), 3.50-3.74 (m, 1H), 3.10-3.40 (m, 2H), 2.60-2.73 (m, 1H), 2.36-2.44 (m, 1H), 2.26-2.35 (m, 2H), 2.17-2.22 (m, 1H), 2.00-2.16 (m, 2H), 1.61-1.89 (m, 2H), 1.40-1.60 (m, 2H), 1.20-1.38 (m, 3H), 1.05-1.19 (m, 1H), 0.76-1.04 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 542 [M+H] +。 實例41 化合物41
Figure 02_image855
化合物41係類似於如針對化合物33所述、使用(S)-2,2-二氟環丙烷-1-甲酸代替(R)-2,2-二氟環丙烷-1-甲酸來製備。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6 ) δ 8.55-8.80 (m, 1H), 7.80-8.20 (m, 1H), 7.30-7.60 (m, 1H), 5.85-6.30 (m, 2H), 4.70-5.00 (m, 1H), 4.40-4.60 (m, 1H), 3.90-4.25 (m, 1H), 3.30-3.70 (m, 2H), 3.10-3.25 (m, 2H), 2.95-3.05 (m, 1H), 2.85-2.95 (m, 2H), 2.60-2.85 (m, 2H), 2.30-2.50 (m, 1H), 2.05-2.30 (m, 2H), 1.60-2.00 (m, 4H), 1.30-1.50 (m, 2H), 0.80-1.00 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z)：532 [M+H] +。 實例42 化合物42
Figure 02_image1320
Figure 02_image1322
向冷卻至-78℃之二異丙基胺(3.0 g, 37.7 mmol, 2.2 eq.)於THF (30 mL)中之溶液中，添加於己烷中之1.6M nBuLi (23 mL, 37.7 mmol, 2.2 eq.)及2-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯(3.0 g, 17.1 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在-78℃下攪拌30 min，且於THF中之0.5M ZnCl 2(37 mL, 18.5 mmol, 1.1 eq.)。將混合物在1 h內溫熱至rt。3,3,3-三氟丙-1-炔於THF中之溶液直接原樣用於下一步驟中。
向( S)-2-疊氮基-3,3-二甲基丁酸甲酯(1.5 g, 8.77 mmol, 1.0 eq.)及3,3,3-三氟丙-1-炔之THF溶液(17.1 mmol, 2.0 eq.)於 n-BuOH (13.5 mL)及水(1.5 mL)中之混合物中，添加硫酸銅(69 mg, 0.043 mmol, 0.05 eq.)及抗壞血酸鈉(260 mg, 1.31 mmol, 0.15 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜。添加水(50 mL)。將所得沉澱物過濾並用水及二乙醚洗滌。將濾液之相分離。將有機相用水(3 × 10 mL)及鹽水(1 × 10 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於己烷中之EA梯度（5至10%）純化，以提供呈淡黃色液體之(S)-3,3-二甲基-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酸甲酯(600 mg, 21%)。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.41 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.03 (s, 9H)。
將(S)-3,3-二甲基-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酸酯(600 mg, 2.26 mmol, 1.0 eq.)及2M HCl (4.0 mL, 8.00 mmol)之混合物在100℃下加熱48 h。在冷卻至rt之後，將混合物用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。將有機相合併，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物用於戊烷中之5%二乙醚研製，以提供呈白色固體之(S)-3,3-二甲基-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酸(0.720 g, 83%)。
向在0℃下冷卻之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺鹽酸鹽(100 mg, 0.271 mmol, 1.0 eq.)於DMF (1.0 mL)中之溶液中，添加(S)-3,3-二甲基-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酸(82 mg, 0.326 mmol, 1.2 eq.)、EDCπHCl (104 mg, 0.543 mmol, 2.0 eq.)、HOAt (37 mg, 0.271 mmol, 1.0 eq.)、及NEt 3(0.151 mL, 1.09 mmol, 4.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌16 h。將混合物用水(5 mL)稀釋並用EA (3 × 10 mL)萃取。將有機相合併，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠（12 g管柱）上使用於DCM中之MeOH梯度（1至10%）純化，以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-(3,3-二甲基-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(100 mg, 60%)。LC-MS (ESI, m/z)：566 [M+H] +。
向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-(3,3-二甲基-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(70 mg, 0.123 mmol, 1.0 eq.)於DMF (0.7 mL)中之溶液中，添加吡啶(0.030 mL, 0.371 mmol, 3.0 eq.)及TFAA (0.034 mL; 0.247 mmol, 2.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將混合物用水(10 mL)稀釋並用EA (3 × 10 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（管柱：X-SELECT-C18, 19×150 mm 5um；流動相A：於水中之10 mM碳酸氫銨，流動相B：ACN；流速：17 mL/min；梯度：在8 min內20% B至70% B），以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙基)-2-(3,3-二甲基-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(33 mg, 47%)。 1H NMR (400 MHz, 362K, DMSO- d 6) δ 8.42-8.76 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 6.16-6.30 (m, 1H), 5.61-5.83 (m, 1H), 5.44 (m, 1H), 4.90-5.01 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.40-3.53 (m, 1H), 3.07-3.24 (m, 4H), 2.87 (m, 1H), 2.73-2.85 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.03-2.19 (m, 2H), 1.55-1.84 (m, 2H), 1.35-1.44 (m, 2H), 0.94 (s, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 546 [M-H] -。 實例43 化合物43
Figure 02_image1324
向在0℃下冷卻之(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸甲酯鹽酸鹽(1.0 g, 6.90 mmol, 1.0 eq.)於飽和NaHCO 3(43 mL)及DCM (22 mL)之混合物中之溶液中，添加三光氣(818 mg, 2.76 mmol, 0.4 eq.)。將混合物在0℃下攪拌2 h。將混合物用DCM (10 mL)稀釋並用鹽水(10 mL)洗滌。將相分離。將有機相用鹽水(10 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈淡黃色液體之(S)-2-異氰酸基-3,3-二甲基丁酸甲酯，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
向(S)-2-異氰酸基-3,3-二甲基丁酸甲酯(6.90 mmol, 1.0 eq.)於二
Figure 02_image005
烷(10 mL)中之溶液中，添加乙醯肼(649 mg, 8.77 mmol, 1.5 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h，接著在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠（24 g管柱）上使用於PE中之EA梯度（40至60%）純化，以提供呈灰白色固體之(S)-2-(2-乙醯基肼-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁酸甲酯（1.0 g，經兩個步驟為59%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.56 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 0.90 (s, 9H)。
將(S)-2-(2-乙醯基肼-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁酸甲酯(1.0 g, 4.08 mmol, 1.0 eq.)於POCl 3(4 mL)中之溶液在80℃下加熱2 h。在冷卻至rt之後，將混合物倒入冰/水(20 mL)中，用NaHCO 3鹼化直到pH=8，並用EA (2 × 20 mL)萃取。將有機相合併，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠（24 g管柱）上使用於PE中之EA梯度（20至40%）純化，以提供呈灰白色固體之(S)-3,3-二甲基-2-((5-甲基-1,3,4-
Figure 02_image005
二唑-2-基)胺基)丁酸甲酯(800 mg, 90%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.78 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 0.98 (s, 9H)。
向(S)-3,3-二甲基-2-((5-甲基-1,3,4-
Figure 02_image005
二唑-2-基)胺基)丁酸甲酯(200 mg, 0.881 mmol, 1.0 eq.)於THF (1 mL)及水(1 mL)中之溶液中，添加LiOH (42 mg, 1.76 mmol, 2.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將混合物用水(5 mL)稀釋，用飽和檸檬酸酸化，並用EA (2 × 20 mL)萃取。將有機相合併，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之(S)-3,3-二甲基-2-((5-甲基-1,3,4-
Figure 02_image005
二唑-2-基)胺基)丁酸(170 mg, 91%)。LC-MS (ESI, m/z): 214 [M+H] +。
向在0℃下冷卻之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺鹽酸鹽(100 mg, 0.272 mmol, 1.0 eq.)於DMF (1.0 mL)中之溶液中，添加(S)-3,3-二甲基-2-((5-甲基-1,3,4-
Figure 02_image005
二唑-2-基)胺基)丁酸(70 mg, 0.326 mmol, 1.2 eq.)、EDCπHCl (103 mg, 0.544 mmol, 2.0 eq.)、HOAt (37 mg, 0.272 mmol, 1.0 eq.)、及NEt 3(0.110 mL, 0.816 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌16 h。將混合物用水(5 mL)稀釋並用EA (2 × 5 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(2 × 5 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠（12 g管柱）上使用於DCM中之MeOH梯度（1至10%）純化，以提供呈灰白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((5-甲基-1,3,4-
Figure 02_image005
二唑-2-基)胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(70 mg, 49%)。LC-MS (ESI, m/z): 528 [M+H] +。
向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((5-甲基-1,3,4-
Figure 02_image005
二唑-2-基)胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(70 mg, 0.132 mmol, 1.0 eq.)於DMF (0.7 mL)中之溶液中，添加吡啶(0.030 mL, 0.398 mmol, 3.0 eq.)及TFAA (0.030 mL; 0.260 mmol, 2.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌30 min。將混合物用水(5 mL)稀釋並用EA (2 × 10 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（管柱：X-SELECT-C18, 19×150 mm 5um；流動相A：10 mM碳酸氫銨，流動相B：ACN；流速：17 mL/min；梯度：在8 min內10% B至60% B），以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((5-甲基-1,3,4-
Figure 02_image005
二唑-2-基)胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(35 mg, 52%)。 1H NMR (500 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 8.60 (br. s., 1H), 7.32 (s, 1H), 6.93 (br. s., 1H), 6.08 (m, 1H), 5.91 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.08-3.20 (m, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.69-1.79 (m, 2H), 1.39 (s, 2H), 0.94 (s, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 508 [M-H] -。 實例44 化合物44
Figure 02_image1329
向4,6-二氯-1H-吲哚-2-甲酸(83 mg, 0.36 mmol, 1.2 eq.)於DMF (2 mL)中之溶液中，添加N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽(149 mg, 0.39 mmol, 1.3 eq.)及N,N-二異丙基乙胺(272 mg, 2.1 mmol, 7.0 eq.)。將混合物在0℃下攪拌30 min，且添加(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(100 mg, 0.30 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(3 mL)淬熄。將混合物用EA (3 × 5 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 5 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物在C18管柱上用水:MeCN (2:1)進行層析，以提供呈棕黃色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-(4,6-二氯-1H-吲哚-2-羰基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(70 mg, 40%)。LC-MS (ESI, m/z): 544 [M+H] +。
向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-(4,6-二氯-1H-吲哚-2-羰基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(70 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq.)於DCM (1 mL)中之溶液中，添加TFAA (37.8 mg, 0.18 mmol, 1.4 eq.)及吡啶(35.6 mg, 0.45 mmol, 3.5 eq.)。將混合物在rt下攪拌4 h。將反應用水(2 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 3 mL)萃取。將有機層合併，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內40% B至70% B，70% B；波長：254 nm；RT1 (min)：5.2；），以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙基)-2-(4,6-二氯-1H-吲哚-2-羰基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(18.3 mg, 27%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, 80℃) δ 11.78 (br, 1H), 8.72-9.00 (m, 1H), 7.44-7.52 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.59-6.90 (m, 1H), 6.05-6.25 (m, 2H), 4.80-5.05 (m, 1H), 4.30-4.61 (m, 1H), 3.85-4.05 (m, 1H), 3.63-3.65 (m, 1H), 3.01-3.10 (m, 3H), 2.79-2.96 (m, 3H), 2.01-2.50 (m, 3H), 1.56-1.96 (m, 2H), 1.44 (s, 2H)。LC-MS (ESI, m/z): 526 [M+H] +。 實例45 化合物45
Figure 02_image1331
將(1S,3aR,4S,7R,7aS)-1-(((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)胺甲醯基)-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-甲橋異吲哚-2-甲酸三級丁酯(400 mg, 0.8 mmol, 1.0 eq.)於鹽酸（8 mL，4M於二
Figure 02_image005
烷中）中之溶液在rt下攪拌2 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺（300 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 403 [M+H] +。
向4,7-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸(63 mg, 0.27 mmol, 1.1 eq.)於DMF (2 mL)中之溶液中，添加N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽(123 mg, 0.32 mmol, 1.3 eq.)及N,N-二異丙基乙胺(225 mg, 1.74 mmol, 7.0 eq.)。將混合物在0℃下攪拌30 min，且添加(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(100 mg, 0.25 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(3 mL)淬熄。將混合物用EA (3 × 5 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 5 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上用MeOH:DCM (1:12)進行層析，以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)-2-(4,7-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(80 mg, 47%)。LC-MS (ESI, m/z): 615 [M+H] +。
在0℃下在N 2下向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)-2-(4,7-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(80 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq.)於DCM (2 mL)中之溶液中，添加DMP (165 mg, 0.39 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在0℃下攪拌2 h。將反應用硫代硫酸鈉溶液(2 mL)及碳酸氫鈉溶液(2 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 5 mL)萃取。將有機層合併，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC純化，以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-(4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)-2-(4,7-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(30.4 mg, 38%)。LC-MS (ESI, m/z): 613 [M+H] +。 實例46 化合物46
Figure 02_image1333
向4,6-二氯-1H-吲哚-2-甲酸(126 mg, 0.55 mmol, 1.1 eq.)於DMF (3 mL)中之溶液中，添加N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽(246 mg, 0.65 mmol, 1.3 eq.)及N,N-二異丙基乙胺(450 mg, 3.48 mmol, 7.0 eq.)。將混合物在0℃下攪拌30 min，且添加(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(200 mg, 0.5 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(3 mL)淬熄。將混合物用EA (3 × 5 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 5 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上用MeOH:DCM (1:12)進行層析，以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)-2-(4,6-二氯-1H-吲哚-2-羰基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(70 mg, 20%)。LC-MS (ESI, m/z): 614 [M+H] +。
向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((2S)-4-(環丙基胺基)-3-羥基-4-側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)-2-(4,6-二氯-1H-吲哚-2-羰基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(70 mg, 0.11 mmol, 1.0 eq.)於DMSO (3 mL)中之溶液中，添加IBX (96 mg, 0.34 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜。將反應用水(3 mL)淬熄。將混合物用EA (3 × 5 mL)萃取。將有機層合併，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC純化，以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-(4-(環丙基胺基)-3,4-二側氧基-1-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丁-2-基)-2-(4,6-二氯-1H-吲哚-2-羰基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(26.5 mg, 37%)。LC-MS (ESI, m/z)：612 [M+H] +。 實例47 化合物47
Figure 02_image1335
在0℃下向1-甲基環丙烷-1-甲酸(36.3 mg, 0.363 mmol, 1.1 eq.)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物中，添加o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(163 mg, 0.429 mmol, 1.3 eq.)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(341 mg, 2.64 mmol, 8.0 eq.)。將混合物在0℃下攪拌20 min，接著在0℃下添加(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(140 mg, 0.314 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將混合物藉由C18管柱用CH 3CN:水(0.05% FA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色固體之N-[(2S)-1-[(1R,2S,3S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-1-甲基環丙烷-1-甲醯胺(160 mg, 91%)。LC-MS (ESI, m/z): 528 [M+H] +。
向N-[(2S)-1-[(1R,2S,3S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-1-甲基環丙烷-1-甲醯胺(160 mg, 0.303 mmol, 1.0 eq.)於DCM (2 mL)中之混合物中，添加吡啶(95.6 mg, 1.21 mmol, 4.0 eq.)及三氟乙酸酐(114 mg, 0.545 mmol, 1.8 eq.)。將混合物在rt下攪拌3 h。將反應用水(5 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*250 mm，5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內37% B至67% B，67% B；波長：254 nm；RT1 (min)：5.15），以提供呈白色固體之(1R,2S,3S,6R,7S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-[(1-甲基環丙基)甲醯胺基]丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲醯胺(27.9 mg, 16%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6 ) δ 8.55-8.85 (m, 1H), 7.30-7.60 (m, 1H), 6.35-6.60 (m, 1H), 5.90-6.30 (m, 2H), 4.60-5.00 (m, 1H), 4.40-4.55 (m, 1H), 3.95-4.20 (m, 1H), 3.55-3.70 (m, 1H), 3.35-3.55 (m, 1H), 3.15-3.30 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 2H), 2.80-3.00 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 1H), 2.25-2.45 (m, 1H), 2.05-2.25 (m, 2H), 1.60-1.95 (m, 2H), 1.35-1.50 (m, 2H), 1.15-1.35 (m, 3H), 0.75-1.10 (m, 11H), 0.40-0.75 (m, 2H)。LC-MS (ESI, m/z)：510 [M+H] +。 實例48 化合物48
Figure 02_image1337
向(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽(177 mg, 0.367 mmol, 1.0 eq.)於MeOH (3 mL)中之混合物中，添加三乙胺(446 mg, 4.40 mmol, 12.0 eq.)及2,2-二氯-2-氟乙酸乙酯(643 mg, 3.67 mmol, 10.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜。將混合物在減壓下濃縮以移除MeOH。將混合物用水(10 mL)稀釋並用鹽酸(1 M)調整至pH = 6。將所得混合物用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物用Et 2O (5 mL)研製，以提供呈灰白色固體之(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-2-(2,2-二氯-2-氟乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(75.0 mg, 33%)。LC-MS (ESI, m/z): 574[M+H] +。
向(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-2-(2,2-二氯-2-氟乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(75.0 mg, 0.131 mmol, 1.0 eq.)於DCM (1 mL)中之混合物中，添加吡啶(41.0 mg, 0.524 mmol, 4.0 eq.)及三氟乙酸酐(49.0 mg, 0.236 mmol, 1.8 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(5 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 5 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 5 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：Kinetex EVO C18, 21.2 × 250 mm, 5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內40% B至70% B，70% B；波長：254 nm；RT：5.55 min），以提供呈白色固體之(1R,2S,3S,6R,7S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]-4-[(2S)-2-(2,2-二氯-2-氟乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲醯胺(28.3 mg, 37%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.60-8.90 (m, 1H), 7.90-8.20 (m, 1H), 7.30-7.62 (m, 1H), 5.90-6.25 (m, 2H), 4.65-5.00 (m, 1H), 4.40-4.52 (m, 1H), 3.95-4.23 (m, 1H), 3.56-3.75 (m, 1H), 3.35-3.55 (m, 1H), 3.08-3.30 (m, 2H), 2.98-3.05 (m, 1H), 2.78-2.97 (m, 2H), 2.63-2.77 (m, 1H), 2.30-2.45 (m, 1H), 2.05-2.29 (m, 2H), 1.62-1.93 (m, 2H), 1.30-1.50 (m, 2H), 0.73-1.15 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 556 [M+H] +。 實例49 化合物49
Figure 02_image1339
Figure 02_image1341
在rt下向(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-亞甲基戊二酸1-(三級丁基) 5-甲酯(5.0 g, 15.2 mmol, 1.0 eq.)於 i PrOH (50 mL)中之混合物中，添加甲基肼(3.50 g, 75.9 mmol, 5.0 eq.)及氫氧化鉀(42.6 mg, 0.759 mmol, 0.05 eq.)。將混合物在50℃下攪拌36 h，接著在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EA:PE（90%至100%）進行層析，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型非掌性SFC-HPLC管柱分離（管柱：GreenSep Basic, 3*15 cm, 5 µm；流動相A：CO 2，流動相B：MeOH (0.1% 2M NH 3-MeOH)；流速：75 mL/min；梯度：等度13% B；管柱溫度(℃)：35；背壓（巴）：100；波長：220 nm；RT1 (min)：1.56；RT2(min)：3.85；樣本溶劑：MeOH--HPLC；注射體積：1.5 mL；），以提供呈白色固體之(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(-1-甲基-3-側氧基吡唑啶-4-基)丙酸三級丁酯(1.75 g, 33%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.31-5.58 (m, 1H), 4.13-4.25 (m, 1H), 3.40-3.65 (m, 1H), 2.85-2.99 (m, 2H), 2.66-2.67 (m, 3H), 2.02-2.38 (m, 1H), 1.75-1.93 (m, 1H), 1.46-1.51 (m, 18H)。LC-MS (ESI, m/z)：344 [M+H] +。
向(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(1-甲基-3-側氧基吡唑啶-4-基)丙酸三級丁酯(800 mg, 2.33 mmol, 1.0 eq.)於1,4-二
Figure 02_image005
烷(8 mL)中之溶液中，添加氯化氫（8 mL，9 M於H 2O中）。將混合物在rt下攪拌整夜，接著在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之(S)-2-胺基-3-(1-甲基-3-側氧基吡唑啶-4-基)丙酸鹽酸鹽（500 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z)：188 [M+H] +。
向(S)-2-胺基-3-(1-甲基-3-側氧基吡唑啶-4-基)丙酸鹽酸鹽(500 mg, 2.23 mmol, 1.0 eq.)於DCM (10 mL)中之溶液中，添加二碳酸二-三級丁酯(537 mg, 2.46 mmol, 1.1 eq.)及三乙胺(679 mg, 6.71 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物在減壓下濃縮以移除DCM並用HCl (1 M)調整至pH = 6。將混合物用CHCl 3: i PrOH (4:1) (3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(1-甲基-3-側氧基吡唑啶-4-基)丙酸（400 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 288 [M+H] +。
向(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-((R)-1-甲基-3-側氧基吡唑啶-4-基)丙酸(400 mg, 1.39 mmol, 1.0 eq.)於DCM (8 mL)中之混合物中，添加在0℃下攪拌之1-羥基苯并三唑(225 mg, 1.67 mmol, 1.2 eq.)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(294 mg, 1.53 mmol, 1.1 eq.)、氨（0.04 mL，0.280 mmol，2.0 eq.，7 M於MeOH中）、及N-甲基
Figure 02_image010
啉(422 mg, 4.18 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物用CHCl 3: i PrOH (4:1) (5 × 100 mL)萃取。將有機層合併，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用MeOH:DCM (12%)進行層析，以提供呈黃色固體之((S)-1-胺基-3-(1-甲基-3-側氧基吡唑啶-4-基)-1-側氧基丙-2-基)胺甲酸三級丁酯（110 mg，粗製物）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.87-6.99 (m, 2H), 5.85-5.99 (m, 2H), 4.36-4.42 (m, 1H), 3.38-3.56 (m, 1H), 2.84-3.14 (m, 2H), 2.64-2.68 (m, 3H), 1.94-2.16 (m, 2H), 1.45-1.48 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 287[M+H] +。
將((S)-1-胺基-3-(1-甲基-3-側氧基吡唑啶-4-基)-1-側氧基丙-2-基)胺甲酸三級丁酯(110 mg, 0.384 mmol, 1.0 eq.)於氯化氫（3 mL，2 M於二乙醚中）中之混合物在rt下攪拌3 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之(S)-2-胺基-3-((R)-1-甲基-3-側氧基吡唑啶-4-基)丙醯胺鹽酸鹽（70 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 187 [M+H] +。
在0℃下向(1S,2S,3S,6R,7R)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-3-甲酸(129 mg, 0.330 mmol, 1.1 eq.)於二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物中，添加o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(137 mg, 0.360 mmol, 1.2 eq.)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(232 mg, 1.80 mmol, 6.0 eq.)。在攪拌20 min之後，添加(S)-2-胺基-3-(1-甲基-3-側氧基吡唑啶-4-基)丙醯胺鹽酸鹽(70 mg, 0.300 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(5 mL)淬熄。將混合物藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% TFA)純化。將流份在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-3-(1-甲基-3-側氧基吡唑啶-4-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(50.0 mg, 29%)。LC-MS (ESI, m/z)：557 [M+H] +。
向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-3-(1-甲基-3-側氧基吡唑啶-4-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(50.0 mg, 0.090 mmol, 1.0 eq.)於DCM (2 mL)中之混合物中，添加吡啶(28.4 mg, 0.360 mmol, 4.0 eq.)及三氟乙酸酐(32.1 mg, 0.153 mmol, 1.7 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*250 mm，5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內39% B至69% B，69% B；波長：254 nm；RT1 (min)：5.18；），以提供呈灰白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-氰基-2-(1-甲基-3-側氧基吡唑啶-4-基)乙基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(12.6 mg, 25%)。LC-MS (ESI, m/z)：539 [M+H] +。 實例50 化合物50
Figure 02_image1344
在-78℃下在氮氣氛下向(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]戊二酸1,5-二甲酯(60.0 g, 217 mmol, 1.0 eq.)於THF (500 mL)中之混合物中，添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(80.2 g, 479 mmol, 2.2 eq.)。在-78℃下攪拌1h之後，添加2-溴乙腈(28.7 g, 239 mmol, 1.1 eq.)。將混合物在-78℃下在氮氣下攪拌2h。將反應用甲醇(200 mL)及鹽酸(300 mL, 2M)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 250 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 250 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EA:PE (1:1)進行層析，以提供呈黃色油狀物之(2S,4R)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-(氰基甲基)戊二酸1,5-二甲酯(41.4 g, 57%)。LC-MS (ESI, m/z): 315 [M+H] +。
向(2S,4R)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-(氰基甲基)戊二酸1,5-二甲酯(1.50 g, 4.77 mmol, 1.0 eq.)及氯化鈷(II) (1.24 g, 9.54 mmol, 2.0 eq.)於D 2O (15 mL)中之攪拌混合物中，添加硼氘化鈉(2.00 g, 47.7 mmol, 10 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(30 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用MeOH:DCM (1:20)進行層析，以提供呈黃色固體之(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基-5,5-d2)丙酸甲酯(190 mg, 13%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.53-7.73 (m, 1H), 7.28-7.49 (m, 1H), 3.96-4.11 (m, 1H), 3.54-3.71 (m, 3H), 2.20-2.32 (m, 1H), 2.07-2.18 (m, 1H), 1.91-2.06 (m, 1H), 1.50-1.70 (m, 2H), 1.30-1.44 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 189 [M-Boc+H] +。
將(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基-5,5-d2)丙酸甲酯(190 mg, 0.659 mmol, 1.0 eq.)與於MeOH中之NH 3（10 mL，於MeOH中之7 M NH 3）一起攪拌。將混合物在80℃下攪拌整夜，接著在減壓下濃縮，以提供呈棕色油狀物之((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基-5,5-d2)丙-2-基)胺甲酸三級丁酯（140 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 274 [M+H] +。
向((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基-5,5-d2)丙-2-基)胺甲酸三級丁酯(140 mg, 0.512 mmol, 1.0 eq.)於DCM (4 mL)中之攪拌混合物中，添加三氟乙酸(1.5 mL)。將混合物在rt下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈棕色油狀物之(S)-2-胺基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基-5,5-d2)丙醯胺（88 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 174 [M+H] +。
在0℃下向(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸(217 mg, 0.559 mmol, 1.1 eq.)及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(231 mg, 0.610 mmol, 1.2 eq.)於DMF (3 mL)中之攪拌混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(525 mg, 4.06 mmol, 8.0 eq.)。在0℃下攪拌20 min之後，添加(S)-2-胺基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基-5,5-d2)丙醯胺(88.0 mg, 0.508 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(15 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 15 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 15 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用MeOH:DCM (9:91)進行層析，以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基-5,5-d2)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(170 mg, 61%)。LC-MS (ESI, m/z): 544 [M+H] +。
向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基-5,5-d2)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(170 mg, 0.313 mmol, 1.0 eq.)於DCM (4 mL)中之攪拌混合物中，添加吡啶(98.9 mg, 1.25 mmol, 4.0 eq.)及三氟乙酸酐(111 mg, 0.532 mmol, 1.7 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(15 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 15 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 15 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*250 mm，5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內40% B至75% B，75% B；波長：254 nm；RT1 (min)：5.42），以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基-5,5-d2)乙基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(58.6 mg, 35%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.73-9.09 (m, 1H), 8.30-8.72 (m, 1H), 7.29-7.62 (m, 1H), 5.91-6.29 (m, 2H), 4.80-5.01 (m, 1H), 4.40-4.75 (m, 1H), 3.92-4.25 (m, 1H), 3.56-3.79 (m, 1H), 3.30-3.55 (m, 1H), 3.00-3.05 (m, 1H), 2.89-2.99 (m, 2H), 2.60-2.88 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.00-2.29 (m, 2H), 1.60-1.93 (m, 2H), 1.19-1.53 (m, 2H), 0.70-1.15 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 526 [M+H] +。 實例51 化合物51
Figure 02_image1346
Figure 02_image1348
向(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-亞甲基戊二酸1-三級丁基5-甲酯(1.00 g, 3.04 mmol, 1 eq.)於DMSO (5 mL)/MeCN (5 mL)中之混合物中，添加2-胺基-1,3,4-三唑(383 mg, 4.55 mmol, 1.5 eq.)及碳酸鉀(634 mg, 4.55 mmol, 1.5 eq.)。將混合物在70℃下攪拌整夜。將反應用水(50 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EtOAc:PE (7:3)進行層析，以提供呈白色固體之(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-{5-側氧基-4H,6H,7H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}丙酸三級丁酯(620 mg, 49%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.42-11.53 (m, 1H), 7.67-7.75 (m, 1H), 7.19-7.32 (m, 1H), 4.30-4.42 (m, 1H), 3.88-4.14 (m, 2H), 2.88-3.04 (m, 1H), 2.18-2.29 (m, 1H), 1.52-1.88 (m, 1H), 1.31-1.48 (m, 18H)。LC-MS (ESI, m/z): 382 [M+H] +。
向(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-{5-側氧基-4H,6H,7H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}丙酸三級丁酯(900 mg, 2.36 mmol, 1.0 eq.)於1,4-二
Figure 02_image005
烷(15 mL)中之混合物中，添加鹽酸(15 mL, 9 M)。將混合物在rt下攪拌整夜。將混合物在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之(2S)-2-胺基-3-{5-側氧基-4H,6H,7H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}丙酸鹽酸鹽（616 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 226 [M+H] +。
向(2S)-2-胺基-3-{5-側氧基-4H,6H,7H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}丙酸鹽酸鹽(616 mg, 2.35 mmol, 1.0 eq.)於DCM (10 mL)中之混合物中，添加三乙胺(1.43 g, 14.1 mmol, 6.0 eq.)及二碳酸二-三級丁酯(1.03 g, 4.71 mmol, 2.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h，接著在減壓下濃縮以移除DCM。將殘餘物用水(30 mL)稀釋並用鹽酸(1 M)調整至pH = 6。將混合物用IPA:氯仿(1:4, 3 × 30 mL)萃取。將有機層合併，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-{5-側氧基-4H,6H,7H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}丙酸（768 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 270 [M-56+H] +。
向(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-{5-側氧基-4H,6H,7H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}丙酸(384 mg, 1.18 mmol, 1.0 eq.)於DCM (5 mL)中之混合物中，添加1-羥基苯并三唑(191 mg, 1.42 mmol, 1.2 eq.)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(249 mg, 1.30 mmol, 1.1 eq.)、及氨（1.69 mL，11.8 mmol，10.0 eq.，7 M於MeOH中）。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(20 mL)淬熄。將混合物用IPA:氯仿(1:4, 3 × 20 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用MeOH:DCM (11:89)進行層析，以提供呈灰白色固體之N-[(1S)-1-胺甲醯基-2-{5-側氧基-4H,6H,7H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}乙基]胺甲酸三級丁酯(60.0 mg, 14%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.41-11.51 (m, 1H), 7.69-7.75 (m, 1H), 7.29-7.40 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.94-7.02 (m, 1H), 4.31-4.50 (m, 1H), 3.94-4.06 (m, 2H), 2.82-2.98 (m, 1H), 2.09-2.34 (m, 1H), 1.53-1.79 (m, 1H), 1.27-1.48 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 269 [M-56+H] +。
將N-[(1S)-1-胺甲醯基-2-{5-側氧基-4H,6H,7H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}乙基]胺甲酸三級丁酯(60.0 mg, 0.185 mmol, 1.0 eq.)於氯化氫（3 mL，2 M於Et 2O中）中之混合物在rt下攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之(2S)-2-胺基-3-{5-側氧基-4H,6H,7H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}丙醯胺鹽酸鹽（48.0 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 225 [M+H] +。
向(2S)-2-胺基-3-{5-側氧基-4H,6H,7H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}丙醯胺鹽酸鹽(48.0 mg, 0.184 mmol, 1.0 eq.)、(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸(72.0 mg, 0.184 mmol, 1.0 eq.)、及N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽(67.0 mg, 0.239 mmol, 1.3 eq.)於MeCN (3 mL)中之混合物中，添加N-甲基咪唑(151 mg, 1.84 mmol, 10.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將粗產物藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% TFA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-{5-側氧基-4H,6H,7H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}丙醯胺(80.0 mg, 68%)。
向(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-{5-側氧基-4H,6H,7H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}丙醯胺(80.0 mg, 0.135 mmol, 1.0 eq.)於DCM (2 mL)中之混合物中，添加吡啶(43.0 mg, 0.540 mmol, 4.0 eq.)及三氟乙酸酐(42.0 mg, 0.203 mmol, 1.5 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將混合物用水(10 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19 × 250 mm，5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內37% B至67% B，67% B；波長：254 nm；RT：5 min），以提供呈白色固體之(1R,2S,3S,6R,7S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{5-側氧基-4H,6H,7H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}乙基]-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲醯胺(23.5 mg, 30%)。LC-MS (ESI, m/z): 577[M+H] +。 實例52 化合物52
Figure 02_image1350
化合物52係根據上述合成方案製備。在0℃下在氮氣下向(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基) 2-甲酯(20.0 g, 81.5 mmol, 1.0 eq.)、鄰硝基苯酚(11.3 g, 81.5 mmol, 1.0 eq.)、及三苯基膦(25.7 g, 97.8 mmol, 1.2 eq.)於THF (300 mL)中之溶液中，添加攪拌之偶氮二甲酸二異丙酯(19.8 g, 97.9 mmol, 1.2 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(200 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 300 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 100 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EA:PE (45:100)進行層析，以提供呈淺黃色固體之(2S,4S)-4-(2-硝基苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基) 2-甲酯(23 g, 76%)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 7.83-7.87 (m, 1H), 7.49-7.57 (m, 1H), 7.05-7.11 (m, 1H), 6.94-6.97 (m, 1H), 4.97-5.03 (m, 1H), 4.47-4.65 (m, 1H), 3.71-3.89 (m, 5H), 2.47-2.65 (m, 2H), 1.41-1.52 (m, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 367 [M+H] +。
將過碘酸鈉(21.0 g, 98.3 mmol, 7.2 eq.)及氧化釕(IV) (1.03 g, 6.82 mmol, 0.5 eq.)於H 2O (150 mL)中之溶液在rt下在氮氣下攪拌5 min。接著添加於乙酸乙酯(150 mL)中之(2S,4S)-4-(2-硝基苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基) 2-甲酯(5.00 g, 13.6 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在50℃下攪拌整夜。將混合物用乙酸乙酯(200 mL)稀釋並通過矽藻土墊過濾。將濾液用飽和亞硫酸氫鈉水溶液(100 mL)洗滌。將有機層用鹽水(100 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EA:PE (46:100)進行層析，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，5um，19*150 mm；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內25% B至70% B；254 nm；Rt：5.30 min），以提供呈白色固體之(2S,4S)-4-(2-硝基苯氧基)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基) 2-甲酯(650 mg, 12%)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 7.83-7.86 (m, 1H), 7.54-7.64 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 1H), 4.90-4.94 (m, 1H), 4.67-4.71 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.78-2.87 (m, 1H), 2.45-2.54 (m, 1H), 1.49-1.59 (m, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 381 [M+H] +。
向(2S,4S)-4-(2-硝基苯氧基)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基) 2-甲酯(650 mg, 1.71 mmol, 1.0 eq.)於甲醇(8 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液中，添加鐵(477 mg, 8.55 mmol, 5.0 eq.)及氯化銨(219 mg, 4.10 mmol, 2.4 eq.)。將混合物在70℃下攪拌24 h。將混合物通過矽藻土墊過濾並用甲醇(3 × 50 mL)洗滌。將濾液以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-((S)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 02_image005
Figure 02_image003
-2-基)丙酸甲酯（500 mg，粗製物）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.72-10.77 (m, 1H), 7.25-7.49 (m, 1H), 6.70-7.00 (m, 4H), 4.44-4.74 (m, 1H), 4.03-4.30 (m, 1H), 3.51-3.70 (m, 3H), 1.98-2.22 (m, 2H), 1.25-1.57 (m, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 351 [M+H] +。
將(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-((S)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 02_image005
Figure 02_image003
-2-基)丙酸甲酯(500 mg, 1.43 mmol, 1.0 eq.)於氨（8 mL，7 M於甲醇中）中之混合物在70℃下攪拌整夜。將混合物在減壓下濃縮，以提供呈紅色固體之((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 02_image005
Figure 02_image003
-2-基)丙-2-基)胺甲酸三級丁酯（460 mg，粗製物）。LCMS (ESI, m/z): 336 [M+H] +。
向((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 02_image005
Figure 02_image003
-2-基)丙-2-基)胺甲酸三級丁酯(300 mg, 0.895 mmol, 1.0 eq.)於1,4-二
Figure 02_image005
烷(4 mL)中之混合物中，添加氯化氫（6 mL，4 M於1,4-二
Figure 02_image005
烷中）。將混合物在rt下攪拌3 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之(S)-2-胺基-3-((S)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 02_image005
Figure 02_image003
-2-基)丙醯胺鹽酸鹽（250 mg，粗製物）。LCMS (ESI, m/z): 236 [M+H] +。
在0℃下向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸(357 mg, 0.920 mmol, 1.0 eq.)於二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物中，添加o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(385 mg, 1.01 mmol, 1.1 eq.)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(714 mg, 5.52 mmol, 6.0 eq.)。在攪拌20 min之後，添加(S)-2-胺基-3-((S)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 02_image005
Figure 02_image003
-2-基)丙醯胺鹽酸鹽(250 mg, 0.920 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h，接著藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% TFA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 02_image005
Figure 02_image003
-2-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(430 mg, 77%)。LCMS (ESI, m/z): 606 [M+H] +。
向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 02_image005
Figure 02_image003
-2-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(250 mg, 0.413 mmol, 1.0 eq.)於DCM (3 mL)中之混合物中，添加吡啶(131 mg, 1.65 mmol, 4.0 eq.)及三氟乙酸酐(130 mg, 0.619 mmol, 1.5 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內38% B至58% B，58% B；波長：254 nm；RT1 (min)：6.4；），以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 02_image005
Figure 02_image003
-2-基)乙基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(101.6 mg, 42%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 10.55-10.56 (m, 1H), 8.70-8.93 (m, 2H), 6.86-6.99 (m, 4H), 5.95-6.16 (m, 2H), 5.04-5.06 (m, 1H), .4.44-4.82 (m, 2H), 4.01-4.16 (m, 1H), 3.62-3.70 (m, 1H), 3.40-3.49 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 2H), 2.82-2.94 (m, 2H), 2.75-2.80 (m, 1H), 2.20 -2.39 (m, 1H), 1.31-1.46 (m, 2H), 0.74-0.96 (m, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 588 [M+H] +。 實例53 化合物53
Figure 02_image1353
化合物53係類似於如針對化合物42所述、使用(S)-3,3-二甲基-2-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酸甲酯代替(S)-3,3-二甲基-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酸甲酯來製備。 1H NMR (500 MHz, 365K, DMSO- d 6) δ 8.62-8.78 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.36 (br. s., 1H), 6.21 (m, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.51 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.07-3.24 (m, 4H), 2.89-3.09 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.33-2.42 (m, 1H), 2.10-2.29 (m, 4H), 1.67-1.88 (m, 2H), 1.31-1.35 (m, 2H), 0.91-0.95 (s, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 492 [M-H] -。
(S)-3,3-二甲基-2-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酸甲酯：向4-甲基苯磺醯肼(1.57 g, 8.46 mmol, 1.0 eq.)於DMSO (4.0 mL)中之溶液中，添加1,1-二甲氧基丙-2-酮(1.0 g, 8.46 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h，接著用水(100 mL)稀釋。將混合物劇烈攪拌10 min。將沉澱物過濾並在高真空下乾燥，以提供呈白色固體之N'-(1,1-二甲氧基丙-2-亞基)-4-甲基苯磺醯肼(800 mg, 41%)。
將N'-(1,1-二甲氧基丙-2-亞基)-4-甲基苯磺醯肼(0.800 g, 2.89 mmol, 1.0 eq.)、(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸甲酯(0.400 g, 2.79 mmol, 1.0 eq.)、及NEt 3(0.428 mL, 3.07 mmol, 1.1 eq.)於MeOH (16 mL)中之溶液在75℃下加熱18 h。在冷卻至rt之後，將混合物用水(80 mL)稀釋並用EA (3 × 100 mL)萃取。將有機相合併，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於PE中之15% EA作為洗提液純化，以提供呈無色固體之(S)-3,3-二甲基-2-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酸甲酯(0.500 g, 84%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.78 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.02 (s, 9H)。 實例54 化合物54
Figure 02_image1355
化合物54係類似於如針對化合物42所述、使用(S)-2-環丙氧基-3,3-二甲基丁酸代替(S)-3,3-二甲基-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酸來製備。 1H NMR (500 MHz, 362K, DMSO- d 6) δ 8.63 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.17 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.12 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.93-3.00 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.12-2.18 (m, 2H), 1.68-1.77 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.33-0.57 (m, 4H)。LCMS (ESI, m/z): 467 [M-H] -。
(S)-2-環丙氧基-3,3-二甲基丁酸：將(S)-2-羥基-3,3-二甲基丁酸甲酯(2.0 g, 13.7 mmol, 1.0 eq.)、氯-1,5-環辛二烯銥(I)二聚體(453 mg, 0.674 mmol, 0.05 eq.)、碳酸鈉(870 mg, 8.21 mmol, 0.6 eq.)、及乙酸乙烯酯(5 mL, 54.8 mmol, 4.0 eq.)於甲苯(20 mL)中之混合物在100℃下加熱3 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於PE中之EA梯度（5至10%）純化，以提供呈淡黃色液體之(S)-3,3-二甲基-2-(乙烯基氧基)丁酸甲酯(900 mg, 40%)。
向在0℃下冷卻之(S)-3,3-二甲基-2-(乙烯基氧基)丁酸甲酯(1.0 g, 5.81 mmol, 1.0 eq.)於DCM (10 mL)中之溶液中，添加於THF中之1M二乙基鋅溶液(14.53 mL, 14.53 mmol, 2.5 eq.)，接著添加二碘甲烷(2.3 mL, 29.1 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌16 h。將反應藉由添加冷水(20 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 20 mL)萃取。將有機相合併，用水(10 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於PE中之EA梯度（15至20%）純化，以提供呈淡黃色液體之(S)-2-環丙氧基-3,3-二甲基丁酸甲酯(700 mg, 65%)。
向在0℃下冷卻之(S)-2-環丙氧基-3,3-二甲基丁酸甲酯(400 mg, 2.15 mmol, 1.0 eq.)於THF (1.3 mL)、MeOH (1.3 mL)、及水(1.3 mL)中之溶液中，添加LiOH (180 mg, 4.30 mmol, 1.5 eq.)。將混合物在rt下攪拌16 h，接著在減壓下濃縮。將殘餘物用水溶解，用飽和檸檬酸溶液酸化，並用10% MeOH/DCM (3 × 10 mL)萃取。將有機相合併，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈淡黃色液體之(S)-2-環丙氧基-3,3-二甲基丁酸(70 mg, 97%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.59 (br. s., 1H), 3.46 (s, 1H), 3.26 (m, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.57 (m, 1H), 0.31-0.50 (m, 3H)。 實例55 化合物55
Figure 02_image1357
以「*」標註之掌性中心係暫時指派的。
向在0℃下冷卻之甲基三苯基溴化鏻(14.5 g, 40.5 mmol, 1.2 eq.)於THF (50 mL)中之懸浮液中，添加於THF中之1M LiHMDS (40.5 mL, 40.5 mmol, 1.2 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。在冷卻至-5℃之後，逐滴添加
Figure 02_image1359
唍-4-酮(5.0 g, 33.8 mmol, 1.0 eq.)於THF (10 mL)中之溶液。將混合物在rt下攪拌1.5 h。將反應物質藉由添加飽和NH 4Cl (100 mL)淬熄。將水相用EA (3 × 50 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於PE中之EA梯度（20至25%）純化，以提供呈無色液體之4-亞甲基
Figure 02_image1359
唍(3.1 g, 63%)。
向4-亞甲基
Figure 02_image1359
唍(2.1 g, 14.4 mmol, 1.0 eq.)、Rh 2(OAc) 4(64 mg, 0.142 mmol, 0.01 eq.)於DCM (8.8 mL)中之溶液中，在1 h之時段內添加重氮乙酸乙酯(3.8 mL, 35.9 mmol, 2.5 eq.)於THF (4.2 mL)中之溶液。將混合物在rt下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於PE中之EA梯度（3至5%）純化，並藉由製備型HPLC純化（管柱：X-SELECT-C18 19×250 mm, 5um；流動相A：於水中之10 mM NH₄HCO₃，流動相B：ACN；流速：17 mL/min；梯度：在8 min內20% B至70% B），以提供呈無色液體之反式螺[
Figure 02_image1359
唍-4,1'-環丙烷]-2'-甲酸乙酯(800 mg, 24%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.07-7.14 (m, 1H), 6.81-6.89 (m, 2H), 6.75-6.78 (m, 1H), 4.20-4.28 (m, 1H), 3.98-4.15 (m, 3H), 1.98-2.12 (m, 3H), 1.65-1.72 (m, 1H), 1.44 (t, 1H), 1.18 (t, 3H)。LC-MS (ESI, m/z)：233 [M+H] +。（亦獲得順式螺[
Figure 02_image1359
唍-4,1'-環丙烷]-2'-甲酸乙酯(500 mg)。）
向在0℃下冷卻之反式螺[
Figure 02_image1359
唍-4,1'-環丙烷]-2'-甲酸乙酯(800 mg, 3.44 mmol, 1.0 eq.)於MeOH (3.5 mL)、DME (3.5 mL)、及水(1.4 mL)中之溶液中，添加LiOH (289 mg, 6.89 mmol, 2.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌16 h。添加10%檸檬酸(15 mL)。將混合物用EA (4 × 20 mL)萃取。將有機相合併，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之反式螺[
Figure 02_image1359
唍-4,1'-環丙烷]-2'-甲酸(690 mg, 98%)。
將反式螺[
Figure 02_image1359
唍-4,1'-環丙烷]-2'-甲酸(690 mg)藉由製備型SFC使用下列條件純化：管柱：Chiralcel OJ-H, 30*250 mm, 5 µm；流動相A：CO 2，流動相B：MeOH；流速：90 g/min；梯度：等度20% B；管柱溫度：30℃；背壓：100巴。純化產生(2'S*,4R*)-螺[
Figure 02_image1359
唍-4,1'-環丙烷]-2'-甲酸(270 mg)及(2'R*,4S*)-螺[
Figure 02_image1359
唍-4,1'-環丙烷]-2'-甲酸(280 mg)。
(2'S*,4R*)-螺[
Figure 02_image1359
唍-4,1'-環丙烷]-2'-甲酸： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.41 (br. s., 1H), 7.05-7.12 (m, 1H), 6.82-6.87 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 4.28-4.30 (m, 1H), 4.00-4.08 (m, 1H), 1.98-2.08 (m, 3H), 1.60-1.65 (m, 1H), 1.39 (t, 1H)。[α] 25 D: +311.7° (c 0.1, MeOH)。SFC：Chiralcel OJ-H, 4.6*250 mm, 3 µm, 30℃，共溶劑：MeOH，在20%下保持5 min，Rt：1.29 min。
(2'R*,4S*)-螺[
Figure 02_image1359
唍-4,1'-環丙烷]-2'-甲酸： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.38 (br. s., 1H), 7.05-7.12 (m, 1H), 6.82-6.87 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 4.28-4.30 (m, 1H), 4.00-4.08 (m, 1H), 1.98-2.08 (m, 3H), 1.60-1.65 (m, 1H), 1.39 (t, 1H)。[α] 25 D: -321.8° (c 0.1, MeOH)。SFC：Chiralcel OJ-H, 4.6*250 mm, 3 µm, 30℃，共溶劑：MeOH，在20%下保持5 min，Rt：1.76 min。
向在0℃下冷卻之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺鹽酸鹽(120 mg, 0.325 mmol, 1.0 eq.)於DMF (1.2 mL)中之溶液中，添加(2'R*,4S*)-螺[
Figure 02_image1359
唍-4,1'-環丙烷]-2'-甲酸(65 mg, 0.318 mmol, 1.0 eq.)、EDCπHCl (122 mg, 0.637 mmol, 2.0 eq.)、HOAt (43 mg, 0.320 mmol, 1.0 eq.)、及NEt 3(0.170 mL, 1.28 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌16 h。將混合物用水(5 mL)稀釋並用EA (3 × 5 mL)萃取。將有機相合併，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於DCM中之MeOH梯度（1至10%）純化，以提供呈灰白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((2'R*,4S*)-螺[
Figure 02_image1359
唍-4,1'-環丙烷]-2'-羰基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(110 mg, 65%)。LC-MS (ESI, m/z): 519 [M+H] +。
向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((2'R*,4S*)-螺[
Figure 02_image1359
唍-4,1'-環丙烷]-2'-羰基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(90 mg, 0.174 mmol, 1.0 eq.)於DMF (0.9 mL)中之溶液中，添加吡啶(0.042 mL, 0.521 mmol, 3.0 eq.)及TFAA (0.040 mL; 0.390 mmol, 2.2 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將混合物用水(10 mL)稀釋並用EA (3 × 10 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於DCM中之MeOH梯度（1至10%）、並藉由快速層析法在C18凝膠上使用於水中之ACN梯度（30至40%）純化，以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙基)-2-((2'R*,4S*)-螺[
Figure 02_image1359
唍-4,1'-環丙烷]-2'-羰基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(30 mg, 34%)。 1H NMR (500 MHz, 365K, DMSO- d 6) δ 8.52 (br. s., 1H), 7.29-7.46 (m, 1H), 6.95-7.10 (m, 1H), 6.62-6.88 (m, 3H), 6.25-6.00 (m, 2H), 4.35-4.92 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.91-4.12 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.10-3.40 (m, 4H), 2.70-2.95 (m, 3H), 2.38 (m, 1H), 1.90-2.22 (m, 4H), 1.68-1.86 (m, 3H), 1.40 (m, 4H)。LCMS (ESI, m/z): 501 [M+H] +。 實例56 化合物56
Figure 02_image1367
化合物56係類似於如針對化合物42所述、使用(S)-2-(環丙基甲氧基)-3,3-二甲基丁酸代替(S)-3,3-二甲基-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酸來製備。 1H NMR (500 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 8.63 (br. s., 1H), 7.34-7.50 (m, 1H), 6.05-6.18 (m, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.00-4.12 (m, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.05-3.25 (m, 5H), 2.90-3.00 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 1.68-1.84 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.00 (m, 1H), 0.90 (m, 9H), 0.40-0.50 (m, 2H), 0.10-0.22 (m, 2H)。LCMS (ESI, m/z): 483 [M+H] +。
(S)-2-(環丙基甲氧基)-3,3-二甲基丁酸：向在0℃下冷卻之(S)-2-羥基-3,3-二甲基丁酸甲酯(100 mg, 0.684 mmol, 1.0 eq.)及(溴甲基)環丙烷(0.140 mL, 1.37 mmol, 2.0 eq.)於DMF (1 mL)中之溶液中，分批添加NaH (30 mg, 0.750 mmol, 1.1 eq.)。將混合物在0℃下攪拌6 h。將反應藉由添加冷水(5 mL)淬熄。將混合物用Et 2O (3 × 10 mL)萃取。將有機相合併，用水及鹽水洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於戊烷中之Et 2O梯度（5至10%）純化，以提供呈無色液體之(S)-2-(環丙基甲氧基)-3,3-二甲基丁酸甲酯(30 mg, 22%)。
向在0℃下冷卻之(S)-2-(環丙基甲氧基)-3,3-二甲基丁酸甲酯(350 mg 1.75 mmol, 1.0 eq.)於THF (1.5 mL)、MeOH (1.5 mL)、及水(0.4 mL)中之溶液中，添加LiOH (221 mg, 5.25 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌8 h。將混合物用EA (3 mL)及水(2 mL)稀釋，接著用1N HCl酸化。將相分離。將水相用EA (2 × 5 mL)萃取。將有機相用水及鹽水洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之(S)-2-(環丙基甲氧基)-3,3-二甲基丁酸(100 mg, 36%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.43 (br. s., 1H), 3.45 (s, 1H), 3.26-3.35 (m, 1H), 3.09-3.15 (m, 1H), 0.95-1.02 (m, 1H), 0.92 (s, 9H), 0.40-0.50 (m, 2 H), 0.12-0.22 (m, 2H)。 實例57 化合物57
Figure 02_image1369
Figure 02_image1371
向在-10℃下冷卻之2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-(二甲氧基磷醯基)乙酸甲酯1 (1.5 g, 12.2 mmol, 1.0 eq.)於DCM (20 mL)中之溶液中，添加DBU (2.2 mL, 14.6 mmol, 1.2 eq.)。將混合物在-10℃下攪拌30 min。添加2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醛(4.34 g, 14.6 mmol, 1.2 eq.)，且將混合物在rt下攪拌16 h。將混合物用水(20 mL)稀釋並用EA (2 × 20 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於DCM中之MeOH梯度（1至10%）純化，以提供呈灰白色固體之2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)丙烯酸甲酯(1.5 g, 42%)。
向2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)丙烯酸甲酯(1.5 g, 5.10 mmol, 1.0 eq.)於MeOH (15 mL)中之溶液中，添加10% Pd/C (1.0 g)。將混合物在氫氣囊壓力下攪拌3 h，接著通過矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於DCM中之MeOH梯度（1至10%）純化，以提供呈白色固體之2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)丙酸甲酯(1.4 g, 91%)。
將2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)丙酸甲酯(1.2 g)藉由製備型SFC使用下列條件純化：管柱：Chiralpak-IG, 25*200 mm, 5 µm；流動相A：CO 2，流動相B：MeOH；流速：100 g/min；梯度：等度15% B；管柱溫度：30℃；背壓：110巴。純化產生(R*)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)丙酸甲酯(500 mg)及(S*)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)丙酸甲酯(480 mg)。
(R*)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)丙酸甲酯： 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.64 (s, 1H), 7.22-7.31 (m, 3H), 6.12 (t, 1H), 4.24-4.29 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.87 (dd, 1H), 2.54-2.60 (m, 1H), 1.20-1.37 (m, 9H)。[α] 25 D: +70.2° (c 0.1, MeOH)。SFC：Chiralpak-IG, 4.6*150 mm, 3 µm, 30℃，共溶劑：於MeOH中之0.5% DEA，在20%下保持12 min，Rt：1.74 min。
(S*)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)丙酸甲酯： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.63 (s, 1H), 7.22-7.31 (m, 3H), 6.12 (t, 1H), 4.24-4.29 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.87 (dd, 1H), 2.58 (dd, 1H), 1.23-1.33 (m, 9H)。[α] 25 D: -97.9° (c 0.1, MeOH)。SFC：Chiralpak-IG, 4.6*150 mm, 3 µm, 30℃，共溶劑：於MeOH中之0.5% DEA，在20%下保持12 min，Rt：3.73 min。
將(S*)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)丙酸甲酯(300 mg, 1.01 mmol, 1.0 eq.)於MeOH中之7M NH 3(10 mL)中之溶液在rt下在密封管中攪拌32 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於DCM中之MeOH梯度（1至10%）純化，以提供呈白色固體之(S*)-(1-胺基-1-側氧基-3-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)丙-2-基)胺甲酸三級丁酯(260 mg, 91%)。
向在0℃下冷卻之(S*)-(1-胺基-1-側氧基-3-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)丙-2-基)胺甲酸三級丁酯(260 mg, 0.925 mmol, 1.0 eq.)於DCM (3 mL)中之溶液中，添加於二
Figure 02_image005
烷中之4N HCl (0.920 mL, 3.70 mmol, 4.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之(S*)-2-胺基-3-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)丙醯胺鹽酸鹽(150 mg, 89%)。
向在0℃下冷卻之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸(150 mg, 0.386 mmol, 1.0 eq.)於DMF (1.5 mL)中之溶液中，添加(S*)-2-胺基-3-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)丙醯胺鹽酸鹽(100 mg, 0.463 mmol, 1.2 eq.)、EDCπHCl (147 mg, 0.772 mmol, 2.0 eq.)、HOAt (52 mg, 0.386 mmol, 1.0 eq.)、及NEt 3(0.16 mL, 1.15 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌16 h。將混合物用水(10 mL)稀釋並用EA (2 × 10 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在C18凝膠上使用於ACN中之0.01% FA純化，以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S*)-1-胺基-1-側氧基-3-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(150 mg, 70%)。LC-MS (ESI, m/z)：552 [M+H] +。
向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S*)-1-胺基-1-側氧基-3-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(150 mg, 0.272 mmol, 1.0 eq.)於DMF (1.5 mL)中之溶液中，添加吡啶(0.060 mL, 0.816 mmol, 3.0 eq.)及TFAA (0.070 mL, 0.544 mmol, 2.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將混合物用水(5 mL)稀釋並用EA (2 × 5 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(2 × 5 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（管柱：KROMOSIL-C18, 25×150 mm, 7um；流動相A：於水中之10 mM碳酸氫銨，流動相B：ACN；流速：22 mL/min；梯度：在8 min內20% B至70% B），以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S*)-1-氰基-2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)乙基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(60 mg, 41%)。 1H NMR (400 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 10.5 (br. s., 1H), 8.73 (br. s., 1H), 7.38 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.14 (t, 1H), 5.99 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.01-4.10 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.82-3.10 (m, 6H), 2.65 (m, 1H), 1.37 (m, 2H), 0.94 (s, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 532 [M-H] -。 實例58 化合物58
Figure 02_image1373
Figure 02_image1375
向在0℃下冷卻之(3aR,4R,7S,7aS)-六氫-1H-4,7-環氧異吲哚-1,3(2H)-二酮(260 mg, 1.55 mmol, 1.0 eq.)於THF (5 mL)中之溶液中，添加於THF中之2M LiAlH 4(3.1 mL, 6.20 mmol, 4 eq.)。將混合物在回流下攪拌16 h。在冷卻至rt之後，將反應用飽和Na 2SO 4(10 mL)淬熄。將混合物通過矽藻土過濾，且將固體用THF (10 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以定量提供呈淡黃色黏稠液體之(3aR,4S,7R,7aS)-八氫-1H-4,7-環氧異吲哚。
向(3aR,4S,7R,7aS)-八氫-1H-4,7-環氧異吲哚(1.8 g, 12.9 mmol, 1.0 eq.)於DCM (20 mL)中之溶液中，添加IBX (3.6 g, 12.9 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在密封管中在60℃下攪拌1 h。在冷卻至rt之後，將混合物用飽和連二硫酸鈉(10 mL)洗滌。將相分離。將有機相用飽和碳酸鈉(70 mL)及鹽水(30 mL)洗滌。將水相用DCM (3 × 50 mL)萃取。將有機相合併，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於DCM中之MeOH梯度（2至5%）純化，以提供呈淡黃色油狀物之(3aS,4R,7S,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-4,7-環氧異吲哚(1.2 g, 68%)。
向於0℃下冷卻之(3aS,4R,7S,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-4,7-環氧異吲哚(1.2 g, 8.75 mmol, 1.0 eq.)於DCM (12 mL)及MeOH (1.2 mL)中之溶液中，添加TMSCN (2.7 mL, 21.9 mmol, 2.5 eq.)。將混合物在rt下攪拌16 h，接著在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於DCM中之MeOH梯度（1至3%）純化，以提供呈灰白色固體之(+/-)-(1S,3aR,4S,7R,7aS)-八氫-1H-4,7-環氧異吲哚-1-甲腈(800 mg, 56%)。
向於0℃下冷卻之(+/-)-((1S,3aR,4S,7R,7aS)-八氫-1H-4,7-環氧異吲哚-1-甲腈(300 mg, 1.82 mmol, 1.0 eq.)於MeOH (3 mL)中之溶液中，添加TMSCl (0.600 mL, 5.48 mmol, 3.0 eq.)。將混合物於60℃下攪拌6 h。將混合物在減壓下濃縮，以定量提供呈淡黃色固體之(+/-)-(1S,3aR,4S,7R,7aS)-八氫-1H-4,7-環氧異吲哚-1-甲酸甲酯鹽酸鹽。
向於0℃下冷卻之(+/-)-(1S,3aR,4S,7R,7aS)-八氫-1H-4,7-環氧異吲哚-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(360 mg, 1.82 mmol, 1.0 eq.)於DMF (3.6 mL)中之溶液中，添加(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(506 mg, 2.19 mmol, 1.2 eq.)、HATU (1.05 g, 2.73 mmol, 1.5 eq.)及DIPEA (1.0 mL, 5.46 mmol, 3.0 eq.)。將反應在rt下攪拌5小時。將混合物用水(5 mL)稀釋並用EtOAc (2 × 10 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於PE中之EA梯度（30至60%）純化，以提供呈無色黏稠液體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-((S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)八氫-1H-4,7-環氧異吲哚-1-甲酸甲酯(350 mg, 50%)。
向於0℃下冷卻之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-((S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)八氫-1H-4,7-環氧異吲哚-1-甲酸甲酯(350 mg, 0.853 mmol, 1.0 eq.)於THF (3 mL)及水(3 mL)中之溶液中，添加LiOH (53 mg, 1.28 mmol, 1.5 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h，接著在減壓下濃縮。將殘餘物用1N HCl溶解並用EA (2 × 20 mL)萃取。將有機相合併，以Na 2SO 4，過濾且在減壓下濃縮乾燥，以提供呈灰白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-((S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)八氫-1H-4,7-環氧異吲哚-1-甲酸(280 mg, 82%)。
向於0℃下冷卻之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-((S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)八氫-1H-4,7-環氧異吲哚-1-甲酸(250 mg, 0.631 mmol, 1.0 eq.)於DCM (3 mL)中之溶液中，添加TFA (0.350 mL, 3.15 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈油狀物之呈其酸式三氟乙酸鹽之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)八氫-1H-4,7-環氧異吲哚-1-甲酸(250 mg)。
向呈其三氟乙酸鹽之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)八氫-1H-4,7-環氧異吲哚-1-甲酸(250 mg, 0.844 mmol, 1.0 eq.)於MeOH (2.5 mL)中之溶液中，添加2,2,2-三氟乙酸乙酯(0.300 mL, 4.22 mmol, 5.0 eq.)及NEt 3(0.600 mL, 4.22 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌32 h，接著在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在C18凝膠上使用於ACN中之0.01% TFA純化，以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)八氫-1H-4,7-環氧異吲哚-1-甲酸（90 mg,經2個步驟為36%）。
於0℃下向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)八氫-1H-4,7-環氧異吲哚-1-甲酸(90 mg, 0.229 mmol, 1.0 eq.)於DMF (1 mL)中之溶液中，添加(S)-2-胺基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺鹽酸鹽(60 mg, 0.276 mmol, 1.2 eq.)、EDCπHCl (88 mg, 0.646 mmol, 2.8 eq.)、HOAt (31 mg, 0.228 mmol, 1.0 eq.)及TEA (0.1 mL, 0.717 mmol, 3.1 eq.)。將混合物在rt下攪拌16 h。將混合物用水(10 mL)稀釋並用EA (2 × 10 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在C18凝膠上使用於ACN中之0.01% FA純化，以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)八氫-1H-4,7-環氧異吲哚-1-甲醯胺(75 mg, 60%)。
向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)八氫-1H-4,7-環氧異吲哚-1-甲醯胺(70 mg, 0.128 mmol, 1.0 eq.)於DMF (0.7 mL)中之攪拌溶液中，添加吡啶(0.036 mL, 0.256 mmol, 3.0 eq.)及TFAA (0.03 mL, 0.384 mmol, 2.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將混合物用水(5 mL)稀釋並用EA (2 × 5 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(2 × 5 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（管柱：X-SELECT-C18, 19×250 mm, 5um；流動相A：於水中之10 mM碳酸氫銨，流動相B：ACN；流速：17 mL/min；梯度：在8 min內10% B至60% B），以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)八氫-1H-4,7-環氧異吲哚-1-甲醯胺(25 mg, 40%)。 1H NMR (500 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 8.60-8.90 (m, 2H), 7.30 -7.40 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.46-4.66 (m, 4H), 3.55-3.85 (m, 2H), 3.08-3.16 (m, 2H), 2.70-2.81 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.05-2.22 (m, 2H), 1.69-1.82 (m, 2H), 1.31-1.61 (m, 4H), 0.97 (m, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 528 [M+H] +。 實例58-1 化合物58a
Figure 02_image1377
化合物58a係類似於如針對化合物59a所述、使用(1R*,3aS*,4R*,7S*,7aR*)-八氫-2H-4,7-環氧異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯代替(1R*,3aS*,4R*,7S*,7aR*)-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-乙橋異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯來製備。 1H NMR (400 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 8.90 (br. s., 1H), 8.51-8.74 (m, 1H), 7.40 (br. s., 1H), 4.81-4.97 (m, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.33-4.59 (m, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.51-3.58 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.67-1.88 (m, 2H), 1.21-1.58 (m, 4H), 0.89-1.10 (m, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 528 [M+H] +。
(1R*,3aS*,4R*,7S*,7aR*)-八氫-2H-4,7-環氧異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯：向於0℃下冷卻之(+/-)-(1S,3aR,4S,7R,7aS)-八氫-1H-4,7-環氧異吲哚-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(800 mg, 1.82 mmol, 1.0 eq.)於THF (8 mL)及水(8 mL)中之溶液中，添加NaHCO 3(1.7 g, 20.3 mmol, 5.0 eq.)及Boc 2O (1.3 g, 6.09 mmol, 1.5 eq.)。將混合物於rt下攪拌16 h。將混合物用水稀釋且用EA (3 × 10 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於PE中之EA梯度（15至20%）純化，以提供(+/-)-(1S,3aR,4S,7R,7aS)-八氫-2H-4,7-環氧異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯(800 mg, 66%)。
將(+/-)-(1S,3aR,4S,7R,7aS)-八氫-2H-4,7-環氧異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯(1.7 g)藉由製備型SFC使用下列條件純化：管柱：Chiralpak IG, 30*250 mm, 5 µm；流動相A：CO 2，流動相B：MeOH中之0.5% DEA；流速：90 g/min；梯度：等度10% B；管柱溫度：30℃；背壓：100巴。純化產生(1R*,3aS*,4R*,7S*,7aR*)-八氫-2H-4,7-環氧異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯(700 mg)及(1S*,3aR*,4S*,7R*,7aS*)-八氫-2H-4,7-環氧異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯(600 mg)。
(1R*,3aS*,4R*,7S*,7aR*)-八氫-2H-4,7-環氧異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.66 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.16-4.31 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.38-3.54 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 1.61-1.69 (m, 4H), 1.47 (m, 9H)。[α] 25 D: +30.2° (c 0.16, CHCl 3). SFC：CHIRALPAK IG, 4.6*150 mm, 3 µm，流動相A：CO 2，流動相B：MeOH；流速：3 g/min；梯度：等度10% B；管柱溫度：30℃；背壓：100巴，Rt：1.29 min。
(1S*,3aR*,4S*,7R*,7aS*)-八氫-2H-4,7-環氧異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.66 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.16-4.31 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.38-3.54 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 1.61-1.69 (m, 4H), 1.47 (m, 9H)。[α] 25 D: -41.3° (c 0.16, CHCl 3). SFC：CHIRALPAK IG, 4.6*150 mm, 3 µm，流動相A：CO 2，流動相B：MeOH；流速：3 g/min；梯度：等度10% B；管柱溫度：30℃；背壓：100巴，Rt：1.65 min。 實例58-2 化合物58b
Figure 02_image1379
化合物58b係類似於如針對化合物59a所述、使用(1S*,3aR*,4S*,7R*,7aS*)-八氫-2H-4,7-環氧異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯代替(1R*,3aS*,4R*,7S*,7aR*)-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-乙橋異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯來製備。 1H NMR (400 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 8.91 (br. s., 1H), 8.50-8.74 (m, 1H), 7.37 (br. s., 1H), 4.91 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.30-4.54 (m, 2H), 3.71-3.83 (m, 1H), 3.55-3.70 (m, 1H), 3.06-3.37 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.08-2.24 (m, 2H), 1.62-1.87 (m, 2H), 1.22-1.59 (m, 4H), 0.89-1.06 (m, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 528 [M+H] +。 實例59 化合物59
Figure 02_image1381
化合物59係類似於如針對化合物58所述、使用(+/-)-(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-乙橋異吲哚-1-甲酸甲酯鹽酸鹽代替(+/-)-(1S,3aR,4S,7R,7aS)-八氫-1H-4,7-環氧異吲哚-1-甲酸甲酯鹽酸鹽來製備。 1H NMR (500 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 8.40-8.79 (m, 2H), 7.32-7.44 (m, 1H), 6.09-6.23 (m, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.51-4.70 (m, 1H), 3.99-4.10 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.30-3.60 (m, 1H), 3.06-3.21 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.57-2.69 (m, 2H), 2.00-2.45 (m, 4H), 1.68-1.80 (m, 2H), 1.40-1.51 (m, 2H), 1.06-1.20 (m, 2H), 0.88-1.00 (m, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 538 [M+H] +。
(+/-)-(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-乙橋異吲哚-1-甲酸甲酯鹽酸鹽：向(3aR,4S,7R,7aS)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-乙橋異吲哚(1.1 g, 7.37 mmol, 1.0 eq.)於DCM (35 mL)中之溶液中，添加IBX (2.06 g, 7.37 mmol, 1.0 eq.)。將混合物於60℃下在密封管中攪拌1 h。冷卻至rt後，將混合物用飽和連二硫酸鈉(40 mL)洗滌。將相分離。將有機相用飽和碳酸鈉(70 mL)及鹽水(30 mL)洗滌。將水相用DCM (3 × 100 mL)萃取。將有機相合併，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於DCM中之MeOH梯度（1至5%）純化，以提供呈白色油狀物之(3aS,4R,7S,7aR)-3a,4,7,7a-四氫-1H-4,7-乙橋異吲哚(780 mg, 71%)。
向於0℃下冷卻之(3aS,4R,7S,7aR)-3a,4,7,7a-四氫-1H-4,7-乙橋異吲哚(780 mg, 5.31 mmol, 1.0 eq.)於DCM (8 mL)及MeOH (0.6 mL)中之溶液中，添加TMSCN (1.8 mL, 13.3 mmol, 2.5 eq.)。將混合物於0至10℃下攪拌4 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於DCM中之MeOH梯度（1至5%）純化，以提供呈棕色油狀物之(+/-)-(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-乙橋異吲哚-1-甲腈(550 mg, 59%)。
將(+/-)-(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-乙橋異吲哚-1-甲腈(550 mg, 3.16 mmol, 1.0 eq.)於MeOH中之4N HCl (5.5 mL)中之溶液於60℃下攪拌6 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之(+/-)-(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-乙橋異吲哚-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(580 mg, 88%)。 實例59-1 化合物59a
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Figure 02_image1385
以「*」標註之掌性中心係暫時指派的。
向於0℃下冷卻之(+/-)-(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-乙橋異吲哚-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(1 g, 4.10 mmol, 1.0 eq.)於二
Figure 02_image005
烷(15 mL)中之溶液中，添加Na 2CO 3(870 mg, 8.21 mmol, 2.0 eq.)及Boc 2O (1.8 g, 8.21 mmol, 2.0 eq.)。將混合物於rt下攪拌24 h。冷卻至0℃後，添加Na 2CO 3(870 mg, 8.21 mmol, 2.0 eq.)及Boc 2O (1.8 g, 8.21 mmol, 2.0 eq.)。將混合物於rt下攪拌24 h。將混合物用EA (50 mL)稀釋且用水洗滌。將相分離。將水相用EA萃取兩次。將有機相合併，用鹽水洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於PE中之EA梯度（0至30%）純化，以提供呈棕色油狀物之(+/-)-(1S,3aR,4S,7R,7aS)-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-乙橋異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯(1.1 g, 74%)。
將(+/-)-(1S,3aR,4S,7R,7aS)-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-乙橋異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯(900 mg)藉由製備型SFC使用下列條件純化：管柱：Lux Cellulose-2, 30*250 mm, 5 µm；流動相A：CO 2，流動相B：MeOH；流速：60 g/min；梯度：等度10% B；管柱溫度：30℃；背壓：100巴。純化產生(1S*,3aR*,4S*,7R*,7aS*)-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-乙橋異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯(370 mg)及(1R*,3aS*,4R*,7S*,7aR*)-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-乙橋異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯(370 mg)。
(1S*,3aR*,4S*,7R*,7aS*)-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-乙橋異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.22-6.33 (m, 2H), 3.87-4.02 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.52-3.70 (m, 1H), 3.14-3.28 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.40-2.52 (m, 2H), 1.32-1.50 (m, 11H), 1.18-1.30 (m, 2H)。[α] 25 D: -29.1° (c 0.1, CHCl 3)。SFC：Lux Cellulose-2, 4.6*150 mm, 3 µm,流動相A：CO 2，流動相B：MeOH中之0.5% DEA；流速：3 g/min；梯度：等度15% B；管柱溫度：30℃；背壓：100巴，Rt：0.98 min。
(1R*,3aS*,4R*,7S*,7aR*)-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-乙橋異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.22-6.33 (m, 2H), 3.87-4.02 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.52-3.70 (m, 1H), 3.14-3.28 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.40-2.52 (m, 2H), 1.32-1.50 (m, 11H), 1.18-1.30 (m, 2H)。[α] 25 D: +21.6° (c 0.1, CHCl 3)。SFC：Lux Cellulose-2, 4.6*150 mm, 3 µm,流動相A：CO 2，流動相B：MeOH中之0.5% DEA；流速：3 g/min；梯度：等度15% B；管柱溫度：30℃；背壓：100巴，Rt：1.12 min。
向於0℃下冷卻之(1R*,3aS*,4R*,7S*,7aR*)-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-乙橋異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯(100 mg, 0.325 mmol, 1.0 eq.)於THF (1 mL)及水(1 mL)中之溶液中，添加LiOH (21 mg, 0.500 mmol, 1.5 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h，接著在減壓下部分濃縮以移除THF。將殘餘物藉由添加1N HCl酸化直至pH=2。將混合物用EA (3 × 10 mL)萃取。將有機相合併，以Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供呈油狀物之(1R*,3aS*,4R*,7S*,7aR*)-2-(三級丁氧基羰基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-乙橋異吲哚-1-甲酸(82 mg, 86%)。
向於0℃下冷卻之(1R*,3aS*,4R*,7S*,7aR*)-2-(三級丁氧基羰基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-乙橋異吲哚-1-甲酸(160 mg, 0.546 mmol, 1.0 eq.)於DMF (1.6 mL)中之溶液中，添加(S)-2-胺基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺鹽酸鹽(141 mg, 0.655 mmol, 1.2 eq.)、EDCπHCl (208 mg, 1.09 mmol, 2.0 eq.)、HOAt (74 mg, 0.546 mmol, 1.0 eq.)及NEt 3(0.380 mL, 2.73 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌16 h。將混合物用水(10 mL)稀釋並用EA (2 × 10 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由使用ACN中之0.01% FA之C18上快速層析法純化，以提供呈白色固體之(1R*,3aS*,4R*,7S*,7aR*)-1-(((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)胺甲醯基)-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-乙橋異吲哚-2-甲酸三級丁酯(180 mg, 74%)。LC-MS (ESI, m/z): 447 [M+H] +。
將(1R*,3aS*,4R*,7S*,7aR*)-1-(((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)胺甲醯基)-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-乙橋異吲哚-2-甲酸三級丁酯(170 mg, 0.381 mmol, 1.0 eq.)於醚中之2M HCl (20 mL)中之溶液於rt下攪拌5 h。將混合物在減壓下濃縮，以定量提供呈白色固體之(1R*,3aS*,4R*,7S*,7aR*)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-乙橋異吲哚-1-甲醯胺鹽酸鹽。
向於0℃下冷卻之(1R*,3aS*,4R*,7S*,7aR*)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-乙橋異吲哚-1-甲醯胺鹽酸鹽(170 mg, 0.445 mmol, 1.0 eq.)於DMF (1.7 mL)中之溶液中，添加(S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁酸(121 mg, 0.533 mmol, 1.2 eq.)、HATU (253 mg, 0.667 mmol, 1.5 eq.)及DIPEA (0.380 mL, 2.18 mmol, 5.0 eq.)。將混合物於rt下攪拌2 h。將混合物用水(5 mL)稀釋且用EA (3 × 10 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由使用ACN中之0.01% FA之C18上快速層析法純化，以提供呈灰白色固體之(1R*,3aS*,4R*,7S*,7aR*)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-乙橋異吲哚-1-甲醯胺(125 mg, 55%)。
向(1R*,3aS*,4R*,7S*,7aR*)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基) -2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-乙橋異吲哚-1-甲醯胺(100 mg, 0.180 mmol, 1.0 eq.)於DMF (1 mL)中之溶液中，添加吡啶(0.043 mL, 0.540 mmol, 3.0 eq.)及TFAA (0.050 mL, 0.360 mmol, 2.0 eq.)。將混合物於rt下攪拌2 h。將混合物用水(5 mL)稀釋且用EA (3 × 5 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(2 × 5 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（管柱：X-SELECT-C18管柱，19*250 mm，5 µm；流動相A：於水中之10 mM NH₄HCO₃，流動相B：ACN；流速：17 mL/min；梯度：在8 min內10% B至60% B），以提供呈白色固體之(1R*,3aS*,4R*,7S*,7aR*)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-乙橋異吲哚-1-甲醯胺(45 mg, 40%)。 1H NMR (400 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 8.52-8.87 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.02-6.22 (m, 2H), 4.91 (dd, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.08-4.31 (m, 1H), 3.79 (t, 1H), 3.49 (d, 1H), 3.11-3.37 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.51-2.61 (m, 2H), 2.04-2.36 (m, 4H), 1.82 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.44 (d, 2H), 1.13 (m, 2H), 0.96 (s, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 536 [M-H] -。 實例59-2 化合物59b
Figure 02_image1387
化合物59b係類似於如針對化合物59a所述、使用(1S*,3aR*,4S*,7R*,7aS*)-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-乙橋異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯代替(1R*,3aS*,4R*,7S*,7aR*)-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-乙橋異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯來製備。 1H NMR (400 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 8.56-8.85 (m, 2H), 7.30-7.48 (m, 1H), 6.06-6.26 (m, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.50-4.72 (m, 1H), 3.98-4.10 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.28-3.57 (m, 1H), 3.08-3.20 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.53-2.62 (m, 2H), 2.25-2.45 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.65-1.90 (m, 2H), 1.41-1.52 (m, 2H), 1.07-1.23 (m, 2H), 0.85-1.02 (m, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 536 [M-H] -。 實例60 化合物60
Figure 02_image1389
於-30℃下向(1S,2S,3S,6R,7S)-9-亞甲基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-3,4-二甲酸4-三級丁基3-甲酯(400 mg, 1.30 mmol, 1.0 eq.)及重氮甲烷（15 mL, Et 2O過量）於Et 2O (4 mL)中之混合物中，添加乙酸鈀(II) (88.0 mg, 0.390 mmol, 0.3 eq.)。將混合物於-30℃下攪拌30 min。使混合物自然升至rt，過濾且在減壓下濃縮，以提供粗產物（將此過程重複5次，直至起始材料完全轉化）。將粗產物在矽膠管柱上用EtOAc:PE (1:9)進行層析，以提供呈黃色油狀物之(1'S,2'R,5'S,6'S,7'S)-4'-氮雜螺[環丙烷-1,8'-三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷]-4',5'-二甲酸4'-三級丁基5'-甲酯（350 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 222 [M-100+H] +。
將(1'S,2'R,5'S,6'S,7'S)-4'-氮雜螺[環丙烷-1,8'-三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷]-4',5'-二甲酸4'-三級丁基5'-甲酯(350 mg, 1.09 mmol, 1.0 eq.)於氯化氫（10 mL，2 M於Et 2O中）中之溶液於rt下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之(1'S,2'R,5'S,6'S,7'S)-4'-氮雜螺[環丙烷-1,8'-三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷]-5'-甲酸甲酯鹽酸鹽（280 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 222 [M+H] +。
於0℃下向(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,3-二甲基丁酸(251 mg, 1.09 mmol, 1.0 eq.)及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(496 mg, 1.30 mmol, 1.2 eq.)於DMF (5 mL)中之混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(842 mg, 6.52 mmol, 6.0 eq.)。於0℃下攪拌15 min後，添加(1'S,2'R,5'S,6'S,7'S)-4'-氮雜螺[環丙烷-1,8'-三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷]-5'-甲酸甲酯鹽酸鹽(280 mg, 1.09 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(30 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EtOAc:PE (14:86)進行層析，以提供呈黃色油狀物之(1'S,2'R,5'S,6'S,7'S)-4'-[(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,3-二甲基丁醯基]-4'-氮雜螺[環丙烷-1,8'-三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷]-5'-甲酸甲酯(300 mg, 57%)。LC-MS (ESI, m/z): 435 [M+H] +。
向(1'S,2'R,5'S,6'S,7'S)-4'-[(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,3-二甲基丁醯基]-4'-氮雜螺[環丙烷-1,8'-三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷]-5'-甲酸甲酯(300 mg, 0.690 mmol, 1.0 eq.)於THF (3 mL)/水(3 mL)中之混合物中，添加氫氧化鋰(83.0 mg, 3.45 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮以移除THF並用鹽酸(1 M)調整至pH=6。將混合物用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色固體之(1'S,2'R,5'S,6'S,7'S)-4'-[(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,3-二甲基丁醯基]-4'-氮雜螺[環丙烷-1,8'-三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷]-5'-甲酸（280 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 421 [M+H] +。
向(1'S,2'R,5'S,6'S,7'S)-4'-[(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,3-二甲基丁醯基]-4'-氮雜螺[環丙烷-1,8'-三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷]-5'-甲酸(280 mg, 0.667 mmol, 1.0 eq.)於DCM (6 mL)中之溶液中，添加三氟乙酸(2 mL)。將混合物在rt下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈棕色半固體之(1'S,2'R,5'S,6'S,7'S)-4'-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-4'-氮雜螺[環丙烷-1,8'-三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷]-5'-甲酸（213 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 321 [M+H] +。
向(1'S,2'R,5'S,6'S,7'S)-4'-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-4'-氮雜螺[環丙烷-1,8'-三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷]-5'-甲酸(213 mg, 0.667 mmol, 1.0 eq.)於MeOH (5 mL)中之混合物中，添加三乙胺(807 mg, 7.97 mmol, 12.0 eq.)及2,2,2-三氟乙酸乙酯(945 mg, 6.67 mmol, 10.0 eq.)。在rt下將混合物攪拌2天。將混合物在減壓下濃縮以移除MeOH。將混合物用水(30 mL)稀釋且用鹽酸(1 M)調整至pH=6。將混合物用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色固體之(1'S,2'R,5'S,6'S,7'S)-4'-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4'-氮雜螺[環丙烷-1,8'-三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷]-5'-甲酸(240 mg, 75%)。LC-MS (ESI, m/z): 417 [M+H] +。
將N-[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲酸三級丁酯(150 mg, 0.553 mmol, 1.0 eq.)於氯化氫（10 mL，2 M於Et 2O中）中之混合物於rt下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之(2S)-2-胺基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽（115 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 172 [M+H] +。
於0℃下向(1'S,2'R,5'S,6'S,7'S)-4'-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4'-氮雜螺[環丙烷-1,8'-三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷]-5'-甲酸(221 mg, 0.530 mmol, 1.0 eq.)及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(241 mg, 0.635 mmol, 1.2 eq.)於DMF (5 mL)中之混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(411 mg, 3.18 mmol, 6.0 eq.)。於0℃下攪拌15 min後，添加(2S)-2-胺基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽(110 mg, 0.530 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將混合物藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% FA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之(2S)-2-[(1'S,2'R,5'S,6'S,7'S)-4'-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4'-氮雜螺[環丙烷-1,8'-三環[5.2.1.0^{2,6}]癸]-5'-基甲醯胺基]-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(180 mg, 52%)。LC-MS (ESI, m/z): 570 [M+H] +。
向(2S)-2-[(1'S,2'R,5'S,6'S,7'S)-4'-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4'-氮雜螺[環丙烷-1,8'-三環[5.2.1.0^{2,6}]癸]-5'-基甲醯胺基]-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(180 mg, 0.316 mmol, 1.0 eq.)於DCM (3 mL)中之混合物中，添加吡啶(87.0 mg, 1.11 mmol, 3.5 eq.)及三氟乙酸酐(100 mg, 0.474 mmol, 1.5 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(5 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 5 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 5 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30 × 150 mm，5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內34% B至64% B，64% B；波長：254 nm；RT1 (min)：5.33），以提供呈灰白色固體之(1'S,2'R,5'S,6'S,7'S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]-4'-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4'-氮雜螺[環丙烷-1,8'-三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷]-5'-甲醯胺(61.3 mg, 34%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.90- 9.18 (m, 1H), 8.60-8.89 (m, 1H), 7.30-7.65 (m, 1H), 4.82-5.02 (m, 2H), 4.63-4.81 (m, 1H), 3.82-3.95 (m, 1H), 3.61-3.81 (m, 1H), 3.10-3.39 (m, 2H), 2.63-2.85 (m, 1H), 2.30-2.50 (m, 3H), 2.05-2.25 (m, 2H), 1.68-1.90 (m, 3H), 1.60-1.67 (m, 1H), 1.50-1.59 (m, 1H), 1.25-1.42 (m, 2H), 0.95-1.05 (m, 9H), 0.70-0.90 (m, 1H), 0.70-0.90 (m, 2H), -0.15--0.03 (m, 1H)。LC-MS (ESI, m/z): 552 [M+H] +。 實例61 化合物61
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在氮氣下將(1R,2S,3S,6R,7S)-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3,4-二甲酸4-三級丁基3-甲酯(4.00 g, 13.6 mmol, 1.0 eq.)溶解於甲苯(8 mL)中且冷卻至0℃。連續添加(S)-MOP (S)-(-)-2-二苯基膦基-2'-甲氧基-1,1'-聯萘基(15.9 mg, 0.034 mmol, 0.0025 eq.)、[Pd(C3H5)Cl]2烯丙基氯化鈀二聚體(3.00 mg, 0.008 mmol, 0.0006 eq.)及三氯矽烷(5.87 g, 43.5 mmol, 3.2 eq.)。將混合物溫熱至rt，接著攪拌3 d。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物重新溶解於THF (36 mL)及MeOH (36 mL)中。在0℃下將混合物倒入氟化鉀(6.26 g, 108 mmol, 8.0 eq.)及KHCO 3(13.6 g, 136 mmol, 10.0 eq.)於THF (36 mL)及MeOH (36 mL)中之懸浮液中。接著添加H 2O 2(20 mL)。將混合物於rt下攪拌1 d。將混合物用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EA:PE (40:60)進行層析，以提供呈黃色油狀物之(1S,2R,3S,6R,7S)-9-羥基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-3,4-二甲酸4-三級丁基3-甲酯(2.00 g, 47%)。LC-MS (ESI, m/z): 256 [M-56+H] +。
向(1S,2R,3S,6R,7S)-9-羥基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-3,4-二甲酸4-三級丁基3-甲酯(2.00 g, 6.43 mmol, 1.0 eq.)於DMSO (20 mL)中之攪拌混合物中，添加2-碘醯基苯甲酸(5.29 g, 18.9 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜。將反應用飽和碳酸氫鈉(50 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 80 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EA:PE (50:50)進行層析，以提供呈白色油狀物之(1S,2R,3S,6R,7S)-9-側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-3,4-二甲酸4-三級丁基3-甲酯(1.5 g, 78%)。LC-MS (ESI, m/z): 310 [M+H] +。
將(1S,2R,3S,6R,7S)-9-側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-3,4-二甲酸4-三級丁基3-甲酯(1.00 g, 3.23 mmol, 1.0 eq.)於二乙胺基三氟化硫(20 mL)中之混合物於70℃下攪拌6 h。將混合物用二氯甲烷(50 mL)稀釋。於0℃下將反應用飽和碳酸氫鈉(100 mL)淬熄。將混合物用二氯甲烷(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 60 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由利用PE:EA (7:3)之矽膠管柱層析法純化，以提供呈黃色油狀物之(1S,2R,3S,6R,7S)-9,9-二氟-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-3,4-二甲酸4-三級丁基3-甲酯(300 mg, 28%)。LC-MS (ESI, m/z): 310 [M+H] +。
於rt下向(1S,2R,3S,6R,7S)-9,9-二氟-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-3,4-二甲酸4-三級丁基3-甲酯(300 mg, 0.905 mmol, 1.0 eq.)於THF (3 mL)及H 2O (3 mL)中之攪拌混合物中，添加氫氧化鋰(108 mg, 4.52 mmol, 5.0 eq.)。將混合物攪拌2 h且用鹽酸（1M於H 2O中）酸化至pH=3。將水層用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色固體之(1S,2R,3S,6R,7S)-4-(三級丁氧基羰基)-9,9-二氟-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-3-甲酸（270 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 318 [M+H] +。
在0℃下向(1S,2R,3S,6R,7S)-4-(三級丁氧基羰基)-9,9-二氟-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-3-甲酸(270 mg, 0.851 mmol, 1.0 eq.)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物中，添加o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(387 mg, 1.02 mmol, 1.2 eq.)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(658 mg, 5.10 mmol, 6.0 eq.)。將混合物在0℃下攪拌20 min，接著在0℃下添加(2S)-2-胺基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(145 mg, 0.851 mmol, 1.0 eq.)。將混合物藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% TFA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色固體之(1S,2R,3S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-9,9-二氟-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-4-甲酸三級丁酯(200 mg, 50%)。LC-MS (ESI, m/z): 471 [M+H] +。
將(1S,2R,3S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-9,9-二氟-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-4-甲酸三級丁酯(200 mg, 0.425 mmol, 1.0 eq.)於氯化氫（1 mL，2 M於Et 2O中）中之混合物於rt下攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之(2S)-2-{[(1S,2R,3S,6R,7S)-9,9-二氟-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽（160 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 371 [M+H] +。
於rt下向(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁酸(154 mg, 0.680 mmol, 1.6 eq.)於MeCN (2 mL)中之混合物中，添加N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽(238 mg, 0.850 mmol, 2.0 eq.)及N-甲基咪唑(522 mg, 6.37 mmol, 15 eq.)。將混合物攪拌20 min，接著於rt下添加(2S)-2-{[(1S,2R,3S,6R,7S)-9,9-二氟-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽(160 mg, 0.425 mmol, 1.0 eq.)。將混合物藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% FA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色固體之(2S)-2-{[(1S,2R,3S,6R,7S)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-9,9-二氟-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(105 mg, 42%)。LC-MS (ESI, m/z): 580 [M+H] +。
向(2S)-2-{[(1S,2R,3S,6R,7S)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-9,9-二氟-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(100 mg, 0.173 mmol, 1.0 eq.)於DCM (1 mL)中之混合物中，添加吡啶(47.7 mg, 0.605 mmol, 3.5 eq.)及三氟乙酸酐(54.3 mg, 0.259 mmol, 1.5 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(5 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：Xselect CSH C18 OBD管柱30*150 mm 5 µm，n；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在8 min內30% B至60% B，60% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：6），以提供呈灰白色固體之(1S,2R,3S,6R,7S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-9,9-二氟-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-3-甲醯胺(4.7 mg, 4%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.95-9.30 (m, 1H), 8.60-8.95 (m, 1H), 7.30-7.65 (m, 1H), 4.80-5.10 (m, 1H), 4.45-4.80 (m, 2H), 3.60-4.00 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 2.80-2.95(m, 1H), 2.55-2.80 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.05-2.25 (m, 2H), 1.55-1.95 (m, 6H), 0.80-1.40 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 562 [M+H] +。 實例62 化合物62
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向溴(甲基)三苯基-λ 5-磷烷(2.96 g, 8.27 mmol, 1.6 eq.)於甲苯(48 mL)中之混合物中，添加三級丁醇鉀(928 mg, 8.27 mmol, 1.6 eq.)。於110℃下攪拌2 h後，添加(1S,2R,3S,6R,7S)-9-側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-3,4-二甲酸4-三級丁基3-甲酯(1.60 g, 5.17 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在110℃下攪拌整夜。將反應用冰水(50 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EA:PE (15:85)進行層析，以提供呈淺黃色油狀物之(1S,2S,3S,6R,7S)-9-亞甲基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-3,4-二甲酸4-三級丁基3-甲酯(480 mg, 29%)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 4.89-4.96 (m, 1H), 4.71-4.80 (m, 1H), 4.17-4.33 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.52-3.66 (m, 1H), 3.35-3.44 (m, 1H), 2.56-2.85 (m, 3H), 2.33-2.42 (m, 1H), 1.98-2.22(m, 2H), 1.62-1.71 (m, 1H), 1.52-1.60 (m, 1H), 1.36-1.50 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 208[M-100+H] +。
向(1S,2S,3S,6R,7S)-9-亞甲基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-3,4-二甲酸4-三級丁基3-甲酯(220 mg, 0.716 mmol, 1.0 eq.)於四氫呋喃(2 mL)/水(2 mL)中之混合物中，添加氫氧化鋰(86.0 mg, 3.58 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌3 h。將反應用水(5 mL)淬熄並用EtOAc (5 mL)萃取。將水相用HCl (1M)調整至pH=6。將混合物用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 5 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之(1S,2S,3S,6R,7S)-4-(三級丁氧基羰基)-9-亞甲基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-3-甲酸（170 mg，76%，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 194 [M-Boc+H] +。
於0℃下向(1S,2S,3S,6R,7S)-4-(三級丁氧基羰基)-9-亞甲基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-3-甲酸(201 mg, 0.684 mmol, 1.0 eq.)及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(312 mg, 0.821 mmol, 1.2 eq.)於DMF (5 mL)中之混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(530 mg, 4.10 mmol, 6.0 eq.)。於0℃下攪拌15 min後，添加(2S)-2-胺基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽(142 mg, 0.684 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將混合物藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% TFA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色固體之(1S,2S,3S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-9-亞甲基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-4-甲酸三級丁酯(180 mg, 50%)。LC-MS (ESI, m/z): 447 [M+H] +。
將(1S,2S,3S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-9-亞甲基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-4-甲酸三級丁酯(160 mg, 0.358 mmol, 1.0 eq.)於氯化氫（5 mL，2 M於Et 2O中）中之混合物於rt下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之(2S)-2-{[(1S,2S,3S,6R,7S)-9-亞甲基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽（137 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 540 [M+H] +。
於rt下向(2S)-2-{[(1S,2S,3S,6R,7S)-9-亞甲基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽(137 mg, 0.358 mmol, 1.0 eq.)、(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁酸(81.0 mg, 0.358 mmol, 1.0 eq.)及N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽(130 mg, 0.465 mmol, 1.3 eq.)於MeCN (3 mL)中之混合物中，添加N-甲基咪唑(294 mg, 3.58 mmol, 10.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將混合物藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% TFA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之(2S)-2-{[(1S,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-9-亞甲基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺（160 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 556 [M+H] +。
向(2S)-2-{[(1S,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-9-亞甲基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(160 mg, 0.288 mmol, 1.0 eq.)於DCM (3 mL)中之混合物中，添加吡啶(80.0 mg, 1.01 mmol, 3.5 eq.)及三氟乙酸酐(91.0 mg, 0.432 mmol, 1.5 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(5 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 5 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 5 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30 × 150 mm，5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內32% B至62% B，62% B；波長：254 nm；RT：5.07 min），以提供呈白色固體之(1S,2S,3S,6R,7S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-9-亞甲基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-3-甲醯胺(30.2 mg, 19%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.48-9.05 (m, 2H), 7.35-7.55 (m, 1H), 4.81-5.10 (m, 1H), 4.75-4.80 (m, 1H), 4.53-4.74 (m, 1H), 4.40-4.52 (m, 1H), 4.20-4.39 (m, 1H), 3.45-3.90 (m, 2H), 3.10-3.43 (m, 2H), 2.65-2.95 (m, 2H), 2.50-2.64 (m, 1H), 2.28-2.45 (m, 2H), 1.82-2.26 (m, 4H), 1.25-1.81 (m, 4H), 0.80-1.15 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 538 [M+H] +。 實例63 化合物63
Figure 02_image1399
Figure 02_image1401
Figure 02_image1403
向(1R,2S,3S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-甲酸三級丁酯(250 mg, 0.578 mmol, 1.0 eq.)於DCM (1 mL)中之攪拌混合物中，添加氯化氫（3 mL，4M於1,4-二
Figure 02_image005
烷中）。將混合物於rt下攪拌2 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之(2S)-2-[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基甲醯胺基]-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽（220 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 333 [M+H] +。
於rt下向(2S)-2-[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基甲醯胺基]-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽(220 mg, 0.596 mmol, 1.0 eq.)及(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,3-二甲基戊-4-炔酸(143 mg, 0.596 mmol, 1.0 eq.)於DMF (3 mL)中之攪拌混合物中，添加o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(272 mg, 0.715 mmol, 1.2 eq.)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(462 mg, 3.57 mmol, 6.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將粗產物藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% FA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色固體之N-[(2S)-1-[(1R,2S,3S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-基]-3,3-二甲基-1-側氧基戊-4-炔-2-基]胺甲酸三級丁酯(260 mg, 77%)。LC-MS (ESI, m/z): 556 [M+H] +。
向N-[(2S)-1-[(1R,2S,3S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-基]-3,3-二甲基-1-側氧基戊-4-炔-2-基]胺甲酸三級丁酯(260 mg, 0.484 mmol, 1.0 eq.)於DCM (1 mL)中之攪拌混合物中，添加氯化氫（3 mL，4M於二
Figure 02_image005
烷中）。將混合物於rt下攪拌2 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基戊-4-炔醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽（240 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 456 [M+H] +。
於rt下向(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基戊-4-炔醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽(240 mg, 0.488 mmol, 1.0 eq.)及1-氟環丙烷-1-甲酸(50.7 mg, 0.488 mmol, 1.0 eq.)於DMF (3 mL)中之攪拌混合物中，添加o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(222 mg, 0.586 mmol, 1.2 eq.)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(378 mg, 2.92 mmol, 6.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將粗產物藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% FA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供N-[(2S)-1-[(1R,2S,3S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-基]-3,3-二甲基-1-側氧基戊-4-炔-2-基]-1-氟環丙烷-1-甲醯胺(170 mg, 61%)。LC-MS (ESI, m/z): 542 [M+H] +。
於rt下向N-[(2S)-1-[(1R,2S,3S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-基]-3,3-二甲基-1-側氧基戊-4-炔-2-基]-1-氟環丙烷-1-甲醯胺(170 mg, 0.314 mmol, 1.0 eq.)於DCM (2 mL)中之攪拌混合物中，添加吡啶(99.3 mg, 1.25 mmol, 4.0 eq.)及三氟乙酸酐(118 mg, 0.565 mmol, 1.8 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(20 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 20 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC以下列條件純化（管柱：Xselect CSH F-Phenyl OBD管柱，19*250 mm，5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內33% B至63% B，63% B；波長：254 nm；RT1 (min)：4.95），以提供呈白色固體之(1R,2S,3S,6R,7S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]-4-[(2S)-2-[(1-氟環丙基)甲醯胺基]-3,3-二甲基戊-4-炔醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲醯胺(60 mg, 36%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6,80℃) δ 8.50-8.90 (m, 1H), 7.30-7.60 (m, 1H), 6.80-7.20 (m,1H), 5.92-6.24 (m, 2H), 4.68-4.95 (m, 1H), 4.54-4.65 (m, 1H), 3.94-4.32 (m, 1H), 3.57-3.71 (m, 1H), 3.33-3.52 (m, 1H), 3.06-3.21 (m, 2H), 2.67-3.02 (m, 5H), 2.25-2.45 (m, 1H), 2.06-2.24 (m, 2H), 1.58-1.87 (m, 2H), 1.01 -1.45 (m, 12H)。LC-MS (ESI, m/z): 524 [M+H] +。 實例64 化合物64
Figure 02_image1405
向N-[(2S)-1-[(1R,2S,3S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]胺甲酸三級丁酯(600 mg, 1.10 mmol, 1.0 eq.)於EtOAc (20 mL)中之混合物中，添加10%活性碳載鈀(300 mg)。將混合物在rt下在氫氣下攪拌2 h。將混合物通過矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之N-[(2S)-1-[(1S,2S,3S,6R,7R)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-4-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]胺甲酸三級丁酯（590 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 548 [M+H] +。
將N-[(2S)-1-[(1S,2S,3S,6R,7R)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-4-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]胺甲酸三級丁酯(590 mg, 1.08 mmol, 1.0 eq.)於氯化氫（20 mL，2 M於Et 2O中）中之混合物於rt下攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之(2S)-2-{[(1S,2S,3S,6R,7R)-4-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽（520 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 448 [M+H] +。
於0℃下向1-氟環丙烷-1-甲酸(112 mg, 1.07 mmol, 1.0 eq.)及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(490 mg, 1.29 mmol, 1.2 eq.)於DMF (10 mL)中之混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(833 mg, 6.44 mmol, 6.0 eq.)。於0℃下攪拌15 min後，添加(2S)-2-{[(1S,2S,3S,6R,7R)-4-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽(520 mg, 1.07 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將混合物藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% TFA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色固體之N-[(2S)-1-[(1S,2S,3S,6R,7R)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-4-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-1-氟環丙烷-1-甲醯胺(500 mg, 84%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.16-8.26 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.27-7.37 (m, 2H), 6.94-7.08 (m, 1H), 4.70-4.78 (m, 1H), 4.54-4.62 (m, 1H), 4.19-4.33 (m, 1H), 3.75-3.86 (m, 1H), 3.57-3.67 (m, 1H), 3.01-3.19 (m, 2H), 2.53-2.63 (m, 1H), 2.42-2.49 (m, 1H), 2.25-2.39 (m, 2H), 2.08-2.21 (m, 2H), 1.92-1.99 (m, 1H), 1.59-1.70 (m, 1H), 1.44-1.53 (m, 2H), 1.33-1.42 (m, 3H), 1.20-1.30 (m, 4H), 1.06-1.15 (m, 2H), 0.93-1.01 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 534[M+H] +。
向N-[(2S)-1-[(1S,2S,3S,6R,7R)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-4-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-1-氟環丙烷-1-甲醯胺(500 mg, 0.937 mmol, 1.0 eq.)於DCM (10 mL)中之混合物中，添加吡啶(259 mg, 3.28 mmol, 3.5 eq.)及三氟乙酸酐(295 mg, 1.40 mmol, 1.5 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(30 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 30 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30 × 150 mm，5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內30% B至60% B，60% B；波長：254 nm；RT1 (min)：6），以提供呈白色固體之(1S,2S,3S,6R,7R)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]-4-[(2S)-2-[(1-氟環丙基)甲醯胺基]-3,3-二甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-3-甲醯胺(217.4 mg, 44%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.60-8.88 (m, 1H), 7.32-7.60 (m, 1H), 6.72-7.26 (m, 1H), 4.80-5.00 (m, 1H), 4.62-4.79 (m, 1H), 4.21-4.60 (m, 1H), 3.75-3.95 (m, 1H), 3.30-3.70 (m, 1H), 3.05-3.25 (m, 2H), 2.55-2.74 (m, 1H), 2.38-2.45 (m, 1H), 2.26-2.37 (m, 2H), 1.98 -2.25 (m, 3H), 1.65-1.90 (m, 2H), 1.40-1.58 (m, 2H), 1.20-1.39 (m, 6H), 1.05-1.19 (m, 2H), 0.75-1.04 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 516 [M+H] +。 實例65 化合物65
Figure 02_image1407
Figure 02_image1409
於0℃下向1-氟環丁烷-1-甲酸(66.0 mg, 0.555 mmol, 1.2 eq.)及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(349 mg, 0.916 mmol, 2.0 eq.)於DMF (5 mL)中之混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(593 mg, 4.58 mmol, 10.0 eq.)。於0℃下攪拌20分鐘後，添加(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(200 mg, 0.458 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將混合物過濾。將濾液藉由逆相層析法純化（管柱：Agela C 18管柱，120 g；流動相A：水(10 mM NH 4HCO 3)，流動相B：ACN；流速：50 mL/min；梯度：在30 min內0% B至60% B；波長：210 nm）。將所收集之流份在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-2-(1-氟環丁烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(210 mg, 84%)。LC-MS (ESI, m/z): 546 [M+H] +。
於rt下向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-2-(1-氟環丁烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(210 mg, 0.385 mmol, 1.0 eq.)於DCM (10 mL)中之溶液中，添加吡啶(124 mg, 1.56 mmol, 4.0 eq.)及三氟乙酸酐(147 mg, 0.700 mmol, 1.8 eq.)。將混合物在rt下攪拌3 h。將混合物用水(50 mL)稀釋並用DCM (3 × 100 mL)萃取。將有機層用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並過濾。將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由逆相層析法純化（管柱：Agela C 18管柱，120 g；流動相A：水(10 mM NH 4HCO 3)，流動相B：ACN；流速：50 mL/min；梯度：在50 min內0% B至100% B；波長：210 nm），接著藉由製備型HPLC再純化（管柱：XBridge Shield RP 18OBD管柱，30*150 mm，5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內28% B至58% B，58% B；波長：254 nm；RT（分鐘）：5.18），以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙基)-2-((S)-2-(1-氟環丁烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺（73.4 mg，36%產率）。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.62-8.85 (m, 1H), 7.39-7.59 (m, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 6.00-6.05 (m, 1H), 5.90-5.96 (m, 1H), 4.90-4.91 (m, 1H), 4.40-4.50 (m, 1H), 4.00-4.15 (m, 1H), 3.64-3.70 (m, 1H), 3.40-3.52 (m, 1H), 2.93-3.20 (m, 5H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.49-2.60 (m, 1H), 2.22-2.48 (m, 4H), 2.05-2.20 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 1H), 1.60-1.80 (m, 3H), 1.30-1.50 (m, 2H), 0.90 (s, 9H)。LC-MS (ESI, m/z)：528 [M+H] +。 實例66 化合物66
Figure 02_image1411
於0℃下向雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(62 mg, 0.555 mmol, 1.2 eq.)及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(349 mg, 0.916 mmol, 2 eq.)於DMF (5 mL)中之混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(593 mg, 4.58 mmol, 10.0 eq.)。於0℃下攪拌20分鐘後，添加(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(200 mg, 0.458 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h，接著過濾。將濾液藉由逆相層析法純化（管柱：Agela C 18管柱，120 g；流動相A：水(10 mM NH 4HCO 3)，流動相B：ACN；流速：50 mL/min；梯度：在25 min內0% B至50% B；波長：210 nm）。將所收集之流份在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-2-(雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺（210 mg，兩個步驟產率為85%）。LC-MS (ESI, m/z): 540 [M+H] +。
在rt下向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-2-(雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(210 mg, 0.389 mmol, 1.0 eq.)於DCM (10 mL)中之溶液中，添加吡啶(124 mg, 1.56 mmol, 4.0 eq.)及三氟乙酸酐(147 mg, 0.700 mmol, 1.8 eq.)。將混合物在rt下攪拌3 h。將混合物用水(50 mL)稀釋並用DCM (3 × 100 mL)萃取。將有機層用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並過濾。將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由逆相層析法純化（管柱：Agela C 18管柱，120 g；流動相A：水(10 mM NH 4HCO 3)，流動相B：ACN；流速：50 mL/min；梯度：在50 min內0% B至100% B；波長：210 nm），接著藉由製備型HPLC再純化（管柱：XBridge Shield RP 18OBD管柱，30*150 mm，5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內28% B至48% B，48% B；波長：254 nm；RT（分鐘）：4.75），以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-((S)-2-(雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺（89.2 mg，44%產率）。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.61-8.78 (m, 1H), 7.38-7.41 (m, 1H), 6.75 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.96-6.00 (m, 2H), 4.90-4.91 (m, 1H), 4.44 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.98-4.10 (m, 1H), 3.40-3.61 (m, 2H), 3.06-3.30 (m, 2H), 2.90-3.05 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.40-2.49 (m, 2H), 2.00-2.20 (m, 2H), 1.98 (s, 6H), 1.60-1.80 (m, 2H), 1.30-1.38 (m, 2H), 0.81-0.88 (s, 9H)。LC-MS (ESI, m/z)：522 [M+H] +。 實例67 化合物67
Figure 02_image1413
向N-[(2S)-1-[(1R,2S,3S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]胺甲酸三級丁酯(500 mg, 0.916 mmol, 1.0 eq.)及10%活性碳載鈀(250 mg)於EtOAc (5 mL)中之攪拌混合物中。將混合物在rt下在氫氣下攪拌1 h。將混合物通過矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之N-[(2S)-1-[(1S,2S,3S,6R,7R)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-4-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]胺甲酸三級丁酯（480 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 548 [M+H] +。
向N-[(2S)-1-[(1S,2S,3S,6R,7R)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-4-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]胺甲酸三級丁酯(480 mg, 0.876 mmol, 1.0 eq.)於DCM (15 mL)中之攪拌混合物中，添加三氟乙酸(5 mL)。將混合物於rt下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈棕色油狀物之(2S)-2-{[(1S,2S,3S,6R,7R)-4-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺（390 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 448 [M+H] +。
向(2S)-2-{[(1S,2S,3S,6R,7R)-4-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(480 mg, 1.07 mmol, 1.0 eq.)及2,2-二氯-2-氟乙酸乙酯(938 mg, 5.36 mmol, 5.0 eq.)於甲醇(5 mL)中之攪拌混合物中，添加三乙胺(1.41 g, 13.9 mmol, 13.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌5 d，接著在減壓下濃縮以移除甲醇。將混合物用水(20 mL)稀釋且用鹽酸(1M)調整至pH=6。將混合物用EtOAc (3 × 80 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之(2S)-2-{[(1S,2S,3S,6R,7R)-4-[(2S)-2-(2,2-二氯-2-氟乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺（220 mg，35%，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 576 [M+H] +。
向(2S)-2-{[(1S,2S,3S,6R,7R)-4-[(2S)-2-(2,2-二氯-2-氟乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(220 mg, 0.382 mmol, 1.0 eq.)於DCM (3 mL)中之攪拌混合物中，添加吡啶(120 mg, 1.52 mmol, 4.0 eq.)及三氟乙酸酐(136 mg, 0.649 mmol, 1.7 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(15 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 15 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 15 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，19*250 mm，10 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內40% B至70% B，70% B；波長：254 nm；RT1 (min)：6.02），以提供呈白色固體之(1S,2S,3S,6R,7R)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]-4-[(2S)-2-(2,2-二氯-2-氟乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-3-甲醯胺(57.9 mg, 26%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.69-8.89 (m, 1H), 8.08-8.30 (m, 1H), 7.34-7.80 (m, 1H), 4.80-5.00 (m, 1H), 4.60-4.76 (m, 1H), 4.45-4.59 (m, 1H), 3.78-3.90 (m, 1H), 3.52-3.72 (m, 1H), 3.05-3.25 (m, 2H), 2.60-2.73 (m, 1H), 2.30-2.48 (m, 3H), 2.08-2.29 (m, 3H), 1.61-1.92 (m, 2H), 1.38-1.45 (m, 1H), 1.46-1.60 (m, 1H), 1.18-1.32 (m, 3H), 1.08-1.15 (m, 1H), 0.70-1.15 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 558 [M+H] +。 實例68 化合物68
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Figure 02_image1417
向4-甲氧基苯胺(7.00 g, 56.8 mmol, 1.0 eq.)於DCM (100 mL)中之溶液中，添加2-羥基-2-甲氧基乙酸甲酯(6.83 g, 56.8 mmol, 1.0 eq.)及硫酸鎂(34.2 g, 284 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌3 h。將混合物通過矽藻土墊過濾並用DCM (3 × 100 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之(Z)-2-((4-甲氧基苯基)亞胺基)乙酸甲酯（11.0 g，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 194 [M+H] +。
於rt下向粉狀分子篩(5 Å, 5.5 g)、2-胺基-3-(三級丁氧基)丁酸(499 mg, 2.85 mmol, 0.05 eq.)、磺醯胺(274 mg, 2.85 mmol, 0.05 eq.)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(348 mg, 2.85 mmol, 0.05 eq.)於DCM (60 mL)中之混合物中，添加(Z)-2-((4-甲氧基苯基)亞胺基)乙酸甲酯(11.0 g, 56.9 mmol, 1.0 eq.)及環縮丁醛(7.66 g, 91.1 mmol, 1.6 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜。將反應用水(50 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 150 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 100 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EA:PE (16:100)進行層析，以提供呈紅色油狀物之(S)-2-(1-甲醯基環丁基)-2-((4-甲氧基苯基)胺基)乙酸甲酯（2.6 g，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 278 [M+H] +。
於0℃下在氮氣下向甲基三苯基溴化鏻(4.69 g, 13.1 mmol, 1.4 eq.)於甲苯(30 mL)中之攪拌混合物中，添加雙(三甲基矽基)醯胺鈉（6.55 mL，13.1 mmol，1.4 eq.，2 M於THF中）。將混合物於0℃下攪拌1 h，接著添加(S)-2-(1-甲醯基環丁基)-2-((4-甲氧基苯基)胺基)乙酸甲酯(2.6 g, 9.38 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在0℃下攪拌1 h。將反應用水(20 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EA:PE (11:100)進行層析，以提供呈黃色油狀物之(S)-2-((4-甲氧基苯基)胺基)-2-(1-乙烯基環丁基)乙酸甲酯(820 mg, 31%)。LC-MS (ESI, m/z): 276 [M+H] +。
向(S)-2-((4-甲氧基苯基)胺基)-2-(1-乙烯基環丁基)乙酸甲酯(820 mg, 2.98 mmol, 1.0 eq.)於CH 3CN (20 mL)及H 2O (5 mL)中之攪拌混合物中，添加硝酸鈰銨(8.19 g, 14.9 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。添加THF (5 mL)，且將混合物用三乙胺鹼化至pH=8。添加二碳酸二-三級丁酯(3.90 g, 17.9 mmol, 6.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用H 2O (30 mL)淬熄。將混合物用EA (3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EA:PE (6:100)進行層析，以提供呈黃色油狀物之(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-(1-乙烯基環丁基)乙酸甲酯（470 mg，粗製物）。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 5.72-5.80 (m, 1H), 5.35-5.52 (m, 2H), 4.45-4.50 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.25-2.45 (m, 1H), 2.10-2.21 (m, 2H), 1.75-2.00 (m, 3H), 1.47 (s, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 270 [M+H] +。
向(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-(1-乙烯基環丁基)乙酸甲酯(470 mg, 1.75 mmol, 1.0 eq.)於THF (3 mL)、H 2O (2 mL)及MeOH (1 mL)中之混合物中，添加氫氧化鋰(209 mg, 8.73 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在50℃下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮以移除MeOH。將混合物用HCl (1 M)調整至pH=5。將混合物用EA (3 × 80 mL)萃取。將有機層合併，以無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-(1-乙烯基環丁基)乙酸（420 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 256 [M+H] +。
於0℃下向(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-(1-乙烯基環丁基)乙酸(467 mg, 1.83 mmol, 1.0 eq.)及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(834 mg, 2.19 mmol, 1.2 eq.)於二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.42 g, 11.0 mmol, 6.0 eq.)。攪拌20 min後，添加(1R,2S,3S,6R,7S)-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(420 mg, 1.83 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(5 mL)淬熄。將粗產物藉由C18管柱用CH3CN/水(0.05% FA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-((S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-(1-乙烯基環丁基)乙醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸甲酯(430 mg, 54%)。LC-MS (ESI, m/z): 431 [M+H] +。
向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-((S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-(1-乙烯基環丁基)乙醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸甲酯(430 mg, 1.00 mmol, 1.0 eq.)於THF (3 mL)、MeOH (1 mL)及H 2O (2 mL)中之混合物中，添加氫氧化鋰(120 mg, 4.99 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在50℃下攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮以移除MeOH。將混合物用HCl (1 M)調整至pH=5。將混合物用EA (3 × 80 mL)萃取。將有機層合併，以無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-((S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-(1-乙烯基環丁基)乙醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸(310 mg, 71%)。LC-MS (ESI, m/z): 417 [M+H] +。
向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-((S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-(1-乙烯基環丁基)乙醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸(310 mg, 0.744 mmol, 1.0 eq.)於DCM (3 mL)中之溶液中，添加於rt下攪拌之三氟乙酸(1 mL)。將混合物於rt下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈棕色半固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-((S)-2-胺基-2-(1-乙烯基環丁基)乙醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸（280 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 317 [M+H] +。
向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-((S)-2-胺基-2-(1-乙烯基環丁基)乙醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸(280 mg, 0.885 mmol, 1.0 eq.)於MeOH (3 mL)中之溶液中，添加三乙胺(1.07 g, 10.6 mmol, 12.0 eq.)及2,2,2-三氟乙酸乙酯(1.26 g, 8.85 mmol, 10.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 d。將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物在減壓下濃縮以移除MeOH。將混合物用HCl (1 M)調整至pH=4，接著用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-((S)-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2-(1-乙烯基環丁基)乙醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸（260 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 413 [M+H] +。
於0℃下向(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-2-(1-乙烯基環丁基)-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)乙醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸(260 mg, 0.630 mmol, 1.00 eq.)於CH 3CN (5 mL,)中之混合物中，添加N,N,N,N-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽(212 mg, 0.756 mmol, 1.2 eq.)及1-甲基-1H-咪唑(311 mg, 3.78 mmol, 6.0 eq.)。攪拌20 min後，添加(S)-2-胺基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺(108 mg, 0.630 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將粗產物藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% TFA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2-(1-乙烯基環丁基)乙醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(130 mg, 36%)。LC-MS (ESI, m/z)：566 [M+H]+。
向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2-(1-乙烯基環丁基)乙醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(130 mg, 0.230 mmol, 1.0 eq.)於DCM (3 mL)中之混合物中，添加吡啶(90.9 mg, 1.15 mmol, 5.0 eq.)及三氟乙酸酐(86.9 mg, 0.414 mmol, 1.8 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(5 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 30 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：Xselect CSH C18 OBD管柱30*150 mm 5 µm，n；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在8 min內30% B至60% B，60% B；波長：254/220 nm；RT1 (min)：6；），以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙基)-2-((S)-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2-(1-乙烯基環丁基)乙醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(46.2 mg, 36%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.94-9.00 (m, 1H), 8.60-8.77 (m, 1H), 7.38-7.52 (m, 1H), 5.99-6.18 (m, 2H), 5.83-5.98 (m, 1H), 5.15-5.20 (m, 2H), 4.79-4.92 (m, 1H), 4.52-4.69 (m, 1H), 3.88-4.02 (m, 1H), 3.56-3.64 (m, 1H), 3.27-3.34 (m, 1H), 3.00-3.21 (m, 3H), 2.84-2.97 (m, 2H), 2.66-2.79 (m, 1H), 2.24-2.40 (m, 2H), 1.97-2.21 (m, 3H), 1.56-1.66 (m, 3H), 1.68-1.89 (m, 3H), 1.31-1.43 (m, 2H)。LC-MS (ESI, m/z): 548 [M+H] +。 實例69 化合物69
Figure 02_image1419
Figure 02_image1421
Figure 02_image1423
於0℃下向甲基三苯基溴化鏻(13.2 g, 37.2 mmol, 1.1 eq.)於甲苯(100 mL)中之溶液中，添加雙(三甲基矽基)醯胺鈉(6.80 g, 37.2 mmol, 1.1 eq.)。將混合物溫熱至rt且攪拌30 min。冷卻至0℃後，添加(2S)-2-[(4-甲氧基苯基)胺基]-3,3-二甲基-4-側氧基丁酸甲酯(9.00 g, 33.9 mmol, 1.0 eq.)於甲苯中之溶液。將混合物攪拌整夜並倒入冰冷的水(100 mL)中。將混合物用乙酸乙酯(3 × 200 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(100 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EA:PE (12:88)進行層析，以提供呈棕色油狀物之(2S)-2-[(4-甲氧基苯基)胺基]-3,3-二甲基戊-4-烯酸甲酯(5.00 g, 56%)。LC-MS (ESI, m/z): 264 [M+H] +。
於rt下向(2S)-2-[(4-甲氧基苯基)胺基]-3,3-二甲基戊-4-烯酸甲酯(5.00 g, 18.9 mmol, 1.0 eq.)於CH 3CN (45 mL)及H 2O (15 mL)中之攪拌混合物中，添加硝酸鈰銨(52.2 g, 94.9 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。向混合物中添加THF (10 mL)並用三乙胺鹼化至pH = 8。添加二碳酸二-三級丁酯(24.8 g, 113 mmol, 6.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水淬熄。將混合物用EA (3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 80 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EA:PE (1:9)進行層析，以提供呈黃色油狀物之(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,3-二甲基戊-4-烯酸甲酯（3.2 g，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 158 [M-100+H] +。
於-30℃下向(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,3-二甲基戊-4-烯酸甲酯(1.80 g, 7.00 mmol, 1.0 eq.)於Et 2O (20 mL)中之溶液中，添加重氮甲烷(54.0 g, 210 mmol, 30.0 eq.)及乙酸鈀(II) (0.235 g, 1.05 mmol, 0.15 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h，接著過濾。將濾餅用二乙醚(3 × 80 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EA:PE (13:87)進行層析，以提供呈淺黃色油狀物之(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-環丙基-3-甲基丁酸甲酯(0.800 g, 42%)。LC-MS (ESI, m/z): 272 [M+H] +。
在rt下向(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-環丙基-3-甲基丁酸甲酯(800 mg, 2.95 mmol, 1.0 eq.)於THF (18 mL)及H 2O (18 mL)中之攪拌混合物中，添加氫氧化鋰(338 mg, 14.7 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在60℃下攪拌3 h。將混合物用鹽酸(2M)酸化至pH = 3。將水層用EA (3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 80 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色固體之(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-環丙基-3-甲基丁酸（500 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 258 [M+H] +。
在0℃下向(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-環丙基-3-甲基丁酸(500 mg, 1.94 mmol, 1.0 eq.)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物中，添加o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(886 mg, 2.33 mmol, 1.2 eq.)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.50 g, 11.6 mmol, 6.0 eq.)。將混合物在0℃下攪拌20 min，接著在0℃下添加(1R,2S,3S,6R,7S)-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸甲酯(375 mg, 1.94 mmol, 1.00 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將混合物藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% FA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色固體之(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-環丙基-3-甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸甲酯(450 mg, 53%)。LC-MS (ESI, m/z): 433 [M+H] +。
在rt下向(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-環丙基-3-甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸甲酯(450 mg, 1.04 mmol, 1.0 eq.)於THF (5 mL)及H 2O (5 mL)中之攪拌混合物中，添加氫氧化鋰(119 mg, 5.20 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌3 h，接著用鹽酸(1M)酸化至pH=3。將水層用EA (3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。將混合物在減壓下濃縮，以提供呈淺橘色固體之(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-環丙基-3-甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸（400 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 419 [M+H] +。
在rt下向(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-環丙基-3-甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸(400 mg, 0.956 mmol, 1.0 eq.)於DCM (5 mL)中之攪拌混合物中，添加三氟乙酸(1.7 mL)。將混合物在rt下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈棕黃色油狀物之(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-2-胺基-3-環丙基-3-甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸（338 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 319 [M+H] +。
向(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-2-胺基-3-環丙基-3-甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸(0.338 g, 1.06 mmol, 1.0 eq.)及三乙胺(1.28 g, 12.7 mmol, 12 eq eq.)於MeOH (4 mL)中之攪拌混合物中，添加2,2,2-三氟乙酸乙酯(1.50 g, 10.6 mmol, 10 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜，接著用鹽酸(1M)酸化至pH=4。將混合物用EA (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色油狀物之(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-3-環丙基-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸(0.33 g, 75%)。LC-MS (ESI, m/z): 415 [M+H] +。
於0℃下向(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-3-環丙基-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸(285 mg, 0.688 mmol, 1.0 eq.)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物中，添加o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(313 mg, 0.825 mmol, 1.2 eq.)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(531 mg, 4.12 mmol, 6.0 eq.)。將混合物於0℃下攪拌20 min，接著於0℃下添加(2S)-2-胺基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(117 mg, 0.688 mmol, 1.0 eq.)。將混合物於rt下攪拌2 h。將混合物藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% FA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色固體之(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-3-環丙基-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(160 mg, 40%)。LC-MS (ESI, m/z)：568 [M+H] +。
向(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-3-環丙基-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(160 mg, 0.282 mmol, 1.0 eq.)於DCM (2 mL)中之混合物中，添加吡啶(77.9 mg, 0.987 mmol, 3.5 eq.)及三氟乙酸酐(94.7 mg, 0.451 mmol, 1.6 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(5 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：Kinetex EVO C18管柱，30*150，5um；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內39% B至59% B，59% B；波長：254 nm；RT1 (min)：5），以提供呈白色固體之(1R,2S,3S,6R,7S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]-4-[(2S)-3-環丙基-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲醯胺(79.8 mg, 51%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.10-9.15 (m, 2H), 7.30-7.65 (m, 1H), 5.95-6.30 (m, 2H), 4.80-5.00 (m, 1H), 4.55-4.75 (m, 1H), 3.85-4.30 (m, 1H), 3.60-3.80 (m, 1H), 3.35-3.60 (m, 1H), 3.10-3.30 (m, 2H), 3.00-3.05 (m, 1H), 2.80-3.00 (m, 2H), 2.65-2.80 (m, 1H), 2.25-2.45 (m, 1H), 2.00-2.25 (m, 2H), 1.60-1.95 (m, 2H), 1.30-1.50 (m, 2H), 0.60-0.98 (m, 7H), 0.20-0.35 (m, 3H), 0.05-0.20 (m, 1H)。LC-MS (ESI, m/z)：550 [M+H] +。 實例70 化合物70
Figure 02_image1097
化合物70係類似於如針對化合物42所述、使用(S)-3,3-二甲基-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丁酸代替甲基(S)-3,3-二甲基-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酸來製備。 1H NMR (500 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 8.54 (d, 1H), 7.30-7.44 (m, 1H), 5.97-6.12 (m, 2H), 4.77-4.94 (m, 1H), 4.21-4.55 (m, 1H), 3.95-4.06 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.41-3.56 (m, 1H), 3.25-3.40 (m, 2H), 3.07-3.24 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.85-2.95 (m, 2H), 2.68-2.82 (m, 1H), 2.29-2.41 (m, 2H), 2.05-2.24 (m, 3H), 1.65-1.98 (m, 4H), 1.39 (m, 2H), 0.94 (s, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 496 [M+H] +。
(S)-3,3-二甲基-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丁酸：向於0℃下冷卻之(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸甲酯鹽酸鹽(1 g, 5.52 mmol, 1.0 eq.)於DCM (30 mL)中之懸浮液中，添加吡啶(0.91 mL, 11.0 mmol, 2.0 eq.)及4-溴丁醯氯(0.76 mL, 6.62 mmol, 1.2 eq.)。將混合物於rt下攪拌16 h，接著用水洗滌。將相分離。將水相用DCM (3 × 10 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(15 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於己烷中之EA梯度（10至15%）純化，以提供呈黃色液體之(S)-2-(4-溴丁醯胺基)-3,3-二甲基丁酸甲酯(1.1 g, 68%)。
向於0℃下冷卻之(S)-2-(4-溴丁醯胺基)-3,3-二甲基丁酸甲酯(500 mg, 1.70 mmol, 1.0 eq.)於DMF (5 mL)中之溶液中，添加NaH (68 mg, 2.83 mmol, 1.7 eq.)。將混合物在rt下攪拌16 h。將反應藉由添加飽和NH 4Cl淬熄。將混合物用EA (3 x10 mL)萃取。將有機相合併，用冷水(3 x10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於己烷中之EA梯度（10至15%）純化，以提供呈黃色液體之(S)-3,3-二甲基-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丁酸甲酯(250 mg, 69%)。
向於0℃下冷卻之(S)-3,3-二甲基-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丁酸甲酯(400 mg, 1.86 mmol, 1.0 eq.)於THF (2 mL)及水(2 mL)中之溶液中，添加LiOH (197 mg, 4.67 mmol, 2.5 eq.)。將混合物在rt下攪拌16 h，接著在減壓下部分濃縮以移除THF。將殘餘物用水(5 mL)稀釋並用Et 2O (2 × 10 mL)萃取。將水層用2N HCl酸化並用於DCM中之10% iPrOH (5 × 10 mL)萃取。將有機相合併，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物用於戊烷中之5% Et 2O研製，以供應呈白色固體之(S)-3,3-二甲基-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丁酸(250 mg, 67%)。 1H NMR (500 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 12.76 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 2.19-2.27 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.00 (s, 9H)。 實例71 化合物71
Figure 02_image1426
化合物71係類似於如針對化合物58所述、使用(+/-)-(1S,3aR,4R,7S,7aS)-八氫-1H-4,7-乙橋異吲哚-1-甲酸甲酯鹽酸鹽代替(+/-)-(1S,3aR,4S,7R,7aS)-八氫-1H-4,7-環氧異吲哚-1-甲酸甲酯鹽酸鹽來製備。 1H NMR (400 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 8.50-8.98 (m, 2H), 7.32-7.46 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.59-4.77 (m, 1H), 4.27-4.54 (m, 1H), 3.57-3.94 (m, 2H), 3.05-3.22 (m, 2H), 2.10-2.44 (m, 4H), 1.65-1.85 (m, 3H), 1.22-1.62 (m, 10H), 0.90-1.09 (m, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 540 [M+H] +。
(+/-)-(1S,3aR,4R,7S,7aS)-八氫-1H-4,7-乙橋異吲哚-1-甲酸甲酯鹽酸鹽：將(3aR,4S,7R,7aS)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-乙橋異吲哚(7 g, 46.9 mmol, 1.0 eq.)及10% Pd/C (700 mg)於MeOH (150 mL)中之混合物於rt下在H 2氣氛(60 psi)下攪拌16 h。將混合物通過矽藻土過濾，且將固體用MeOH (50 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以提供呈無色油狀物之(3aR,4R,7S,7aS)-八氫-1H-4,7-乙橋異吲哚(6.1 g, 86%)。
向(3aR,4R,7S,7aS)-八氫-1H-4,7-乙橋異吲哚(500 mg, 3.31 mmol, 1.0 eq.)於DCM (15 mL)中之溶液中，添加IBX (926 mg, 3.31 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在密封管中在60℃下攪拌1 h。在冷卻至rt之後，將混合物用飽和連二硫酸鈉(10 mL)洗滌。將相分離。將有機相用飽和碳酸鈉(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌。將水相用DCM (3 × 30 mL)萃取。將有機相合併，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於DCM中之MeOH梯度（2至3%）純化，以提供呈灰白色固體之(3aS,4S,7R,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-4,7-乙橋異吲哚(335 mg, 68%)。
向於0℃下冷卻之(3aS,4S,7R,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-4,7-乙橋異吲哚(330 mg, 2.21 mmol, 1.0 eq.)於DCM (3.3 mL)及MeOH (0.3 mL)中之溶液中，添加TMSCN (0.7 mL, 5.53 mmol, 2.5 eq.)。將混合物於0至10℃下攪拌4 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於PE中之EA梯度（15至20%）純化，以提供呈白色油狀物之(+/-)-(1S,3aR,4R,7S,7aS)-八氫-1H-4,7-乙橋異吲哚-1-甲腈(330 mg, 85%)。
將(+/-)-(1S,3aR,4R,7S,7aS)-八氫-1H-4,7-乙橋異吲哚-1-甲腈(330 mg, 1.87 mmol, 1.0 eq.)於MeOH中之4N HCl (6.6 mL)中之溶液於60℃下攪拌6 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供呈白色油狀物之(+/-)-(1S,3aR,4R,7S,7aS)-八氫-1H-4,7-乙橋異吲哚-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(400 mg, 87%)。 實例71-1 化合物71a
Figure 02_image1428
化合物71a係類似於如針對化合物59a所述、使用(1R*,3aS*,4S*,7R*,7aR*)-八氫-2H-4,7-乙橋異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯代替(1R*,3aS*,4R*,7S*,7aR*)-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-乙橋異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯來製備。 1H NMR (500 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 8.53-8.91 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.25-4.54 (m, 1H), 3.71-3.94 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.17-2.38 (m, 2H), 1.99-2.13 (m, 1H), 1.66-1.87 (m, 3H), 1.20-1.64 (m, 10H), 0.90-1.08 (s, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 538 [M-H] -。
(1R*,3aS*,4S*,7R*,7aR*)-八氫-2H-4,7-乙橋異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯：向於0℃下冷卻之(+/-)-(1S,3aR,4R,7S,7aS)-八氫-1H-4,7-乙橋異吲哚-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(1.8 g, 7.33 mmol, 1.0 eq.)於二
Figure 02_image005
烷(36 mL)中之溶液中，添加Na 2CO 3(3.1 g, 29.3 mmol, 4.0 eq.)及Boc 2O (6.4 g, 29.3 mmol, 4.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌16 h。將混合物用EA (100 mL)稀釋並用水洗滌。將相分離。將有機相用鹽水洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於PE中之EA梯度（10至20%）純化，以提供呈無色油狀物之(+/-)-(1S,3aR,4R,7S,7aS)-八氫-2H-4,7-乙橋異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯(2.0 g, 95%)。
將(+/-)-(1S,3aR,4R,7S,7aS)-八氫-2H-4,7-乙橋異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯(2.0 g)藉由製備型SFC使用下列條件純化：管柱：Chiralpak IG, 30*250 mm, 5 µm；流動相A：CO 2，流動相B：己烷/iPrOH (1/1)；流速：90 g/min；梯度：等度10% B；管柱溫度：30℃；背壓：100巴。純化產生(1R*,3aS*,4S*,7R*,7aR*)-八氫-2H-4,7-乙橋異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯(400 mg)及(1S*,3aR*,4R*,7S*,7aS*)-八氫-2H-4,7-乙橋異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯(350 mg)。
(1R*,3aS*,4S*,7R*,7aR*)-八氫-2H-4,7-乙橋異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.21-4.35 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.48-3.70 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 1.30-1.75 (m, 19H)。[α] 25 D: +30.1° (c 0.1, CHCl 3)。SFC：CHIRALPAK IG, 4.6*150 mm, 5 µm，流動相A：CO 2，流動相B：己烷/iPrOH (1/1)；流速：3 g/min；梯度：等度10% B；管柱溫度：30℃；背壓：100巴，Rt：2.02 min。
(1S*,3aR*,4R*,7S*,7aS*)-八氫-2H-4,7-乙橋異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.21-4.35 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.48-3.70 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 1.30-1.75 (m, 19H)。[α] 25 D: -33.1° (c 0.1, CHCl 3)。SFC：CHIRALPAK IG, 4.6*150 mm, 5 µm，流動相A：CO 2，流動相B：己烷/iPrOH (1/1)；流速：3 g/min；梯度：等度10% B；管柱溫度：30℃；背壓：100巴，Rt：2.43 min。 實例71-2 化合物71b
Figure 02_image1430
化合物71b係類似於如針對化合物59a所述、使用(1S*,3aR*,4R*,7S*,7aS*)-八氫-2H-4,7-乙橋異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯代替(1R*,3aS*,4R*,7S*,7aR*)-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-乙橋異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯來製備。 1H NMR (500 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 8.65-8.98 (m, 2H), 7.37-7.50 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.62-4.72 (m, 1H), 4.28-4.52 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.80-3.85 (m, 1H), 3.06-3.20 (m, 2H), 2.33-2.43 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 3H), 1.67-1.81 (m, 3H), 1.22-1.64 (m, 10H), 0.95-1.05 (m, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 540 [M+H] +。 實例72 化合物72
Figure 02_image1432
Figure 02_image1434
向於0℃下冷卻之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺鹽酸鹽(120 mg, 0.249 mmol, 1.0 eq.)於DMF (1.2 mL)中之溶液中，添加2,2-二氟乙酸(60 mg, 0.625 mmol, 1.0 eq.)、EDCπHCl (96 mg, 0.501 mmol, 2.0 eq.)、HOAt (35 mg, 0.257 mmol, 1.0 eq.)及NEt 3(0.172 mL, 1.25 mmol, 5.0 eq.)。將混合物於rt下攪拌16 h。將混合物用水(10 mL)稀釋且用DCM中之10% MeOH (3 × 10 mL)萃取。將有機相合併，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於DCM中之MeOH梯度（1至10%）純化，以提供呈灰白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-2-(2,2-二氟乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(65 mg, 50%)。LC-MS (ESI, m/z): 524 [M+H] +。
向於0℃下冷卻之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-2-(2,2-二氟乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(65 mg, 0.124 mmol, 1.0 eq.)於DMF (0.7 mL)中之溶液中，添加吡啶(0.030 mL, 0.372 mmol, 3.0 eq.)及TFAA (0.035 mL；0.248 mmol, 2.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將混合物用水(10 mL)稀釋並用EA (3 × 10 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（管柱：X-SELECT-C18管柱，19*250 mm，5 µm；流動相A：於水中之10 mM NH₄HCO₃，流動相B：ACN；流速：17 mL/min；梯度：在8 min內10% B至60% B），以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙基)-2-((S)-2-(2,2-二氟乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(26 mg, 42%)。 1H NMR (400 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 8.57-8.85 (m, 1H), 7.93-8.38 (m, 1H), 7.28-7.45 (m, 1H), 6.10-6.45 (m, 1H), 5.94-6.06 (m, 2H), 4.62-4.96 (m, 1H), 4.48 (d, 1H), 3.96-4.15 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.37-3.51 (m, 1H), 3.03-3.22 (m, 3H), 2.89-2.95 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.64-1.83 (m, 2H), 1.32-1.45 (m, 2H), 0.83-0.97 (s, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 506 [M+H] +。 實例73 化合物73
Figure 02_image1436
化合物73係類似於如針對化合物72所述、使用2,2-二氟丙酸代替2,2-二氟乙酸來製備。 1H NMR (400 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 8.58-8.82 (m, 1H), 6.95-7.50 (m, 2H), 5.92-6.18 (m, 2H), 4.69-4.95 (m, 1H), 4.46 (d, 1H), 3.97-4.13 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.36-3.49 (m, 1H), 3.02-3.25 (m, 3H), 2.90-3.00 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.63-1.85 (m, 5H), 1.31-1.45 (m, 2H), 0.80-0.99 (m, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 520 [M+H] +。 實例74 化合物74
Figure 02_image1438
化合物74係類似於如針對化合物72所述、使用2-氟-2-甲基丙酸代替2,2-二氟乙酸來製備。 1H NMR (400 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 8.54-8.81 (m, 1H), 7.28-7.47 (m, 1H), 6.57-6.90 (m, 1H), 5.92-6.20 (m, 2H), 4.68-4.95 (m, 1H), 4.44 (d, 1H), 3.98-4.12 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.35-3.55 (m, 1H), 3.02-3.25 (m, 3H), 2.98-2.88 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.64-1.88 (m, 2H), 1.32-1.58 (m, 8H), 0.83-0.96 (m, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 516 [M+H] +。 實例75 化合物75
Figure 02_image1440
化合物75係類似於如針對化合物72所述、使用3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸代替2,2-二氟乙酸來製備。 1H NMR (400 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 8.56-8.79 (m, 1H), 7.29-7.47 (m, 1H), 6.39-6.78 (m, 1H), 5.84-6.23 (m, 2H), 4.68-4.95 (m, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.00-4.13 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.36-3.51 (m, 1H), 3.03-3.22 (m, 3H), 2.90-3.00 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.62-1.90 (m, 2H), 1.21-1.46 (m, 8H), 0.78-0.98 (m, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 566 [M+H] +。 實例76 化合物76
Figure 02_image1442
向於0℃下冷卻之三甲基矽烷醇酸鉀(67 mg, 0.522 mmol, 1.0 eq.)於Et 2O (1 mL)中之懸浮液中，逐滴添加2,2,3,3,3-五氟丙酸乙酯(100 mg, 0.521 mmol, 1.0 eq.)於Et 2O (1 mL)中之溶液。將混合物於rt下攪拌16 h，接著在減壓下濃縮。將殘餘物用Et 2O研製。將固體過濾且在減壓下乾燥，以提供呈灰白色固體之2,2,3,3,3-五氟丙酸鉀(85 mg, 80%)。
向於0℃下冷卻之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺鹽酸鹽(60 mg, 0.124 mmol, 1.0 eq.)、2,2,3,3,3-五氟丙酸鉀(25 mg, 0.195 mmol, 1.6 eq.)及於EA中之50% T3P (0.390 g, 1.25 mmol, 10.0 eq.)之混合物中，添加吡啶(0.050 mL, 0.620 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌16 h。將混合物用水(10 mL)稀釋並用EA (3 × 10 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於DCM中之MeOH梯度（1至10%）純化，並藉由製備型HPLC純化（管柱：YMC-TRIART-C18, 25*150 mm, 10 µm；流動相A：於水中之10 mM NH₄HCO₃，流動相B：ACN；流速：22 mL/min；梯度：在8 min內20% B至80% B），以提供呈灰白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,3,3,3-五氟丙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(30 mg, 40%)。 1H NMR (400 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 8.49-8.83 (m, 2H), 7.29-7.46 (m, 1H), 5.91-6.22 (m, 2H), 4.60-4.97 (m, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.00-4.16 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.36-3.51 (m, 1H), 3.03-3.23 (m, 3H), 2.88-2.96 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.64-1.94 (m, 2H), 1.35-1.46 (m, 2H), 0.82-1.00 (m, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 574 [M+H] +。 實例77 化合物77
Figure 02_image1444
化合物77係類似於如針對化合物72所述、使用2-甲氧基-2-甲基丙酸代替2,2-二氟乙酸來製備。 1H NMR (400 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 8.57-8.80 (m, 1H), 7.29-7.47 (m, 1H), 6.78-7.01 (m, 1H), 5.86-6.20 (m, 2H), 4.70-4.96 (m, 1H), 4.41 (d, 1H), 3.98-4.12 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.33-3.54 (m, 1H), 3.05-3.23 (m, 6H), 2.86-2.94 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.64-1.84 (m, 2H), 1.17-1.43 (m, 8H), 0.80-0.96 (m, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 528 [M+H] +。 實例78 化合物78
Figure 02_image1446
化合物78係類似於如針對化合物72所述、使用(R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙酸代替2,2-二氟乙酸來製備。 1H NMR (400 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 8.56-8.74 (m, 1H), 7.30-7.46 (m, 1H), 6.94-7.20 (m, 1H), 5.87-6.22 (m, 2H), 4.75-4.98 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.97-4.13 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.36-3.54 (m, 1H), 3.29-3.33 (m, 3H), 3.02-3.25 (m, 3H), 2.87-2.97 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.62-1.93 (m, 2H), 1.33-1.58 (m, 5H), 0.78-0.93 (m, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 580 [M-H] -。 實例79 化合物79
Figure 02_image1448
化合物79係類似於如針對化合物72所述、使用(S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙酸代替2,2-二氟乙酸來製備。 1H NMR (500 MHz, 362K, DMSO- d 6) δ 8.64 (br. s., 1H), 7.36 (s, 1H), 6.95-7.21 (m, 1H), 5.84-6.22 (m, 2H), 4.55-4.93 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.01-4.13 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.37-3.44 (m, 3H), 3.05-3.21 (m, 3H), 2.87-2.94 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.65-1.87 (m, 2H), 1.50-1.57 (m, 3H), 1.37 (m, 2H), 0.83-0.95 (m, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 580 [M-H] -。 實例80 化合物80
Figure 02_image1450
化合物80係類似於如針對化合物3所述、使用O-甲基-L-蘇胺酸代替(2S,3R)-2-胺基-3-(三級丁氧基)丁酸來製備。 1H NMR (500 MHz, 362K, DMSO- d 6) δ 8.98-9.26 (br. s., 1H), 8.44-8.70 (m, 1H), 7.27-7.49 (m, 1H), 5.92-6.22 (m, 2H), 4.75-4.95 (m, 1H), 4.20-4.46 (m, 1H), 3.90-4.02 (m, 1H), 3.54-3.74 (m, 2H), 3.33-3.52 (m, 1H), 3.15-3.30 (m, 3H), 3.04-3.14 (m, 3H), 2.88-2.97 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.62-1.89 (m, 2H), 1.30-1.45 (m, 2H), 0.94-1.12 (m, 3H)。LCMS (ESI, m/z): 524 [M-H] -。 實例81 化合物81
Figure 02_image1452
化合物81係類似於如針對化合物72所述、使用3,3,3-三氟丙酸代替2,2-二氟乙酸來製備。 1H NMR (400 MHz, 363K, DMSO- d 6) 8.60-8.74 (m, 1H), 7.80-8.10 (m, 1H), 7.34-7.46 (m, 1H), 5.93-6.18 (m, 2H), 4.67-4.94 (m, 1H), 4.15-4.48 (m, 1H), 3.97-4.11 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.05-3.23 (m, 3H), 2.87-2.96 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.64-1.89 (m, 2H), 1.35-1.45 (m, 2H), 0.83-0.97 (m, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 538 [M+H] +。 實例82 化合物82
Figure 02_image1454
Figure 02_image1456
將1,2,3,4-四氯-5,5-二甲氧基環戊-1,3-二烯(17.4 g, 66.0 mmol, 1.5 eq.)及(2S)-2,5-二氫吡咯-1,2-二甲酸1-三級丁基2-甲酯(10.0 g, 44.0 mmol, 1.0 eq.)於甲苯(10 mL)中之混合物於110℃下在氮氣下攪拌整夜，接著在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上用EA:PE (17:100)進行層析，以提供粗產物。將粗產物藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% TFA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之(1S,2S,3S,6R,7R)-1,7,8,9-四氯-10,10-二甲氧基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3,4-二甲酸4-三級丁基3-甲酯(7.5 g, 31%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 4.02-4.23 (m, 1H), 3.65-3.77 (m, 3H), 3.51-3.58 (m, 3H), 3.45-3.49 (m, 3H), 3.31-3.44 (m, 4H), 1.23-1.47 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 392 [M-Boc+H] +。
向(1S,2S,3S,6R,7R)-1,7,8,9-四氯-10,10-二甲氧基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3,4-二甲酸4-三級丁基3-甲酯(7.50 g, 15.2 mmol, 1.0 eq.)於THF (40 mL)/水(40 mL)中之攪拌溶液中，添加氫氧化鋰(1.46 g, 61.0 mmol, 4.0 eq.)。將混合物在50℃下攪拌2 h，接著在減壓下濃縮以移除四氫呋喃。將混合物用鹽酸(2M)調整至pH=6且用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 100 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之(1S,2S,3S,6R,7R)-4-(三級丁氧基羰基)-1,7,8,9-四氯-10,10-二甲氧基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸（6.3 g，86%，粗製物）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 3.99-4.08 (m, 1H), 3.50-3.58 (m, 3H), 3.43-3.47 (m, 3H), 3.22-3.42 (m, 4H), 1.25-1.48 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z)：378 [M-Boc+H] +。
於-40℃下在氮氣下向鈉(6 × 1.68 g, 438 mmol, 35.0 eq.)於液體NH 3(6 × 34 mL)中之攪拌溶液中，逐滴添加(1S,2S,3S,6R,7R)-4-(三級丁氧基羰基)-1,7,8,9-四氯-10,10-二甲氧基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸(6 × 1.00 g, 12.5 mmol, 1.0 eq.)於EtOH/醚（6 x16 mL, 1:1比率）達20 min。將混合物於-40℃下攪拌20 min，接著添加NH 4Cl(s) (6 × 2g)。將混合物在2 h內溫熱至rt，接著用水(6 × 50 mL)稀釋。將混合物用EtOAc (300 mL)萃取。將水相用鹽酸(2M)調整至pH=6。將混合物用EtOAc (3 × 300 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 200 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供呈棕色油狀物之(1R,2R,3S,6S,7S)-4-(三級丁氧基羰基)-10,10-二甲氧基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸（3.4 g，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z)：240 [M-Boc+H] +。
向(1R,2R,3S,6S,7S)-4-(三級丁氧基羰基)-10,10-二甲氧基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸(3.40 g, 10.0 mmol, 1.0 eq.)及碳酸鉀(2.22 g, 16.0 mmol, 1.6 eq.)於DMF (30 mL)中之攪拌混合物中，添加碘甲烷(1.49 g, 10.5 mmol, 1.05 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 100 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EA:PE (31:100)進行層析，以提供呈黃色油狀物之(1R,2R,3S,6S,7S)-10,10-二甲氧基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3,4-二甲酸4-三級丁基3-甲酯(1.62 g, 41%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.07-6.23 (m, 2H), 3.70-3.86 (m, 1H), 3.60-3.69 (m, 3H), 3.26-3.33 (m, 1H), 3.08-3.12 (m, 3H), 3.01-3.07 (m, 2H), 2.97-3.00 (m, 3H), 2.78-2.96 (m, 3H), 1.23-1.44 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z)：254 [M-Boc+H] +。
向(1R,2R,3S,6S,7S)-10,10-二甲氧基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3,4-二甲酸4-三級丁基3-甲酯(1.62 g, 4.58 mmol, 1.0 eq.)於二
Figure 02_image005
烷(3 mL)中之攪拌混合物中，添加氯化氫（20 mL，4M於二
Figure 02_image005
烷中）。將混合物於80℃下攪拌整夜，接著在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之(1R,2R,3S,6S,7S)-10-側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸甲酯（949 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z)：208 [M+H] +。
向(1R,2R,3S,6S,7S)-10-側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸甲酯(949 mg, 4.57 mmol, 1.0 eq.)於DCM (10 mL)中之攪拌混合物中，添加三乙胺(1.39 g, 13.7 mmol, 3.0 eq.)及二碳酸二-三級丁酯(1.30 g, 5.95 mmol, 1.3 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(50 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EA:PE (29:100)進行層析，以提供呈灰白色固體之(1R,2R,3S,6S,7S)-10-側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3,4-二甲酸4-三級丁基3-甲酯(800 mg, 56%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.46-6.71 (m, 2H), 3.80-4.00 (m, 1H), 3.57-3.75 (m, 3H), 3.38-3.48 (m, 1H), 2.95-3.27 (m, 5H), 1.11-1.49 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z)：208 [M-Boc+H] +。
將(1S,3aS,4S,7R,7aR)-8-側氧基-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-甲橋異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯(500 mg, 1.63 mmol, 1.0 eq.)於二乙胺基三氟化硫(10 mL)中之混合物於45℃下攪拌整夜。將混合物用二氯甲烷(30 mL)稀釋。將反應在0℃下用飽和碳酸氫鈉(50 mL)淬熄。將混合物用二氯甲烷(3 × 80 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由利用PE:EA (7:3)之矽膠管柱層析法純化，以提供呈黃色油狀物之(1S,3aS,4S,7R,7aR)-8,8-二氟-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-甲橋異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯(350 mg, 65%)。LC-MS (ESI, m/z): 230 [M-Boc+H] +。
於rt下向(1S,3aS,4S,7R,7aR)-8,8-二氟-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-甲橋異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯(350 mg, 1.06 mmol, 1.0 eq.)於二氯甲烷(4 mL)中之攪拌混合物中，添加三氟乙酸(1.3 mL)。將混合物於rt下攪拌2 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之(1S,3aS,4S,7R,7aR)-8,8-二氟-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸甲酯（243 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 230 [M+H] +。
於0℃下向(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,3-二甲基丁酸(246 mg, 1.06 mmol, 1.0 eq.)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物中，添加o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(485 mg, 1.28 mmol, 1.2 eq.)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(825 mg, 6.38 mmol, 6.0 eq.)。將混合物於0℃下攪拌20 min，接著於0℃下添加(1S,3aS,4S,7R,7aR)-8,8-二氟-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸甲酯(243 mg, 1.06 mmol, 1.0 eq.)。將混合物於rt下攪拌2 h。將混合物藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% TFA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之(1S,3aS,4S,7R,7aR)-2-((S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-8,8-二氟-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸甲酯(300 mg, 63%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.58-6.72 (m, 1H), 6.02-6.35 (m, 2H), 4.19-4.31 (m, 1H), 4.05-4.13 (m, 1H), 3.70-3.87 (m, 1H), 3.61-3.69 (m, 3H), 3.43-3.59 (m, 1H), 3.19-3.36 (m, 2H), 2.93-3.16 (m, 2H), 1.30-1.49 (m, 9H), 0.77-1.00 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 443 [M+H] +。
於rt下向於四氫呋喃(3 mL)及水(3 mL)中之攪拌之(1S,3aS,4S,7R,7aR)-2-((S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-8,8-二氟-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸甲酯(300 mg, 0.680 mmol, 1.0 eq.)中，添加氫氧化鋰(81.2 mg, 3.39 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將混合物用鹽酸(2M)酸化至pH=3，接著用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以提供呈橘色固體之(1S,3aS,4S,7R,7aR)-2-((S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-8,8-二氟-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸（265 mg，粗製物）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.51-13.00 (m, 1H), 6.43-6.78 (m, 1H), 5.93-6.33 (m, 2H), 4.10-4.19 (m, 1H), 3.65-3.89 (m, 1H), 3.48-3.60 (m, 1H), 3.15-3.44 (m, 3H), 2.90-3.13 (m, 2H), 1.22-1.60 (m, 9H), 0.61-1.04 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 429 [M+H] +。
於rt下向(1S,3aS,4S,7R,7aR)-2-((S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-8,8-二氟-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸(265 mg, 0.618 mmol, 1.0 eq.)於二氯甲烷(3 mL)中之攪拌混合物中，添加三氟乙酸(1 mL)。將混合物於rt下攪拌2 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之(1S,3aS,4S,7R,7aR)-2-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-8,8-二氟-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸（203 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 329[M+H] +。
向(1S,3aS,4S,7R,7aR)-2-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-8,8-二氟-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸(203 mg, 0.618 mmol, 1.0 eq.)及三甲胺(750 mg, 7.41 mmol, 12 eq.)於MeOH (2 mL)中之攪拌混合物中，添加2,2,2-三氟乙酸乙酯(878 mg, 6.18 mmol, 10 eq.)。將混合物於rt下攪拌2天，接著用鹽酸(2M)酸化至pH=4。將混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌且以無水硫酸鈉乾燥。將合併之有機層在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色油狀物之(1S,3aS,4S,7R,7aR)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-8,8-二氟-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸（250 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 425 [M+H] +。
在0℃下向(1S,3aS,4S,7R,7aR)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-8,8-二氟-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸(250 mg, 0.590 mmol, 1.0 eq.)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之混合物中，添加o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(269 mg, 0.708 mmol, 1.2 eq.)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(457 mg, 3.54 mmol, 6.0 eq.)。將混合物在0℃下攪拌20 min，接著在0℃下添加(2S)-2-胺基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(101 mg, 0.590 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h，接著藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% TFA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之(1S,3aS,4S,7R,7aR)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-8,8-二氟-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(170 mg, 50%)。LC-MS (ESI, m/z): 578 [M+H] +。
向(1S,3aS,4S,7R,7aR)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-8,8-二氟-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(170 mg, 0.294 mmol, 1.0 eq.)於二氯甲烷(2 mL)中之混合物中，添加吡啶(92.4 mg, 1.17 mmol, 4.0 eq.)及三氟乙酸酐(92.6 mg, 0.441 mmol, 1.5 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(20 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內30% B至60% B，60% B；波長：254 nm；RT1 (min)：6），以提供呈白色固體之(1S,3aS,4S,7R,7aR)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-8,8-二氟-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(49.1 mg, 28%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6 ) δ 8.30-9.20 (m, 2H), 7.30-7.70 (m, 1H), 6.00-6.40 (m, 2H), 4.60-5.05 (m, 1H), 4.30-4.55 (m, 1H), 4.10-4.28 (m, 1H), 3.65-3.90 (m, 1H), 3.40-3.65 (m, 1H), 3.25-3.40 (m, 1H), 3.05-3.20 (m, 4H), 2.80-2.95 (m, 1H), 2.25-2.45 (m, 1H), 2.05-2.25 (m, 2H), 1.60-2.00 (m, 2H), 0.80-1.10 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 560 [M+H] +。 實例83 化合物83、83a及83b
Figure 02_image1458
在氮氣下向(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-亞甲基戊二酸1-三級丁基5-甲酯(1.00 g, 3.03 mmol, 1.0 eq.)、2,4,5,6-四-9H-咔唑-9-基-1,3-苯二甲腈(24.0 mg, 0.030 mmol, 0.01 eq.)及四丁基疊氮化銨(86.0 mg, 0.303 mmol, 0.1 eq.)於乙腈(20 mL)中之混合物中，添加3,3-二氟環丁-1-胺(325 mg, 3.03 mmol, 1.0 eq.)。將混合物於25℃下在氮氣下在450 nm LED燈下攪拌3天。將混合物在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用MeOH:DCM (3:97)進行層析，以提供呈棕色固體之(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-{2,2-二氟-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛-7-基}丙酸三級丁酯(830 mg, 60%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.13-8.23 (m, 1H), 7.17-7.31 (m, 1H), 3.76-4.09 (m, 1H), 2.82-3.01 (m, 1H), 2.59-2.81 (m, 3H), 2.31-2.45 (m, 2H), 1.94-2.08 (m, 1H), 1.80-1.93 (m, 1H), 1.48-1.60 (m, 1H), 1.29-1.47 (m, 18H)。LC-MS (ESI, m/z): 405 [M+H] +。
將(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-{2,2-二氟-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛-7-基}丙酸三級丁酯(800 mg, 1.98 mmol, 1.0 eq.)於鹽酸(10 mL, 9 M)/甲醇(10 mL)中之混合物於rt下攪拌2天。將混合物在減壓下濃縮，以提供呈棕色固體之(2S)-2-胺基-3-{2,2-二氟-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛-7-基}丙酸甲酯鹽酸鹽（590 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 263 [M+H] +。
向(2S)-2-胺基-3-{2,2-二氟-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛-7-基}丙酸甲酯鹽酸鹽(590 mg, 1.98 mmol, 1.0 eq.)於DCM (10 mL)中之混合物中，添加三乙胺(600 mg, 5.92 mmol, 3.0 eq.)及二碳酸二-三級丁酯(517 mg, 2.37 mmol, 1.2 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(30 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 30 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供呈棕色油狀物之(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-{2,2-二氟-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛-7-基}丙酸甲酯（720 mg，粗製物）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.23 (s, 1H), 7.23-7.45 (m, 1H), 4.00-4.31 (m, 1H), 3.55-3.69 (m, 3H), 2.59-3.05 (m, 4H), 2.27-2.47 (m, 2H), 1.94-2.17 (m, 1H), 1.77-1.89 (m, 1H), 1.52-1.62 (m, 1H), 1.32-1.40 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 363[M+H] +。
將(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-{2,2-二氟-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛-7-基}丙酸甲酯(720 mg, 1.99 mmol, 1.0 eq.)於氨（10 mL，7 M於MeOH中）中之混合物於80℃下攪拌整夜。將混合物在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用MeOH:DCM (1:9)進行層析，以提供呈淺黃色固體之N-[(1S)-1-胺甲醯基-2-{2,2-二氟-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛-7-基}乙基]胺甲酸三級丁酯(260 mg, 35%)。LC-MS (ESI, m/z): 348 [M+H] +。
向N-[(1S)-1-胺甲醯基-2-{2,2-二氟-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛-7-基}乙基]胺甲酸三級丁酯(230 mg, 0.662 mmol, 1.0 eq.)於DCM (10 mL)中之溶液中，添加三氟乙酸(3 mL)。將混合物於rt下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈棕色油狀物之(2S)-2-胺基-3-{2,2-二氟-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛-7-基}丙醯胺（164 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 248 [M+H] +。
於0℃下向(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸(258 mg, 0.663 mmol, 1.0 eq.)及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(303 mg, 0.796 mmol, 1.2 eq.)於DMF (5 mL)中之混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(514 mg, 3.98 mmol, 6.0 eq.)。於0℃下攪拌15 min後，添加(2S)-2-胺基-3-{2,2-二氟-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛-7-基}丙醯胺(164 mg, 0.663 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將混合物藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% FA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之(2S)-3-{2,2-二氟-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛-7-基}-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}丙醯胺(350 mg, 82%)。LC-MS (ESI, m/z): 618 [M+H] +。
向(2S)-3-{2,2-二氟-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛-7-基}-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}丙醯胺(350 mg, 0.567 mmol, 1.0 eq.)於DCM (5 mL)中之混合物中，添加吡啶(157 mg, 1.98 mmol, 3.5 eq.)及三氟乙酸酐(178 mg, 0.850 mmol, 1.5 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(20 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 20 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19 × 250 mm，5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內46% B至70% B，70% B；波長：254 nm；RT：6.45 min），以提供呈白色固體之(1R,2S,3S,6R,7S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{2,2-二氟-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛-7-基}乙基]-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲醯胺(129.9 mg, 38%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.75-9.00 (m, 1H), 8.35-8.74 (m, 1H), 7.95-8.23 (m, 1H), 5.94-6.26 (m, 2H), 4.82-5.00 (m, 1H), 4.40-4.68 (m, 1H), 3.95-4.22 (m, 1H), 3.55-3.75 (m, 1H), 3.32-3.53 (m, 1H), 3.05-3.28 (m, 1H), 2.75-2.98 (m, 3H), 2.48-2.74 (m, 5H), 2.08-2.46 (m, 2H), 1.86-2.02 (m, 1H), 1.68-1.85 (m, 1H), 1.30-1.50 (m, 2H), 0.80-1.05 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 600 [M+H] +。
Figure 02_image1460
將N-[(1S)-1-胺甲醯基-2-{2,2-二氟-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛-7-基}乙基]胺甲酸三級丁酯(650 mg, 1.87 mmol, 1.0 eq.)藉由製備型SFC-HPLC管柱分離（管柱：Lux 5um Celluloes-3, 5 × 25 cm, 5 µm；流動相A：CO 2，流動相B：MeOH (0.1% 2M NH 3-MeOH)；流速：100 mL/min；梯度：等度20% B；管柱溫度(℃)：35；背壓（巴）：100；波長：220 nm；RT1 (min)：5.3；RT2(min)：6.07；樣本溶劑：MeOH (0.1% 2M NH 3-MeOH)；注射體積：2 mL；），以提供第1峰（異構物1，呈白色固體之（N-[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(7*S)-2,2-二氟-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛-7-基]乙基]胺甲酸三級丁酯(270 mg, 41%), de＞99%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.16 (s, 1H), 7.25-7.40 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.82-6.93 (m, 1H), 3.84-4.04 (m, 1H), 2.82-3.02 (m, 1H), 2.58-2.80 (m, 3H), 2.31-2.48 (m, 2H), 2.01-2.12 (m, 1H), 1.80-1.94 (m, 1H), 1.32-1.51 (m, 10H)。LC-MS (ESI, m/z): 348 [M+H] +，及第2峰（異構物2（呈灰白色固體之N-[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(7*R)-2,2-二氟-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛-7-基]乙基]胺甲酸三級丁酯(100 mg, 14%), de＞98%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.18 (s, 1H), 7.14-7.38 (m, 1H), 6.97-7.12 (m, 1H), 6.86-6.95 (m, 1H), 3.86-3.97 (m, 1H), 2.83-3.02 (m, 1H), 2.62-2.78 (m, 3H), 2.29-2.44 (m, 2H), 1.83-1.96 (m, 2H), 1.45-1.58 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 348 [M+H] +。將異構物1轉化成化合物83a (LC-MS (ESI, m/z): 600 [M+H] +。)，且將異構物2轉化成化合物83b (LC-MS (ESI, m/z): 600 [M+H] +)，其類似於針對異構混合物化合物83所述。 實例84 化合物84
Figure 02_image1462
化合物84係類似於如針對化合物42所述、使用3,3-二甲基-2-(1H-吡唑-1-基)丁酸代替(S)-3,3-二甲基-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁酸來製備。 1H NMR (500 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 8.28-8.75 (m, 1H), 7.55-7.79 (m, 1H), 7.24-7.52 (m, 2H), 6.07-6.32 (m, 2H), 5.32-5.85 (m, 1H), 4.60-4.98 (m, 2H), 3.90-4.24 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.26-3.43 (m, 1H), 3.01-3.26 (m, 3H), 2.70-3.00 (m, 3H), 2.32-2.44 (m, 1H), 2.07-2.30 (m, 2H), 1.64-1.95 (m, 2H), 1.20-1.46 (m, 2H), 0.86-1.01 (m, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 479 [M+H] +。
3,3-二甲基-2-(1H-吡唑-1-基)丁酸：向於0℃下冷卻之(R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸(10 g, 76.3 mmol, 1.0 eq.)於水(100 mL)中之溶液中，添加47% HBr (55 mL)及NaNO 2(6.2 g, 91.5 mmol, 1.2 eq.)於水(100 mL)中之溶液。將混合物於rt下攪拌16 h，接著用EA (3 × 50 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(50 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於PE中之EA梯度（15至50%）純化，以提供呈灰白色固體之(R)-2-溴-3,3-二甲基丁酸(6 g, 41%)。
向於0℃下冷卻之(R)-2-溴-3,3-二甲基丁酸(3.0 g, 15.5 mmol, 1.0 eq.)於甲醇(30 mL)中之溶液中，添加濃H 2SO 4(0.3 mL)。將混合物回流18 h。冷卻至rt后，將混合物用水(20 mL)稀釋且用EA (3 × 20 mL)萃取。將有機相合併，用水洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於PE中之EA梯度（20至30%）純化，以提供呈無色油狀物之(R)-2-溴-3,3-二甲基丁酸甲酯(1.4 g, 44%)。
向吡唑之鉀鹽(0.500 g, 4.71 mmol, 1.0 eq.)於二
Figure 02_image005
烷(5 mL)中之溶液中，添加(R)-2-溴-3,3-二甲基丁酸甲酯(1.4 g, 7.07 mmol, 1.5 eq.)及15-冠-5 (1.5 g, 7.07 mmol, 1.5 eq.)。將混合物於100℃下在微波烘箱中輻照3 h。冷卻至rt后，將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由使用ACN中之0.01% TFA之C18上快速層析法純化，以提供呈灰白色固體之3,3-二甲基-2-(1H-吡唑-1-基)丁酸(70 mg, 9%)。 實例85 化合物85
Figure 02_image1464
向(1S,2R,3S,6R,7S,9R)-9-羥基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-3,4-二甲酸4-三級丁基3-甲酯(200 mg, 0.642 mmol, 1.0 eq.)於四氫呋喃(2 mL)/水(2 mL)中之混合物中，添加鋰醇(lithiumol) (76.9 mg, 3.21 mmol, 5.0 eq.)。將混合物於rt下攪拌1 h，接著用鹽酸（1M於H 2O中）酸化至pH=4。將混合物用EA (3 × 30 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供呈白色油狀物之(1S,2R,3S,6R,7S,9R)-4-(三級丁氧基羰基)-9-羥基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-3-甲酸)（190 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 298 [M+H] +。
將N-[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲酸三級丁酯(173 mg, 0.638 mmol, 1.0 eq.)於氯化氫（3 mL，2 M於Et 2O中）中之混合物於rt下攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之甲基(2S)-2-胺基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽（131 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 172 [M-Boc+H] +。
於0℃下向(1S,2R,3S,6R,7S,9R)-4-(三級丁氧基羰基)-9-羥基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-3-甲酸(189 mg, 0.636 mmol, 1.0 eq.)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之混合物中，添加o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(290 mg, 0.763 mmol, 1.2 eq.)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(493 mg, 3.82 mmol, 6.0 eq.)。將混合物於0℃下攪拌20 min，接著於0℃下添加(2S)-2-胺基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽(132 mg, 0.636 mmol, 1.0 eq.)。將混合物於rt下攪拌2 h。將反應用水(20 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將混合物藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% TFA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色固體之(1S,2R,3S,6R,7S,9R)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-9-羥基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-4-甲酸三級丁酯(190 mg, 66%)。LC-MS (ESI, m/z): 451 [M+H] +。
將(1S,2R,3S,6R,7S,9R)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-9-羥基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-4-甲酸三級丁酯(190 mg, 0.422 mmol, 1.0 eq.)於氯化氫（4 mL，2 M於Et 2O中）中之混合物於rt下攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之甲基(2S)-2-{[(1S,2R,3S,6R,7S,9R)-9-羥基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽（155 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 351 [M+H] +。
於0℃下向(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁酸三乙胺(138 mg, 0.400 mmol, 1.0 eq.)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之混合物中，添加o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(182 mg, 0.480 mmol, 1.2 eq.)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(309 mg, 2.40 mmol, 6.0 eq.)。將混合物於0℃下攪拌20 min，接著於0℃下添加(2S)-2-{[(1S,2R,3S,6R,7S,9R)-9-羥基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽(155 mg, 0.400 mmol, 1.0 eq.)。將混合物於rt下攪拌2 h。將反應用水(20 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將混合物藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% TFA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色固體之(2S)-2-{[(1S,2R,3S,6R,7S,9R)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-9-羥基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(60 mg, 27%)。LC-MS (ESI, m/z): 560 [M+H] +。
向(2S)-2-{[(1S,2R,3S,6R,7S,9R)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-9-羥基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(60 mg, 0.107 mmol, 1.0 eq.)於DCM (1 mL)中之混合物中，添加吡啶(33.9 mg, 0.429 mmol, 4.0 eq.)及三氟乙酸酐(33.8 mg, 0.161 mmol, 1.50 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(5 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19*250 mm，5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內33% B至63% B，63% B；波長：254 nm；RT1 (min)：5），以提供呈白色固體之(1S,2R,3S,6R,7S,9R)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-9-羥基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-3-甲醯胺(4 mg, 10%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.80-9.10 (m, 1H), 8.60-8.80 (m, 1H), 7.25-7.50 (m, 1H), 4.70-4.90 (m, 1H), 4.50-4.65 (m, 1H), 4.40-4.50 (m, 1H), 4.38-4.00 (m, 1H), 3.60-3.80 (m, 1H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 1H), 3.00-3.28(m, 2H), 2.45-2.65 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.15-2.20 (m, 1H), 1.98-2.15 (m, 3H), 1.58-1.85 (m, 4H), 1.15-1.35 (m, 1H), 0.75-1.10 (m, 10H)。LC-MS (ESI, m/z): 542 [M+H] +。 實例86 化合物86
Figure 02_image1466
Figure 02_image1468
Figure 02_image1470
將(1S,2R,3S,6R,7S,9R)-9-羥基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-3,4-二甲酸4-三級丁基3-甲酯(500 mg, 1.60 mmol, 1.0 eq.)於二乙胺基三氟化硫(10 mL)中之混合物於45℃下攪拌6 h。將混合物用二氯甲烷(80 mL)稀釋，且於0℃下將反應用飽和碳酸氫鈉(50 mL)淬熄。將混合物用二氯甲烷(3 × 80 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由利用PE:EA (7:3)之矽膠管柱層析法純化，以提供呈黃色油狀物之(1S,2R,3S,6R,7S,9R)-9-氟-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-3,4-二甲酸4-三級丁基3-甲酯(210 mg, 42%)。LC-MS (ESI, m/z): 258 [M-56+H] +。
於rt下向(1S,2R,3S,6R,7S,9R)-9-氟-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-3,4-二甲酸4-三級丁基3-甲酯(210 mg, 0.670 mmol, 1.0 eq.)於二氯甲烷(3 mL)中之攪拌混合物中，添加三氟乙酸(1 mL)。將混合物於rt下攪拌2 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之產物(1S,2R,3S,6R,7S,9R)-9-氟-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-3-甲酸甲酯（155 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 213 [M+H] +。
於0℃下向(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,3-二甲基丁酸(155 mg, 0.671 mmol, 1.0 eq.)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之混合物中，添加o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(305 mg, 0.805 mmol, 1.2 eq.)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(520 mg, 4.026 mmol, 6.0 eq.)。將混合物於0℃下攪拌20 min，接著於0℃下添加(1S,2R,3S,6R,7S,9R)-9-氟-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-3-甲酸甲酯(143 mg, 0.671 mmol, 1.0 eq.)。將混合物於rt下攪拌2 h，接著藉由具有CH 3CN/水(0.05% TFA)之C18管柱純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之(1S,2R,3S,6R,7S,9R)-4-[(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,3-二甲基丁醯基]-9-氟-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-3-甲酸甲酯(190 mg, 66%)。LC-MS (ESI, m/z): 427 [M+H] +。
於rt下向於四氫呋喃(2 mL)及水(2 mL)中之攪拌之(1S,2R,3S,6R,7S,9R)-4-[(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,3-二甲基丁醯基]-9-氟-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-3-甲酸甲酯(190 mg, 0.445 mmol, 1.0 eq.)中，添加氫氧化鋰(53.3 mg, 2.22 mmol, 5.0 eq.)。將混合物攪拌2 h且用鹽酸(2M)酸化至pH = 3。將混合物用EA (3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌且以無水硫酸鈉乾燥。將混合物在減壓下濃縮，以提供呈橘色固體之(1S,2R,3S,6R,7S,9R)-4-[(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,3-二甲基丁醯基]-9-氟-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-3-甲酸（180 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 413 [M+H] +。
於rt下向(1S,2R,3S,6R,7S,9S)-4-[(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,3-二甲基丁醯基]-9-氟-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-3-甲酸(160 mg, 0.388 mmol, 1.0 eq.)於二氯甲烷(2 mL)中之攪拌混合物中，添加三氟乙酸(0.6 mL)。將混合物於rt下攪拌2 h，接著在減壓下濃縮成呈黃色油狀物之(1S,2R,3S,6R,7S,9S)-4-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-9-氟-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-3-甲酸（121 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 313 [M+H] +。
向(1S,2R,3S,6R,7S,9R)-4-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-9-氟-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-3-甲酸(121 mg, 0.387 mmol, 1.0 eq.)及三甲胺(470 mg, 4.64 mmol, 12.0 eq.)於MeOH (1 mL)中之攪拌混合物中，添加2,2,2-三氟乙酸乙酯(550 mg, 3.870 mmol, 10.0 eq.)。在rt下將混合物攪拌2天。將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物在減壓下濃縮以移除MeOH，接著用鹽酸(2M)酸化至pH = 4。將混合物用EA (3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌且以無水硫酸鈉乾燥。將合併之有機層在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色油狀物之(1S,2R,3S,6R,7S,9R)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-9-氟-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-3-甲酸（160 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 409 [M+H] +。
於0℃下向(1S,2R,3S,6R,7S,9R)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-9-氟-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-3-甲酸(160 mg, 0.392 mmol, 1.0 eq.)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之混合物中，添加o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(178 mg, 0.470 mmol, 1.2 eq.)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(303 mg, 2.35 mmol, 6.0 eq.)。將混合物於0℃下攪拌20 min，接著於0℃下添加(2S)-2-胺基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(67.0 mg, 0.392 mmol, 1.0 eq.)。將混合物於rt下攪拌2 h。將混合物藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% TFA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之(2S)-2-{[(1S,2R,3S,6R,7S,9R)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-9-氟-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(130 mg, 59%)。LC-MS (ESI, m/z): 562 [M+H] +。
向(2S)-2-{[(1S,2R,3S,6R,7S,9R)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-9-氟-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(130 mg, 0.231 mmol, 1.0 eq.)於DCM (1 mL)中之混合物中，添加吡啶(109 mg, 1.38 mmol, 6.0 eq.)及三氟乙酸酐(58.0 mg, 0.508 mmol, 2.2 eq.)。將混合物在rt下攪拌5 h。將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物用二氯甲烷(3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內30% B至60% B，60% B；波長：254 nm；RT1 (min)：6.12），以提供呈白色固體之(1S,2R,3S,6R,7S,9R)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-9-氟-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-3-甲醯胺(50 mg, 39%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.95-9.25 (m, 1H), 8.55-8.95 (m, 1H), 7.30-7.60 (m, 1H), 4.80-5.05 (m, 1H), 4.55-4.80 (m, 2H), 4.15-4.55 (m, 1H), 3.45-4.05 (m, 2H), 3.10-3.35 (m, 2H), 2.60-2.90 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 1H), 2.25-2.45 (m, 2H), 2.05-2.25 (m, 2H), 1.85-2.05 (m, 1H), 1.60-1.85 (m, 3H), 1.20-1.55 (m, 2H), 0.90-1.10 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 544 [M+H] +。 實例87 化合物87
Figure 02_image993
於0℃下向(1S,3aR,4S,6R,7S,7aR)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,3,3,3-五氟丙醯胺基)丁醯基)-6-氟八氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸(130 mg, 0.284 mmol, 1.0 eq.)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之混合物中，添加o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(129 mg, 0.340 mmol, 1.2 eq.)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(219 mg, 1.70 mmol, 6.0 eq.)。將混合物於0℃下攪拌20 min，接著於0℃下添加(S)-2-胺基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺(50 mg, 0.284 mmol, 1.0 eq.)。將混合物於rt下攪拌2 h。將混合物藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% TFA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之(1S,3aR,4S,6R,7S,7aR)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,3,3,3-五氟丙醯胺基)丁醯基)-6-氟八氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(90 mg, 52%)。LC-MS (ESI, m/z): 612 [M+H] +。
向(1S,3aR,4S,6R,7S,7aR)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,3,3,3-五氟丙醯胺基)丁醯基)-6-氟八氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(90 mg, 0.147 mmol, 1.0 eq.)於DCM (1 mL)中之混合物中，添加吡啶(46.5 mg, 0.588 mmol, 4.0 eq.)及三氟乙酸酐(55.7 mg, 0.265 mmol, 1.8 eq.)。在rt下將混合物攪拌4小時。將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物用二氯甲烷(3 × 30 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：Xselect CSH F-Phenyl OBD管柱，19*250 mm，5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內35% B至65% B，65% B；波長：220 nm；RT1 (min)：6.22），以提供呈白色固體之所欲產物(1S,3aR,4S,6R,7S,7aR)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,3,3,3-五氟丙醯胺基)丁醯基)-6-氟八氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(21.0 mg, 23%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.55-9.12 (m, 2H), 7.20-7.70 (m, 1H), 4.80-5.10 (m, 1H), 4.65-4.80 (m, 1H), 4.50-4.65 (m, 1H), 4.25-4.50 (m, 1H), 3.50-3.80 (m, 2H), 3.10-3.30 (m, 2H), 2.50-2.75 (m, 3H), 2.25-2.40 (m, 2H), 2.00-2.25 (m, 2H), 1.20-2.00 (m, 6H), 0.75-1.20 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 594 [M+H] +。 實例88 化合物88
Figure 02_image1473
Figure 02_image1475
向環庚-1,3,5-三烯(3.13 g, 34.0 mmol, 1.1 eq.)於二甲苯(15 mL, 81.0 mmol, 2.6 eq.)中之溶液中，添加1H-吡咯-2,5-二酮(3.0 g, 30.9 mmol, 1.0 eq.)。將混合物於140℃下攪拌24 h，接著冷卻至rt。將乳白色混合物過濾，且將濾餅用DCM (2 × 30 mL)洗滌。將濾餅合併，以提供呈灰白色固體之(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-4,4a,5,5a,6,6a-六氫-4,6-乙烯基環丙[f]異吲哚-1,3(2H,3aH)-二酮(5.0 g, 85%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.94 (s, 1H), 5.72-5.76 (m, 2H), 3.14-3.18 (m, 2H), 2.96-2.97 (m, 2H), 1.07-1.11 (m, 2H), 0.21-0.25 (m, 1H), 0.01-0.06 (m, 1H)。LC-MS (ESI, m/z): 190 [M+H] +。
將(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-4,4a,5,5a,6,6a-六氫-4,6-乙烯基環丙[f]異吲哚-1,3(2H,3aH)-二酮(5.00 g, 26.4 mmol, 1.0 eq.)於甲苯中之溶液於0℃下攪拌，接著逐滴添加雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉（38.4 g，133 mmol，5.0 eq.，70%於甲苯中）。將混合物於0℃下攪拌20 min。將溶液於100℃下攪拌2添，接著冷卻至rt。於0℃下逐滴添加氫氧化鈉水溶液(100 mL, 30%)。將混合物用EA (3 × 150 mL)萃取。將有機層合併，以無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供呈紅色油狀物之(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,2,3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-十氫-4,6-乙烯基環丙[f]異吲哚（3.5 g，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 162 [M+H] +。
向(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,2,3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-十氫-4,6-乙烯基環丙[f]異吲哚(3.50 g, 21.7 mmol, 1.0 eq.)於DCM (60 mL)中之溶液中，添加2-碘醯基苯甲酸(6.69 g, 23.9 mmol, 1.1 eq.)。將混合物於60℃下攪拌3 h。將反應用硫代硫酸鈉水溶液(30 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用飽和碳酸氫鈉鹽水水溶液(2 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EA:PE (60%-70%)進行層析，以提供呈灰白色固體之外消旋-(3aS,4S,4aS,5aR,6R,6aR)-1,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氫-4,6-乙烯基環丙[f]異吲哚（1.7 g，粗製物）。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 7.32-7.33 (m, 1H), 5.71-5.73 (m, 2H), 3.83-3.91 (m, 1H), 3.31-3.38 (m, 1H), 3.13-3.17 (m, 1H), 3.00-3.04 (m, 1H), 2.85-2.89 (m, 1H), 2.52-2.59 (m, 1H), 0.92-1.03 (m, 2H), 0.16-0.29 (m, 2H)。LC-MS (ESI, m/z): 160 [M+H] +。
向外消旋-(3aS,4S,4aS,5aR,6R,6aR)-1,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氫-4,6-乙烯基環丙[f]異吲哚(1.7 g, 10.7 mmol, 1.0 eq.)於甲苯(40 mL)中之溶液中，添加碘化鋅(409 mg, 1.28 mmol, 0.12 eq.)及三甲基矽氰(4.77 g, 48.0 mmol, 4.5 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜。將反應用水(30 mL)淬熄。將混合物用EA (3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EA:PE (60%-80%)進行層析，以提供呈淺黃色油狀物之外消旋-(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,2,3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-十氫-4,6-乙烯基環丙[f]異吲哚-1-甲腈(1.1 g, 49%)。LC-MS (ESI, m/z): 187 [M+H] +。
將外消旋-(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,2,3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-十氫-4,6-乙烯基環丙[f]異吲哚-1-甲腈(800 mg, 4.30 mmol, 1.0 eq.)於氯化氫（7.5 mL，4 M於MeOH中）中之混合物於50℃下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之外消旋-(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,2,3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-十氫-4,6-乙烯基環丙[f]異吲哚-1-甲酸甲酯鹽酸鹽（800 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 220 [M+H] +。
向外消旋-(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,2,3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-十氫-4,6-乙烯基環丙[f]異吲哚-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(800 mg, 3.65 mmol, 1.0 eq.)於DCM (10 mL)中之溶液中，添加三乙胺(1.11 g, 10.9 mmol, 3.0 eq.)及二碳酸二-三級丁酯(1.04 g, 4.74 mmol, 1.3 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用H 2O (20 mL)淬熄。將混合物用EA (3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EA:PE (10%-15%)進行層析，以提供呈無色油狀物之外消旋-(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氫-4,6-乙烯基環丙[f]異吲哚-1,2(1H)-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯(830 mg, 71%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD- d 4) δ 5.81-5.89 (m, 2H), 3.92-3.98 (m, 1H), 3.74-3.75 (m, 3H), 3.52-3.58 (m, 1H), 3.20-3.29 (m, 1H), 3.02-3.06 (m, 1H), 2.88-2.92 (m, 1H), 2.55-2.66 (m, 2H), 1.38-1.46 (m, 9H), 0.94-0.99 (m, 2H), 0.13-0.21 (m, 2H)。LC-MS (ESI, m/z): 320 [M+H] +。
向外消旋-(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氫-4,6-乙烯基環丙[f]異吲哚-1,2(1H)-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯(400 mg, 1.25 mmol, 1.0 eq.)於1,4-二
Figure 02_image005
烷(4 mL)中之混合物中，添加於rt下攪拌之氯化氫（4 mL，4 M於1,4-二
Figure 02_image005
烷中）。將混合物於rt下攪拌2 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色固體之外消旋-(1S,3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,2,3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-十氫-4,6-乙烯基環丙[f]異吲哚-1-甲酸甲酯鹽酸鹽（300 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 220 [M+H] +。
於0℃下向(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(271 mg, 1.17 mmol, 1.0 eq.)及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(535 mg, 1.41 mmol, 1.2 eq.)於二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(910 mg, 7.04 mmol, 6.0 eq.)。攪拌20 min後，添加外消旋-(1S,3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,2,3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-十氫-4,6-乙烯基環丙[f]異吲哚-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(300 mg, 1.17 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(20 mL)淬熄。將混合物用EA (3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗製物在矽膠管柱上用EA:PE (11%-13%)進行層析，以提供呈非鏡像異構物混合物之(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-2-((S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-1,2,3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-十氫-4,6-乙烯基環丙[f]異吲哚-1-甲酸甲酯（350 mg, 62%,白色固體）。LC-MS (ESI, m/z): 433 [M+H] +。
向具有(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-2-((S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-1,2,3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-十氫-4,6-乙烯基環丙[f]異吲哚-1-甲酸甲酯(350 mg, 0.809 mmol, 1.0 eq.)於THF (4 mL)及H 2O (2 mL)中之非鏡像異構物混合物中，添加氫氧化鋰(96.9 mg, 4.05 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮以移除THF。將混合物用鹽酸(1 M)酸化至pH = 5。將混合物用EA (3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，以無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供呈非鏡像異構物混合物之(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-2-((S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-1,2,3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-十氫-4,6-乙烯基環丙[f]異吲哚-1-甲酸（320 mg, 94%,白色固體）。LC-MS (ESI, m/z): 419 [M+H] +。
向具有(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-2-((S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-1,2,3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-十氫-4,6-乙烯基環丙[f]異吲哚-1-甲酸(320 mg, 0.772 mmol, 1.0 eq.)於二
Figure 02_image005
烷(3 mL)中之非鏡像異構物混合物中，添加於rt下攪拌之氯化氫（3 mL，4 M於1,4-二
Figure 02_image005
烷中）。將混合物在rt下攪拌5 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供呈非鏡像異構物混合物之(3aR,4R,4aR,5aS)-2-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-1,2,3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-十氫-4,6-乙烯基環丙[f]異吲哚-1-甲酸鹽酸鹽（240 mg，粗製物，黃色固體）。LC-MS (ESI, m/z)：319 [M+H] +。
向含有(3aR,4R,4aR,5aS)-2-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-1,2,3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-十氫-4,6-乙烯基環丙[f]異吲哚-1-甲酸鹽酸鹽(240 mg, 0.759 mmol, 1.0 eq.)於MeOH (2.5 mL)中之非鏡像異構物混合物中，添加三乙胺(921 mg, 9.11 mmol, 12.0 eq.)及2,2,2-三氟乙酸乙酯(1.08 g, 7.59 mmol, 10.0 eq.)。在rt下將混合物攪拌3天。將反應用水(50 mL)淬熄，接著在減壓下濃縮以移除MeOH。將混合物用鹽酸(1 M)酸化至pH = 4。將混合物用EA (3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供呈非鏡像異構物混合物之(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-1,2,3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-十氫-4,6-乙烯基環丙[f]異吲哚-1-甲酸（260 mg，粗製物，黃色固體）。LC-MS (ESI, m/z)：415 [M+H] +。
於0℃下向具有(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-1,2,3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-十氫-4,6-乙烯基環丙[f]異吲哚-1-甲酸(260 mg, 0.627 mmol, 1.0 eq.)及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(286 mg, 0.752 mmol, 1.2 eq.)之非鏡像異構物混合物於二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(487 mg, 3.76 mmol, 6.0 eq.)。攪拌20 min後，添加(S)-2-胺基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺鹽酸鹽(143 mg, 0.690 mmol, 1.1 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h，接著藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% FA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈非鏡像異構物混合物之(1S,3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-1,2,3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-十氫-4,6-乙烯基環丙[f]異吲哚-1-甲醯胺（150 mg, 42%,白色固體）。LC-MS (ESI, m/z)：568 [M+H] +。
向具有(1S,3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-1,2,3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-十氫-4,6-乙烯基環丙[f]異吲哚-1-甲醯胺(150 mg, 0.264 mmol, 1 eq.)之非鏡像異構物混合物於DCM (1.5 mL)中之混合物中，添加吡啶(105 mg, 1.32 mmol, 5.0 eq.)及三氟乙酸酐(99.9 mg, 0.475 mmol, 1.8 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(20 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 30 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19*250 mm，5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內37% B至67% B，67% B；波長：254 nm；RT1 (min)：6），以提供呈非鏡像異構物混合物之(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-1,2,3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-十氫-4,6-乙烯基環丙[f]異吲哚-1-甲醯胺（46.4 mg, 31%,白色固體）。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.75-9.10 (m, 1H), 8.43-8.73 (m, 1H), 7.32-7.52 (m, 1H), 5.45-5.77 (m, 2H), 4.84-4.93 (m, 1H), 4.20-4.65 (m, 1H), 3.94-4.07 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.32-3.61 (m, 1H), 3.01-3.23 (m, 3H), 2.76-2.95 (m, 1H), 2.58-2.67 (m, 1H), 2.24-2.43 (m, 2H), 1.97-2.23 (m, 2H), 1.62-1.88 (m, 2H), 0.84-1.02 (m, 11H), 0.07-0.15 (m, 1H), 0.00-0.02 (m, 1H)。LC-MS (ESI, m/z): 550 [M+H] +。 實例89 化合物89
Figure 02_image1477
於rt下向(1R,2R,3S,6S,7S)-10-側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3,4-二甲酸4-三級丁基3-甲酯(400 mg, 1.30 mmol, 1.0 eq.)於DCM (15 mL)中之攪拌混合物中，添加三氟乙酸(5 mL)。將混合物於rt下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈棕色油狀物之(1R,2R,3S,6S,7S)-10-側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸甲酯（269 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 208 [M+H] +。
於0℃下向(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,3-二甲基丁酸(301 mg, 1.30 mmol, 1.0 eq.)及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(644 mg, 1.69 mol, 1.3 eq.)於DMF (4 mL)中之攪拌混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.34 g, 10.4 mmol, 8.0 eq.)。於0℃下攪拌20 min後，添加(1R,2R,3S,6S,7S)-10-側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸甲酯(270 mg, 1.30 mmol, 1.0 eq.).將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(20 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EA:PE (3:10)進行層析，以提供呈白色固體之(1R,2R,3S,6S,7S)-4-[(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,3-二甲基丁醯基]-10-側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸甲酯(330 mg, 57%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3- d) δ 6.33-6.69 (m, 2H), 5.11-5.26 (m, 1H), 4.43-4.56 (m, 1H), 4.15-4.30 (m, 1H), 3.85-3.94 (m, 1H), 3.69-3.83 (m, 4H), 3.27-3.38 (m, 1H), 3.16-3.25 (m, 1H), 3.04-3.13 (m, 2H), 1.37-1.55 (m, 9H), 0.90-1.07 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 421 [M+H] +。
於rt下向攪拌之於THF (3 mL)/水(3 mL)中之(1R,2R,3S,6S,7S)-4-[(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,3-二甲基丁醯基]-10-側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸甲酯(300 mg, 0.713 mmol, 1.0 eq.)中，添加氫氧化鋰(85.4 mg, 3.56 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將混合物用鹽酸(2M)酸化至pH = 6且用EA (3 × 30 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之(1R,2R,3S,6S,7S)-4-[(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,3-二甲基丁醯基]-10-側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸（250 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 407 [M+H] +。
於rt下向(1R,2R,3S,6S,7S)-4-[(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,3-二甲基丁醯基]-10-側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸(250 mg, 0.615 mmol, 1.0 eq.)於DCM (6 mL)中之攪拌混合物中，添加三氟乙酸(2 mL)。將混合物於rt下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈棕色油狀物之(1R,2R,3S,6S,7S)-4-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-10-側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸（188 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 307 [M+H] +。
向(1R,2R,3S,6S,7S)-4-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-10-側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸(188 mg, 0.614 mmol, 1 eq.)於MeOH (2 mL)中之攪拌混合物中，添加三甲胺(745 mg, 7.37 mmol, 12.0 eq.)及2,2,2-三氟乙酸乙酯(872 mg, 6.14 mmol, 10.0 eq.)。將混合物於rt下攪拌2天，接著用鹽酸(2M)酸化至pH = 6。將反應用水(15 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 15 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 15 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之(1R,2R,3S,6S,7S)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-10-側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸（166 mg，67%，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 403 [M+H] +。
向(2S)-2-胺基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(68.1 mg, 0.398 mmol, 1.0 eq.)及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(196 mg, 0.517 mmol, 1.3 eq.)於DMF (2 mL)中之攪拌混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(411 mg, 3.18 mmol, 8.0 eq.)。於0℃下攪拌20 min後，添加(1R,2R,3S,6S,7S)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-10-側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸(160 mg, 0.398 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將粗產物藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% TFA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之(2S)-2-{[(1R,2R,3S,6S,7S)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-10-側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺（90 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 556 [M+H] +。
向(2S)-2-{[(1R,2R,3S,6S,7S)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-10-側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(90.0 mg, 0.162 mmol, 1.0 eq.)於DCM (2 mL)中之攪拌混合物中，添加吡啶(51.2 mg, 0.648 mmol, 4.0 eq.)及三氟乙酸酐(51.0 mg, 0.243 mmol, 1.5 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*250 mm，5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內30% B至60% B，60% B；波長：254 nm；RT1 (min)：6），以提供呈白色固體之(1R,2R,3S,6S,7S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-10-側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲醯胺(6.9 mg, 7%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.75-9.08 (m, 2H), 7.32-7.50 (m, 1H), 6.35-6.65 (m, 2H), 4.82-5.00 (m, 1H), 4.30-4.75 (m, 1H), 4.10-4.28 (m, 1H), 3.72-3.90 (m, 1H), 3.56-3.70 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.10-3.19 (m, 4H), 2.81-2.92 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.62-1.90 (m, 2H), 0.81-1.10 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 538 [M+H] +。 實例90 化合物90
Figure 02_image1479
化合物90係類似於如針對化合物88所述、使用(1S,3aS,4S,7R,7aR,8R)-8-羥基-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸甲酯之TFA鹽代替外消旋-(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-1,2,3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-十氫-4,6-乙烯基環丙[f]異吲哚-1-甲酸甲酯鹽酸鹽來製備，以提供呈非鏡像異構物混合物之(1R,2R,3S,6S,7S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-10-羥基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲醯胺。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6 ) δ 8.60-9.10 (m, 2H), 7.30-7.60 (m, 1H), 5.80-6.20 (m, 2H), 5.00-5.30 (m, 1H), 4.80-5.00 (m, 1H), 4.40-4.75 (m, 1H), 4.05-4.30 (m, 1H), 3.70-3.90 (m, 1H), 3.40-3.68 (m, 2H), 3.10-3.58 (m, 2H), 2.85-3.05 (m, 2H), 2.25-2.85 (m, 2H), 2.30-2.50 (m, 1H), 2.10-2.21 (m, 2H), 1.60-1.90 (m, 2H), 0.80-1.10 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 540 [M+H] +。
Figure 02_image1481
於0℃下向(1S,3aS,4S,7R,7aR)-8-側氧基-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-甲橋異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯(950 mg, 3.09 mmol, 1.0 eq.)於甲醇(10 mL)中之溶液中，添加硼氫化鈉(114 mg, 3.09 mmol, 1.0 eq.)。將混合物於rt下攪拌1 h。將反應用飽和氯化銨（水溶液）淬熄。將混合物用EA (3 × 80 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之(1S,3aS,4S,7R,7aR,8R)-8-羥基-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-甲橋異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯（700 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 210 [M-Boc+H] +。
於rt下向(1S,3aS,4S,7R,7aR)-8-羥基-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-甲橋異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯(450 mg, 1.45 mmol, 1.0 eq.)於DCM (4.5 mL)中之攪拌混合物中，添加三氟乙酸(1.5 mL)。將混合物於rt下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之(1S,3aS,4S,7R,7aR,8R)-8-羥基-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸甲酯（305 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 210 [M+H] +。 實例91 化合物91
Figure 02_image1483
化合物91係如針對化合物89所述、使用(1S,3aS,4S,7R,7aR,8*S)-8-氟-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸甲酯代替(1R,2R,3S,6S,7S)-10-側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸甲酯來製備，以提供(1S,3aS,4S,7R,7aR,8S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-8-氟-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6 ) δ 8.85-9.05 (m, 1H), 8.40-8.85 (m, 1H), 7.30-7.60 (m, 1H), 5.80-6.20 (m, 2H), 4.60-5.05 (m, 1H), 4.40-4.58 (m, 1H), 4.30-4.38 (m, 1H), 4.05-4.25 (m, 1H), 3.70-3.90 (m, 1H), 3.40-3.68 (m, 1H), 3.12-3.40 (m, 3H), 3.00-3.10 (m, 1H), 2.90-3.00 (m, 1H), 2.70-2.90 (m, 1H), 2.30-2.45 (m, 1H), 2.05-2.30 (m, 2H), 1.60-1.95 (m, 2H), 0.80-1.10 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 542 [M+H] +。
Figure 02_image1485
將(1S,3aS,4S,7R,7aR,8R)-8-羥基-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-甲橋異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯(1.0 g, 3.23 mmol, 1.0 eq.)於二乙胺基三氟化硫(20 mL)中之混合物於45℃下攪拌5 h。將混合物用二氯甲烷(100 mL)稀釋。於0℃下將反應用飽和碳酸氫鈉(80 mL)淬熄。將混合物用二氯甲烷(3 × 80 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 µm；流動相A：水(0.05%TFA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在10 min內32% B至52% B，52% B；波長：254 nm；RT1 (min)：8.78/9.3），以提供呈白色的油狀物之(1S,3aS,4S,7R,7aR,8S)-8-氟-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-甲橋異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯(350 mg, 35%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.05-6.24 (m, 2H), 4.25-4.57 (m, 1H), 3.81-4.03 (m, 1H), 3.56-3.76 (m, 3H), 3.34-3.48 (m, 1H), 3.10-3.26 (m, 1H), 2.83-3.09 (m, 4H), 1.19-1.51 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 256 [M-56+H] +。
於rt下向(1S,3aS,4S,7R,7aR,8*S)-8-氟-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-甲橋異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯(350 mg, 1.12 mmol, 1.0 eq.)於二氯甲烷(3 mL)中之攪拌混合物中，添加三氟乙酸(1 mL)。將混合物在rt下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之(1S,3aS,4S,7R,7aR,8*S)-8-氟-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸甲酯（240 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 212 [M+H] +。 實例92 化合物92
Figure 02_image869
在氫氣下向化合物82 (30.0 mg, 0.054 mmol, 1.0 eq.)於(2 mL)中之混合物中，添加10%活性碳載鈀(15 mg)。將所得混合物於rt下攪拌2天。將混合物通過矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：Kinetex EVO C18, 21.2*250 mm, 5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內35% B至65% B，65% B；波長：254 nm；RT1 (min)：5），以提供呈白色固體之(1S,3aS,4S,7R,7aR)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-8,8-二氟八氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(2.1 mg, 6%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.95-9.20 (m, 1H), 8.70-8.90 (m, 1H), 7.35-7.55 (m, 1H), 4.85-5.00 (m, 1H), 4.65-4.75 (m, 1H), 4.55-4.65 (m, 1H), 3.90-4.05 (m, 1H), 3.70-3.85 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 1H), 2.60-2.80 (m, 1H), 2.30-2.45 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.50-1.90 (m, 5H), 1.20-1.35 (m, 1H), 0.90-1.10 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 562 [M+H] +。 實例93 化合物93
Figure 02_image1488
向(1R,2S,3S,6R,7S)-4-(三級丁氧基羰基)-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸(3.5 g, 12.5 mmol, 1.0 eq.)於DMF (40 mL)中之溶液中，添加N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽(6.19 g, 16.3 mmol, 1.3 eq.)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(11.3 g, 87.7 mmol, 7.0 eq.)。將混合物於0℃下攪拌30 min且添加(2S)-2-胺基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙酸甲酯(2.57 g, 13.8 mmol, 1.1 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將混合物藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% TFA)純化。將流份在減壓下濃縮，以提供呈棕黃色固體之(1R,2S,3S,6R,7S)-3-{[(2S)-1-甲氧基-1-側氧基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙-2-基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-甲酸三級丁酯(5.00 g, 89%)。LC-MS (ESI, m/z): 448 [M+H] +。
向5 mL ElectraSyn小瓶中裝入(1R,2S,3S,6R,7S)-3-{[(2S)-1-甲氧基-1-側氧基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙-2-基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-甲酸三級丁酯(370 mg, 0.825 mmol, 1.0 eq.)、四甲基銨離子(1.40 g, 20.0 mmol, 2.3 eq.)及TFE (110 mL)。組裝具有RVC陽極及Ni板陰極之蓋，且以恆定電流(5 mA)進行6 F/mol之電解。平行進行另外9個反應。將反應內容物轉移至圓底燒瓶，兩種電化合物用DCM劇烈沖洗，且在真空中濃縮獲得之溶液。將粗產物藉由利用DCM:MeOH (32:1)之矽膠管柱層析法純化，以提供呈灰白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-1-(((S)-1-甲氧基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)胺甲醯基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-甲橋異吲哚-2-甲酸三級丁酯（2.5 g，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 546 [M+H] +。
於0℃下在氮氣下向(1R,2S,3S,6R,7S)-3-{[(2S)-1-甲氧基-1-側氧基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙-2-基]胺甲醯基}-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-甲酸三級丁酯(2.50 g, 4.58 mmol, 1.0 eq.)於MeCN (30 mL)中之溶液中，添加二甲基鋅(13.7 mL, 13.7 mmol, 3.0 eq.)。將混合物於0℃下攪拌5 min，接著添加BF 3●Et 2O (3.5 mL, 27.5 mmol, 6.0 eq.)。將混合物在相同溫度下攪拌2 h。將反應用飽和氯化銨溶液(50 mL)淬熄。將溶液用DCM (3 × 60 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(80 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% TFA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之(1R,2S,3S,5S,6R,7S)-3-{[(2S)-1-甲氧基-1-側氧基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙-2-基]胺甲醯基}-5-甲基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-甲酸三級丁酯（380 mg，兩個步驟之產率2%）。LC-MS (ESI, m/z): 462 [M+H] +。
將(1R,2S,3S,5S,6R,7S)-3-{[(2S)-1-甲氧基-1-側氧基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙-2-基]胺甲醯基}-5-甲基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-甲酸三級丁酯(380 mg, 0.820 mmol, 1.0 eq.)於氨（7 M於MeOH中，6 mL）中之混合物於40℃下攪拌2天。將混合物在減壓下濃縮，以提供呈棕黃色固體之(1R,2S,3S,5S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-5-甲基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-甲酸三級丁酯（340 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 447 [M+H] +。
向(1R,2S,3S,5S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-5-甲基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-甲酸三級丁酯(200 mg, 0.448 mmol, 1.0 eq.)於DCM (3 mL)中之溶液中，添加三氟乙酸(1 mL)。將混合物於rt下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈棕色半固體之(2S)-2-{[(1R,2S,3S,5S,6R,7S)-5-甲基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺（155 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 347 [M+H] +。
於0℃下向(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,3-二甲基丁酸(103 mg, 0.447 mmol, 1.0 eq.)及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(204 mg, 0.536 mmol, 1.2 eq.)於DMF (3 mL)中之混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(347 mg, 2.68 mmol, 6.0 eq.)。於0℃下攪拌15 min後，添加(2S)-2-{[(1R,2S,3S,5S,6R,7S)-5-甲基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(155 mg, 0.447 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h，接著藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% TFA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈棕色固體之N-[(2S)-1-[(1R,2S,3S,5S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-5-甲基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]胺甲酸三級丁酯(140 mg, 53%)。LC-MS (ESI, m/z): 560 [M+H] +。
向N-[(2S)-1-[(1R,2S,3S,5S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-5-甲基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]胺甲酸三級丁酯(70.0 mg, 0.125 mmol, 1.0 eq.)於DCM (1.5 mL)中之混合物中，添加三氟乙酸(0.5 mL)。將混合物在rt下攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供呈棕色半固體之(2S)-2-{[(1R,2S,3S,5S,6R,7S)-4-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-5-甲基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺（57.0 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 460 [M+H] +。
向(2S)-2-{[(1R,2S,3S,5S,6R,7S)-4-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-5-甲基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(57.0 mg, 0.124 mmol, 1.0 eq.)於DCM (2 mL)中之混合物中，添加吡啶(39.0 mg, 0.496 mmol, 4.0 eq.)及三氟乙酸酐(47.0 mg, 0.223 mmol, 1.8 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(5 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 5 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 5 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19 × 150 mm，5 µm；流動相A：水(0.05%FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內35% B至65% B，65% B；波長：254 nm；RT1 (min)：5.97），以提供呈白色固體之(1R,2S,3S,5S,6R,7S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-5-甲基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲醯胺(12.0 mg, 17%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.70-9.50 (m, 1H), 8.55-8.65 (m, 1H), 7.35-7.60 (m, 1H), 5.80-6.20 (m, 2H), 4.60-5.02 (m, 1H), 4.40-4.58 (m, 1H), 4.00-4.19 (m, 1H), 3.64-3.80 (m, 1H), 3.10-3.30 (m, 3H), 2.90-3.01 (m, 1H), 2.76-2.89 (m, 1H), 2.48-2.70 (m, 1H), 2.06-2.46 (m, 3H), 1.60-1.95 (m, 2H), 1.30-1.50 (m, 4H), 1.16-1.29 (m, 1H), 0.84-1.05 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 538 [M+H] +。 實例94 化合物94
Figure 02_image1490
Figure 02_image1492
於- 78℃下在氮氣下向(2S)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁基2-甲酯(15.0 g, 61.7 mmol, 1.0 eq.)於THF (240 mL)中之溶液中，添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰（74 mL，74.0 mmol，1.2 eq.，1M於THF中）。於-78℃下攪拌1 h後，逐滴添加comins試劑(29.0 g, 74.0 mmol, 1.2 eq.)於THF (60 mL)中之溶液。將混合物於-78℃下在氮氣下攪拌1h。將反應用水(600 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 500 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 500 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EtOAc:PE (1:9)進行層析，以提供所欲產物呈無色油狀物之(2S)-4-(三氟甲磺醯基氧基)-2,5-二氫吡咯-1,2-二甲酸1-三級丁基2-甲酯(12.3 g, 48%)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 5.70-5.80 (m, 1H), 5.00-5.12 (m, 1H), 4.24-4.47 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.42-1.53 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 320 [M-56+H] +。
向(2S)-4-(三氟甲磺醯基氧基)-2,5-二氫吡咯-1,2-二甲酸1-三級丁基2-甲酸酯(10.0 g, 26.6 mmol, 1.0 eq.)、氯化鋰(3.95 g, 93.2 mmol, 3.5 eq.)、及肆(三苯基膦)鉑(0) (4.62 g, 4.00 mmol, 0.15 eq.)於THF (120 mL)中之混合物中，添加六甲基二錫烷(13.1 g, 40.0 mmol, 1.5 eq.)。將混合物在60℃下在氮氣下攪拌整夜。將反應用水(300 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 300 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 200 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EtOAc:PE (6:94)進行層析，以提供呈無色油狀物之(2S)-4-(三甲基錫烷基)-2,5-二氫吡咯-1,2-二甲酸1-三級丁基2-甲酯(5.45 g, 49%)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 5.70-5.82 (m, 1H), 4.93-5.09 (m, 1H), 4.19-4.41 (m, 2H), 3.74-3.79 (m, 3H), 1.42-1.53 (m, 9H), 0.14-0.31 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 336 [M-56+H] +。
在氮氣下向三氟甲烷磺酸銀(4.67 g, 18.2 mmol, 1.3 eq.)及1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸酯) (9.90 g, 27.9 mmol, 2.0 eq.)於無水丙酮(165 mL)中之混合物中，逐滴添加(2S)-4-(三甲基錫烷基)-2,5-二氫吡咯-1,2-二甲酸1-三級丁基2-甲酯(5.45 g, 14.0 mmol, 1.0 eq.)於無水丙酮(55 mL)中之溶液.將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用飽和氯化銨水溶液(300 mL)淬熄。將混合物用MTBE (3 × 300 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 200 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EtOAc/PE (5:95)進行層析，以提供呈淺黃色油狀物之(2S)-4-氟-2,5-二氫吡咯-1,2-二甲酸1-三級丁基2-甲酯(780 mg, 20%)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 5.11-5.22 (m, 1H), 4.87-4.99 (m, 1H), 4.24-4.36 (m, 1H), 4.12-4.23 (m, 1H), 3.75-3.80 (m, 3H), 1.42-1.53 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 190 [M-56+H] +。
(2S)-4-氟-2,5-二氫吡咯-1,2-二甲酸1-三級丁基2-甲酯(400 mg, 1.63 mmol, 1.0 eq.)於二環戊二烯(10 mL)中之混合物於170℃下攪拌整夜。將混合物在矽膠管柱上用EtOAc:PE (3:7)進行層析，以提供粗產物。將粗產物藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% TFA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈棕色油狀物之(1S,3aS,4S,7R,7aR)-3a-氟-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-甲橋異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯（140 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 212 [M-Boc+H] +。
向(1S,3aS,4S,7R,7aR)-3a-氟-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-甲橋異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯(140 mg, 0.450 mmol, 1.0 eq.)於DCM (1.5 mL)中之溶液中，添加三氟乙酸(0.5 mL)。將混合物於rt下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈棕色油狀物之(1S,3aS,4S,7R,7aR)-3a-氟-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸甲酯（95 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 212 [M+H] +。
於0℃下向(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,3-二甲基丁酸(104 mg, 0.450 mmol, 1.0 eq.)及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(205 mg, 0.540 mmol, 1.2 eq.)於DMF (3 mL)中之混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(349 mg, 2.70 mmol, 6.0 eq.)。攪拌15 min後，添加(1S,3aS,4S,7R,7aR)-3a-氟-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸甲酯(95.0 mg, 0.450 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EtOAc:PE (15:85)進行層析，以提供呈淺黃色半固體之(1S,3aS,4S,7R,7aR)-2-((S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-3a-氟-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸甲酯(65.0 mg, 24%)。LC-MS (ESI, m/z): 425 [M+H] +。
向(1S,3aS,4S,7R,7aR)-2-((S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-3a-氟-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸甲酯(65.0 mg, 0.153 mmol, 1.0 eq.)於THF (0.5 mL)/水(0.5 mL)中之混合物中，添加氫氧化鋰(11.0 mg, 0.459 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將混合物用水(2 mL)稀釋且用鹽酸(1 M)調整至pH = 6。將混合物用EtOAc (3 × 2 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 1 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色固體之(1S,3aS,4S,7R,7aR)-2-((S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-3a-氟-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸（60.0 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 411 [M+H] +。
於0℃下向(1S,3aS,4S,7R,7aR)-2-((S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-3a-氟-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸(61.0 mg, 0.149 mmol, 1.0 eq.)及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(68.0 mg, 0.179 mmol, 1.2 eq.)於DMF (2 mL)中之混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(116 mg, 0.894 mmol, 6.0 eq.)。於相同溫度下攪拌15 min後，添加(2S)-2-胺基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺鹽酸鹽(31.0 mg, 0.149 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將粗產物藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% NH 4HCO 3+NH 3.H 2O, pH~10)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之((S)-1-((1S,3aS,4S,7R,7aR)-1-(((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)胺甲醯基)-3a-氟-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-甲橋異吲哚-2-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)胺甲酸三級丁酯(50.0 mg, 47%)。LC-MS (ESI, m/z): 564 [M+H] +。
向((S)-1-((1S,3aS,4S,7R,7aR)-1-(((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)胺甲醯基)-3a-氟-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-甲橋異吲哚-2-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)胺甲酸三級丁酯(50.0 mg, 0.089 mmol, 1.0 eq.)於DCM (1.5 mL)中之混合物中，添加三氟乙酸(0.5 mL)。將混合物於rt下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈棕色半固體之(2S)-2-{[(1R,2R,3S,6S,7S)-4-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-6-氟-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺；三氟乙酸（51.0 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 464 [M+H] +。
向(2S)-2-{[(1R,2R,3S,6S,7S)-4-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-6-氟-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺；三氟乙酸(51.0 mg, 0.088 mmol, 1.0 eq.)於2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷烷-2,4,6-三氧化物（562 mg，0.880 mmol，10.0 eq.，50%於EtOAc中）中之混合物中，添加吡啶(35.0 mg, 0.440 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜。將反應用水(2 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 2 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 2 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19 × 250 mm，5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內37% B至67% B，67% B；波長：254 nm；RT1 (min)：6.45），以提供呈白色固體之(1R,2R,3S,6S,7S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-6-氟-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲醯胺(12.6 mg, 26%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.70-9.05 (m, 2H), 7.30-7.60 (m, 1H), 5.90-6.60 (m, 2H), 4.84-5.03 (m, 1H), 4.30-4.55 (m, 1H), 3.75-4.29 (m, 3H), 2.93-3.12 (m, 4H), 2.55-2.70 (m, 1H), 2.30-2.45 (m, 1H), 2.08-2.22 (m, 2H), 1.45-2.07 (m, 4H), 0.82-1.10 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 542 [M+H] +。 實例95 化合物95
Figure 02_image1494
化合物95係類似於如針對化合物3所述、使用(S)-2-胺基-3-環丁基丙酸代替(2S,3R)-2-胺基-3-(三級丁氧基)丁酸來製備。 1H NMR (500 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 8.40-9.00 (m, 2H), 7.28-7.45 (m, 1H), 5.98-6.26 (m, 2H), 4.78-5.00 (m, 1H), 4.08-4.40 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 1H), 3.52-3.70 (m, 1H), 3.33-3.45 (m, 1H), 3.08-3.22 (m, 3H), 3.00-3.08 (m, 1H), 2.90-2.98 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.22-2.40 (m, 2H), 2.09-2.21 (m, 2H), 1.86-2.05 (m, 2H), 1.55-1.85 (m, 8H), 1.34-1.48 (m, 2H)。LCMS (ESI, m/z): 536 [M+H] +。 實例96 化合物96
Figure 02_image1003
(1S,3aS,4R,5S,7R,7aS)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-5-氟八氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸係自(1S,3aR,4S,7R,7aS)-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-甲橋異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯、類似於如針對(1S,3aR,4S,6R,7S,7aR)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-6-氟八氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸所述、使用R-MOP代替S-MOP來製備。化合物96係自(1S,3aS,4R,5S,7R,7aS)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-5-氟八氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸、類似於如針對化合物86所述自(1S,3aR,4S,6R,7S,7aR)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-6-氟八氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸來製備。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.55-9.10 (m, 2H), 7.25-7.50 (m, 1H), 4.82-5.00 (m, 1H), 4.65-4.80 (m, 1H), 4.55-4.65 (m, 1H), 4.30-4.50 (m, 1H), 3.85-4.00 (m, 1H), 3.55-3.80 (m, 1H), 3.05-3.25 (m, 2H), 2.60-2.90 (m, 1H), 2.50-2.55 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 2H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.05-2.25 (m, 2H), 1.75-1.90 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.30-1.60 (m, 2H), 0.90-1.10 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 544 [M+H] +。 實例97 化合物97
Figure 02_image913
化合物97係類似於如針對化合物69所述、使用(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3,4-三甲基戊-4-烯酸代替(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-環丙基-3-甲基丁酸來製備。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.23-9.00 (m, 2H), 7.44-7.65 (m, 1H), 5.91-6.23 (m, 2H), 4.86-4.95 (m, 1H), 4.54-4.82 (m, 3H), 3.88-4.33 (m, 1H), 3.60-3.75 (m, 1H), 3.33-3.45 (m, 1H), 3.05-3.30 (m, 3H), 3.01-3.04 (m, 1H), 2.86-3.00 (m, 1H), 2.61-2.72 (m, 1H), 2.06-2.41 (m, 3H), 1.54-1.93 (m, 5H), 1.27-1.45 (m, 2H), 0.82-1.24 (m, 6H)。LC-MS (ESI, m/z): 550 [M+H] +。
Figure 02_image1498
於0℃下向(S)-2-((4-甲氧基苯基)胺基)-3,3-二甲基-4-側氧基丁酸甲酯(12.0 g, 45.2 mmol, 1.0 eq.)及溴化鎂(29.2 g, 113 mmol, 2.5 eq.)於Et 2O (200 mL)中之溶液中，添加(三甲基矽基)重氮甲烷(11.4 g, 99.5 mmol, 2.2 eq.)。將混合物攪拌於0℃下0.5 h，接著於rt下攪拌整夜。於0℃下添加MeOH (60 mL)及鹽酸(40 mL, 2 M)。將混合物於rt下攪拌1 h。將混合物用EA (3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EA:PE (17%)進行層析，以提供呈黃色固體之(S)-2-((4-甲氧基苯基)胺基)-3,3-二甲基-4-側氧基戊酸甲酯(3.2 g, 22%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.68-6.75 (m, 4H), 5.26-5.31 (m, 1H), 4.38-4.67 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.06-1.15 (m, 6H)。LC-MS (ESI, m/z): 280 [M+H] +。
於0℃下在氮氣下向甲基三苯基溴化鏻(7.37 g, 20.6 mmol, 1.8 eq.)於THF (50 mL)中之攪拌混合物中，添加三級丁醇鉀(2.31 g, 20.6 mmol, 1.8 eq.)。攪拌1 h後，添加(S)-2-((4-甲氧基苯基)胺基)-3,3-二甲基-4-側氧基戊酸甲酯(3.2 g, 11.456 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌3 h。將反應用水(50 mL)淬熄。將混合物用EA (3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EA:PE (5%)進行層析，以提供呈黃色固體之(S)-2-((4-甲氧基苯基)胺基)-3,3,4-三甲基戊-4-烯酸甲酯(820 mg, 25%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.69-6.73 (m, 2H), 6.59-6.64 (m, 2H), 5.01-5.10 (m, 1H), 4.78-4.81 (m, 2H), 3.99-4.02 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.11-1.16 (m, 6H)。LC-MS (ESI, m/z): 278 [M+H] +。
向(S)-2-((4-甲氧基苯基)胺基)-3,3,4-三甲基戊-4-烯酸甲酯(800 mg, 2.88 mmol, 1.0 eq.)於CH 3CN (20 mL)及H 2O (5 mL)中之攪拌混合物中，添加硝酸鈰銨(7.94 g, 14.4 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。向混合物中添加THF (5 mL)。將混合物用三乙胺鹼化至pH = 8。添加二碳酸二-三級丁酯(3.78 g, 17.3 mmol, 6.0 eq.)。將混合物於rt下攪拌5 h，接著用H 2O (30 mL)稀釋。將混合物用EA (3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EA:PE (9%-13%)進行層析，以提供呈黃色油狀物之(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3,4-三甲基戊-4-烯酸甲酯(160 mg, 20%)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 5.01-5.11 (m, 1H), 4.77-4.86 (m, 2H), 4.37-4.39 (m, 1H), 3.67-3.71 (m, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.10-1.12 (m, 6H)。LC-MS (ESI, m/z): 272 [M+H] +。
向(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3,4-三甲基戊-4-烯酸甲酯(160 mg, 0.590 mmol, 1.0 eq.)於THF (2 mL)、H 2O (1 mL)及MeOH (0.5 mL)中之混合物中，添加氫氧化鋰(70.6 mg, 2.95 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮以移除MeOH及THF。將混合物用鹽酸(1 M)酸化至pH = 5。將混合物用EA (3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，以無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之所欲產物(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3,4-三甲基戊-4-烯酸（130 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 258 [M+H] +。 實例98 化合物98
Figure 02_image1500
向(三級丁氧基羰基)-L-蘇胺酸甲酯(2.5 g, 10.7 mmol, 1.0 eq.)於ACN (20 mL)中之溶液中，添加CuI (0.38 g, 2.00 mmol, 0.2 eq.)。將混合物於45℃下加熱且經30 min添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸(2.5 mL, 21.4 mmol, 2.0 eq.)於ACN (10 mL)中之溶液。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物分配在水與EA (20 mL)之間。將相分離，且將水相用EA (2 × 20 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(20 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於己烷中之EA梯度（10至15%）純化，以提供呈黃色油狀物之N-(三級丁氧基羰基)-O-(二氟甲基)-L-蘇胺酸甲酯(0.8 g, 26%)。
向N-(三級丁氧基羰基)-O-(二氟甲基)-L-蘇胺酸甲酯(0.8 g, 2.83 mmol, 1.0 eq.)於DCE (10 mL)中之溶液中，添加三甲基氫氧化錫(2.54 g, 14.1 mmol, 5.0 eq.)。將混合物於80℃下加熱5 h，接著在減壓下濃縮。將殘餘物用2N HCl溶解並用EA (5 × 15 mL)萃取。將有機相合併，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於己烷中之EA梯度（30至40%）純化，以提供呈棕色固體之N-(三級丁氧基羰基)-O-(二氟甲基)-L-蘇胺酸(0.55 g, 72%)。
向於0℃下冷卻之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(115 mg, 0.502 mmol, 1.0 eq.)及N-(三級丁氧基羰基)-O-(二氟甲基)-L-蘇胺酸(169 mg, 0.628 mmol, 1.2 eq.)於DMF (1.1 mL)中之溶液中，添加DIPEA (0.26 mL, 1.50 mmol, 3.0 eq.)。於0℃下5 min後，添加HATU (286 mg, 0.752 mmol, 1.5 eq.)。將混合物於rt下攪拌3 h。將混合物用水(5 mL)稀釋且用EA (3 × 10 mL)萃取。將有機相合併，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於己烷中之EA梯度（30至40%）純化，以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-(N-(三級丁氧基羰基)-O-(二氟甲基)-L-蘇胺醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸甲酯(170 mg, 76%)。
向於0℃下冷卻之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-(N-(三級丁氧基羰基)-O-(二氟甲基)-L-蘇胺醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸甲酯(100 mg, 0.225 mmol, 1.0 eq.)於THF (1 mL)及水(1 mL)中之溶液中，添加LiOH (14 mg, 0.334 mmol, 1.5 eq.)。將混合物於rt下攪拌4 h。將混合物用1N HCl酸化且用EA (10 × 10 mL)萃取。將有機相合併，以Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供((1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-(N-(三級丁氧基羰基)-O-(二氟甲基)-L-蘇胺醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸(65 mg, 67%)。
向於0℃下冷卻之((1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-(N-(三級丁氧基羰基)-O-(二氟甲基)-L-蘇胺醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸(110 mg, 0.256 mmol, 1.0 eq.)於DCM (1.1 mL)中之溶液中，添加TFA (0.020 mL, 1.25 mmol, 5.0 eq.)。將混合物於rt下攪拌2 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之呈其TFA鹽形式之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-(O-(二氟甲基)-L-蘇胺醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸(100 mg, 91%)。
向於0℃下冷卻之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-(O-(二氟甲基)-L-蘇胺醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸三氟乙酸鹽(100 mg, 0.233 mmol, 1.0 eq.)於MeOH (1 mL)中之溶液中，添加2,2,2-三氟乙酸乙酯(0.14 mL, 1.06 mmol, 5.0 eq.)及NEt 3(0.16 mL, 1.06 mmol, 5.0 eq.)。將混合物於rt下攪拌48 h，接著在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在C18上使用於水中之0.01% FA中之ACN梯度（30至40%）純化，以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-(O-(二氟甲基)-N-(2,2,2-三氟乙醯基)-L-蘇胺醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸(60 mg, 60%)。
向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-(O-(二氟甲基)-N-(2,2,2-三氟乙醯基)-L-蘇胺醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸(60 mg, 0.141 mmol, 1.0 eq.)及(S)-2-胺基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺鹽酸鹽(35 mg, 0.169 mmol, 1.2 eq.)於DMF (1 mL)中之溶液中，添加EDC•HCl (53 mg, 0.261 mmol, 2.0 eq.)、HOAt (19 mg, 0.140 mmol, 1.0 eq.)及NEt 3(0.06 mL, 0.433 mmol, 3.0 eq.)。將混合物於rt下攪拌4 h。將混合物用水(5 mL)稀釋且用EA (3 × 10 mL)萃取。將有機相合併，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於DCM中之MeOH梯度（1至10%）純化，以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-(O-(二氟甲基)-N-(2,2,2-三氟乙醯基)-L-蘇胺醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(60 mg, 74%)。
向於0℃下冷卻之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-(O-(二氟甲基)-N-(2,2,2-三氟乙醯基)-L-蘇胺醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(60 mg, 0.104 mmol, 1.0 eq.)於DMF (1 mL)中之溶液中，添加吡啶(0.03 mL, 0.372 mmol, 3.6 eq.)及TFAA (0.03 mL, 0.216 mmol, 2.1 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將混合物用水(10 mL)稀釋並用EA (3 × 10 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（管柱：Sunfire-C18管柱，19*150 mm，5 µm；流動相A：於水中之10 mM NH₄HCO₃，流動相B：ACN；流速：17 mL/min；梯度：在8 min內20% B至60% B），以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙基)-2-(O-(二氟甲基)-N-(2,2,2-三氟乙醯基)-L-蘇胺醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(12 mg, 21%)。 1H NMR (500 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 9.50 (br. s., 1H), 8.64 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.37-6.74 (m, 1H), 5.98-6.22 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 4.52-4.77 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.94-4.25 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.29-3.49 (m, 1H), 3.04-3.22 (m, 3H), 2.80-2.97 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.25-2.39 (m, 1H), 2.08-2.22 (m, 2H), 1.61-1.89 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.19-1.28 (m, 3H)。LCMS (ESI, m/z): 562 [M+H] +。 實例99 化合物99
Figure 02_image1502
化合物99係類似於如針對化合物98所述、使用N-(三級丁氧基羰基)-O-(環丙基甲基)-L-蘇胺酸代替N-(三級丁氧基羰基)-O-(二氟甲基)-L-蘇胺酸來製備。 1H NMR (500 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 8.90-9.20 (br. s., 1H), 8.51-8.79 (m, 1H), 7.29-7.50 (m, 1H), 5.99-6.25 (m, 2H), 4.75-4.95 (m, 1H), 4.21-4.52 (m, 1H), 3.96-4.04 (m, 1H), 3.60-3.78 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.21-3.39 (m, 2H), 3.07-3.20 (m, 2H), 3.00-3.06 (m, 1H), 2.79-2.98 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.08-2.31 (m, 2H), 1.65-1.88 (m, 2H), 1.35-1.46 (m, 2H), 1.03-1.12 (m, 3H), 0.91 (m, 1H), 0.35-0.46 (m, 2H), 0.08-0.18 (m, 2H)。LCMS (ESI, m/z): 566 [M+H] +。
N-(三級丁氧基羰基)-O-(環丙基甲基)-L-蘇胺酸：向(三級丁氧基羰基)-L-蘇胺酸甲酯(2 g, 8.57 mmol, 1.0 eq.)於THF (72 mL)中之溶液中，添加碳酸烯丙基甲酯(1.27 mL, 11.2 mmol, 1.3 eq.)及Pd(PPh 3) 4(198 mg, 0.171 mmol, 0.02 eq.)。將混合物於60℃下加熱3 h，接著在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於PE中之10% EA作為洗提液純化，以提供呈無色油狀物之O-烯丙基-N-(三級丁氧基羰基)-L-蘇胺酸甲酯(1.8 g, 76%)。
向於0℃下冷卻之O-烯丙基-N-(三級丁氧基羰基)-L-蘇胺酸甲酯(1.0 g, 3.66 mmol, 1.0 eq.)於Et 2O (10 mL)中之溶液中，添加重氮甲烷於Et 2O (100 mL)及Pd(OAc) 2(164 mg, 0.732 mmol, 0.2 eq.)中之溶液。將混合物於rt下攪拌16 h。將反應混合物通過矽藻土過濾，且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於PE中之EA梯度（10至20%）純化，以提供呈無色油狀物之N-(三級丁氧基羰基)-O-(環丙基甲基)-L-蘇胺酸甲酯(900 mg, 85%)。
於0℃下自N-甲基N-亞硝基脲(10 g)在40% KOH (30 mL)及二乙醚(100 mL)中產生Et 2O中之重氮甲烷溶液。將相分離。有機相直接用於反應。
向於0℃下冷卻之N-(三級丁氧基羰基)-O-(環丙基甲基)-L-蘇胺酸甲酯(900 mg, 3.13 mmol, 1.0 eq.)於THF (6 mL)及水(3 mL)中之溶液中，添加LiOH (197 mg, 4.70 mmol, 1.5 eq.)。將混合物於rt下攪拌12 h。冷卻至0℃後，將混合物用1M HCl酸化且用EA (4 × 5 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(5 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供呈棕色油狀物之N-(三級丁氧基羰基)-O-(環丙基甲基)-L-蘇胺酸(800 mg, 93%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.65 (br.s., 1H), 6.26 (d, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.08 (d, 3H), 0.92 (m, 1H), 0.42 (m, 2H), 0.14 (m, 2H)。LCMS (ESI, m/z): 274 [M+H] +。 實例100 化合物100
Figure 02_image1504
向3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸(3.0 g, 22.7 mmol, 1.0 eq.)、4,5,6,7-四氯-2-羥基異吲哚啉e-1,3-二酮(6.81 g, 22.7 mmol, 1.0 eq.)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.277 g, 2.27 mmol, 0.1 eq.)於DCM (30 mL)中之混合物中，添加N,N'-二異丙基碳二亞胺(3.15 g, 25.0 mmol, 1.1 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將混合物在矽膠管柱上用EA:PE (1:9)進行層析，以提供呈淺黃色固體之4,5,6,7-四氯-1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸酯(2.8 g, 30%)。LC-MS (ESI, m/z): 416 [M+H] +。
向4,5,6,7-四氯-1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸酯(2.8 g, 6.75 mmol, 1.0 eq.)、(S,E)-2-((對甲苯基亞磺醯基)亞胺基)乙酸乙酯(2.58 g, 10.8 mmol, 1.6 eq.)及乙酸鎳(II)四水合物(0.419 g, 1.69 mmol, 0.25 eq.)於1-甲基-2-吡咯啶酮(50 mL)中之混合物中，添加鋅(1.32 g, 20.3 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下在氮氣下攪拌整夜。將反應用水(150 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 200 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 80 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EA:PE (1:4)進行層析，以提供所欲的粗產物。將粗產物藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% NH 4HCO 3)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色油狀物之(S)-4-甲氧基-3,3-二甲基-2-(((S)-對甲苯基亞磺醯基)胺基)丁酸乙酯(1.27 g, 58%)。LC-MS (ESI, m/z): 328 [M+H] +。
向(S)-4-甲氧基-3,3-二甲基-2-(((S)-對甲苯基亞磺醯基)胺基)丁酸乙酯(770 mg, 2.35 mmol, 1.0 eq.)於MeOH (8 mL)中之混合物中，添加氯化氫（338 mg，9.40 mmol，4.0 eq.，4 M於EtOH中）。將混合物於rt下攪拌2 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之(S)-2-胺基-4-甲氧基-3,3-二甲基丁酸乙酯（444 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 190 [M+H] +。
向(S)-2-胺基-4-甲氧基-3,3-二甲基丁酸乙酯(444 mg, 2.35 mmol, 1.0 eq.)於DCM (4 mL)中之混合物中，添加三甲胺(1.19 g, 11.8 mmol, 5.0 eq.)及二碳酸二-三級丁酯(615 mg, 2.82 mmol, 1.2 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(50 mL)淬熄。將混合物用二氯甲烷(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EA:PE (1:9)進行層析，以提供呈黃色油狀物之(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-甲氧基-3,3-二甲基丁酸乙酯（370 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 290 [M+H] +。
向(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-甲氧基-3,3-二甲基丁酸乙酯(370 mg, 1.28 mmol, 1.0 eq.)於THF (4 mL)/水(4 mL)中之混合物中，添加氫氧化鋰(147 mg, 6.40 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在50℃下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮以移除THF並用鹽酸(2 M)調整至pH = 5。將混合物用EtOAc (3 × 80 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-甲氧基-3,3-二甲基丁酸（205 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 206 [M-56+H] +。
於0℃下向(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-甲氧基-3,3-二甲基丁酸(205 mg, 0.785 mmol, 1.0 eq.)於DMF (2 mL)中之混合物中，添加o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(358 mg, 0.942 mmol, 1.2 eq.)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(608 mg, 4.71 mmol, 6.0 eq.)。將混合物攪拌20 min，接著於0℃下添加(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(260 mg, 0.783 mmol, 1.0 eq.)。將混合物於rt下攪拌2 h。將混合物藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% FA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色固體之((S)-1-((1S,3aR,4S,7R,7aS)-1-(((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)胺甲醯基)-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-甲橋異吲哚-2-基)-4-甲氧基-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)胺甲酸三級丁酯(110 mg, 24%)。將產物(110 mg)藉由非掌性純化，以提供呈白色固體之((S)-1-((1S,3aR,4S,7R,7aS)-1-(((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)胺甲醯基)-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-甲橋異吲哚-2-基)-4-甲氧基-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)胺甲酸三級丁酯（65 mg，第2峰）。LC-MS (ESI, m/z): 576 [M+H] -。
於rt下向((S)-1-((1S,3aR,4S,7R,7aS)-1-(((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)胺甲醯基)-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-甲橋異吲哚-2-基)-4-甲氧基-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)胺甲酸三級丁酯(50 mg, 0.087 mmol, 1.0 eq.)於二氯甲烷(0.6 mL)中之攪拌混合物中，添加三氟乙酸(0.3 mL).將混合物於rt下攪拌2 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-2-胺基-4-甲氧基-3,3-二甲基丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺（41 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 476 [M+H] +。
向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-2-胺基-4-甲氧基-3,3-二甲基丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(41 mg, 0.086 mmol, 1.0 eq.)於MeOH (0.5 mL)中之混合物中，添加三乙胺(60.8 mg, 0.602 mmol, 7.0 eq.)、N-甲基咪唑(21.1 mg, 0.258 mmol, 3.0 eq.)及五氟丙酸乙酯。將混合物在rt下攪拌整夜。將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由具有甲醇:二氯甲烷(6:94)之矽膠管柱層析法純化，以提供呈黃色油狀物之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-4-甲氧基-3,3-二甲基-2-(2,2,3,3,3-五氟丙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺（60 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 622 [M+H] +。
向N-[(2S)-1-[(1R,2S,3S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-基]-4-甲氧基-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-2,2,3,3,3-五氟丙醯胺(60 mg, 0.097 mmol, 1.0 eq.)於DCM (0.5 mL)中之混合物中，添加吡啶(26.7 mg, 0.340 mmol, 3.5 eq.)及三氟乙酸酐(24.3 mg, 0.116 mmol, 1.2 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內37% B至67% B，67% B；波長：220 nm；RT1 (min)：6.12），以提供呈灰白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙基)-2-((S)-4-甲氧基-3,3-二甲基-2-(2,2,3,3,3-五氟丙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(11.6 mg, 19%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.60-9.00 (m, 2H), 7.35-7.60 (m, 1H), 5.90-6.30 (m, 2H), 4.85-5.05 (m, 1H), 4.50-4.70 (m, 1H), 3.95-4.20 (m, 1H), 3.60-3.75 (m, 1H), 3.40-3.60 (m, 1H), 3.25-3.35 (m, 1H), 3.00-3.20 (m, 7H), 2.80-3.00 (m, 2H), 2.65-2.80 (m, 1H), 2.25-2.45 (m, 1H), 2.08-2.25 (m, 2H), 1.60-1.90 (m, 2H), 1.30-1.50 (m, 2H), 0.85-1.10 (m, 6H)。LC-MS (ESI, m/z): 604 [M+H] +。 實例101 化合物101
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向(三級丁氧基羰基)-L-蘇胺酸甲酯(1 g, 4.29 mmol, 1.0 eq.)、乙酸乙烯酯(1.58 mL, 17.1 mmol, 4.0 eq.)及Na 2CO 3(273 mg, 2.57 mmol, 0.6 eq.)於甲苯(10 mL)中之混合物中，添加雙(1,5環辛二烯)二氯化二銥(I) (144 mg, 0.214 mmol, 0.05 eq.)。將混合物於100℃下在密封管中攪拌4 h。冷卻至rt後，將混合物用EA (50 mL)稀釋且用水(20 mL)洗滌。將相分離。將有機相用鹽水(20 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於PE中之EA梯度（10至20%）純化，以提供呈棕色油狀物之N-(三級丁氧基羰基)-O-乙烯基-L-蘇胺酸甲酯(600 mg, 54%)。
向於0℃下冷卻之N-(三級丁氧基羰基)-O-乙烯基-L-蘇胺酸甲酯(600 mg, 2.32 mmol, 1.0 eq.)於DCM (6 mL)中之溶液中，添加己烷中之0.9M Et 2Zn (6 mL, 5.79 mmol, 2.5 eq.)及CH 2I 2(0.93 mL, 11.6 mmol, 5.0 eq.)。將混合物於rt下攪拌16 h。添加冰/水(5 mL)且將相分離。將水相用EA (3 × 5 mL)萃取。將有機相合併，用水(5 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供呈棕色油狀物之O-環丙基-L-蘇胺酸甲酯(600 mg)。
向於0℃下冷卻之O-環丙基-L-蘇胺酸甲酯(600 mg, 3.46 mmol, 1.0 eq.)於DCM (6 mL)中之溶液中，添加NEt 3(0.96 mL, 6.93 mmol, 2.0 eq.)及Boc 2O (1.2 mL, 5.20 mmol, 1.5 eq.)。將混合物於rt下攪拌3 h。將混合物用DCM (50 mL)稀釋且用水洗滌。將相分離。將有機相用鹽水洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於PE中之EA梯度（10至20%）純化，以提供呈黃色液體之N-(三級丁氧基羰基)-O-環丙基-L-蘇胺酸甲酯（500 mg，經兩個步驟為79%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.16 (d, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (d, 3H), 0.51 (m, 2H), 0.38 (m, 2H)。LCMS (ESI, m/z): 274 [M+H] +。
向於0℃下冷卻之N-(三級丁氧基羰基)-O-環丙基-L-蘇胺酸甲酯(500 mg, 1.83 mmol, 1.0 eq.)於THF (3.5 mL)及水(1.5 mL)中之溶液中，添加LiOH (115 mg, 2.74 mmol, 1.5 eq.)。將混合物於rt下攪拌6 h。冷卻至0℃後，將混合物用1M HCl酸化至pH = 2且用EA (4 × 10 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(5 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在C18上使用於水中之0.1% FA中之ACN梯度（50至60%）純化，以提供呈無色油狀物之N-(三級丁氧基羰基)-O-環丙基-L-蘇胺酸(350 mg, 74%)。
向於0℃下冷卻之N-(三級丁氧基羰基)-O-環丙基-L-蘇胺酸(150 mg, 0.578 mmol, 1.0 eq.)及(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(133 mg, 0.578 mmol, 1.0 eq.)於DMF (1.5 mL)中之溶液中，添加HATU (286 mg, 0.752 mmol, 1.3 eq.)及DIPEA (0.26 mL, 1.45 mmol, 2.5 eq.)。將混合物於rt下攪拌7 h。將混合物用水(5 mL)稀釋且用EA (4 × 5 mL)萃取。將有機相合併，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於PE中之EA梯度（20至30%）純化，以提供呈無色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-(N-(三級丁氧基羰基)-O-環丙基-L-蘇胺醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸甲酯(180 mg, 71%)。
向於0℃下冷卻之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-(N-(三級丁氧基羰基)-O-環丙基-L-蘇胺醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸甲酯(195 mg, 0.449 mmol, 1.0 eq.)於THF (1.3 mL)及水(0.7 mL)中之溶液中，添加LiOH (28.2 mg, 0.673 mmol, 1.5 eq.)。將反應混合物於rt下攪拌4 h。冷卻至0℃後，將混合物用1M HCl酸化直至pH ~2，接著用EA (4 × 5 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(5 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-(N-(三級丁氧基羰基)-O-環丙基-L-蘇胺醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸(180 mg, 95%)。
向於0℃下冷卻之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-(N-(三級丁氧基羰基)-O-環丙基-L-蘇胺醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸(180 mg, 0.428 mmol, 1.0 eq.)於DCM (3 mL)中之溶液中，添加TFA (0.13 mL, 1.71 mmol, 4.0 eq.)。將混合物於rt下攪拌3 h，接著在減壓下濃縮，以定量提供呈棕色固體之呈其三氟乙酸鹽形式之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-(O-環丙基-L-蘇胺醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸(180 mg)。
向於0℃下冷卻之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-(O-環丙基-L-蘇胺醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸三氟乙酸鹽(180 mg, 0.414 mmol, 1.0 eq.)於MeOH (2 mL)中之溶液中，添加2,2,3,3,3-五氟丙酸乙酯(398 mg, 2.07 mmol, 5.0 eq.)、NEt 3(0.3 mL, 2.07 mmol, 5.0 eq.)及1-甲基咪唑(0.07 mL, 0.829 mmol, 2.0 eq.)。將混合物於rt下攪拌18 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用水(5 mL)溶解，在0℃下冷卻，並用1N HCl酸化至pH ~2。將沉澱物過濾，用冷水及己烷洗滌，並藉由快速層析法在C18上使用於水中之0.1% FA中之ACN梯度（30至40%）純化，以提供呈灰白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-(O-環丙基-N-(2,2,3,3,3-五氟丙醯基)-L-蘇胺醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸(125 mg, 62%)。
向於0℃下冷卻之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-(O-環丙基-N-(2,2,3,3,3-五氟丙醯基)-L-蘇胺醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸(115 mg, 0.247 mmol, 1.0 eq.)於DMF (1.2 mL)中之溶液中，添加(S)-2-胺基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺鹽酸鹽(61 mg, 0.296 mmol, 1.2 eq.)、EDC●HCl (95 mg, 0.493 mmol, 2.0 eq.)、HOAt (33 mg, 0.247 mmol, 1.0 eq.)及NEt 3(0.10 mL, 0.714 mmol, 3.0 eq.)。將混合物於rt下攪拌18 h。將混合物用水(3 mL)稀釋且用EA (4 × 5 mL)萃取。將有機相合併，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在C18上使用於水中之0.1% FA中之ACN梯度（40至50%）純化，以提供呈灰白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-(O-環丙基-N-(2,2,3,3,3-五氟丙醯基)-L-蘇胺醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(90 mg, 59%)。
向於0℃下冷卻之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-(O-環丙基-N-(2,2,3,3,3-五氟丙醯基)-L-蘇胺醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(85 mg, 0.137 mmol, 1.0 eq.)於DCM (1 mL)中之溶液中，添加吡啶(0.024 mL, 0.302 mmol, 2.2 eq.)及TFAA (0.021 mL, 0.151 mmol, 1.1 eq.)。將混合物於0℃下攪拌1 h。將混合物用水(3 mL)稀釋，攪拌5 min且用EA (5 × 5 mL)萃取。將有機相合併，用飽和NaHCO 3(2 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（管柱：YMC-TRIART-C18管柱，25*150 mm，10 µm；流動相A：於水中之10 mM NH₄HCO₃，流動相B：ACN；流速：17 mL/min；梯度：在8 min內30% B至70% B），以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙基)-2-(O-環丙基-N-(2,2,3,3,3-五氟丙醯基)-L-蘇胺醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(32 mg, 39%)。 1H NMR (400 MHz, 362K, DMSO- d 6) δ 9.23 (m, 1H), 8.39-8.79 (m, 1H), 7.19-7.44 (m, 1H), 5.95-6.23 (m, 2H), 4.71-4.96 (m, 1H), 4.22-4.52 (m, 1H), 3.96-4.20 (m, 1H), 3.76-3.91 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.45-3.56 (m, 1H), 3.27-3.41 (m, 1H), 3.03-3.24 (m, 3H), 2.82-2.98 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.29-2.41 (m, 1H), 2.08-2.25 (m, 2H), 1.65-1.88 (m, 2H), 1.36-1.46 (m, 2H), 1.06-1.17 (m, 3H), 0.26-0.55 (m, 4H)。LCMS (ESI, m/z): 602 [M+H] +。 實例102 化合物102a及102b
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向四氯化鈦(35.5 g, 187 mmol, 1.0 eq.)於THF (750 mL)及四氯化碳(90 mL)中之溶液中，添加於0℃下在氮氣下攪拌之1,1,1-三氟丙酮(21.0 g, 187 mmol, 1.0 eq.)及丙二酸二乙酯(30 g, 187 mmol, 1.0 eq.)。於0℃下攪拌0.5 h後，添加吡啶(60 mL)於THF (75 mL)中之溶液，接著於0℃下攪拌1 h。將混合物於rt下攪拌整夜。將反應用水(300 mL)淬熄。將混合物用EA (3 × 500 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 300 mL)及飽和碳酸氫鈉(2 × 300 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EA:PE (4%-10%)淡黃色進行層析，以提供呈油狀物之2-(1,1,1-三氟丙-2-亞基)丙二酸二乙酯(26 g, 54%)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 4.20-4.36 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.26-1.36 (m, 6H)。
在-20℃下在氮氣下向2-(1,1,1-三氟丙-2-亞基)丙二酸二乙酯(20.0 g, 78.7 mmol, 1.0 eq.)及碘化亞銅(7.49 g, 39.3 mmol, 0.5 eq.)於THF:DCM (250 mL, 1:5)中之溶液中，經1 h逐滴添加甲基碘化鎂（39.3 mL，118 mmol，1.5 eq.，3 M於Et 2O中）。將混合物於-20℃下攪拌1 h。將混合物倒入冰水(200 mL)中，且添加飽和氯化銨水溶液(200 mL)。將混合物攪拌30 min。將混合物用EA (3 × 500 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 300 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供呈無色油狀物之2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)丙二酸二乙酯（10.0 g，47%，粗製物）。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 4.11-4.23 (m, 4H), 3.66 (s, 1H), 1.30-1.41 (m, 6H), 1.26-1.29 (m, 6H)。LCMS (ESI, m/z): 271 [M+H] +。
向2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)丙二酸二乙酯(10 g, 37.0 mmol, 1.0 eq.)於EtOH (100 mL)中之溶液中，添加於rt下攪拌之氫氧化鈉（1.48 g, 37.0 mmol, 1.0 eq.,於100 mL H 2O中）。將混合物在rt下攪拌整夜。將混合物在減壓下濃縮以移除EtOH並用EA (2 × 300 mL)萃取。將水層由2 M鹽酸水溶液酸化至pH = 3。將混合物用EA (3 × 300 mL)萃取。將有機層合併，以無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之2-(乙氧基羰基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酸(6.5 g, 72%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.11 (br, 1H), 4.10-4.16 (m, 2H), 3.60 (s, 1H), 1.34-1.35 (m, 6H), 1.16-1.21 (m, 3H)。LCMS (ESI, m/z): 243[M+H] +。
向2-(乙氧基羰基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酸(6.50 g, 26.8 mmol, 1.0 eq.)於2-甲基-2-丙醇(100 mL)中之混合物中，添加於rt下在氮氣下攪拌之二碳酸二-三級丁酯(23.4 g, 107 mmol, 4.0 eq.)、三乙胺(3.53 g, 34.9 mmol, 1.3 eq.)及二苯基磷醯基疊氮化物(8.86 g, 32.2 mmol, 1.2 eq.)。將混合物於85℃下攪拌2 h。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用EA (3 × 300 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 150 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EA:PE (5%)進行層析，以提供呈灰白色固體之2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酸乙酯（4.2 g，粗製物）。LCMS (ESI, m/z): 214 [M-Boc+H] +。
在0℃下向2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酸乙酯(4.2 g, 13.4 mmol, 1.0 eq.)於THF (40 mL)、H 2O (20 mL)及EtOH (20 mL)中之溶液中，添加氫氧化鋰(1.61 g, 67.0 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮以移除THF及EtOH。將混合物用水(30 mL)稀釋且用EA (2 × 100 mL)萃取。將水層由2 M鹽酸水溶液酸化至pH = 5。將混合物用EA (3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% TFA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酸（1.0 g，粗製物）。LCMS (ESI, m/z):186 [M-Boc+H] +。
於0℃下向2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酸(350 mg, 1.23 mmol, 1.0 eq.)於二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物中，添加o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(560 mg, 1.47 mmol, 1.2 eq.)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(793 mg, 6.14 mmol, 5.0 eq.)。攪拌20 min後，添加(2S)-2-[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基甲醯胺基]-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(408 mg, 1.23 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(5 mL)淬熄。將粗產物藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% FA), (42%)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之N-[(2S)-1-[(1R,2S,3S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-基]-4,4,4-三氟-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]胺甲酸三級丁酯(400 mg, 54%)。將產物藉由製備型SFC-HPLC分離（管柱：CHIRALPAK IH, 3*25 cm, 5 µm；流動相A：CO 2，流動相B：MeOH (0.1% 2M NH 3-MeOH)；流速：100 mL/min；梯度：等度25% B；管柱溫度(℃)：35；背壓（巴）：100；波長：220 nm；RT1 (min)：2.93；RT2 (min)：7.78；）。純化產生呈白色固體之異構物1（130 mg，17%，化合物B）及呈白色固體之異構物2（165 mg，22%，化合物A）。LCMS (ESI, m/z): 600 [M+H] +。
向((S)-1-((1S,3aR,4S,7R,7aS)-1-(((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)胺甲醯基)-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-甲橋異吲哚-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)胺甲酸三級丁酯(160 mg, 0.267 mmol, 1.0 eq.)於二氯甲烷(3 mL)中之混合物中，添加三氟乙酸(1 mL)。將混合物於rt下攪拌2 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-2-胺基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸酯（133 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 500 [M+H] +。
於rt下向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-2-胺基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸酯(133 mg, 0.266 mmol, 1.0 eq.)及丙基膦酸酐（1.69 g，2.66 mmol，10.0 eq.，50%於EtOAc）中之攪拌混合物中，添加吡啶(105 mg, 1.33 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜。將反應用水(20 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：Sunfire Prep C18 OBD管柱，19*250 mm，10 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內42% B至72% B，72% B；波長：220 nm；RT1 (min)：6.55），以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙基)-2-((S)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺（47.9 mg, 31%,化合物102a）。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 9.45 - 9.80 (m, 1H), 8.60 - 9.20 (m, 1H), 7.20 - 7.70 (m, 1H), 5.85 - 6.30 (m, 2H), 5.00 - 5.30 (m, 1H), 4.50 - 5.00 (m, 1H), 3.90 - 4.20 (m, 1H), 3.60 - 3.90 (m, 1H), 3.35 - 3.60 (m, 1H), 3.15 - 3.35 (m, 2H), 2.90 - 3.10 (m, 3H), 2.60 - 2.89 (m, 1H), 2.05 - 2.45 (m, 3H), 1.65 - 1.90 (m, 2H), 0.90 - 1.50 (m, 8H)。LC-MS (ESI, m/z): 578 [M+H] +。
化合物120b係類似於如針對化合物120a所述、使用中間物B代替中間物A來獲得。LC-MS (ESI, m/z): 578 [M+H] +。 實例103 化合物103
Figure 02_image1514
化合物103係類似於如針對化合物101所述、使用(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(環丙基甲氧基)-3-甲基丁酸甲酯代替N-(三級丁氧基羰基)-O-環丙基-L-蘇胺酸甲酯來製備。 1H NMR (400 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 8.32-8.84 (m, 2H), 7.35 (br. s., 1H), 5.92-6.25 (m, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.63-4.80 (m, 1H), 3.99-4.29 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.34-3.54 (m, 1H), 3.02-3.25 (m, 5H), 2.81-2.96 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.22-2.41 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.62-1.91 (m, 2H), 1.34-1.47 (m, 2H), 1.10-1.24 (m, 6H), 0.87 (m, 1H), 0.39 (m, 2H), 0.13 (m, 2H)。LCMS (ESI, m/z): 630 [M+H] +。
(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(環丙基甲氧基)-3-甲基丁酸甲酯：向(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-羥基-3-甲基丁酸甲酯(2.0 g, 8.10 mmol, 1.0 eq.)於THF (20 mL)中之溶液中，添加碳酸烯丙基甲酯(1.1 mL, 9.71 mmol, 1.2 eq.)及Pd(PPh 3) 4(467 mg, 0.404 mmol, 0.05 eq.)。將混合物於70℃下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於PE中之EA梯度（5至20%）純化，以提供呈黃色油狀物之(S)-3-(烯丙基氧基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁酸甲酯(1.5 g, 65%)。
向於-30℃下冷卻之(S)-3-(烯丙基氧基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁酸甲酯(1.0 g, 3.48 mmol, 1.0 eq.)於Et 2O (5 mL)中之溶液中，添加於Et 2O (100 mL)及Pd(OAc) 2(468 mg, 0.696 mmol, 0.2 eq.)中之重氮甲烷溶液。將混合物在rt下攪拌16 h。將混合物通過矽藻土過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於PE中之EA梯度（5至20%）純化，以提供呈灰白色固體之(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(環丙基甲氧基)-3-甲基丁酸甲酯(950 mg, 91%)。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 5.33 (d, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.15-3.27 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.30-1.40 (m, 6H), 0.95 (m, 1H), 0.48 (m, 2H), 0.16 (m, 2H)。LCMS (ESI, m/z): 302 [M+H] +。
於0℃下自N-甲基N-亞硝基脲(10 g)在40% KOH (30 mL)及二乙醚(100 mL)中產生Et 2O中之重氮甲烷溶液。將相分離。有機相直接用於反應。 實例104 化合物104
Figure 02_image1011
向(1R,2S,3S,6R,7S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{2,2-二氟-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛-7-基}乙基]-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲醯胺(50.0 mg, 0.083 mmol, 1.0 eq.)於EtOAc (2 mL)中之混合物中，添加10%活性碳載鈀(25.0 mg)。將混合物在rt下在氫氣下攪拌1 h。將混合物通過矽藻土墊過濾，且將濾液在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：Kinetex EVO C18, 21.2 × 250 mm, 5 µm；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內42% B至72% B，72% B；波長：220 nm；RT：5 min），以提供呈白色固體之(1S,2S,3S,6R,7R)-N-[(1S)-1-氰基-2-{2,2-二氟-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛-7-基}乙基]-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-3-甲醯胺(13.6 mg, 27%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.85-9.05 (m, 1H), 8.55-8.84 (m, 1H), 7.95-8.18 (m, 1H), 4.80-4.95 (m, 1H), 4.60-4.75 (m, 1H), 4.25-4.59 (m, 1H), 3.75-3.86 (m, 1H), 3.52-3.74 (m, 1H), 2.58-3.00 (m, 5H), 2.50-2.57 (m, 1H), 2.30-2.45 (m, 3H), 2.02-2.29 (m, 2H), 1.86-2.00 (m, 1H), 1.68-1.85 (m, 1H), 1.40-1.56 (m, 2H), 1.20-1.39 (m, 3H), 1.05-1.19 (m, 1H), 0.78-1.04 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 602 [M+H] +。 實例105 化合物105
Figure 02_image1517
Figure 02_image1519
在氮氣下向L-麩胺酸二甲酯氯化氫(5.00 g, 23.63 mmol, 1.0 eq.)於乙腈(200 mL)及水(30 mL)中之溶液中，添加氯甲酸苄酯(3.70 mL, 26.00 mmol, 1.1 eq.)及 N, N-二異丙基乙胺(10.1 mL, 59.20 mmol, 2.5 eq.)。將混合物在rt下攪拌1小時，接著在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法、用於二氯甲烷中之0至50%三級丁基甲基醚洗提純化，以提供呈無色油狀物之((苄氧基)羰基)- L-麩胺酸二甲酯（4.99 g，68%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.77 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.24-7.45 (m, 5H), 5.04 (s, 2H), 4.06-4.09 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.31-2.48 (m, 2H), 1.93-2.06 (m, 1H), 1.82-1.90 (m, 1H)。LC-MS (ESI, m/z): 310 [M+H] +。
於-78℃下在氮氣下向 N-苄氧基羰基- L-麩胺酸二甲酯(1.40 g, 4.76 mmol, 1.0 eq.)及3-苯基- N-苯基磺醯基氧氮環丙烷(1.87 g, 7.14 mmol, 1.5 eq.)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液中，逐滴添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰（於THF中之1M溶液。14.3 mL, 14.3 mmol, 3.0 eq.）。於-78℃下攪拌30 min後，將反應藉由添加樟腦磺酸(4.76 g, 20.94 mmol, 4.4 eq.)於THF (21 mL)中之溶液淬熄。將混合物用EA (100 mL)、然後HCl水溶液（濃HCl水溶液:水, v: v=1:4, 100 mL）稀釋。將混合物溫熱至rt，接著攪拌16 h。將混合物用EA (3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以提供呈淺棕色半固體之(2S,4S)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-4-羥基戊二酸二甲酯（2.00 g，粗製物），其未經任何進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI, m/z): 326 [M+H] +。
將(2S,4S)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-4-羥基戊二酸二甲酯（2.00 g粗製物，1.00 eq.）於MeOH中之NH 3(g)（7M溶液，40 mL）中之懸浮液於60℃下攪拌16 h。將混合物冷卻至rt。將沉澱之白色固體藉由過濾收集，用MeOH (2 × 10 mL)洗滌，並在高真空中乾燥，以提供呈白色固體之((2S,4S)-1,5-二胺基-4-羥基-1,5-二側氧基戊-2-基)胺甲酸苄酯（902 mg，兩個步驟產率為67%）。LC-MS (ESI, m/z): 296 [M+H] +。
向((2S,4S)-1,5-二胺基-4-羥基-1,5-二側氧基戊-2-基)胺甲酸苄酯(300 mg, 1.02 mmol, 1.0 eq.)於丙酮(10 mL)中之懸浮液中，添加濃H 2SO 4(0.1 mL)。將混合物於rt下攪拌24 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶於DMSO中並藉由逆相層析法純化（管柱：Agela C 18管柱，120 g；流動相A：水(10 mM NH 4HCO 3+ 0.1% NH 3.H 2O),流動相B：ACN；流速：50 mL/min；梯度：在60 min內0% B至100% B；波長：200 nm）。將所收集之流份直接凍乾，以提供呈白色固體之((S)-1-胺基-3-((S)-2,2-二甲基-4-側氧基
Figure 02_image005
唑啶-5-基)-1-側氧基丙-2-基)胺甲酸苄酯（144 mg,，42%產率）。LC-MS (ESI, m/z): 336 [M+H] +。
將(S)-1-胺基-3-((S)-2,2-二甲基-4-側氧基
Figure 02_image005
唑啶-5-基)-1-側氧基丙-2-基)胺甲酸苄酯(120 mg, 0.36 mmol, 1.0 eq.)及Pd黑(67 mg, 0.63 mmol, 1.75 eq.)於甲醇(20 mL)中之混合物除氣並重新填充氫(3x)。將混合物在rt下在氫氣（氫氣袋，1至2 atm.）下攪拌3 h。將混合物通過矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色油狀物之(S)-2-胺基-3-((S)-2,2-二甲基-4-側氧基
Figure 02_image005
唑啶-5-基)丙醯胺（70.0 mg，粗製物），其未經任何進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI, m/z): 20 2[M+H] +。
向(S)-2-胺基-3-((S)-2,2-二甲基-4-側氧基
Figure 02_image005
唑啶-5-基)丙醯胺(70.0 mg, 0.35 mmol, 1.0 eq.)及(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸(163 mg, 0.42 mmol, 1.2 eq.)於DMF (5 mL)中之混合物中，添加 N, N-二異丙基乙胺(0.60 mL, 3.50 mmol, 10.0 eq.)及2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(330 mg, 0.87 mmol, 2.5 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將混合物用耐綸注射過濾器(13 mm* 0.45 um)過濾。將濾液藉由逆相層析法純化（管柱：Agela C 18管柱，120 g；流動相A：水(10 mM NH 4HCO 3+ 0.1% NH 3.H 2O),流動相B：ACN；流速：40 mL/min；梯度：在60 min內0% B至100% B；波長：210 nm）。將所收集之流份在減壓下濃縮，以提供呈淺橘色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-3-((S)-2,2-二甲基-4-側氧基
Figure 02_image005
唑啶-5-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(157 mg, 79%)。LC-MS (ESI, m/z): 572 [M+H] +。
向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-3-((S)-2,2-二甲基-4-側氧基
Figure 02_image005
唑啶-5-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(140 mg, 0.24 mmol, 1.0 rt)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中，添加Burgess試劑(300 mg, 1.26 mmol, 5.0 rt)。將混合物於rt下攪拌16 h，接著濃縮。將殘餘物藉由逆相層析法純化（管柱：Agela C 18管柱，120 g；流動相A：水(0.05% TFA)，流動相B：ACN；流速：40 mL/min；梯度：在60 min內0% B至100% B；波長：210 nm）。將所收集之流份直接凍乾，以提供呈淺橘色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2,2-二甲基-4-側氧基
Figure 02_image005
唑啶-5-基)乙基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺（43.4 mg，32%產率）。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.70-8.85 (m, 2H), 8.61-8.63 (m, 1H), 5.99-6.20 (m, 2H), 4.70-4.83 (m, 1H), 4.35-4.50 (m, 1H), 4.10-4.30 (m, 1H), 4.04 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.44-3.46 (m, 1H), 3.00-3.20 (m, 1H), 2.92-3.05 (m, 2H), 2.70-2.85 (m, 1H), 2.03-2.22 (m, 2H), 1.31-1.40 (m, 8H), 0.78-0.94 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 554 [M+H] +。 實例106 化合物106
Figure 02_image1525
Figure 02_image1527
在氮氣下向(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-亞甲基戊二酸1-三級丁基5-甲酯(3.00 g, 9.11 mmol, 1.0 eq.)、2,4,5,6-四-9H-咔唑-9-基-1,3-苯二甲腈(72.0 mg, 0.091 mmol, 0.01 eq.)及四丁基疊氮化銨(259 mg, 0.911 mmol, 0.1 eq.)於MeCN (40 mL)中之混合物中，添加氧呾-3-胺(666 mg, 9.11 mmol, 1.0 eq.)。將混合物於rt下在氮氣下在450 nm LED燈下攪拌3天。將混合物在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用MeOH:DCM (1:12)進行層析，以提供呈淺黃色固體之(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-{6-側氧基-2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-7-基}丙酸三級丁酯(1.08 g, 32%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.52-8.62 (m, 1H), 6.70-7.40 (m, 1H), 4.60-4.70 (m, 1H), 4.40-4.59 (m, 3H), 3.75-4.10 (m, 1H), 2.54-2.65 (m, 1H), 2.27-2.39 (m, 1H), 1.80-2.10 (m, 2H), 1.48-1.60 (m, 1H), 1.32-1.47 (m, 18H)。LC-MS (ESI, m/z): 371 [M+H] +。
向(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-{6-側氧基-2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-7-基}丙酸三級丁酯(1.08 g, 2.70 mmol, 1.0 eq.)於DCM (30 mL)中之混合物中，添加三氟乙酸(15 mL)。將混合物攪拌2天於rt下，接著在減壓下濃縮，以提供呈棕色油狀物之(2S)-2-胺基-3-{6-側氧基-2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-7-基}丙酸（578 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 215 [M+H] +。
向(2S)-2-胺基-3-{6-側氧基-2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-7-基}丙酸(578 mg, 2.70 mmol, 1.0 eq.)於DCM (10 mL)中之混合物中，添加三乙胺(1.10 g, 10.9 mmol, 4.03 eq.)及二碳酸二-三級丁酯(707 mg, 3.24 mmol, 1.2 eq.)。將混合物於rt下攪拌2 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈棕色油狀物之(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-{6-側氧基-2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-7-基}丙酸（850 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 315 [M+H] +。
向(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-{6-側氧基-2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-7-基}丙酸(847 mg, 2.70 mmol, 1.0 eq.)於DMF (15 mL)中之混合物中，添加碳酸鉀(1.2 g, 8.08 mmol, 3.0 eq.)及碘甲烷(459 mg, 3.23 mmol, 1.2 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(30 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-{6-側氧基-2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-7-基}丙酸甲酯（438 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 329 [M+H] +。
將(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-{6-側氧基-2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-7-基}丙酸甲酯(438 mg, 1.33 mmol, 1.0 eq.)於氨（15 mL，7 M於MeOH中）中之混合物於rt下攪拌3天。將混合物在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用MeOH:DCM (8:92)進行層析，以提供呈白色固體之N-[(1S)-1-胺甲醯基-2-{6-側氧基-2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-7-基}乙基]胺甲酸三級丁酯(180 mg, 40%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.51-8.59 (m, 1H), 7.24-7.32 (m, 1H), 6.96-7.05 (s, 1H), 6.86-6.94 (m, 1H), 4.61-4.70 (m, 1H), 4.41-4.57 (m, 3H), 3.74-4.15 (m, 1H), 2.54-2.69 (m, 1H), 2.29-2.39 (m, 1H), 1.70-2.05 (m, 2H), 1.33-1.55 (m, 10H)。LC-MS (ESI, m/z): 314 [M+H] +。
向N-[(1S)-1-胺甲醯基-2-{6-側氧基-2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-7-基}乙基]胺甲酸三級丁酯(100 mg, 0.319 mmol, 1.0 eq.)於DCM (3 mL)中之混合物中，添加三氟乙酸(1 mL)。將混合物於rt下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈棕色油狀物之(2S)-2-胺基-3-{2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-7-基}丙醯胺（68 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 214 [M+H] +。
於0℃下向(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,3-二甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸(126 mg, 0.321 mmol, 1.0 eq.)及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(145 mg, 0.381 mmol, 1.2 eq.)於DMF (3 mL)中之混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(248 mg, 1.919 mmol, 6.00 eq.)。於0℃下攪拌15 min後，添加(2S)-2-胺基-3-{6-側氧基-2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-7-基}丙醯胺(68.0 mg, 0.319 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在0℃下攪拌1 h。將混合物藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% NH 4HCO 3+NH 3.H 2O, pH~13)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之N-[(2S)-1-[(1R,2S,3S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-{6-側氧基-2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-7-基}乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]胺甲酸三級丁酯(100 mg, 52%)。LC-MS (ESI, m/z): 588 [M+H] +。
向N-[(2S)-1-[(1R,2S,3S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-{6-側氧基-2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-7-基}乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]胺甲酸三級丁酯(40.0 mg, 0.068 mmol, 1.0 eq.)於DCM (0.9 mL)中之混合物中，添加三氟乙酸(0.3 mL)。將混合物於rt下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈褐色油狀物之(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-{6-側氧基-2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-7-基}丙醯胺（34.0 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 488 [M+H] +。
向(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-{6-側氧基-2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-7-基}丙醯胺(34.0 mg, 0.068 mmol, 1.0 eq.)於DCM (1 mL)中之混合物中，添加吡啶(22.0 mg, 0.272 mmol, 4.0 eq.)及2,2,3,3,3-五氟丙酸酐(38.0 mg, 0.123 mmol, 1.8 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(2 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 2 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 2 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供呈棕色油狀物之(1R,2S,3S,6R,7S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{6-側氧基-2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-7-基}乙基]-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲醯胺（30.0 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 566 [M+H] +。
將粗製(1R,2S,3S,6R,7S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{6-側氧基-2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-7-基}乙基]-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲醯胺(30.0 mg)藉由製備型HPLC純化（管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19 × 150 mm，5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內31% B至61% B，61% B；波長：220 nm；RT1 (min)：5.6；），以提供呈白色固體之(1R,2S,3S,6R,7S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{6-側氧基-2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-7-基}乙基]-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲醯胺(9.8 mg, 19%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.78-8.98 (m, 1H), 8.62-8.75 (m, 1H), 8.36-8.58 (m, 1H), 5.94-6.20 (m, 2H), 4.89-4.99 (m, 1H), 4.61-4.70 (m, 1H), 4.37-4.60 (m, 4H), 3.98-4.15 (m, 1H), 3.58-3.72 (m, 1H), 3.32-3.51 m, 1H), 3.11-3.21 (m, 1H), 2.67-2.99 (m, 4H), 2.51-2.62 (m, 1H), 2.39-2.47 (m, 1H), 1.92-2.33 (m, 1H), 1.67-1.89 (m, 1H), 1.34-1.48 (m, 2H), 0.84-1.06 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 566 [M+H] +。 實例107 化合物107
Figure 02_image1529
Figure 02_image1531
向(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-{6-側氧基-2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-7-基}丙醯胺(66.0 mg, 0.136 mmol, 1.0 eq.)於MeOH (4 mL)中之混合物中，添加三乙胺(69.0 mg, 0.680 mmol, 5.0 eq.)、N-甲基咪唑(22.0 mg, 0.272 mmol, 2.0 eq.)及五氟丙酸乙酯(261 mg, 1.36 mmol, 10.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜。將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用MeOH:DCM (7:93)進行層析，接著在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之N-[(2S)-1-[(1R,2S,3S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-{6-側氧基-2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-7-基}乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-2,2,3,3,3-五氟丙醯胺(60.0 mg, 66%)。LC-MS (ESI, m/z): 634 [M+H] +。
向N-[(2S)-1-[(1R,2S,3S,6R,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-{6-側氧基-2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-7-基}乙基]胺甲醯基}-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-2,2,3,3,3-五氟丙醯胺(60.0 mg, 0.095 mmol, 1.0 eq.)於DCM (1 mL)中之混合物中，添加吡啶(27.0 mg, 0.333 mmol, 3.5 eq.)及三氟乙酸酐(28.0 mg, 0.133 mmol, 1.4 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(3 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 3 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 3 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19 × 150 mm，5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內34% B至64% B，64% B；波長：220 nm；RT1 (min)：6.25），以提供呈白色固體之(1R,2S,3S,6R,7S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{6-側氧基-2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-7-基}乙基]-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,3,3,3-五氟丙醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲醯胺(9.8 mg, 16%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO-d 6) δ 8.60-8.96 (m, 2H), 8.08-8.59 (m, 1H), 5.91-6.25 (m, 2H), 4.80-5.03 (m, 1H), 4.60-4.75 (m, 1H), 4.33-4.59 (m, 4H), 3.95-4.20 (m, 1H), 3.60-3.75 (m, 1H), 3.35-3.59 (m, 1H), 2.80-3.00 (m, 2H), 2.60-2.79 (m, 2H), 2.50-2.59 (m,1H), 2.35-2.40 (m, 1H), 1.90-2.34 (m, 2H), 1.65-1.86 (m, 1H), 1.32-1.46 (m, 2H), 0.80-1.02 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z)：616 [M+H]+。 實例108 化合物108
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向(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-亞甲基戊二酸1-三級丁基5-甲酯(5.00 g, 15.2 mmol, 1.0 eq.)於THF (50 mL)/水(50 mL)中之混合物中，添加氫氧化鋰(1.09 g, 45.5 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。添加水(50 mL)，且將混合物用鹽酸(1 M)調整至pH = 6。將混合物用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% TFA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色半固體之(4S)-5-(三級丁氧基)-4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-2-亞甲基-5-側氧基戊酸(2.56 g, 51%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.57 (s, 1H), 6.64-7.14 (m, 1H), 6.06-6.13 (m, 1H), 5.60-5.74 (m, 1H), 3.92-4.14 (m, 1H), 2.55-2.67 (m, 1H), 2.37-2.48 (m, 1H), 1.30-1.45 (m, 18H)。LC-MS (ESI, m/z): 316 [M+H] +。
向(2R)-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-胺鹽酸鹽(1.33 g, 8.23 mmol, 1.0 eq.)及(4S)-5-(三級丁氧基)-4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-2-亞甲基-5-側氧基戊酸(2.60 g, 8.23 mmol, 1.0 eq.)於DCM (40 mL)中之混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(4.26 g, 32.9 mmol, 4.0 eq.)及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷烷-2,4,6-三氧化物（5.24 g，8.23 mmol，1.0 eq.，50%於EtOAc中）。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(50 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 30 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EtOAc:PE (13:87)進行層析，以提供呈淺棕色半固體之(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-{[(2R)-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-基]胺甲醯基}戊-4-烯酸三級丁酯(1.66 g, 45%)。LC-MS (ESI, m/z): 423 [M+H] +。
向(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-{[(2R)-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-基]胺甲醯基}戊-4-烯酸三級丁酯(1.66 g, 3.93 mmol, 1.0 eq.)於THF (40 mL)中之混合物中，添加二碳酸二-三級丁酯(3.43 g, 15.7 mmol, 4.0 eq.)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(240 mg, 1.96 mmol, 0.5 eq.)。將混合物在60℃下攪拌整夜。將反應用水(80 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 80 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 80 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EtOAc:PE (7:93)進行層析，以提供呈淺黃色油狀物之(2S)-2-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-4-{[(三級丁氧基羰基)[(2R)-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-基]胺基]羰基}戊-4-烯酸三級丁酯(1.68 g, 67%)。LC-MS (ESI, m/z): 423 [M-200+H] +。
在氮氣下向(2S)-2-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-4-{[(三級丁氧基羰基)[(2R)-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-基]胺基]羰基}戊-4-烯酸三級丁酯(1.0 g, 1.61 mmol, 1.0 eq.)於甲苯(100 mL)中之混合物中，添加第2代Grubbs (409 mg, 0.482 mmol, 0.3 eq.)。將混合物在80℃下攪拌整夜。將反應用水(200 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 200 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 200 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EtOAc:PE (11:89)進行層析，以提供呈淺棕色半固體之(5R)-3-[(2S)-2-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙基]-2-側氧基-5-(三氟甲基)-5H-吡咯-1-甲酸三級丁酯(580 mg, 56%)。LC-MS (ESI, m/z): 395 [M-200+H] +。
向(5R)-3-[(2S)-2-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙基]-2-側氧基-5-(三氟甲基)-5H-吡咯-1-甲酸三級丁酯(1.00 g, 1.68 mmol, 1.0 eq.)於EtOAc (20 mL)中之混合物中，添加10%活性碳載鈀(500 mg)。將混合物在rt下在氫氣下攪拌2 h。將混合物通過矽藻土墊過濾，且將濾液在減壓下濃縮成呈黃色油狀物之(5R)-3-[(2S)-2-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙基]-2-側氧基-5-(三氟甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(980 mg, 96%)。LC-MS (ESI, m/z): 397 [M-200+H] +。
向(5R)-3-[(2S)-2-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙基]-2-側氧基-5-(三氟甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg, 0.335 mmol, 1.0 eq.)於MeOH (5 mL)中之溶液中，添加鹽酸（5 mL，9 M於水中）。將混合物於rt下攪拌3天，接著在減壓下濃縮，以提供呈淺棕色半固體之(2S)-2-胺基-3-[(5R)-2-側氧基-5-(三氟甲基)吡咯啶-3-基]丙酸甲酯（85.0 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 255 [M+H] +。
向(2S)-2-胺基-3-[(5R)-2-側氧基-5-(三氟甲基)吡咯啶-3-基]丙酸甲酯(85.0 mg, 0.334 mmol, 1.0 eq.)於DCM (5 mL)中之混合物中，添加二碳酸二-三級丁酯(88.0 mg, 0.401 mmol, 1.2 eq.)及三乙胺(102 mg, 1.00 mmol, 3.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 10 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈淺棕色油狀物之(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-[(5R)-2-側氧基-5-(三氟甲基)吡咯啶-3-基]丙酸甲酯(100 mg, 75%)。LC-MS (ESI, m/z): 255 [M-Boc+H] +。
將(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-[(5R)-2-側氧基-5-(三氟甲基)吡咯啶-3-基]丙酸甲酯(100 mg, 0.282 mmol, 1.0 eq.)於氨（3 mL，7 M於MeOH中）中之混合物於rt下攪拌2天。將混合物在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用MeOH:DCM (6:94)進行層析，以提供呈灰白色固體之N-[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(5R)-2-側氧基-5-(三氟甲基)吡咯啶-3-基]乙基]胺甲酸三級丁酯(40.0 mg, 39%)。LC-MS (ESI, m/z): 240 [M-Boc+H] +。
向N-[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(5R)-2-側氧基-5-(三氟甲基)吡咯啶-3-基]乙基]胺甲酸三級丁酯(40 mg, 0.118 mmol, 1.0 eq.)於DCM (1.5 mL)中之混合物中，添加三氟乙酸(0.5 mL)。將所得混合物於rt下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈棕色油狀物之(2S)-2-胺基-3-[(5R)-2-側氧基-5-(三氟甲基)吡咯啶-3-基]丙醯胺（28 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 240 [M+H] +。
於0℃下向(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸(45.0 mg, 0.117 mmol, 1.0 eq.)及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(53.0 mg, 0.140 mmol, 1.2 eq.)於DMF (1 mL)中之混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(91.0 mg, 0.702 mmol, 6.0 eq.)。於0℃下攪拌15 min後，添加(2S)-2-胺基-3-[(5R)-2-側氧基-5-(三氟甲基)吡咯啶-3-基]丙醯胺(28.0 mg, 0.117 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將粗產物藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% TFA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈淺棕色固體之(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(5R)-2-側氧基-5-(三氟甲基)吡咯啶-3-基]丙醯胺(50.0 mg, 58%)。LC-MS (ESI, m/z): 610 [M+H] +。
向(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(5R)-2-側氧基-5-(三氟甲基)吡咯啶-3-基]丙醯胺(50.0 mg, 0.082 mmol, 1.0 eq.)於DCM (2 mL)中之混合物中，添加吡啶(23.0 mg, 0.287 mmol, 3.5 eq.)及三氟乙酸酐(26.0 mg, 0.123 mmol, 1.5 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(5 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 5 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 5 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19 × 150 mm，5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內37% B至67% B，67% B；波長：254 nm；RT (min)：6.2），以提供呈白色固體之(1R,2S,3S,6R,7S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(5R)-2-側氧基-5-(三氟甲基)吡咯啶-3-基]乙基]-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲醯胺(12.6 mg, 25%)。LC-MS (ESI, m/z): 592 [M+H] +。 實例109 化合物109
Figure 02_image1537
向於0℃下冷卻之(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基) 2-甲酯(2.0 g, 8.16 mmol, 1.0 eq.)於THF (20 mL)中之溶液中，添加3-硝基吡啶-4-醇(1.7 g, 12.2 mmol, 1.5 eq.)、三苯基膦(3.2 g, 12.2 mmol, 1.5 eq.)及DIAD (2.47 mL, 12.2 mmol, 1.5 eq.)。將混合物在rt下攪拌5 h，接著在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於PE中之EA梯度（60至100%）純化，以提供呈黃色油狀物之(2S,4S)-4-((3-硝基吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基) 2-甲酯(2.5 g, 86%)。
向NaIO 4(7.2 g, 34.1 mmol, 5.0 eq.)於水(15 mL)中之溶液中，添加Ru 2O.H 2O (135 g, 1.02 mmol, 0.15 eq.)。將混合物於rt下攪拌10 min。添加(2S,4S)-4-((3-硝基吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基) 2-甲酯(2.5 g, 6.81 mmol, 1.0 eq.)於EA (15 mL)中之溶液。將混合物於rt下攪拌16 h。將混合物用水(20 mL)稀釋且用EA (2 × 20 mL)萃取。將有機相合併，用IPA (50 mL)稀釋，攪拌10 min且通過矽藻土過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於PE中之EA梯度（60至100%）中純化，以提供呈淡黃色固體之(2S,4S)-4-((3-硝基吡啶-4-基)氧基)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基) 2-甲酯(2.3 g, 88%)。
向於0℃下冷卻之(2S,4S)-4-((3-硝基吡啶-4-基)氧基)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基) 2-甲酯(2.3 g, 6.04 mmol, 1.0 eq.)於MeOH (11.5 mL)及DCM (11.5 mL)中之溶液中，添加K 2CO 3(83 mg, 0.603 mmol, 1.0 eq.)。將混合物於rt下攪拌1 h。將混合物用水(20 mL)稀釋且用DCM (2 × 20 mL)萃取。將有機相合併，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於DCM中之MeOH梯度（1至10%）純化，以提供呈白色固體之(2S,4S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-((3-硝基吡啶-4-基)氧基)戊二酸二甲酯(2.0 g, 80%)。
向(2S,4S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-((3-硝基吡啶-4-基)氧基)戊二酸二甲酯(2.0 g, 4.84 mmol, 1.0 eq.)於乙酸(20 mL)中之溶液中，添加Fe (1.35 g, 24.2 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在80℃下加熱2 h，接著在減壓下濃縮。將殘餘物用飽和NaHCO 3鹼化並用EA (2 × 20 mL)萃取。將有機相合併，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於DCM中之MeOH梯度（1至10%）純化，以提供呈白色固體之(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-((S)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]
Figure 02_image005
Figure 02_image003
-2-基)丙酸甲酯(1.4 g, 82%)。
將(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-((S)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]
Figure 02_image005
Figure 02_image003
-2-基)丙酸甲酯(500 mg, 1.42 mmol, 1.0 eq.)於MeOH中之7M NH 3(5 mL)中之溶液於rt下在密封管中攪拌48 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（管柱：X-SELECT-C18管柱，19*250 mm，5 µm；流動相A：於水中之10 mM NH₄HCO₃，流動相B：ACN；流速：17 mL/min；梯度：在8 min內2% B至40% B），以提供呈灰白色固體之((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]
Figure 02_image005
Figure 02_image003
-2-基)丙-2-基)胺甲酸三級丁酯(300 mg, 63%)。
將((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]
Figure 02_image005
Figure 02_image003
-2-基)丙-2-基)胺甲酸三級丁酯(200 mg, 0.595 mmol, 1.0 eq.)於Et 2O中之2M HCl (5 mL)中之溶液於rt下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之(S)-2-胺基-3-((S)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]
Figure 02_image005
Figure 02_image003
-2-基)丙烯醯胺二鹽酸鹽(150 mg, 82%)。
向於0℃下冷卻之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸(150 mg, 0.386 mmol, 1.0 eq.)於DMF (1.5 mL)中之溶液中，添加(S)-2-胺基-3-((S)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]
Figure 02_image005
Figure 02_image003
-2-基)丙醯胺二鹽酸鹽(104 mg, 0.364 mmol, 0.9 eq.)、EDC●HCl (147 mg, 0.772 mmol, 2.0 eq.)、HOAt (52 mg, 0.386 mmol, 1.0 eq.)及NEt 3(0.16 mL, 1.16 mmol, 3.0 eq.)。將混合物於rt下攪拌16 h。將混合物用水(5 mL)稀釋且用EA (2 × 10 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(2 × 5 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在C18上使用於水中之0.01% TFA中之ACN梯度（20至40%）純化，以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]
Figure 02_image005
Figure 02_image003
-2-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(150 mg, 64%)。
向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]
Figure 02_image005
Figure 02_image003
-2-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(150 mg, 0.247 mmol, 1.0 eq.)於DMF (1.5 mL)中之溶液中，添加吡啶(0.05 mL, 0.742 mmol, 3.0 eq.)及TFAA (0.06 mL, 0.495 mmol, 2.0 eq.)。將混合物於rt下攪拌30 min。將混合物用水(5 mL)稀釋且用EA (2 × 5 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(2 × 5 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（管柱：KROMOSIL-C18管柱，25*250 mm，7 µm；流動相A：於水中之10 mM NH₄HCO₃，流動相B：ACN；流速：22 mL/min；梯度：在8 min內20% B至70% B），以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]
Figure 02_image005
Figure 02_image003
-2-基)乙基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(70 mg, 48%)。 1H NMR (500 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 8.50-9.10 (m, 3H), 8.09 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 6.87-6.93 (m, 1H), 5.97-6.20 (m, 2H), 4.90-5.08 (m, 1H), 4.70-4.82 (m, 1H), 4.43-4.48 (m, 1H), 3.99-4.16 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.37-3.47 (m, 1H), 3.01-3.22 (m, 1H), 2.88-2.96 (m, 2H), 2.73-2.85 (m, 1H), 2.50-2.57 (m, 1H), 2.32-2.40 (m, 1H), 1.37-1.44 (m, 2H), 0.82-0.91 (m, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 589 [M+H] +。 實例110 化合物110
Figure 02_image1548
Figure 02_image1550
向於0℃下冷卻之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-(三級丁氧基羰基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸(150 mg, 0.537 mmol, 1.0 eq.)於DMF (1.5 mL)中之溶液中，添加(S)-2-胺基-3-((S)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]
Figure 02_image005
Figure 02_image003
-2-基)丙醯胺二鹽酸鹽(152 mg, 0.645 mmol, 1.2 eq.)、DIPEA (0.22 mL, 1.34 mmol, 2.5 eq.)及HATU (306 mg, 0.805 mmol, 1.5 eq.)。將混合物於rt下攪拌2.5 h。將混合物用水(5 mL)稀釋且用EA (2 × 10 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(2 × 5 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於DCM中之MeOH梯度（1至10%）純化，以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-1-(((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]
Figure 02_image005
Figure 02_image003
-2-基)丙-2-基)胺甲醯基)-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-甲橋異吲哚-2-甲酸三級丁酯(150 mg, 56%)。
將(1S,3aR,4S,7R,7aS)-1-(((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]
Figure 02_image005
Figure 02_image003
-2-基)丙-2-基)胺甲醯基)-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-甲橋異吲哚-2-甲酸三級丁酯(150 mg, 0.301 mmol, 1.0 eq.)於Et 2O中之2M HCl(2.0 mL)中之溶液於rt下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮，以定量提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]
Figure 02_image005
Figure 02_image003
-2-基)丙-2-基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺二鹽酸鹽。
向於0℃下冷卻之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]
Figure 02_image005
Figure 02_image003
-2-基)丙-2-基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺二鹽酸鹽(150 mg, 0.393 mmol, 1.0 eq.)於DMF (1.5 mL)中之溶液中，添加(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(109 mg, 0.471 mmol, 1.2 eq.)、DIPEA (0.17 mL, 0.982 mmol, 2.5 eq.)及HATU (223 mg, 0.589 mmol, 1.5 eq.)。將混合物於rt下攪拌2.5 h。將混合物用水(5 mL)稀釋且用EA (2 × 10 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(2 × 5 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於DCM中之MeOH梯度（1至10%）純化，以提供呈白色固體之((S)-1-((1S,3aR,4S,7R,7aS)-1-(((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]
Figure 02_image005
Figure 02_image003
-2-基)丙-2-基)胺甲醯基)-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-甲橋異吲哚-2-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)胺甲酸三級丁酯(60 mg, 33%)。
向於0℃下冷卻之((S)-1-((1S,3aR,4S,7R,7aS)-1-(((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]
Figure 02_image005
Figure 02_image003
-2-基)丙-2-基)胺甲醯基)-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-甲橋異吲哚-2-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)胺甲酸三級丁酯(60 mg, 0.098 mmol, 1.0 eq.)於DCM (0.6 mL)中之溶液中，添加二
Figure 02_image005
烷中之4N HCl (0.09 mL, 0.393 mmol, 4.0 eq.)。將混合物於rt下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮，以定量提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]
Figure 02_image005
Figure 02_image003
-2-基)丙-2-基)-2-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺二鹽酸鹽。
向於0℃下冷卻之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]
Figure 02_image005
Figure 02_image003
-2-基)丙-2-基)-2-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺二鹽酸鹽(60 mg, 0.110 mmol, 1.0 eq.)於DMF (0.6 mL)中之溶液中，添加3,3,3-三氟丙酸(21 mg, 0.165 mmol, 1.5 eq.)、EDC●HCl (42 mg, 0.220 mmol, 2.0 eq.)、HOAt (15 mg, 0.110 mmol, 1.0 eq.)及NEt 3(0.04 mL, 0.330 mmol, 3.0 eq.)。將混合物於rt下攪拌16 h。將混合物用水(5 mL)稀釋且用EA (2 × 10 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(2 × 5 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於DCM中之MeOH梯度（1至10%）純化，以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]
Figure 02_image005
Figure 02_image003
-2-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(3,3,3-三氟丙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(30 mg, 50%)。
向於0℃下冷卻之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]
Figure 02_image005
Figure 02_image003
-2-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(3,3,3-三氟丙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(30 mg, 0.048 mmol, 1.0 eq.)於DCM (0.3 mL)中之溶液中，添加吡啶(0.008 mL, 0.105 mmol, 2.2 eq.)及TFAA (0.007 mL, 0.052 mmol, 1.1 eq.)。將混合物於rt下攪拌30 min。將混合物用水(5 mL)稀釋且用EA (2 × 5 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(2 × 5 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（管柱：X-SELECT-C18管柱，19*150 mm，5 µm；流動相A：於水中之10 mM NH₄HCO₃，流動相B：ACN；流速：17 mL/min；梯度：在8 min內20% B至70% B），以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]
Figure 02_image005
Figure 02_image003
-2-基)乙基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(3,3,3-三氟丙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(15 mg, 52%)。 1H NMR (500 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 10.67-10.77 (br. s., 1H), 8.65 (d, 1H), 8.14-8.07 (m, 2H), 7.79-8.00 (m, 1H), 6.86-6.97 (m, 1H), 5.93-6.21 (m, 2H), 4.96-5.12 (m, 1H), 4.73-4.99 (m, 1H), 4.19-4.47 (m, 1H), 3.96-4.16 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.16-3.38 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.89-2.98 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.52-2.60 (m, 1H), 2.33-2.41 (m, 1H), 1.37-1.46 (m, 2H), 0.73-0.90 (m, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 603 [M+H] +。 實例111 化合物111
Figure 02_image1560
化合物111係類似於如針對化合物82所述、使用(S)-2-胺基-3-((S)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]
Figure 02_image005
Figure 02_image003
-2-基)丙醯胺二鹽酸鹽代替(2S)-2-胺基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺來製備。 1H NMR (500 MHz, 364K, DMSO- d 6) δ 10.70 (br. s., 1H), 8.58-8.86 (m, 2H), 8.03-8.15 (m, 2H), 6.82-7.05 (m, 1H), 6.04-6.37 (m, 2H), 4.87-5.09 (m, 1H), 4.67-4.89 (m, 1H), 4.28-4.53 (m, 1H), 4.11-4.26 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.42-3.64 (m, 1H), 3.22-3.41 (m, 1H), 3.09-3.21 (m, 2H), 2.88-2.96 (m, 1H), 2.42-2.59 (m, 1H), 2.32-2.43 (m, 1H), 0.76-1.01 (m, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 625 [M+H] +。 實例112 化合物112
Figure 02_image1562
向於0℃下冷卻之(2S,4R)-4-羥基-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基) 2-甲酯(1.2 g, 4.63 mmol, 1.0 eq.)於THF (20 mL)中之溶液中，添加2-硝基吡啶-3-醇(648 mg, 4.63 mmol, 1.0 eq.)、三苯基膦(1.8 g, 6.95 mmol, 1.5 eq.)及DIAD (1.36 mL, 6.95 mmol, 1.5 eq.)。將混合物於rt下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於PE中之EA梯度（60至100%）純化，以提供呈黃色油狀物之(2S,4S)-4-((2-硝基吡啶-3-基)氧基)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基) 2-甲酯(1 g, 56%)。
向於0℃下冷卻之(2S,4S)-4-((2-硝基吡啶-3-基)氧基)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基) 2-甲酯(950 mg, 2.49 mmol, 1.0 eq.)於MeOH (10 mL)及DCM (10 mL)中之溶液中，添加K 2CO 3(34 mg, 0.249 mmol, 0.1 eq.)。將混合物於0℃下攪拌1 h。添加水(20 mL)，且將相分離。將水相用DCM (2 × 20 mL)萃取。將有機相合併，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於DCM中之MeOH梯度（1至10%）純化，以提供呈白色固體之(2S,4S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-((2-硝基吡啶-3-基)氧基)戊二酸二甲酯(900 mg, 80%)。
向(2S,4S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-((2-硝基吡啶-3-基)氧基)戊二酸二甲酯(850 mg, 2.06 mmol, 1.0 eq.)於乙酸(10 mL)中之溶液中，添加Fe (576 mg, 10.3 mmol, 5.0 eq.)。將混合物於80℃下加熱2 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用飽和NaHCO 3溶解並用EA (2 × 20 mL)萃取。將有機相合併，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於DCM中之MeOH梯度（1至10%）純化，以提供呈白色固體之(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-((S)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]
Figure 02_image005
Figure 02_image003
-2-基)丙酸甲酯(550 mg, 76%)。
將(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-((S)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]
Figure 02_image005
Figure 02_image003
-2-基)丙酸甲酯(500 mg, 1.42 mmol, 1.0 eq.)於MeOH中之7M NH 3(5 mL)之溶液於rt下在密封管中攪拌48 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（管柱：Sunfire-C18管柱，19*150 mm，5 µm；流動相A：於水中之10 mM NH₄HCO₃，流動相B：ACN；流速：17 mL/min；梯度：在8 min內20% B至55% B），以提供呈灰白色固體之((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]
Figure 02_image005
Figure 02_image003
-2-基)丙-2-基)胺甲酸三級丁酯(300 mg, 63%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.25 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.06-7.25 (d, 2H), 7.00 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 2.05-2.10 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 337 [M+H] +。
將((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]
Figure 02_image005
Figure 02_image003
-2-基)丙-2-基)胺甲酸三級丁酯(250 mg, 0.744 mmol, 1.0 eq.)於Et 2O中之2M HCl(5 mL)中之溶液於rt下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之(S)-2-胺基-3-((S)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]
Figure 02_image005
Figure 02_image003
-2-基)丙烯醯胺二鹽酸鹽(150 mg, 85%)。
向於0℃下冷卻之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸(120 mg, 0.309 mmol, 1.0 eq.)於DMF (1.2 mL)中之溶液中，添加(S)-2-胺基-3-((S)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]
Figure 02_image005
Figure 02_image003
-2-基)丙醯胺二鹽酸鹽(87.5 mg, 0.371 mmol, 1.2 eq.)、EDC•HCl (141 mg, 0.741 mmol, 2.0 eq.)、HOAt (42 mg, 0.309 mmol, 1.0 eq.)及NEt 3(0.17 mL, 1.236 mmol, 4.0 eq.)。將混合物於rt下攪拌16 h。將混合物用水(5 mL)稀釋且用EA (2 × 10 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(2 × 5 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在C18上使用於水中之0.01% FA中之ACN梯度（20至40%）純化，以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]
Figure 02_image005
Figure 02_image003
-2-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(140 mg, 64%)。
向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]
Figure 02_image005
Figure 02_image003
-2-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(140 mg, 0.231 mmol, 1.0 eq.)於DMF (1.4 mL)中之溶液中，添加吡啶(0.06 mL, 0.693 mmol, 3.0 eq.)及TFAA (0.1 mL, 0.462 mmol, 2.0 eq.)。將混合物於rt下攪拌30 min。將混合物用水(5 mL)稀釋且用EA (2 × 5 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(2 × 5 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（管柱：X-SELECT-C18管柱，19*150 mm，5 µm；流動相A：於水中之10 mM NH₄HCO₃，流動相B：ACN；流速：17 mL/min；梯度：在8 min內10% B至70% B），以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]
Figure 02_image005
Figure 02_image003
-2-基)乙基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(45 mg, 46%)。 1H NMR (500 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 11.0 (br. s., 1H), 8.57-8.80 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.22-7.32 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 5.96-6.20 (m, 2H), 4.76-5.11 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.98-4.18 (m, 1H), 3.65 (t, 1H), 3.37-3.47 (m, 1H), 3.02-3.23 (m, 1H), 2.80-2.96 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.49-2.56 (m, 1H), 2.28-2.36 (m, 1H), 1.37-1.48 (m, 2H), 0.77-0.90 (m, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 589 [M+H] +。 實例113 化合物113
Figure 02_image1565
化合物113係類似於如針對化合物112所述、使用4-硝基吡啶-3-醇代替2-硝基吡啶-3-醇來製備。 1H NMR (400 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 10.95 (br. s., 1H), 8.63-8.82 (m, 2H), 8.06-8.25 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 5.95-6.21 (m, 2H), 4.87-5.13 (m, 1H), 4.65-4.85 (m, 1H), 4.39-4.52 (m, 1H), 3.97-4.20 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.36-3.50 (m, 1H), 3.02-3.23 (m, 1H), 2.81-2.96 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.44-2.60 (m, 1H), 2.23-2.41 (m, 1H), 1.36-1.47 (m, 2H), 0.76-0.93 (m, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 589 [M+H] +。 實例114 化合物114
Figure 02_image1567
向(2S,4S)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基) 2-甲酯(2.0 g, 8.16 mmol, 1.0 eq.)於DMF (20 mL)中之溶液中，添加Ag 2O (5.6 g, 24.5 mmol, 3.0 eq.)及烯丙基碘(2.24 mL, 24.5 mmol, 3.0 eq.)。將混合物於rt下攪拌12 h且於50℃下加熱5 h。冷卻至rt後，將混合物通過矽藻土過濾。將濾液用水(50 mL)稀釋且用EA (3 × 50 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於PE中之EA梯度（10至15%）純化，以提供呈無色油狀物之(2S,4S)-4-(烯丙基氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基) 2-甲酯(2.1 g, 91%)。
向(2S,4S)-4-(烯丙基氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基) 2-甲酯(2.1 g, 7.39 mmol, 1.0 eq.)於二
Figure 02_image005
烷(20 mL)中之溶液中，經10 min添加tBuOH中之2.5% OsO 4(0.2 mL)及NaIO 4(3.16 g, 14.8 mmol, 2.0 eq.)於水(20 mL)中之溶液。將混合物於rt下劇烈攪拌1 h。將混合物用水(50 mL)稀釋且用EA (3 × 50 mL)萃取。將有機相合併，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於PE中之EA梯度（40至50%）純化，以提供呈無色油狀物之(2S,4S)-4-(2-側氧基乙氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基) 2-甲酯(1.25 g, 60%)。
向於0℃下冷卻之(2S,4S)-4-(2-側氧基乙氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸(1-(三級丁基) 2-甲酯(1.2 g, 4.21 mmol, 1.0 eq.)於甲醇(12 mL)中之溶液中，分批添加NaBH 4(160 mg, 4.21 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將混合物用冰冷的水(10 mL)稀釋並用DCM (2 × 20 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於DCM中之MeOH梯度（5至10%）純化，以提供呈無色油狀物之(2S,4S)-4-(2-羥基乙氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基) 2-甲酯(1.1 g, 91%)。
向於0℃下冷卻之(2S,4S)-4-(2-羥基乙氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基) 2-甲酯(1.1 g, 3.80 mmol, 1.0 eq.)於DCM (22 mL)中之溶液中，添加NEt 3(1.6 mL, 11.4 mmol, 3.0 eq.)、DMAP (46 mg, 0.376 mmol, 0.1 eq.)及TsCl (1.45 g, 7.61 mmol, 2.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜。將混合物用冰冷的水(10 mL)洗滌。將相分離。將水相用DCM (2 × 20 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於PE中之EA梯度（40至45%）純化，以提供呈無色油狀物之(2S,4S)-4-(2-(甲苯基氧基)乙氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基) 2-甲酯(1.4 g, 83%)。
向NaIO 4(10.1 g, 47.4 mmol, 15.0 eq.)於水(20 mL)中之溶液中，添加RuO 2•H 2O (84 mg, 0.632 mmol, 0.2 eq.)。將混合物於rt下攪拌10 min。添加(2S,4S)-4-(2-(甲苯基氧基)乙氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基) 2-甲酯(1.4 g, 3.16 mmol, 1.0 eq.)於EA (20 mL)中之溶液。將混合物在rt下攪拌16 h。將混合物用冰冷的水(20 mL)稀釋。將相分離。將水相用EA (2 × 30 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於PE中之EA梯度（40至45%）純化，以提供呈無色油狀物之(2S,4S)-5-側氧基-4-(2-(甲苯基氧基)乙氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基) 2-甲酯(770 mg, 55%)。
向於0℃下冷卻之(2S,4S)-5-側氧基-4-(2-(甲苯基氧基)乙氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基) 2-甲酯(550 mg, 1.20 mmol, 1.0 eq.)於MeOH (2.75 mL)及DCM (2.75 mL)中之溶液中，添加K 2CO 3(33 mg, 0.239 mmol, 0.2 eq.)。將混合物於rt下攪拌1 h。添加水(10 mL)且將相分離。將水相用DCM (2 × 20 mL)萃取。將有機相合併，以Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供呈油狀物之(2S,4S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-(2-甲苯基氧基)乙氧基)戊二酸二甲酯(570 mg)。
向(2S,4S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-(2-甲苯基氧基)乙氧基)戊二酸二甲酯(570 mg, 1.16 mmol, 1.0 eq.)於DMF (5 mL)中之溶液中，添加NaN 3(151 mg, 2.33 mmol, 2.0 eq.)。將混合物在60℃下加熱2 h。在冷卻至rt之後，將混合物用冰冷的水(10 mL)稀釋並用EA (2 × 10 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於PE中之EA梯度（25至30%）純化，以提供呈無色油狀物之(2S,4S)-2-(2-疊氮基乙氧基)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)戊二酸二甲酯(360 mg, 85%)。
向(2S,4S)-2-(2-疊氮基乙氧基)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)戊二酸二甲酯(360 mg, 0.999 mmol, 1.0 eq.)於MeOH (10 mL)中之溶液中，添加10% Pd/C（70 mg, 50%濕）。將混合物於rt下在H 2氣氛下攪拌2 h。將混合物通過矽藻土過濾。將固體用DCM (10 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於DCM中之MeOH梯度（2至5%）純化，以提供呈無色油狀物之(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-((S)-3-側氧基
Figure 02_image010
啉-2-基)丙酸甲酯(225 mg, 74%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.05 (bs, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.17 (dd, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.74 (m, 4H), 3.61 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.36-2.42 (m, 1H), 2.21-2.26 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 303 [M+H] +。
將(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-((S)-3-側氧基
Figure 02_image010
啉-2-基)丙酸甲酯(225 mg, 0.733 mmol, 1.0 eq.)於甲醇中之7M NH 3(5 mL)中之溶液於rt下在密封管中攪拌24 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-3-側氧基
Figure 02_image010
啉-2-基)丙-2-基)胺甲酸三級丁酯(200 mg, 93%)。
將((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-3-側氧基
Figure 02_image010
啉-2-基)丙-2-基)胺甲酸三級丁酯(100 mg, 0.595 mmol, 1.0 eq.)於Et 2O中之2M HCl (5 mL)中之溶液於rt下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之(S)-2-胺基-3-((S)-3-側氧基
Figure 02_image010
啉-2-基)丙醯胺鹽酸鹽(62 mg, 95%)。
向於0℃下冷卻之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸(130 mg, 0.335 mmol, 1.0 eq.)於DMF (1.3 mL)中之溶液中，添加(S)-2-胺基-3-((S)-3-側氧基
Figure 02_image010
啉-2-基)丙醯胺鹽酸鹽(64 mg, 0.335 mmol, 1.0 eq.)、EDC•HCl (130 mg, 0.678 mmol, 2.0 eq.)、HOAt (44 mg, 0.335 mmol, 1.0 eq.)及NEt 3(0.22 mL, 1.67 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌16 h。將混合物用水(10 mL)稀釋並用EA (3 × 10 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於DCM中之MeOH梯度（5至6%）純化，以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-3-側氧基
Figure 02_image010
啉-2-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(120 mg, 65%)。
向(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-3-側氧基
Figure 02_image010
啉-2-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(100 mg, 0.179 mmol, 1.0 eq.)於DMF (1 mL)中之溶液中，添加吡啶(0.04 mL, 0.537 mmol, 3.0 eq.)及TFAA (0.028 mL, 0.359 mmol, 2.0 eq.)。將混合物於rt下攪拌2 h。將混合物用水(5 mL)稀釋且用EA (3 × 10 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(2 × 5 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（管柱：SUNFIRE-C18管柱，19*150 mm，5 µm；流動相A：於水中之10 mM NH₄HCO₃，流動相B：ACN；流速：18 mL/min；梯度：在8 min內10% B至60% B），以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-3-側氧基
Figure 02_image010
啉-2-基)乙基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(65 mg, 67%)。 1H NMR (500 MHz, 364K, DMSO- d 6) δ 8.09-8.80 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 5.94-6.22 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.44-4.74 (m, 1H), 4.01-4.24 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.57-3.77 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.12-3.24 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.80-2.95 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.07-2.21 (m, 1H), 1.36-1.46 (m, 2H), 0.88-0.97 (m, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 540 [M+H] +。 實例115 化合物115
Figure 02_image1576
Figure 02_image1578
將(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-((S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸(770 mg, 1.96 mmol, 1.0 eq.)於二
Figure 02_image005
烷中之4N HCl(4 mL)中之混合物於rt下攪拌4 h。將混合物在減壓下濃縮，以定量提供呈灰白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸鹽酸鹽。
向於0℃下冷卻之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸鹽酸鹽(100 mg, 0.304 mmol, 1.0 eq.)於MeOH (1 mL)中之溶液中，添加2,2,3,3,3-五氟丙酸乙酯(292 mg, 1.52 mmol, 5.0 eq.)、NEt 3(0.21 mL, 1.52 mmol, 5.0 eq.)及1-甲基咪唑(0.05 mL, 1.03 mmol, 2.0 eq.)。將混合物於rt下攪拌18 h。冷卻至0℃後，將混合物藉由添加1N HCl酸化直至pH = 2，用水(0.5 mL)稀釋且於0℃下老化整夜。將沉澱物過濾，用冷水洗滌，並在減壓下乾燥，以提供呈灰白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,3,3,3-五氟丙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸(60 mg, 45%)。
向於0℃下冷卻之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,3,3,3-五氟丙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸(100 mg, 0.228 mmol, 1.0 eq.)於DMF (1.0 mL)中之溶液中，添加(S)-2-胺基-3-((S)-3-側氧基
Figure 02_image010
啉-2-基)丙醯胺鹽酸鹽(66 mg, 0.297 mmol, 1.3 eq.)、吡啶(0.18 mL, 2.28 mmol, 10.0 eq.)及於EA中之50% T 3P (0.54 mL, 0.912 mmol, 4.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌7 h。添加冷水(5 mL)，且將相分離。將水相用EA (4 × 10 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水及飽和NaHCO 3洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM (1 mL)中且冷卻至0℃。添加吡啶(0.035 mL, 0.435 mmol, 2.2 eq.)及TFAA (0.030 mL, 0.217 mmol, 1.1 eq.)後，將混合物於0℃下攪拌1 h。添加水(3 mL)。將混合物在rt下攪拌5 min，且將相分離。將水相用EA (5 × 5 mL)萃取。將有機相合併，用飽和NaHCO 3(2 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（管柱：SUNFIRE-C18管柱，19*150 mm，5 µm；流動相A：於水中之10 mM NH₄HCO₃，流動相B：ACN；流速：17 mL/min；梯度：在9 min內20% B至55% B），以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-3-側氧基
Figure 02_image010
啉-2-基)乙基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,3,3,3五氟丙醯胺基)丁醯基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(40 mg, 30%)。 1H NMR (500 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 8.38-8.68 (m, 2H), 7.72 (br. s., 1H), 5.92-6.22 (m, 2H), 4.63-4.91 (m, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.99-4.21 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.58-3.76 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.29-3.40 (m, 1H), 3.11-3.24 (m, 1H), 3.00-3.10 (m, 1H), 2.81-2.96 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.31-2.42 (m, 1H), 2.08-2.23 (m, 1H), 1.36-1.46 (m, 2H), 0.87-1.02 (m, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 590 [M+H] +。 實例116 化合物116
Figure 02_image1580
化合物116係類似於如針對化合物115所述、使用2-氯-2,2-二氟乙酸甲酯代替2,2,3,3,3-五氟丙酸乙酯來製備。 1H NMR (500 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 8.19-8.71 (m, 2H), 7.61-7.85 (br. s., 1H), 5.92-6.23 (m, 2H), 4.65-4.94 (m, 1H), 4.37-4.61 (m, 1H), 3.97-4.24 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.57-3.74 (m, 2H), 3.41-3.56 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.12-3.24 (m, 1H), 3.00-3.10 (m, 1H), 2.65-2.95 (m, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.30-1.48 (m, 2H), 0.77-1.09 (m, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 556 [M+H] +。 實例117 化合物117
Figure 02_image1582
化合物117係類似於如針對化合物82所述、使用(S)-2-胺基-3-((S)-3-側氧基
Figure 02_image010
啉-2-基)丙醯胺鹽酸鹽代替(2S)-2-胺基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺來製備。 1H NMR (500 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 8.22-8.82 (m, 2H), 7.72 (br. s., 1H), 6.07-6.33 (m, 2H), 4.66-4.91 (m, 1H), 4.32-4.52 (m, 1H), 4.13-4.25 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.57-3.77 (m 3H), 3.39-3.51 (m, 2H), 3.08-3.31 (m, 3H), 2.86-2.94 (m, 1H), 2.33-2.46 (m, 1H), 2.09-2.22 (m, 1H), 0.86-1.01 (m, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 576 [M+H] +。 實例118 化合物118
Figure 02_image1584
Figure 02_image1586
向(2S,4S)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基) 2-甲酯(10.0 g, 40.8 mmol, 1.0 eq.)於無水THF (100 mL)中之混合物中，添加溴乙腈(17.0 g, 143 mmol, 3.5 eq.)及甲醇酸鋰(5.29 g, 143 mmol, 3.5 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜。將反應藉由LC-MS監測，剩餘一些(2S,4S)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基) 2-甲酯(＜15%(PDA))。添加另一批甲醇酸鋰(2.26 g, 61.2 mmol, 1.5 eq.)及溴乙腈(7.28 g, 61.2 mmol, 1.5 eq.)。將混合物攪拌3 h。將反應用冰水(200 mL)淬熄且用EtOAc (3 × 400 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 80 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EA:PE (50%-75%)進行層析，以提供呈淺黃色油狀物之(2S,4S)-4-(氰基甲氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基) 2-甲酯(6.0 g, 52%)（在儲存時變為固體）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 4.17-4.53 (m, 4H), 3.46-3.83 (m, 5H), 2.24-2.51 (m, 2H), 1.31-1.55 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 185 [M-Boc+H] +。
於rt下向過碘酸鈉(13.4 g, 63.3 mmol, 3.0 eq)於水(15 mL)中之攪拌溶液中，添加水合氧化釕(IV) (1.43 g, 9.50 mmol, 0.15 eq)。將混合物攪拌10 min，接著於rt下添加於ea (60 mL)中之(2S,4S)-4-(氰基甲氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基) 2-甲酯(6.0 g, 21.1 mmol, 1.0 eq)。將混合物於rt下攪拌1天。將混合物過濾且用EtOAc (3 × 200 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EA:PE (70%)進行層析，以提供呈黃色油狀物之(2S,4S)-4-(氰基甲氧基)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基) 2-甲酯(5.0 g, 79%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 4.73-4.86 (m, 1H), 4.50-4.62 (m, 2H), 4.18-4.28 (m, 1H), 3.77-3.86 (m, 3H), 2.64-2.81 (m, 1H), 2.07-2.14 (m, 1H), 1.46-1.55 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 199 [M-Boc+H] +。
於rt下在氫氣下向(2S,4S)-4-(氰基甲氧基)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基) 2-甲酯(5.0 g, 16.8 mmol, 1.0 eq.)於MeOH (50 mL)中之混合物中，添加雷氏鎳(Raney-Ni) (2.0 g)。將混合物在rt下攪拌整夜。轉移上清液，且將殘餘雷氏鎳用DCM (5x)洗滌。將混合物過濾並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用MeOH:DCM (6%)進行層析，以提供呈黃色油狀物之(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-((S)-3-側氧基
Figure 02_image010
啉-2-基)丙酸甲酯(3.5 g, 70%)。LC-MS (ESI, m/z): 203 [M-Boc+H] +
將(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-((S)-3-側氧基
Figure 02_image010
啉-2-基)丙酸甲酯(3.5 g, 11.6 mmol, 1.0 eq.)於氨（100 mL，7M於MeOH中）中之混合物於rt下攪拌2天。將混合物在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由利用甲醇:二氯甲烷(15:85)之矽膠管柱層析法純化，以提供呈黃色固體之((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-3-側氧基
Figure 02_image010
啉-2-基)丙-2-基)胺甲酸三級丁酯(2.1 g, 64%)。LC-MS (ESI, m/z): 288 [M+H] +
將((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-3-側氧基
Figure 02_image010
啉-2-基)丙-2-基)胺甲酸三級丁酯(100 mg, 0.348 mmol, 1.0 eq.)及氯化氫（5 mL，4M於1,4-二
Figure 02_image005
烷中）中之混合物於rt下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之(S)-2-胺基-3-((S)-3-側氧基
Figure 02_image010
啉-2-基)丙醯胺(70 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 188 [M+H] +。
將(1S,3aR,4S,6R,7S,7aR)-2-((S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6-氟八氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸(400 mg, 0.970 mmol, 1.0 eq.)及氯化氫（10 mL，4M於1,4-二
Figure 02_image005
烷中）之混合物於rt下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之(1S,3aR,4S,6R,7S,7aR)-2-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-6-氟八氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸（303 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 313 [M+H] +。
向(1S,3aR,4S,6R,7S,7aR)-2-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-6-氟八氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸(303 mg, 0.970 mmol, 1.0 eq.)於MeOH (3 mL)中之混合物中，添加三乙胺(490 mg, 4.85 mmol, 5.0 eq.)、N-甲基咪唑(159 mg, 1.94 mmol, 2.0 eq.)及2,2,3,3,3-五氟丙酸甲酯(863 mg, 4.850 mmol, 5.0 eq.)。在rt下將混合物攪拌2天。將粗產物藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% FA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之(1S,3aR,4S,6R,7S,7aR)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,3,3,3-五氟丙醯胺基)丁醯基)-6-氟八氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸(350 mg, 78%)。LC-MS (ESI, m/z): 459 [M+H] +。
於0℃下向(1S,3aR,4S,6R,7S,7aR)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,3,3,3-五氟丙醯胺基)丁醯基)-6-氟八氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸(150 mg, 0.327 mmol, 1.0 eq.)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之混合物中，添加o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(149 mg, 0.392 mmol, 1.2 eq.)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(254 mg, 1.96 mmol, 6.0 eq.)。將混合物於0℃下攪拌20 min，接著於0℃下添加(S)-2-胺基-3-((S)-3-側氧基
Figure 02_image010
啉-2-基)丙醯胺(61.2 mg, 0.327 mmol, 1.0 eq.)。將混合物於rt下攪拌2 h。將混合物藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% TFA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之(1S,3aR,4S,6R,7S,7aR)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-3-側氧基
Figure 02_image010
啉-2-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,3,3,3-五氟丙醯胺基)丁醯基)-6-氟八氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(100 mg, 48%)。LC-MS (ESI, m/z): 628 [M+H] +。
向(1S,3aR,4S,6R,7S,7aR)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-3-側氧基
Figure 02_image010
啉-2-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,3,3,3-五氟丙醯胺基)丁醯基)-6-氟八氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(100 mg, 0.159 mmol, 1.0 eq.)於DCM (1 mL)中之混合物中，添加吡啶(50.4 mg, 0.636 mmol, 4.0 eq.)及三氟乙酸酐(56.9 mg, 0.270 mmol, 1.7 eq.)。在rt下將混合物攪拌4小時。將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物用二氯甲烷(3 × 30 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*250 mm，5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內42% B至72% B，72% B；波長：220 nm；RT1 (min)：6.3），以提供呈白色固體之(1S,2R,3S,6R,7S,9R)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(2S)-3-側氧基
Figure 02_image010
啉-2-基]乙基]-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,3,3,3-五氟丙醯胺基)丁醯基]-9-氟-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-3-甲醯胺(41.4 mg, 42%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.80-9.00 (m, 1H), 8.60-8.80 (m, 1H), 7.70-7.95 (m, 1H), 4.80-5.00 (m, 1H), 4.65-4.80 (m, 1H), 4.53-4.65 (m, 1H), 4.20-4.50 (m, 1H), 4.00-4.18 (m, 1H), 3.80-4.00 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 2H), 3.25-3.45 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 1H), 2.25-2.45 (m, 2H), 2.05-2.20 (m, 1H), 1.80-2.00 (m, 1H), 1.45-1.75 (m, 2H), 1.20-1.45 (m, 1H), 0.90-1.10 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 610 [M+H] +。 實例119 化合物119
Figure 02_image1033
化合物119係自(1S,3aS,4R,5S,7R,7aS)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基)-5-氟八氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸、類似於如針對化合物118所述自(1S,3aR,4S,6R,7S,7aR)-2-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,3,3,3-五氟丙醯胺基)丁醯基)-6-氟八氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸來製備。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.50-9.20 (m, 2H), 7.70-7.90 (m, 1H), 4.55-4.95 (m, 3H), 4.30-4.50 (m, 1H), 4.00-4.15 (m, 1H), 3.80-4.00 (m, 2H), 3.50-3.70 (m, 2H), 3.25-3.40 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 2.55-2.90 (m, 1H), 2.40-2.53 (m, 1H), 2.25-2.40 (m, 3H), 2.05-2.23 (m, 1H), 1.55-1.80 (m, 2H), 1.30-1.55 (m, 2H), 0.85-1.10 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 560 [M+H] +。 實例120 化合物120
Figure 02_image1592
化合物120係類似於如針對化合物114所述、使用(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-((S)-5-側氧基-7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-6-基)丙酸甲酯代替(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-((S)-3-側氧基
Figure 02_image010
啉-2-基)丙酸甲酯來製備。 1H NMR (500 MHz, 364K, DMSO- d 6) δ 8.14-8.74 (m, 2H), 7.75-7.95 (br. s., 1H), 5.93-6.23 (m, 2H), 4.69-4.93 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.02-4.26 (m, 2H), 3.71-3.91 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.35-3.57 (m, 2H), 3.00-3.24 (m, 1H), 2.79-2.94 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.37-2.50 (m, 1H), 2.10-2.27 (m, 1H), 1.32-1.48 (m, 2H), 0.86-1.03 (m, 9H), 0.57-0.81 (m, 4H)。LCMS (ESI, m/z): 566 [M+H] +。
(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-((S)-5-側氧基-7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-6-基)丙酸甲酯：向(2S,4S)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基) 2-甲酯(5.0 g, 20.4 mmol, 1.0 eq.)於THF (50 mL)中之溶液中，添加LiOMe (3.8 g, 102 mmol, 5.0 eq.)及溴乙腈(7.11 mL, 102 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌4 h。將混合物倒入冰冷的水(20 mL)中並用EA (3 × 50 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於PE中之EA梯度（40至50%）純化，以提供呈棕色油狀物之(2S,4S)-4-(氰基甲氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基) 2-甲酯(1.5 g, 26%)。
向過碘酸鈉(1.6 g, 7.38 mmol, 3.0 eq.)於水(10 mL)中之溶液中，添加RuO 2•H 2O (49 mg, 0.369 mmol, 0.15 eq.)。將混合物於rt下攪拌10 min。添加(2S,4S)-4-(氰基甲氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基) 2-甲酯(700 mg, 2.46 mmol, 1.0 eq.)於EA (10 mL)中之溶液後，將混合物於rt下攪拌16 h。將混合物用水(20 mL)稀釋。將相分離。將水相用EA (2 × 30 mL)萃取。將有機相合併且添加iPrOH (5 mL)。攪拌10 min後，添加鹽水(10 mL)。將相分離。將有機相用鹽水(10 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於PE中之EA梯度（45至50%）純化，以提供呈無色油狀物之(2S,4S)-4-(氰基甲氧基)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基) 2-甲酯(650 mg, 88%)。
向於0℃下冷卻之(2S,4S)-4-(氰基甲氧基)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基) 2-甲酯(600 mg, 2.01 mmol, 1.0 eq.)於DCM (6 mL)及甲醇(6 mL)中之溶液中，添加K 2CO 3(56 mg, 0.402 mmol, 0.2 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。添加冰冷的水(10 mL)，且將相分離。將水相用DCM (2 × 30 mL)萃取。將有機相合併，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於PE中之EA梯度（35至40%）純化，以提供呈無色油狀物之(2S,4S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-(氰基甲氧基)戊二酸二甲酯(550 mg, 82%)。
向於-78℃下冷卻之(2S,4S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-(氰基甲氧基)戊二酸二甲酯(200 mg, 0.606 mmol, 1.0 eq.)於THF (2 mL)中之溶液中，添加Ti(O iPr) 4(0.45 mL, 1.33 mmol, 2.2 eq.)及於Et 2O中之3M EtMgBr溶液(1.61 mL, 4.84 mmol, 8.0 eq.)。將混合物於rt下攪拌1 h。添加BF 3•Et 2O (0.37 mL, 2.66 mmol, 4.4 eq.)。在rt下1 h之後，將混合物倒入28% NH 4OH (5 mL)中並用EA (3 × 20 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(2 × 5 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於PE中之EA梯度（80至100%）純化，以提供呈黃色油狀物之(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-((S)-5-側氧基-7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-6-基)丙酸甲酯(33 mg, 16%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.67 (br. s., 1H), 5.41 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.51 (m, 1H), 2.33-2.41 (m, 1H), 2.27-2.31 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.79-0.89 (m, 3H), 0.71 (m, 1H)。LCMS (ESI, m/z): 329 [M+H] +。 實例121 化合物121
Figure 02_image1594
Figure 02_image1596
向(2S,4S)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁基2-甲酯(5.00 g, 20.3 mmol, 1.0 eq.)及三甲基膦(2.04 mL, 2.03 mmol, 0.1 eq.)於ACN (20 mL)中之攪拌混合物中，添加丙烯腈(10.8 g, 203 mmol, 10.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將粗產物藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% TFA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之(2S,4S)-4-(2-氰基乙氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁基2-甲酯(3.9 g, 60%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 4.24-4.40 (m, 1H), 4.10-4.23 (m, 1H), 3.60-3.70 (m, 3H), 3.50-3.59 (m, 3H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.63-2.70 (m, 2H), 2.25-2.48 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 1.25-1.48 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 199 [M-Boc +H] +。
向(2S,4S)-4-(2-氰基乙氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁基2-甲酯(7.00 g, 23.4 mmol, 1.0 eq.)於EA (50 mL)中之攪拌混合物中，添加於水(50 mL)中之過碘酸鈉(25.0 g, 116 mmol, 4.98 eq.)及水合氧化釕(IV) (1.56 g, 11.7 mmol, 0.5 eq.)。將混合物在50℃下攪拌整夜。將混合物用EA (500 mL)稀釋，接著通過矽藻土墊過濾。將有機層用鹽水(500 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EA:PE (80%)進行層析，以提供呈黃色油狀物之(2S,4S)-4-(2-氰基乙氧基)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁基2-甲酯（5.4 g，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 213 [M-Boc+H] +。
將(2S,4S)-4-(2-氰基乙氧基)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁基2-甲酯(4.40 g, 14.1 mmol, 1.0 eq.)及Raney鎳(2.30 g)於MeOH (20 mL)中之混合物於rt下在氫氣下攪拌整夜。將混合物通過矽藻土墊過濾並用甲醇(3 × 10 mL)洗滌。將粗產物在矽膠管柱上用MeOH:DCM (8:100)進行層析，以提供呈白色固體之(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-[(2S)-3-側氧基-1,4-氧雜氮
Figure 02_image133
-2-基]丙酸甲酯(1.9 g, 40%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.60-7.85 (m, 1H), 7.10-7.31 (m, 1H), 3.90-4.25 (m, 3H), 3.60-3.70 (m, 3H), 3.40-3.59 (m, 1H), 3.10-3.30 (m, 2H), 1.75-1.95 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.30-1.48 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 482 [M+H] +。
將(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-[(2S)-3-側氧基-1,4-氧雜氮
Figure 02_image133
-2-基]丙酸甲酯(1.90 g, 6.01 mmol, 1.0 eq.)於NH 3(g)（20.0 mL，7M於MeOH中）中之混合物於rt下攪拌2 d，接著在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之N-[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(2S)-3-側氧基-1,4-氧雜氮
Figure 02_image133
-2-基]乙基]胺甲酸三級丁酯（1.4 g，73%，粗製物）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.60-7.85 (m, 1H), 7.25-7.41 (m, 1H), 6.90-7.10 (m, 1H), 6.70-6.88 (m, 1H), 4.00-4.20 (m, 2H), 3.85-3.95 (m, 1H), 3.45-3.60 (m, 1H), 3.10-3.26 (m, 2H), 1.70-1.93 (m, 2H), 1.55-1.68 (m, 2H), 1.26-1.48 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 302 [M+H] +。
向N-[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(2S)-3-側氧基-1,4-氧雜氮
Figure 02_image133
-2-基]乙基]胺甲酸三級丁酯(154 mg, 0.511 mmol, 1.0 eq.)於DCM (3 mL)中之攪拌混合物中，添加三氟乙酸(1 mL)。將混合物於rt下攪拌2 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈棕色油狀物之(2S)-2-胺基-3-[(2S)-3-側氧基-1,4-氧雜氮
Figure 02_image133
-2-基]丙醯胺（103 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 202 [M+H] +。
於0℃下向(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸(386 mg, 0.994 mmol, 1.0 eq.)及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(491 mg, 1.29 mmol, 1.3 eq.)於DMF (2 mL)中之攪拌混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.02 g, 7.95 mmol, 8.0 eq.)。於0℃下攪拌20 min後，添加N-[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(2S)-3-側氧基-1,4-氧雜氮
Figure 02_image133
-2-基]乙基]胺甲酸三級丁酯(200 mg, 0.664 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將粗產物藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% TFA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(2S)-3-側氧基-1,4-氧雜氮
Figure 02_image133
-2-基]丙醯胺(220 mg, 36%)。LC-MS (ESI, m/z): 572 [M+H] +。
向(2S)-2-{[(1R,2S,3S,6R,7S)-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(2S)-3-側氧基-1,4-氧雜氮
Figure 02_image133
-2-基]丙醯胺(210 mg, 0.367 mmol, 1.0 eq.)於DCM (2 mL)中之攪拌混合物中，添加吡啶(116 mg, 1.46 mmol, 4.0 eq.)及三氟乙酸酐(46.3 mg, 0.477 mmol, 1.3 eq.)。將混合物在rt下攪拌3 h。將反應用水(30 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：Xselect CSH F-Phenyl OBD管柱，19*250 mm，5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內30% B至60% B，60% B；波長：254 nm；RT1 (min)：6），以提供呈白色固體之(1R,2S,3S,6R,7S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(2S)-3-側氧基-1,4-氧雜氮
Figure 02_image133
-2-基]乙基]-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基]-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲醯胺(115 mg, 56%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.70-9.00 (m, 1H), 8.20-8.69 (m, 1H), 7.40-7.70 (m, 1H), 5.85-6.25 (m, 2H), 4.80-5.00 (m, 1H), 4.40-4.65 (m, 1H), 3.95-4.10 (m, 2H), 3.80-3.94 (m, 1H), 3.50-3.79 (m, 2H), 3.38-3.49 (m, 1H), 2.80-3.37 (m, 5H), 2.68-2.79 (m, 1H), 2.10-2.30 (m, 1H), 1.80-2.09 (m, 1H), 1.50-1.79 (m, 2H), 1.30-1.49 (m, 2H), 0.85-1.00 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 554 [M+H] +。 實例122 化合物122
Figure 02_image1604
化合物122係類似於如針對化合物124所述、使用CF 3CF 2CO 2Me代替CF 3CO 2Me且在相同反應中另外添加N-甲基咪唑(2 eq.)來製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 99.38-9.29 (1H, m), 9.00-8.80 (1H, m), 7.77-7.65 (1H, m), 6.21-5.94 (2H, m), 4.99-4.88 (1H, m), 4.60-4.53 (1H, m), 4.20-3.93 (1H, m), 3.70-3.60 (1H, m), 3.50-3.40 (1H, m), 3.18-2.90 (5H, m), 2.72-2.62 (1H, m), 2.41-2.30 (1H, m), 2.21-2.00 (2H, m), 1.80-1.61 (2H, m), 1.42-1.34 (2H, m). LC-MS (ESI, m/z): 1188 [「2M + Na」] +。 實例123 化合物123
Figure 02_image1041
化合物123係類似於如針對化合物124所述、使用ClCF 2CO 2Me代替CF 3CO 2Me且在相同反應中另外添加NMI (2 eq.)來製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.18-9.09 (1H, d), 8.99-8.90 (1H, m), 7.76-7.66 (1H, m), 6.21-5.97 (2H, m), 4.99-4.88 (1H, m), 4.68-4.45 (1H, d), 4.17-3.94 (1H, m), 3.71-3.61 (1H, t), 3.48-3.38 (1H, m), 3.18-2.90 (5H, m), 2.74-2.64 (1H, m), 2.42-2.30 (1H, m), 2.21-2.00 (2H, m), 1.80-1.62 (2H, m), 1.42-1.34 (2H, m). LC-MS (ESI, m/z): 1119/1121 [「2M + Na」] +。 實例124 化合物124
Figure 02_image1607
Figure 02_image1609
在Ar下將(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺鹽酸鹽(312 mg)及N-Boc-L-三級-白胺酸-d 9(203 mg)在反應器中合併。添加二異丙基乙胺(0.6 mL)，接著添加無水DMF (15 mL)。將混合物冷卻至-30 oC，接著添加HATU (386 mg)。將混合物在1 h內溫熱至0 oC，且將溫度再維持45 min。添加檸檬酸溶液（914 mg，於4 mL水中）。將混合物用二氯甲烷(2 × 15-mL)萃取。將萃取物合併，接著通過硫酸鈉過濾。將混合物濃縮，接著在旋轉蒸發器上用50 oC-水浴精整，以獲得黃色油狀物(1.05 g)。將混合物溶解於二氯甲烷(10 mL)中，接著裝載至50 g正相矽膠柱上。應用於二氯甲烷中之0-to-15%甲醇之線性梯度，且TLC結合茚三酮染料與加熱用於發現產物流份，然後將其濃縮以獲得呈白色固體之((S)-1-((1S,3aR,4S,7R,7aS)-1-(((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)胺甲醯基)-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-甲橋異吲哚-2-基)-3,3-雙(甲基-d3)-1-側氧基丁-2-基-4,4,4-d3)胺甲酸三級丁酯(363 mg)。LC-MS (ESI, m/z): 555 [M+H] +。
將((S)-1-((1S,3aR,4S,7R,7aS)-1-(((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)胺甲醯基)-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-甲橋異吲哚-2-基)-3,3-雙(甲基-d3)-1-側氧基丁-2-基-4,4,4-d3)胺甲酸三級丁酯(155 mg)與三氟乙酸（10 mL/g起始材料）混合。將混合物攪拌30 min，接著濃縮。添加DIEA (10 eq.)，之後添加甲醇（20 mL/g起始材料）及CF 3COOMe (5 eq.)。將混合物加蓋並攪拌至完成，如由LC-MS所判定。將混合物濃縮，用二氯甲烷稀釋，用檸檬酸水溶液洗滌，通過硫酸鈉過濾，且藉由使用0-至-15%甲醇-二氯甲烷線性梯度之正相矽膠層析法純化，以獲得(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-雙(甲基-d3)-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基-4,4,4-d3)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(137 mg)。
將(1S,3aR,4S,7R,7aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-3,3-雙(甲基-d3)-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丁醯基-4,4,4-d3)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(137 mg)與吡啶(5.0 eq.)及二氯甲烷(20 mL/g)混合，接著在冰浴中冷卻。連續添加TFAA (1 eq.)之部分，以完成反應：各添加後，將混合物攪拌30 min，同時維持冷卻。在完成後，將混合物與水一起攪拌，接著用二氯甲烷萃取。將萃取物通過硫酸鈉過濾，濃縮，藉由逆相層析法純化並濃縮，以獲得化合物124 (47.2 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.45-9.37 (1H, d), 9.08-8.91 (1H, m), 7.77-7.67 (1H, m), 6.20-5.99 (2H, m), 5.00-4.88 (1H, m), 4.65-4.4.45 (1H, m), 4.20-3.93 (1H, m), 3.70-3.60 (1H, m), 3.50-3.40 (1H, m), 3.18-2.90 (5H, m), 2.72-2.62 (1H, m), 2.40-2.30 (1H, m), 2.20-2.00 (2H, m), 1.80-1.61 (2H, m), 1.45-1.36 (2H, m)。LC-MS (ESI, m/z): 1087 [「2M + Na」]。 實例125 化合物125
Figure 02_image1611
化合物125係類似於如針對化合物76所述、自(1S,3aR,4S,7R,7aS)-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-甲橋異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯-6- d代替(1S,3aR,4S,7R,7aS)-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-甲橋異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯開始來製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.65-8.85 (m, 1H), 7.30-7.55 (m, 1H), 5.85-6.25 (m, 1H), 4.82-4.98 (m, 1H), 4.50-4.69 (m, 1H), 3.98-4.18 (m, 1H), 3.57-3.70 (m, 1H), 3.35-3.48 (m, 1H), 3.10-3.22 (m, 3H), 2.80-2.98 (m, 2H), 2.68-2.78 (m, 1H), 2.32-2.40 (m, 1H), 2.02-2.18 (m, 2H), 1.63-1.88 (m, 2H), 1.32-1.45 (m, 2H), 0.80-1.05 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 575 [M+H] +。
Figure 02_image1613
於-78℃下在氮氣下向(1S,2R,3S,6R,7S)-9-側氧基-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸烷-3,4-二甲酸4-三級丁基3-甲酯(600 mg, 1.93 mmol, 1.0 eq.)於THF (6 mL)中之攪拌混合物中，逐滴添加二異丙基胺基鋰(1.94 mL, 3.87 mmol, 2.0 eq.)。將混合物於0℃下攪拌1 h，接著於-78℃下緩慢添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(1.03 g, 2.90 mmol, 1.5 eq.)。將混合物於0℃下攪拌2 h。將反應用水(20 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用EA:PE (3:7)進行層析，以提供粗產物。將粗產物藉由C 18管柱用CH 3CN/水(0.05% FA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色油狀物之(1S,2R,3S,6R,7R)-9-(三氟甲磺醯基氧基)-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3,4-二甲酸4-三級丁基3-甲酯(400 mg, 44%)。LC-MS (ESI, m/z): 342 [M-Boc+H] +。
在氮氣下向(1S,2R,3S,6R,7R)-9-(三氟甲磺醯基氧基)-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3,4-二甲酸4-三級丁基3-甲酯(180 mg, 0.408 mmol, 1.0 eq.)、氯化鋰(138 mg, 3.26 mmol, 8.0 eq.)、及肆(三苯基膦)鉑(0) (80.0 mg, 0.069 mmol, 0.17 eq.)於THF (2 mL)中之混合物中，添加三丁基錫烷- d(834 mg, 2.86 mmol, 7.0 eq.)。將混合物於50℃下攪拌2 h。將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% NH 4HCO 3+NH 3.H 2O, pH~13)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈淺棕色半固體之(1S,3aR,4S,7R,7aS)-1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-4,7-甲橋異吲哚-1,2-二甲酸2-(三級丁基) 1-甲酯-6- d(60.0 mg, 44%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3- d) δ 6.14-6.30 (m, 1H), 3.82-3.98 (m, 1H), 3.61-3.77 (m, 3H), 3.35-3.53 (m, 1H), 3.01-3.24 (m, 2H), 2.73-2.98 (m, 3H), 1.50-1.58 (m, 1H), 1.32-1.49 (m, 10H)。LC-MS (ESI, m/z): 195 [M-Boc+H] +。 實例126 化合物126
Figure 02_image1615
化合物126係類似於如針對化合物72所述、使用1-甲氧基環丙烷-1-甲酸代替2,2-二氟乙酸來製備。 1H NMR (500 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 8.54-8.77 (m, 1H), 7.28-7.44 (m, 1H), 6.85-7.07 (m, 1H), 5.89-6.20 (m, 2H), 4.67-4.94 (m, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.01-4.12 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.38-3.51 (m, 1H), 3.21-3.31 (m, 3H), 3.06-3.21 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.87-2.95 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.21-2.40 (m, 1H), 2.11-2.20 (m, 2H), 1.66-1.88 (m, 2H), 1.35-1.46 (m, 2H), 0.97-1.12 (m, 4H), 0.86-0.95 (m, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 526 [M+H] +。 實例127 化合物127
Figure 02_image1617
化合物127係類似於如針對化合物72所述、使用1-甲氧基環丁烷-1-甲酸代替2,2-二氟乙酸來製備。 1H NMR (500 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 8.36-8.82 (m, 1H), 7.29-7.47 (m, 1H), 6.54-6.83 (m, 1H), 5.85-6.22 (m, 2H), 4.72-4.99 (m, 1H), 4.39-4.50 (m, 1H), 4.03-4.10 (m, 1H), 3.35-3.76 (m, 3H), 3.00-3.24 (m, 5H), 2.87-2.98 (m, 2H), 2.68-2.86 (m, 1H), 2.22-2.41 (m, 3H), 2.00-2.19 (m, 3H), 1.65-1.83 (m, 3H), 1.33-1.46 (m, 3H), 0.82-0.94 (d, 10H)。LCMS (ESI, m/z): 540 [M+H] +。 實例128 化合物128
Figure 02_image1619
Figure 02_image1621
向(1R,2R,3S,6S,7S)-4-[(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,3-二甲基丁醯基]-10,10-二氟-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸(400 mg, 0.934 mmol, 1.0 eq.)於1,4-二
Figure 02_image005
烷(1 mL)中之攪拌混合物中，添加鹽酸（10 mL，4M於1,4-二
Figure 02_image005
烷中）。將混合物於rt下攪拌3 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之(1R,2R,3S,6S,7S)-4-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-10,10-二氟-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸（306 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 329 [M+H] +。
向(1R,2R,3S,6S,7S)-4-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-10,10-二氟-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸(306 mg, 0.932 mmol, 1.0 eq.)於甲醇(5 mL)中之攪拌混合物中，添加2-氯-2,2-二氟乙酸乙酯(738 mg, 4.66 mmol, 5.0 eq.)、三乙胺(471 mg, 4.66 mmol, 5.0 eq.)及N-甲基咪唑(153 mg, 1.86 mmol, 2.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜。將混合物用鹽酸(2 M)調整至pH = 6且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之(1R,2R,3S,6S,7S)-4-[(2S)-2-(2-氯-2,2-二氟乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基]-10,10-二氟-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸（350 mg，80%，粗製物）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.43-13.25 (m, 1H), 8.96-9.31 (m, 1H), 6.02-6.33 (m, 2H), 4.47-4.55 (m, 1H), 4.16-4.32 (m, 1H), 3.60-3.66 (m, 1H), 3.09-3.36 (m, 4H), 2.93-3.04 (m, 1H), 0.86-1.05 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 441 [M+H] +。
於0℃下向(1R,2R,3S,6S,7S)-4-[(2S)-2-(2-氯-2,2-二氟乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基]-10,10-二氟-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸(350 mg, 0.794 mmol, 1.0 eq.)及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(392 mg, 1.03 mmol, 1.3 eq.)於DMF (5 mL)中之攪拌混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(820 mg, 6.35 mmol, 8.0 eq.)。於0℃下攪拌20 min後，添加(2S)-2-胺基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(135 mg, 0.794 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(30 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% TFA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之(2S)-2-{[(1R,2R,3S,6S,7S)-4-[(2S)-2-(2-氯-2,2-二氟乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基]-10,10-二氟-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(250 mg, 50%)。LC-MS (ESI, m/z): 59 4[M+H] +。
向(2S)-2-{[(1R,2R,3S,6S,7S)-4-[(2S)-2-(2-氯-2,2-二氟乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基]-10,10-二氟-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(250 mg, 0.421 mmol, 1.0 eq.)於DCM (3 mL)中之攪拌混合物中，添加吡啶(116 mg, 1.47 mmol, 3.5 eq.)及三氟乙酸酐(123 mg, 0.589 mmol, 1.4 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將反應用水(30 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內36% B至66% B，66% B；波長：220 nm；RT1 (min)：5），以提供呈白色固體之(1R,2R,3S,6S,7S)-4-[(2S)-2-(2-氯-2,2-二氟乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基]-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]-10,10-二氟-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲醯胺(93 mg, 38%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.70-8.88 (m, 1H), 8.50-8.69 (m, 1H), 7.32-7.54 (m, 1H), 6.06-6.40 (m, 2H), 4.63-5.00 (m, 1H), 4.30-4.54 (m, 1H), 4.05-4.23 (m, 1H), 3.65-3.85 (m, 1H), 3.55-3.64 (m, 1H), 3.23-3.50 (m, 1H), 3.10-3.22 (m, 4H), 2.80-2.92 (m, 1H), 2.08-2.45 (m, 3H), 1.62-1.92 (m, 2H), 0.81-1.10 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 576 [M+H] +。 實例129 化合物129
Figure 02_image1623
於0℃下向(2S)-2-胺基-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(159 mg, 0.934 mmol, 1.0 eq.)及o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(461 mg, 1.21 mmol, 1.3 eq.)於DMF (6 mL)中之攪拌混合物中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(965 mg, 7.47 mmol, 8.0 eq.)。於0℃下攪拌20 min後，添加(1R,2R,3S,6S,7S)-4-[(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,3-二甲基丁醯基]-10,10-二氟-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲酸(400 mg, 0.934 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應用水(50 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物在矽膠管柱上用MeOH:DCM (7:100)進行層析，以提供呈黃色固體之N-[(2S)-1-[(1R,2R,3S,6S,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-10,10-二氟-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]胺甲酸三級丁酯(350 mg, 61%)。LC-MS (ESI, m/z): 58 2[M+H] +。
向N-[(2S)-1-[(1R,2R,3S,6S,7S)-3-{[(1S)-1-胺甲醯基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]胺甲醯基}-10,10-二氟-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-4-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]胺甲酸三級丁酯(350 mg, 0.602 mmol, 1.0 eq.)於1,4-二
Figure 02_image005
烷(1 mL)中之攪拌混合物中，添加鹽酸（15 mL，4M於1,4-二
Figure 02_image005
烷中）。將混合物於rt下攪拌3 h，接著在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之(2S)-2-{[(1R,2R,3S,6S,7S)-4-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-10,10-二氟-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺（289 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 482 [M+H] +。
向(2S)-2-{[(1R,2R,3S,6S,7S)-4-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-10,10-二氟-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-基]甲醯胺基}-3-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]丙醯胺(289 mg, 0.600 mmol, 1.0 eq.)及2,2,3,3,3-五氟丙酸鉀(121 mg, 0.600 mmol, 1.0 eq.)於三丙基-1,3,5,2l^[5],4l^[5],6l^[5]-三氧雜三膦烷-2,4,6-三酮(1.91 g, 6.00 mmol, 10 eq.)中之攪拌混合物中，添加吡啶(237 mg, 3.00 mmol, 5.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 d。將反應用水(50 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在10 min內30% B至60% B，60% B；波長：220 nm；RT1 (min)：8.73），以提供呈白色固體之(1R,2R,3S,6S,7S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙基]-4-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,3,3,3-五氟丙醯胺基)丁醯基]-10,10-二氟-4-氮雜三環[5.2.1.0^{2,6}]癸-8-烯-3-甲醯胺(45.7 mg, 12%)。 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO- d 6) δ 8.70-8.91 (m, 2H), 7.32-7.54 (m, 1H), 6.00-6.40 (m, 2H), 4.83-5.00 (m, 1H), 4.50-4.70 (m, 1H), 4.10-4.40 (m, 1H), 3.65-3.85 (m, 1H), 3.55-3.64 (m, 1H), 3.23-3.50 (m, 1H), 3.10-3.22 (m, 4H), 2.80-2.92 (m, 1H), 2.08-2.45 (m, 3H), 1.62-1.92 (m, 2H), 0.81-1.10 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 610 [M+H] +。 實例130 化合物131
Figure 02_image1055
化合物131係類似於如針對化合物101所述、使用(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-甲氧基-3-甲基丁酸甲酯代替N-(三級丁氧基羰基)-O-環丙基-L-蘇胺酸甲酯來製備。 1H NMR (400 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 8.09-8.89 (m, 2H), 7.29-7.43 (br. s., 1H), 5.93-6.24 (m, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.65-4.81 (m, 1H), 4.00-4.23 (m, 1H), 3.62-3.75 (m, 1H), 3.34-3.54 (m, 1H), 3.02-3.24 (m, 6H), 2.80-2.98 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.22-2.41 (m, 1H), 2.04-2.20 (m, 2H), 1.63-1.91 (m, 2H), 1.30-1.48 (m, 2H), 1.05-1.22 (m, 6H)。LCMS (ESI, m/z): 590 [M+H] +。 實例131 化合物132
Figure 02_image1057
化合物131係類似於如針對化合物101所述、使用(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-甲氧基-3-甲基丁酸甲酯代替N-(三級丁氧基羰基)-O-環丙基-L-蘇胺酸甲酯來製備。 1H NMR (400 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 8.09-8.89 (m, 2H), 7.29-7.43 (br. s., 1H), 5.93-6.24 (m, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.65-4.81 (m, 1H), 4.00-4.23 (m, 1H), 3.62-3.75 (m, 1H), 3.34-3.54 (m, 1H), 3.02-3.24 (m, 6H), 2.80-2.98 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.22-2.41 (m, 1H), 2.04-2.20 (m, 2H), 1.63-1.91 (m, 2H), 1.30-1.48 (m, 2H), 1.05-1.22 (m, 6H)。LCMS (ESI, m/z): 590 [M+H] +。 實例132 化合物133
Figure 02_image1059
化合物131係類似於如針對化合物101所述、使用(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-甲氧基-3-甲基丁酸甲酯代替N-(三級丁氧基羰基)-O-環丙基-L-蘇胺酸甲酯來製備。 1H NMR (400 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 8.09-8.89 (m, 2H), 7.29-7.43 (br. s., 1H), 5.93-6.24 (m, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.65-4.81 (m, 1H), 4.00-4.23 (m, 1H), 3.62-3.75 (m, 1H), 3.34-3.54 (m, 1H), 3.02-3.24 (m, 6H), 2.80-2.98 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.22-2.41 (m, 1H), 2.04-2.20 (m, 2H), 1.63-1.91 (m, 2H), 1.30-1.48 (m, 2H), 1.05-1.22 (m, 6H)。LCMS (ESI, m/z): 590 [M+H] +。 實例133 化合物134
Figure 02_image1630
在0℃下向(1S,3aR,4S,6R,7S,7aR)-2-((S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6-氟八氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲酸(180 mg, 0.437 mmol, 1.0 eq.)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物中，添加o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(199 mg, 0.524 mmol, 1.2 eq.)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(338 mg, 2.62 mmol, 6.0 eq.)。將混合物在0℃下攪拌20 min，接著在0℃下添加(S)-2-胺基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺(75.0 mg, 0.437 mmol, 1.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌2 h。將混合物藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% TFA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之((S)-1-((1S,3aR,4S,6R,7S,7aR)-1-(((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)胺甲醯基)-6-氟八氫-2H-4,7-甲橋異吲哚-2-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)胺甲酸三級丁酯(190 mg, 78%)。LC-MS (ESI, m/z): 566 [M+H] +。
將((S)-1-((1S,3aR,4S,6R,7S,7aR)-1-(((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)胺甲醯基)-6-氟八氫-2H-4,7-甲橋異吲哚-2-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)胺甲酸三級丁酯(190 mg, 0.336 mmol, 1.0 eq.)於氯化氫（5 mL，4M於1,4-二
Figure 02_image005
烷中）中之混合物於rt下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮成呈黃色油狀物之(1S,3aR,4S,6R,7S,7aR)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-6-氟八氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺鹽酸鹽（156 mg，粗製物）。LC-MS (ESI, m/z): 466 [M+H] +。
向(1S,3aR,4S,6R,7S,7aR)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-6-氟八氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺鹽酸鹽(156 mg, 0.336 mmol, 1.0 eq.)於MeOH (3 mL)中之混合物中，添加2-氯-2,2-二氟乙酸乙酯(530 mg, 3.36 mmol, 10.0 eq.)及三甲胺(407 mg, 4.03 mmol, 12.0 eq.)。將混合物在rt下攪拌整夜，接著用鹽酸(2M)酸化至pH = 3。將水層用EA (3 × 60 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌且以無水硫酸鈉乾燥。將混合物在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗製物藉由C18管柱用CH 3CN/水(0.05% TFA)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之(1S,3aR,4S,6R,7S,7aR)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-2-(2-氯-2,2-二氟乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6-氟八氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(80 mg, 41%)。LC-MS (ESI, m/z): 578[M+H] +。
向(1S,3aR,4S,6R,7S,7aR)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙-2-基)-2-((S)-2-(2-氯-2,2-二氟乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-6-氟八氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(80.0 mg, 0.138 mmol, 1.0 eq.)於DCM (1 mL)中之混合物中，添加吡啶(49.1 mg, 0.621 mmol, 4.5 eq.)及三氟乙酸酐(60.9 mg, 0.290 mmol, 2.1 eq.)。將混合物在rt下攪拌5 h。將反應用水(5 mL)淬熄。將混合物用二氯甲烷(3 × 30 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化（管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 µm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內33% B至63% B，63% B；波長：220 nm；RT1 (min)：5.87），以提供呈白色固體之(1S,3aR,4S,6R,7S,7aR)-2-((S)-2-(2-氯-2,2-二氟乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙基)-6-氟八氫-1H-4,7-甲橋異吲哚-1-甲醯胺(29.6 mg, 38%)。 1H NMR (400 MHz, 100℃, DMSO- d 6) δ 9.65-8.80 (m, 1H), 8.50-8.65 (m, 1H), 7.35 (br, 1H), 4.80-4.95 (m, 1H), 4.55-4.70 (m, 1H), 4.45-4.55 (m, 1H), 4.30-4.45 (m, 1H), 4.70-4.80 (m, 1H), 4.60-4.70 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.90-2.05 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.40-1.60 (m, 1H), 1.20-1.40 (m, 1H), 0.90-1.10 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): 560 [M+H] +。 實例134 化合物135
Figure 02_image1063
化合物135係類似於如針對化合物101所述、使用(2S,3R)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-甲氧基-4-甲基戊酸代替N-(三級丁氧基羰基)-O-環丙基-L-蘇胺酸來製備。 1H NMR (500 MHz, 363K, DMSO- d 6) δ 8.57-8.89 (m, 2H), 7.29-7.42 (m, 1H), 5.96-6.28 (m, 2H), 4.76-4.94 (m, 1H), 4.26-4.67 (m, 1H), 3.95-4.10 (m, 1H), 3.67 (t, 1H), 3.34-3.46 (m, 2H), 3.30-3.33 (m, 3H), 3.03-3.37 (m, 3H), 2.84-2.96 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.08-2.19 (m, 2H), 1.65-1.87 (m, 3H), 1.36-1.47 (m, 2H), 0.82-0.96 (m, 6H)。LCMS (ESI, m/z): 604 [M+H] +。
(2S,3R)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-甲氧基-4-甲基戊酸：向在0℃下冷卻之(R)-4-((R)-1-羥基-2-甲基丙基)-2,2-二甲基
Figure 02_image005
唑啶-3-甲酸三級丁酯(1.7 g, 6.23 mmol, 1.0 eq.)於DMF (17 mL)中之溶液中，添加NaH (373 mg, 9.34 mmol, 1.5 eq.)。將混合物在0℃下攪拌1 h。添加碘甲烷(0.46 mL, 7.47 mmol, 1.2 eq.)。將混合物在rt下攪拌16 h。將混合物用水(30 mL)稀釋，接著用EA (2 × 20 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(20 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上使用於PE中之EA梯度（1至5%）純化，以提供呈無色油狀物之(R)-4-((R)-1-甲氧基-2-甲基丙基)-2,2-二甲基
Figure 02_image005
唑啶-3-甲酸三級丁酯(1.5 g, 88%)。
向在0℃下冷卻之(R)-4-((R)-1-甲氧基-2-甲基丙基)-2,2-二甲基
Figure 02_image005
唑啶-3-甲酸三級丁酯(580 mg, 2.02 mmol, 1.0 eq.)於丙酮(6 mL)中之溶液中，添加瓊斯(Jones)試劑(2.5 mL, 5.00 mmol, 2.5 eq.)。將混合物在rt下攪拌5 h，接著在減壓下濃縮。將殘餘物用iPrOH (5 mL)溶解，藉由添加NaHCO 3中和直到pH=7，並用EA (2 × 10 mL)萃取。將有機相合併，用鹽水(20 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈無色油狀物之(2S,3R)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-甲氧基-4-甲基戊酸(450 mg, 85%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.7 (br. s., 1H), 6.23 (d, 1H), 4.14 (dd, 1H), 3.25-3.35 (m, 4H), 1.70 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.03 (d, 2H), 0.93 (d, 3H), 0.84 (d, 3H)。LCMS (ESI, m/z): 262 [M+H] +。 實例135 LC-MS方法
化合物編號 Rt (min) [M+H] + 或 [M-H] - LCMS 方法
1 1.119 [M+H] +=524 48
2 1.234 [M+H] +=538 48
3 1.244 [M+H-56] +=512 48
4 1.633 [M+H] +=537 57
5 1.071 [M+H] +=533 48
6 1.062 [M+H] +=534 23
7 1.153 [M+H] +=534 23
8 1.291 [M+H] +=499 48
9 0.820, 0.856 [M+H] +=576 41
10 1.035, 1.096 [M+H] +=610 48
11 1.167, 1.236 [M+H] +=585 48
12 1.503 [M+H] +=526 59
13 1.195 [M+H] +=536 48
14 0.997 [M+H] +=550 11
15 1.016 [M+H] +=552 11
16 0.959 [M+H] +=538 11
17a 1.456 [M+H] +=578 62
17b 1.451 [M+H] +=578 62
18 1.632 [M+H] +=552 59
19 1.330 [M+H] +=522 27
20 0.955 [M+H] +=564 11
21 1.282 [M+H] +=496 27
22 0.826 [M+H] +=526 27
23 1.426 [M+H] +=574 61
24 1.378 [M+H] +=522 58
25 0.937 [M+H] +=550 60
26 0.917 [M+H] +=550 60
27 0.937, 0.947 [M+H] +=534 11
28 0.966 [M+H] +=536 11
29 1.063, 1.073 [M+H] +=586 11
30 0.893 [M+H] +=514 11
31 1.385, 1.428 [M+H] +=588 37
32 0.966 [M+H] +=528 11
33 0.893 [M+H] +=532 11
34 0.928 [M+H] +=522 11
35 0.944 [M+H] +=536 11
36 0.770 [M+H] +=512 11
37 0.955, 0.970 [M+H] +=548 11
38 2.092 [M+H] += 485 A
39 0.965 [M+H] +=540 11
40 0.989 [M+H] +=542 11
41 0.997, 1.026 [M+H] +=532 64
42 2.187 [M-H] --= 546 A
43 1.940 [M-H] -= 508 A
44 1.402 [M+H]+=526 48
45 0.924 [M+H]+=613 47
46 1.212, 1.331 [M+H]+=612 48
47 0.893 [M+H]+=510 11
48 0.982 [M+H]+=556 11
49 0.907 [M+H]+=539 11
50 1.441 [M+H]+=526 58
51 1.104, 1.128 [M+H]+=577 64
52 1.078 [M+H]+=588 11
53 1.992 [M-H] -= 492 A
54 2.159 [M-H] -= 497 A
55 2.103 [M+H] += 501 A
56 2.221 [M+H] += 483 A
57 2.128 [M-H] -= 532 A
58 2.016 [M+H] += 528 A
58a 2.040 [M+H] +=528 A
58b 2.037 [M+H] +=528 A
59 2.191 [M+H] += 538 A
59a 2.181 [M-H] -=536 A
59b 2.231 [M-H] -=536 A
60 1.021 [M+H]+=552 11
61 0.968 [M+H]+=562 11
62 1.003, 1.015 [M+H]+=538 11
63 0.923 [M+H]+=524 11
64 0.934 [M+H]+=516 11
65 1.275 [M+H]+=528 64
66 0.926 [M+H]+=522 11
67 1.037 [M+H]+=558 11
68 0.983 [M+H]+=548 11
69 0.989 [M+H]+=550 11
70 1.984 [M+H] +=496 A
71 2.218 [M+H] +=540 A
71a 2.199 [M-H] -=538 A
71b 2.203 [M+H] +=540 A
72 2.056 [M+H] +=506 A
73 2.114 [M+H] +=520 A
74 2.095 [M+H] +=516 A
75 2.200 [M+H] +=566 A
76 2.252 [M+H] +=574 A
77 2.084 [M+H] +=528 A
78 2.213 [M-H] -=580 A
79 2.175 [M-H] -=580 A
80 2.026 [M-H] -=524 A
81 2.057 [M+H] +=538 A
82 0.936 [M+H]+=560 11
83 0.998-1.028 [M+H]+=600 11
83a 1.015, 1.047 [M+H]+=600 11
83b 1.040, 1.075 [M+H]+=600 11
84 2.062-2.076 [M+H] +=479 A
85 0.857 [M+H]+=542 11
86 0.955 [M+H]+=544 11
87 0.905 [M+H]+=594 11
88 0.965 [M+H]+=550 11
89 0.874 [M+H]+=538 11
90 1.135 [M+H]+=540 66
91 0.931 [M+H]+=542 11
92 0.955 [M+H]+=562 11
93 1.015 [M+H]+=538 11
94 1.393, 1.412 [M+H]+=542 62
95 2.155 [M+H] +=536 A
96 1.277 [M+H]+=544 62
97 0.994 [M+H]+=550 11
98 2.091 [M+H] +=562 A
99 2.124 [M+H] +=566 A
100 0.928 [M+H]+=604 11
101 2.176 [M+H] +=602 A
102a 0.867, 0.875 [M+H]+=578 11
102b 0.879 [M+H]+=578 11
103 2.264 [M+H] +=630 A
104 1.045 [M+H]+=602 11
105 0.989 [M+H]+=554 11
106 0.950 [M+H]+=566 11
107 1.070 [M+H]+=616 11
108 1.034, 1.048 [M+H]+=592 11
109 2.008 [M+H] +=589 A
110 1.963 [M+H] +=603 A
111 2.005 [M+H] +=625 A
112 2.228 [M+H] +=589 A
113 1.984 [M+H] +=589 A
114 2.169 [M+H] +=540 A
115 2.208 [M+H] +=590 A
116 2.139 [M+H] +=556 A
117 2.109 [M+H] +=576 A
118 1.495 [M+H]+=610 58
119 1.259 [M+H]+=560 62
120 2.177 [M+H] +=566 A
121 0.869 [M+H]+=554 11
122 2.75 [2M + Na]+:1188 B
123 2.60 [2M + Na]+: 1119 B
124 2.25 [2M + Na]+: 1087 C
125 1.594 [M+H]+=575 62
126 2.065 [M+H] +=526 A
127 2.127 [M+H] +=540 A
128 1.025 [M+H]+=576 11
129 1.070 [M+H]+=610 11
131 2.150 [M+H] +=590 A
132 2.041 [M+H] +=554 A
133 2.037 [M+H] +=532 A
134 1.341 [M+H]+=560 62
135 2.217 [M+H] +=604 A
在一些情況下，最終化合物可作為與對應立體異構物之混合物獲得。主要異構物之滯留時間係描繪於上表中。
LC-MS方法之說明
LC方法 儀器 管柱 流動相 梯度 流量 Col T 運行時間
11 Shimadzu LCMS-2020 HALO 2.0 µm C18 90A (2.0 µm, 3.0*30 mm) A：水/0.1%FA B：乙腈/0.1%FA 在1.09min內自95% A至0% A，保持0.6min，在0.05 min內至95% A，保持0.10min 1.5 mL/min 40 1.85min
23 Shimadzu LCMS-2020 Shim-pack Scepter SP-C18 (3 µm, 3.0*33 mm) A：水/6.5 mM NH 4HCO 3+氫氧化氨(pH=10) B：乙腈 在1.19min內自90% A至5% A，保持0.6min，在0.02 min內至90% A，保持0.18min 1.2 mL/min 40 2 min
27 Shimadzu LCMS-2020 HALO 2.0 µm C18 90A (2.0 µm, 3.0*30 mm) A：水/0.1%FA B：ACN/0.1%FA 在1.69min內自95% A至35% A，在0.6 min內至0% A，保持0.5min，在0.03 min內至95% A，保持0.17min 1.5 mL/min 40 3 min
41 Shimadzu LCMS-2020 HALO C18 (2.0 µm, 3.0*30 mm) A：水+0.05%TFA B：ACN+0.05%TFA 在1.19min內自95% A至0% A，保持0.5min，在0.05 min內至95% A，保持0.25min 1.5 mL/min 40 2 min
47 Shimadzu LCMS-2020 Shim-pack Scepter SP-C18 (3 µm, 3.0*33 mm) A：水/6.5 mMNH 4HCO 3+氫氧化氨(pH=10) B：乙腈    在1.99min內自80% A至5% A，保持0.7min，在0.05 min內至90% A，保持0.25min 1.2 mL/min 40 3 min
48 Shimadzu LCMS-2020 Shim-pack Scepter SP-C18 (3 µm, 3.0*33 mm) A：水/6.5 mM NH 4HCO 3+氫氧化氨(pH=10) B：乙腈 在1.99min內自70% A至5% A，保持0.7min，在0.05 min內至90% A，保持0.25min 1.2 mL/min 40 3 min
57 Shimadzu LCMS-2020 Shim-Pack C18 (3 µm, 3.0*33 mm) A：水/6.5 mM NH 4HCO 3+氫氧化氨(pH=10) B：乙腈 在1.69min內自90% A至30% A，在0.6 min內至5% A，保持0.5min，在0.03 min內至90% A，保持0.17min 1.2 mL/min 40 3 min
58 Shimadzu LCMS-2020 HALO 2.0 µm C18 90A (2.0 µm, 3.0*30 mm) A：水/0.1%FA B：ACN/0.1%FA 在1.69min內自95% A至30% A，在0.6 min內至0% A，保持0.5min，在0.03 min內至95% A，保持0.17min 1.5 mL/min 40 3 min
59 Shimadzu LCMS-2020 HALO C18 (2.0 µm, 3.0*30 mm) A：水+0.05%TFA B：ACN+0.05%TFA 在1.69min內自95% A至35% A，在0.6 min內至5% A，保持0.5min，在0.03 min內至95% A，保持0.17min 1.5 mL/min 40 3 min
60 Shimadzu LCMS-2020 HALO 90A C18 (2.0 µm, 3.0*30 mm) A：水+0.05%TFA B：ACN+0.05%TFA 在1.19min內自95% A至0% A，保持0.6min，在0.05 min內至95% A，保持0.15min 1.2 mL/min 40 1.9 min
61 Shimadzu LCMS-2020 HALO 2.0 µm C18 90A (2.0 µm, 3.0*30 mm) A：水/0.1%FA B：ACN/0.1%FA 在2.19min內自95% A至0% A，保持0.5min，在0.05 min內至95% A，保持0.45min 1.5 mL/min 40 3.2 min
62 Shimadzu LCMS-2020 HALO 2.0 µm C18 90A (2.0 µm, 3.0*30 mm) A：水/0.1%FA B：ACN/0.1%FA 在2.19min內自95% A至5% A，保持0.6min，在0.05 min內至95% A，保持0.25min 1.5 mL/min 40 3 min
64 Shimadzu LCMS-2020 HALO 2.0 µm C18 90A (2.0 µm, 3.0*30 mm) A：水/0.1%FA B：ACN/0.1%FA 在1.69min內自80% A至30% A，在0.6min內至100% A，保持0.5min，在0.03 min內至95% A，保持0.17min 1.5 mL/min 40 3 min
66 Shimadzu LCMS-2020 HALO 2.0 µm C18 90A (2.0 µm, 3.0*30 mm) A：水/0.1%FA B：ACN/0.1%FA 在2.19min內自95% A至5% A，保持0.6min，在0.05 min內至95% A，保持0.25min 1.5 mL/min 60 3min
A Agilent 6150 SQ質譜儀，與Agilent 1290耦合 Infinity LC系統 Acquity UPLC BEH C18 (1.7 µm, 2.1*50 mm) A：於水中之0.1% FA，B：於乙腈中之0.1% FA 98% A保持0.2 min，在1.3 min內至2% A，保持1.8 min，在0.1 min內至98% A，保持0.4 min 0.6 mL/min 70 3.8 min
B Shimadzu LCMS-2020 Waters Cortecs C18 2.7u 3.0 × 75 mm A：水/0.1%FA B：乙腈/0.1%FA 在2.5 min內自5% B至95% B，保持0.5min，在0.05 min內至5% B，保持0.95 min 0.4 mL/min 40 4 min
C Shimadzu LCMS-2020 Waters Cortecs C18 2.7u 3.0 × 75 mm A：水/0.1%FA B：乙腈/0.1%FA 在2.5 min內自25% B至95% B，保持0.5min，在0.05 min內至5% B，保持0.95 min 0.4 mL/min 40 4 min
實例139 額外化合物
額外的式(I)之化合物可使用本文所述之類似材料及方法（諸如本文所述者）製備。
Figure 02_image799
、
Figure 02_image801
、
Figure 02_image807
、
Figure 02_image1637
、
Figure 02_image849
、
Figure 02_image1640
、
Figure 02_image937
、
Figure 02_image939
、
Figure 02_image897
、
Figure 02_image905
、
Figure 02_image907
、
Figure 02_image915
、
Figure 02_image923
、
Figure 02_image925
、
Figure 02_image927
、
Figure 02_image929
、
Figure 02_image935
、
Figure 02_image941
、
Figure 02_image945
、
Figure 02_image1099
、
Figure 02_image1103
、
Figure 02_image1105
、
Figure 02_image1107
、
Figure 02_image953
、
Figure 02_image955
、
Figure 02_image957
、
Figure 02_image963
、
Figure 02_image1109
、及
Figure 02_image1113
，包括其醫藥上可接受之鹽。 實例A SARS-Cov-2 3CLpro及HRV3C雙重檢定
蛋白酶檢定係在環境溫度下在384孔低體積聚丙烯微量滴定盤中執行。針對雙重檢定，使用Multidrop Combi (Thermo Scientific; Waltham, MA)添加3CLpro及HRV3C，並與小分子預培養30 min。藉由添加兩種肽受質起始反應。將反應培養30 min並藉由添加0.5%甲酸（最終）淬熄，隨後使用1%碳酸氫鈉（最終）中和。在20 mM Hepes pH 8.0中添加內部標準肽以用於蛋白酶產物之定量。針對SAMDI-MS分析，使用384通道自動化液體處理器將2 µL的各個反應混合物轉移至SAMDI生物晶片陣列，陣列係用呈現中性親和素之自組裝單層功能化。將SAMDI陣列在加濕室中培養1 h，以允許生物素化肽受質、切割產物、及內部標準品之特異性固定。藉由將SAMDI陣列用去離子超濾水洗滌並用壓縮空氣乾燥將樣本純化。將包含於80%乙腈:20%檸檬酸銨水溶液中之α-氰基肉桂酸的基質藉由將50 nL施配至陣列中之各點，以自動化形式施加。SAMDI-MS係在AB Sciex TOF-TOF 5800系統(AB Sciex, Framingham, MA)上使用反射器正模式執行，其中在隨機光柵取樣中分析400次/點。對於數據分析，使用TOF/TOF Series Explorer (AB Sciex)計算產品及內部標準品之曲線下面積（峰）(AUC)，且使用方程式（AUC產物/AUC內部標準品）計算所形成之產物量。使用產物曲線下面積(AUC)除以內部標準品AUC之比率計算所產生之產物量。將陰性對照用0.5%最終甲酸預淬熄。檢定穩健性係藉由Z-因子判定。藉由使用Graphpad Prism 8中之四參數方程式擬合曲線，判定IC 50。
表1指示所測試化合物之相關IC 50值，其中「A」指示EC 50＜ 20 nM，「B」指示IC 50≥20 nM且＜ 200 nM，「C」指示IC 50≥ 200 nM且＜ 2000 nM，「D」指示IC 50≥ 2000 nM且＜ 20000 nM，且「E」指示IC 50≥ 20000 nM且＜ 100000 nM。如表1中之數據所示，本文所述之化合物（包括其醫藥上可接受之鹽）可有效抑制並用於治療冠狀病毒及鼻病毒。
表1
化合物 SARS-Cov-2 HRV
1 A ＞10 µM
2 B ＞10 µM
3 A ＞10 µM
4 B ＞10 µM
5 C ＞10 µM
6 B ＞10 µM
7 A ＞10 µM
8 B ＞10 µM
9 A ＞10 µM
10 A B
11 A C
12 A ＞10 µM
13 B ＞10 µM
14 A ＞10 µM
15 A ＞10 µM
16 A ＞10 µM
17a A ＞10 µM
17b A ＞10 µM
18 A ＞10 µM
19 B ＞10 µM
20 A ＞10 µM
21 A ＞10 µM
22 C ＞10 µM
23 B ＞10 µM
24 A ＞10 µM
25 A ＞10 µM
26 B ＞10 µM
27 A ＞10 µM
28 A ＞10 µM
29 A ＞10 µM
30 A ＞10 µM
31 A ＞10 µM
32 A ＞10 µM
33 A ＞10 µM
34 A ＞10 µM
35 B ＞10 µM
36 A ＞10 µM
37 B ＞10 µM
38 B ＞10 µM
39 A ＞10 µM
40 A ＞10 µM
41 A ＞10 µM
42 B ＞10 µM
43 A ＞10 µM
44 B ＞10 µM
45 B D
46 A C
47 B ＞10 µM
48 A ＞10 µM
49 A ＞10 µM
50 A ＞10 µM
51 A ＞10 µM
52 A ＞10 µM
53 B ＞10 µM
54 C ＞10 µM
55 B ＞10 µM
56 C ＞10 µM
57 B ＞10 µM
58 C ＞10 µM
58a ＞10 µM ＞10 µM
58b C ＞10 µM
59 A ＞10 µM
59a C ＞10 µM
59b A ＞10 µM
60 B ＞10 µM
61 A ＞10 µM
62 A ＞10 µM
63 A ＞10 µM
64 A ＞10 µM
65 A ＞10 µM
66 A ＞10 µM
67 A ＞10 µM
68 A ＞10 µM
69 A ＞10 µM
70 D ＞10 µM
71 A ＞10 µM
71a D ＞10 µM
71b A ＞10 µM
72 A ＞10 µM
73 A ＞10 µM
74 A ＞10 µM
75 A ＞10 µM
76 A ＞10 µM
77 B ＞10 µM
78 B ＞10 µM
79 A ＞10 µM
80 A ＞10 µM
81 A D
82 A ＞10 µM
83 A ＞10 µM
83a A ＞0.5 µM
83b A ＞0.5 µM
84 D ＞10 µM
85 C ＞10 µM
86 A ＞0.5 µM
87 A ＞0.5 µM
88 A ＞10 µM
89 A ＞10 µM
90 B ＞10 µM
91 A ＞0.5 µM
92 B ＞0.5 µM
93 A ＞0.5 µM
94 A ＞0.5 µM
95 A ＞10 µM
96 B ＞0.5 µM
97 A ＞10 µM
98 A ＞0.5 µM
99 A ＞0.5 µM
100 A ＞0.5 µM
101 A ＞0.5 µM
102a A ＞0.5 µM
102b ＞0.5 µM ＞0.5 µM
103 A ＞0.5 µM
104 A ＞0.5 µM
105 B ＞0.5 µM
106 A ＞0.5 µM
107 A ＞0.5 µM
108 A ＞0.5 µM
109 A ＞0.5 µM
110 A ＞0.5 µM
111 A ＞0.5 µM
112 A ＞0.5 µM
113 A ＞0.5 µM
114 A ＞0.5 µM
115 A ＞0.5 µM
116 A ＞0.5 µM
117 A ＞0.5 µM
118 A ＞0.5 µM
119 B ＞0.5 µM
120 A ＞0.5 µM
121 A ＞0.5 µM
124 A ＞0.5 µM
125 A ＞0.5 µM
126 B ＞0.5 µM
127 B ＞0.5 µM
128 A ＞0.5 µM
129 A ＞0.5 µM
131 A ＞0.5 µM
132 A ＞0.5 µM
133 A ＞0.5 µM
134 A ＞0.5 µM
135 A ＞0.5 µM
實例B 冠狀病毒檢定 在HeLa細胞中之OC43冠狀病毒檢定
人類β冠狀病毒OC43係購自ATCC (Manassas, VA)並使用HCT-8人類結腸直腸上皮細胞(ATCC)繁殖。HeLa人類子宮頸上皮細胞(ATCC)係用作易感宿主細胞系，並在37℃下使用補充有10%胎牛血清(FBS)、1% (v/v)青黴素/鏈黴素(P/S)、1% (v/v) HEPES、及1% (v/v) cellgro glutagro ™補充劑（全部皆來自Corning, Manassas, VA）之EMEM培養基培養。針對OC43抗病毒檢定，將每孔1.5 × 10 4個HeLa細胞在37℃下接種於具有透明底部之白色96孔盤中之100 µL完全培養基中長達24 h，以促進附著並使細胞自接種壓力恢復。隔天，移除細胞培養基。將連續稀釋於100 µL檢定培養基（EMEM、2% FBS、1% P/S、1% cellgro glutagro ™補充劑、1% HEPES）中之化合物添加至細胞，並在37℃下在加濕5% CO 2培養箱中培養4 H。將100 µL的OC43病毒儲備液稀釋至已知可產生最佳細胞病變效應之濃度，從而誘導細胞活力降低80至90%。將96孔盤在33℃下培養6 (HeLa)天；各個盤含有未感染對照孔以及未用化合物處理之病毒感染孔。平行進行未添加OC43病毒之細胞毒性盤。在培養期結束時，將100 µL細胞培養上清液替換為100 µL cell-titer-glo試劑(Promega, Madison, WI)，並在測量發光前在rt下培養至少10 min。發光係在Perkin Elmer (Waltham, MA) Envision盤讀取儀上測量。抗病毒抑制%係計算如下：[(經化合物處理之細胞感染樣本) - (無化合物之感染對照)]/[(未感染對照) - (無化合物之感染對照)]*100；使用GraphPad (San Diego, CA) prism軟體8.3.1版，抗病毒劑量反應圖係產生為S形擬合、log(抑制劑)相對於反應可變斜率（四個參數）模型，且計算EC 50，其係對應於病毒細胞病變效應之50%抑制的預測化合物濃度。
表2指示所測試化合物之相關EC 50及CC 50值，「A」指示EC 50＜ 100 nM，「B」指示EC 50≥100 nM且＜ 1000 nM，「C」指示EC 50≥ 1000 nM且＜ 10000 nM，且「D」指示EC 50≥ 10000 nM且＜ 100000 nM。對於CC 50，值係以微莫耳(µm)記述，「A」指示CC 50≥ 10000 nM，且「B」指示CC 50≥ 1 µM且＜10 µM。
表2
化合物 EC 50 CC 50
1 A ＞100
2 B ＞100
3 A ＞100
4 A ＞100
5 B ＞100
6 A ＞100
7 A ＞100
8 B ＞100
9 A ＞100
10 B A
11 B ＞100
12 A ＞100
13 B ＞100
14 A ＞100
16 A ＞100
17a A ＞100
17b B ＞100
18 A ＞100
19 A ＞100
20 A ＞100
21 A ＞100
22 C ＞100
23 C ＞100
24 A ＞100
25 A ＞100
26 B ＞100
27 A ＞100
28 A ＞100
29 A A
30 A ＞100
31 B A
32 A ＞100
33 A ＞100
34 A ＞100
35 B ＞100
36 B ＞100
37 ＞10 µM ＞100
38 C ＞100
39 A ＞100
40 A ＞100
41 A ＞100
42 B ＞100
43 B ＞100
44 B B
45 C ＞100
46 B A
47 B ＞100
48 A ＞100
49 B ＞100
50 A ＞100
51 B ＞100
52 B ＞100
53 C A
54 ＞10 µM ＞100
55 C ＞100
56 ＞10 µM ＞100
57 B ＞100
58 C ＞100
58a ＞10 µM ＞100
58b C ＞100
59 A ＞100
59a ＞10 µM ＞100
59b A ＞100
60 C ＞100
61 B ＞100
62 A ＞100
63 A ＞100
64 A ＞100
65 A ＞100
66 B ＞100
67 A ＞100
68 A ＞100
69 A ＞100
70 ＞10 µM ＞100
71 B ＞100
71a ＞10 µM ＞100
71b A ＞100
72 A ＞100
73 A ＞100
74 A ＞100
75 B ＞100
76 A ＞100
77 C ＞100
78 C ＞100
79 B ＞100
80 A ＞100
81 A ＞100
82 A ＞100
83 A ＞100
83a A ＞100
83b A ＞100
84 ＞1 µM ＞100
85 ＞10 µM ＞100
86 A ＞100
87 A ＞100
88 B ＞100
89 B ＞100
90 #N/A ＞100
91 A ＞100
92 B ＞100
93 A ＞100
94 A ＞100
95 A ＞100
96 B ＞100
97 A ＞100
98 A ＞100
99 A ＞100
100 A ＞100
101 A ＞100
102a A ＞100
102b ＞1 µM ＞100
103 A ＞100
104 B ＞100
105 B ＞100
106 A ＞100
107 A ＞100
108 A ＞100
109 A ＞100
110 A ＞100
111 A ＞100
112 B ＞100
113 A ＞100
114 A ＞100
115 A ＞100
116 A ＞100
117 A ＞100
118 A ＞100
119 B ＞100
120 A ＞100
121 A ＞100
125 A ＞100
126 B ＞100
127 B ＞100
128 A ＞100
129 A ＞100
131 A ＞100
132 A ＞100
133 A ＞100
134 A ＞100
在VeroE6細胞中之SARS-CoV-2感染模型
SARS-CoV-2抗病毒檢定係衍生自先前建立之SARS-CoV檢定(PMID: 15961169)。在此檢定中，由於病毒之致細胞病變效應，Vero E6-eGFP細胞之螢光在感染SARS-CoV-2之後下降。在抗病毒化合物存在下，致細胞病變性被抑制，且螢光信號得以挽救。在第-1天，將測試化合物連續稀釋於檢定培養基（補充有2% v/v FCS之DMEM）中。將盤培養（37℃、5% CO 2、及95%相對濕度）整夜。在第0天，將稀釋之化合物與Vero E6-eGFP細胞（25,000個細胞/孔）、SARS-CoV-2-GHB-03021/2020（20 TCID 50/孔）、及MDR1抑制劑CP-100356（最終濃度0.5 µM）在96孔黑景盤(Greiner Bio-One, Vilvoorde, Belgium)中混合。將盤在37℃及5% CO 2下在加濕培養箱中培養。在p.i.後4天，使用氬雷射掃描顯微鏡檢查孔之eGFP表現。顯微鏡設定係488 nm激發及510 nm發射，且將孔之螢光影像轉換成信號值。結果係以EC 50值表示，定義為相較於未處理之病毒感染對照細胞，達成自病毒減少之eGFP信號中挽救50%的化合物之濃度。在病毒不存在下之化合物毒性係在如先前所述之標準MTS檢定中評估(PMID: 22575574)。
表3指示所測試化合物之相關EC 50及CC 50值，「A」指示EC 50＜ 100 nM，「B」指示EC 50≥100 nM、＜ 1000 nM，「C」指示EC 50≥ 1000 nM且＜ 10000 nM，且「D」指示EC 50≥ 10000 nM且＜ 50000 nM。對於CC 50，值係以微莫耳(µm)記述。「A」指示CC 50≥ 10 µm。「B」指示CC 50≥ 1 µm且＜10 µm。
表3
化合物 VeroE6+CP (EC 50) VeroE6+CP (CC 50)
1 A ＞50
2 A ＞50
3 A ＞50
4 B ＞50
5 C ＞50
6 C ＞50
7 A ＞50
8 B ＞50
9 A ＞50
10 B ＞50
11 B ＞50
12 A ＞50
13 A ＞50
14 A ＞10
15 A ＞50
16 A ＞50
17a A ＞50
17b B ＞50
18 A ＞50
19 B ＞50
20 A ＞50
21 A ＞50
22 C ＞50
23 B ＞50
24 B ＞50
25 B ＞50
26 B ＞50
27 A ＞ 10
28 A ＞ 10
29 A ＞ 10
30 A ＞ 10
31 B ＞50
32 A ＞50
33 A ＞50
34 A ＞50
35 B ＞50
36 B ＞50
37 C ＞50
38 B ＞50
39 A ＞50
40 A ＞50
41 A ＞50
42 B ＞50
43 B ＞50
44 C A
45 C ＞100
46 B A
47 B ＞50
48 A ＞50
49 B ＞50
50 A ＞50
51 B ＞50
53 B ＞50
54 C ＞50
55 B ＞50
56 C ＞50
57 B ＞50
58 C ＞50
59 A ＞50
70 D ＞50
85 D ＞50
在A549-dual_ACE2_TMPRSS2細胞中之B.1.1.7感染模型
將A549-dual_ACE2_TMPRSS2細胞（InvivoGen目錄號a549 - cov2r）在生長培養基中在37℃下在加濕5% CO 2培養箱中繁殖，該生長培養基係藉由用10% v/v熱去活化FCS及10 µg/mL殺稻瘟菌素(InvivoGen ant-bl-05)、100 µg/mL潮黴素(InvivoGen ant-hg-1)、0.5 µg/mL嘌呤黴素(InvivoGen ant-pr-1)、及100 µg/mL zeocin (InvivoGen ant-zn-05)補充DMEM（gibco目錄號41965-039）來製備。檢定培養基係藉由用2% v/v熱去活化FCS補充DMEM（gibco目錄號41965-039）來製備。
所使用之病毒分離株來自B.1.1.7譜系（衍生自hCoV-19/Belgium/rega-12211513/2020；EPI_ISL_791333,2020-12-21；參見Abdelnabi et al.,「Comparing infectivity and virulence of emerging SARS-CoV-2 variants in Syrian hamsters」EBioMedicine (2021) Jun;68:103403. doi: 10.1016/j.ebiom.2021.103403）。
針對抗病毒測試，將細胞以每孔15,000個細胞之密度接種於96孔盤(Falcon)中在檢定培養基中。在整夜生長之後，將細胞用指示之化合物濃度處理，並用0.001 TCID50/細胞之MOI（檢定培養基中之最終體積為200 µL/孔）感染。在p.i.後第4天，由病毒誘導之CPE或由化合物特異性副作用造成之細胞活力差異係使用如先前所述之MTS分析(PMID: 22575574)。
針對毒性測試，使用相同實驗設置，不同的是將無病毒之檢定培養基添加至細胞且將無細胞之孔之額外對照添加至盤中。
表4指示所測試化合物之相關EC 50及CC 50值，「A」指示EC 50＜ 100 nM，「B」指示EC 50≥100 nM且＜ 1000 nM，「C」指示EC 50≥ 1000 nM且＜ 10000 nM。對於CC 50，值係以微莫耳(µM)記述。「A」指示CC 50≥ 10 µM。「B」指示CC 50≥ 1 µM且＜10 µM。
表4
化合物 A549-dual_ACE2_TMPRSS2 (EC 50) A549-dual_ACE2_TMPRSS2 (CC 50)
1 A ＞50
2 A ＞10
3 A ＞10
4 B ＞10
5 C ＞10
6 C ＞10
7 A ＞10
8 A ＞10
9 B ＞10
10 B ＞10
11 B ＞10
12 A ＞10
13 A ＞10
14 A ＞10
15 A ＞10
16 A ＞10
17a B ＞10
17b B ＞10
18 B ＞10
19 B ＞10
20 B ＞10
21 A ＞10
22 C ＞10
23 B ＞10
24 B ＞10
25 B ＞10
26 B ＞10
27 B ＞10
28 A ＞10
29 A ＞10
30 A ＞10
31 A ＞10
32 A ＞10
33 B ＞10
34 B ＞10
35 C ＞10
36 C ＞10
37 C ＞10
38 C ＞10
39 A ＞10
40 A ＞10
41 A ＞10
42 B ＞10
43 B ＞10
44 C A
45 C ＞50
46 B ＞50
47 B ＞10
48 A ＞10
49 B ＞10
50 A ＞10
51 C ＞10
52 B ＞10
53 C ＞10
54 ＞10 ＞10
55 B ＞10
56 C ＞10
57 B ＞10
58 C ＞10
58a ＞10 ＞10
58b C ＞10
59 A ＞10
59a C ＞10
59b A ＞10
60 B ＞10
61 B ＞10
62 A ＞10
63 A ＞10
64 A ＞10
65 A ＞10
66 B ＞10
67 A ＞10
68 A ＞10
69 A ＞10
70 ＞10 ＞10
71 A ＞10
71a ＞10 ＞10
71b A ＞10
72 A ＞10
73 A ＞10
74 A ＞10
75 A ＞10
76 A ＞10
77 B ＞10
78 B ＞10
79 B ＞10
80 B ＞10
81 A ＞10
82 A ＞ 10
83 A ＞ 10
83a A ＞ 10
83b A ＞ 1
84 C ＞ 10
85 ＞10 ＞ 10
86 A ＞ 10
87 A ＞ 1
88 B ＞ 10
89 B ＞ 10
90 C ＞ 10
91 A ＞ 10
92 B ＞10
93 A ＞ 10
94 A ＞ 1
95 A ＞ 10
96 B ＞ 1
97 A ＞ 10
98 A ＞ 10
99 A ＞ 1
100 A ＞ 1
101 A ＞ 1
102a A ＞ 1
102b ＞1 ＞ 1
103 A ＞ 1
104 A ＞ 10
105 A ＞ 10
106 A ＞ 10
107 A ＞ 1
108 A ＞ 10
109 A ＞ 10
110 A ＞ 1
111 B ＞ 1
112 A ＞ 10
113 A ＞ 1
114 A ＞ 10
115 A ＞ 1
116 A ＞ 1
117 A ＞ 1
118 A ＞ 1
119 B ＞ 1
120 A ＞ 1
121 A ＞ 1
126 B ＞ 10
127 A ＞ 10
128 A ＞ 1
129 A ＞ 1
131 A ＞ 1
132 A ＞ 1
133 B ＞ 1
135 A ＞ 1
表2、表3、及表4證明本文所述之化合物（包括其醫藥上可接受之鹽）可有效地抑制並治療冠狀病毒。 實例C 小核糖核酸病毒及諾羅病毒檢定
式(I)之化合物（包括其醫藥上可接受之鹽）係依照與以下文章中之一者中所述之規程類似的規程進行測試：Kim et al., Journal of Virology (2012) 86(21):11754-11762、Zhang et al, JACS (2020) (https://dx.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.9b01828)、及美國專利第9,603,864號。
Kim等人及Zhang等人之規程可用於測試針對小核糖核酸病毒及諾羅病毒之活性。 實例D
針對組織蛋白酶L檢定，將10 pM的人類組織蛋白酶L (R&D Systems; Minneapolis, MN)與測試化合物預培養30 min。藉由添加肽受質Z-FR-AMC（最終濃度2 µM，Anaspec；Fremont, CA）起始反應。螢光係在Envision盤讀取儀(Perkin Elmer; Waltham, MA)上使用355/460激發/發射濾光片模組以2分鐘間隔測量30 min。藉由使用GraphPad Prism中之四參數方程式擬合曲線，計算各檢定之IC 50值。
表5指示所測試化合物之相關IC 50值，其中「A」指示IC 50≥ 10000 nM，「B」指示IC 50≥1000 nM且＜ 10000 nM，「C」指示IC 50≥ 100 nM且＜ 1000 nM，「D」指示IC 50＜100 nM。
表5
化合物 組織蛋白酶 L IC 50
1 A
2 A
3 A
4 A
5 A
6 A
7 A
8 A
9 A
10 A
11 A
12 A
13 A
14 A
15 A
16 A
17a A
17b A
18 A
19 A
20 A
21 A
22 A
23 A
24 A
25 A
26 A
27 A
28 A
29 A
30 A
31 A
32 A
33 A
34 A
35 A
36 A
37 A
38 A
39 A
40 A
41 A
42 A
43 A
44 A
45 A
46 A
47 A
48 A
49 A
50 A
51 A
52 A
53 A
54 A
55 A
56 A
57 A
58 A
58a A
58b A
59 A
59a A
59b A
60 A
61 A
62 A
63 A
64 A
65 A
66 A
67 A
68 A
69 A
70 A
71 A
71a A
72 A
73 A
74 A
75 A
76 A
77 A
78 A
79 A
80 A
82 A
83 A
85 A
86 A
91 A
99 A
100 A
109 A
114 A
128 A
129 A
131 A
132 A
133 A
134 A
135 A
雖然前述已藉由說明及示例之方式稍微詳細地描述以達清晰及理解之目的，所屬技術領域中具有通常知識者將理解可進行許多及各種修改而不悖離本揭露之精神。因此，應清楚理解在本文中揭示之形式僅用以說明，且並非意欲限制本揭露之範疇，而是亦涵蓋伴隨本揭露之真實範疇及精神而來的所有修改及替代方案。
無
無
Figure 111125701-A0101-11-0002-1

Claims (136)

  1. 一種式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，該化合物具有以下結構：
    Figure 03_image001
    (I) 其中： 環A 1係
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    、及
    Figure 03_image029
    ，且其中環A 1可選地經一或多個獨立地選自由下列所組成之群組的部份取代：=O、=CH 2、氘、鹵素、羥基、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4鹵烷基、未經取代之C 2-4烯基、及未經取代或經取代之C 3-6單環環烷基； R 1係選自由下列所組成之群組：氰基、未經取代或經取代之C 2-5炔基、未經取代或經取代之醯基、未經取代或經取代之酮醯胺、–CH(OH)-(S(=O) 2-O -)、–CH(OH)((P=O)(OR 6) 2)、及–C(=O)CH 2-O-((P=O)(OR 7) 2)； 各R 6及各R 7獨立地係氫、未經取代之C 1-6烷基、未經取代之C 2-6烯基、未經取代之C 1-6鹵烷基、未經取代或經取代之芳基、或未經取代或經取代之芳基(C 1-4烷基)； R 2係氫、氘、或鹵素； R 3係未經取代或經取代之單環含氮雜環基(C 1-4烷基)、未經取代或經取代之雙環含氮雜環基(C 1-4烷基)、未經取代或經取代之單環含氮雜芳基(C 1-4烷基)； R 4係氫、氘、或鹵素； R 5係
    Figure 03_image1119
    、
    Figure 03_image033
    、經取代之單環C 3-6環烷基、或經取代之4至6員單環雜環基； R 8及R 10係獨立地選自由下列所組成之群組：未經取代或經取代之C 2-6烷基、未經取代或經取代之C 2-6烯基、未經取代或經取代之C 2-6炔基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代或經取代之雙環C 5-8環烷基、未經取代或經取代之單環4至6員雜環基、及未經取代之單環C 3-6環烷基(CH 2)–， 其中當該C 2-6烷基經取代時，該C 2-6烷基經獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代1、2、3、或4次：鹵素、氰基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代之C 1-4烷氧基、及未經取代之C 1-4鹵烷氧基，或該C 2-6烷基經氘取代1至13次； 其中當該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該單環C 3-6環烷基、該雙環C 5-8環烷基、及該單環4至6員雜環基經取代時，該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該單環C 3-6環烷基、該雙環C 5-8環烷基、及該單環4至6員雜環基經獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代1、2、3、或4次：鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 2-4烯基、未經取代之C 2-4炔基、未經取代之C 1-4鹵烷基、未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基、及未經取代之C 1-4烷氧基；且 R 9係選自由下列所組成之群組：未經取代或經取代之C 1-6烷基、未經取代或經取代之C 1-6鹵烷基、經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代或經取代之雙環C 5-6環烷基、未經取代或經取代之單環雜芳基、及未經取代或經取代之單環雜環基，其中該經取代之C 1-6烷基經未經取代之C 1-4烷氧基取代1或2次，其中該經取代之單環C 3-6環烷基經獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代1、2、3、或4次：鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4烷氧基、未經取代之C 1-4鹵烷基、及未經取代之單環C 3-6環烷基，且其中該經取代之C 1-6鹵烷基經未經取代之C 1-4烷氧基取代1或2次；且 R 11係可選地經取代之單環4至6員雜環基、–(NH) m–可選地經取代之5至6員單環雜芳基、–O–可選地經取代之C 1-6烷基、–O–可選地經取代之C 3-8環烷基、及–O–可選地經取代之C 3-8環烷基(C 1-4烷基)，其中m係0或1。
  2. 如請求項1之化合物，其中R 1係未經取代或經取代之酮醯胺。
  3. 如請求項1之化合物，其中R 1係未經取代或經取代之醯基。
  4. 如請求項1之化合物，其中R 1係–CH(OH)-(S(=O) 2-O -)。
  5. 如請求項1之化合物，其中R 1係–CH(OH)((P=O)(OR 6) 2)，其中各R 6獨立地係氫、未經取代之C 1-6烷基、未經取代之C 2-6烯基、未經取代之C 1-6鹵烷基、未經取代或經取代之芳基、或未經取代或經取代之芳基(C 1-4烷基)。
  6. 如請求項1之化合物，其中R 1係–C(=O)CH 2-O-((P=O)(OR 7) 2)，其中各R 7獨立地係氫、未經取代之C 1-6烷基、未經取代之C 2-6烯基、未經取代之C 1-6鹵烷基、未經取代或經取代之芳基、或未經取代或經取代之芳基(C 1-4烷基)。
  7. 如請求項1之化合物，其中R 1係氰基。
  8. 如請求項1之化合物，其中R 1係未經取代或經取代之C 2-5炔基。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中環A 1係未經取代之
    Figure 03_image015
    。
  10. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中環A 1係經取代之
    Figure 03_image015
    ，其經一或多個獨立地選自由下列所組成之群組的部份取代：=O、=CH 2、氘、鹵素、羥基、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4鹵烷基、未經取代之C 2-4烯基、及未經取代或經取代之C 3-6單環環烷基。
  11. 如請求項10之化合物，其中環A 1係
    Figure 03_image1678
    。
  12. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中環A 1係未經取代之
    Figure 03_image017
    。
  13. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中環A 1係經取代之
    Figure 03_image017
    ，其經一或多個獨立地選自由下列所組成之群組的部份取代：=O、=CH 2、氘、鹵素、羥基、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4鹵烷基、未經取代之C 2-4烯基、及未經取代或經取代之C 3-6單環環烷基。
  14. 如請求項13之化合物，其中環A 1係
    Figure 03_image046
    。
  15. 如請求項13之化合物，其中環A 1係
    Figure 03_image048
    。
  16. 如請求項13之化合物，其中環A 1係
    Figure 03_image052
    。
  17. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中環A 1係未經取代之
    Figure 03_image019
    。
  18. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中環A 1係經取代之
    Figure 03_image019
    ，其經一或多個獨立地選自由下列所組成之群組的部份取代：=O、=CH 2、氘、鹵素、羥基、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4鹵烷基、未經取代之C 2-4烯基、及未經取代或經取代之C 3-6單環環烷基。
  19. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中環A 1係未經取代之
    Figure 03_image021
    。
  20. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中環A 1係經取代之
    Figure 03_image021
    ，其經一或多個獨立地選自由下列所組成之群組的部份取代：=O、=CH 2、氘、鹵素、羥基、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4鹵烷基、未經取代之C 2-4烯基、及未經取代或經取代之C 3-6單環環烷基。
  21. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中環A 1係未經取代之
    Figure 03_image023
    。
  22. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中環A 1係經取代之
    Figure 03_image023
    ，其經一或多個獨立地選自由下列所組成之群組的部份取代：=O、=CH 2、氘、鹵素、羥基、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4鹵烷基、未經取代之C 2-4烯基、及未經取代或經取代之C 3-6單環環烷基。
  23. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中環A 1係未經取代之
    Figure 03_image025
    。
  24. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中環A 1係經取代之
    Figure 03_image025
    ，其經一或多個獨立地選自由下列所組成之群組的部份取代：=O、=CH 2、氘、鹵素、羥基、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4鹵烷基、未經取代之C 2-4烯基、及未經取代或經取代之C 3-6單環環烷基。
  25. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中環A 1係未經取代之
    Figure 03_image027
    。
  26. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中環A 1係經取代之
    Figure 03_image027
    ，其經一或多個獨立地選自由下列所組成之群組的部份取代：=O、=CH 2、氘、鹵素、羥基、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4鹵烷基、未經取代之C 2-4烯基、及未經取代或經取代之C 3-6單環環烷基。
  27. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中環A 1係未經取代之
    Figure 03_image029
    。
  28. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中環A 1係經取代之
    Figure 03_image029
    ，其經一或多個獨立地選自由下列所組成之群組的部份取代：=O、=CH 2、氘、鹵素、羥基、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4鹵烷基、未經取代之C 2-4烯基、及未經取代或經取代之C 3-6單環環烷基。
  29. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中環A 1係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image063
    、
    Figure 03_image065
    、
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image097
    、
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image105
    、
    Figure 03_image107
    、
    Figure 03_image109
    、
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image115
    、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image052
    、
    Figure 03_image117
    、
    Figure 03_image119
    、
    Figure 03_image121
    、
    Figure 03_image123
    、及
    Figure 03_image125
    。
  30. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中R 5係
    Figure 03_image1119
    。
  31. 如請求項30之化合物，其中R 8係未經取代之C 2-6烷基。
  32. 如請求項30之化合物，其中R 8係經取代之C 2-6烷基。
  33. 如請求項30之化合物，其中R 8係未經取代之C 2-6烯基。
  34. 如請求項30之化合物，其中R 8係經取代之C 2-6烯基。
  35. 如請求項30之化合物，其中R 8係未經取代之C 2-6炔基。
  36. 如請求項30之化合物，其中R 8係經取代之C 2-6炔基。
  37. 如請求項30之化合物，其中R 8係未經取代之單環C 3-6環烷基。
  38. 如請求項30之化合物，其中R 8係經取代之單環C 3-6環烷基。
  39. 如請求項30之化合物，其中R 8係未經取代之雙環C 5-8環烷基。
  40. 如請求項30之化合物，其中R 8係經取代之雙環C 5-8環烷基。
  41. 如請求項30之化合物，其中R 8係未經取代之單環4至6員雜環基。
  42. 如請求項30之化合物，其中R 8係經取代之單環4至6員雜環基。
  43. 如請求項30之化合物，其中R 8係未經取代之單環C 3-6環烷基(CH 2)–。
  44. 如請求項30至43中任一項之化合物，其中R 9係未經取代之C 1-6烷基。
  45. 如請求項30至43中任一項之化合物，其中R 9係經取代之C 1-6烷基。
  46. 如請求項30至43中任一項之化合物，其中R 9係未經取代之C 1-6鹵烷基。
  47. 如請求項30至43中任一項之化合物，其中R 9係經取代之C 1-6鹵烷基。
  48. 如請求項30至43中任一項之化合物，其中R 9係未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基。
  49. 如請求項30至43中任一項之化合物，其中R 9係未經取代或經取代之雙環C 5-6環烷基。
  50. 如請求項30至43中任一項之化合物，其中R 9係未經取代或經取代之單環雜芳基、或未經取代或經取代之單環雜環基。
  51. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中R 5係
    Figure 03_image033
    。
  52. 如請求項51之化合物，其中R 10係未經取代之C 2-6烷基。
  53. 如請求項51之化合物，其中R 10係經取代之C 2-6烷基。
  54. 如請求項51之化合物，其中R 10係未經取代之C 2-6烯基。
  55. 如請求項51之化合物，其中R 10係經取代之C 2-6烯基。
  56. 如請求項51之化合物，其中R 10係未經取代之C 2-6炔基。
  57. 如請求項51之化合物，其中R 10係經取代之C 2-6炔基。
  58. 如請求項51之化合物，其中R 10係未經取代之單環C 3-6環烷基。
  59. 如請求項51之化合物，其中R 10係經取代之單環C 3-6環烷基。
  60. 如請求項51之化合物，其中R 10係未經取代之雙環C 5-8環烷基。
  61. 如請求項51之化合物，其中R 10係經取代之雙環C 5-8環烷基。
  62. 如請求項51之化合物，其中R 10係未經取代之單環4至6員雜環基。
  63. 如請求項51之化合物，其中R 10係經取代之單環4至6員雜環基。
  64. 如請求項51之化合物，其中R 8係未經取代之單環C 3-6環烷基(CH 2)–。
  65. 如請求項51至64中任一項之化合物，其中R 11係–可選地經取代之5至6員單環雜芳基。
  66. 如請求項51至64中任一項之化合物，其中R 11係–(NH)–可選地經取代之5至6員單環雜芳基。
  67. 如請求項51至64中任一項之化合物，其中R 11係可選地經取代之單環雜環基。
  68. 如請求項51至64中任一項之化合物，其中R 11係–O–可選地經取代之烷基。
  69. 如請求項51至64中任一項之化合物，其中R 11係–O–可選地經取代之環烷基。
  70. 如請求項51至64中任一項之化合物，其中R 11係–O–可選地經取代之環烷基(C 1-4烷基)。
  71. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中R 5係經取代之單環C 3-6環烷基。
  72. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中R 5係經取代之4至6員單環雜環基。
  73. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中R 5係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image278
    、
    Figure 03_image280
    、
    Figure 03_image282
    、
    Figure 03_image284
    、
    Figure 03_image286
    、
    Figure 03_image288
    、
    Figure 03_image290
    、
    Figure 03_image292
    、
    Figure 03_image294
    、
    Figure 03_image296
    、
    Figure 03_image298
    、
    Figure 03_image300
    、
    Figure 03_image302
    、
    Figure 03_image304
    、
    Figure 03_image306
    、
    Figure 03_image308
    、
    Figure 03_image310
    、
    Figure 03_image312
    、
    Figure 03_image314
    、
    Figure 03_image316
    、
    Figure 03_image318
    、
    Figure 03_image320
    、
    Figure 03_image322
    、
    Figure 03_image324
    、
    Figure 03_image326
    、
    Figure 03_image328
    、
    Figure 03_image330
    、
    Figure 03_image332
    、
    Figure 03_image334
    、
    Figure 03_image336
    、
    Figure 03_image338
    、
    Figure 03_image340
    、
    Figure 03_image342
    、
    Figure 03_image344
    、
    Figure 03_image346
    、
    Figure 03_image348
    、
    Figure 03_image350
    、
    Figure 03_image352
    、
    Figure 03_image354
    、
    Figure 03_image356
    、
    Figure 03_image358
    、
    Figure 03_image360
    、
    Figure 03_image362
    、
    Figure 03_image364
    、
    Figure 03_image366
    、
    Figure 03_image368
    、
    Figure 03_image370
    、
    Figure 03_image372
    、
    Figure 03_image374
    、
    Figure 03_image376
    、
    Figure 03_image378
    、
    Figure 03_image380
    、
    Figure 03_image382
    、
    Figure 03_image384
    、
    Figure 03_image386
    、
    Figure 03_image388
    、
    Figure 03_image390
    、
    Figure 03_image392
    、
    Figure 03_image394
    、
    Figure 03_image396
    、
    Figure 03_image398
    、
    Figure 03_image400
    、
    Figure 03_image402
    、
    Figure 03_image404
    、
    Figure 03_image406
    、
    Figure 03_image408
    、
    Figure 03_image410
    、
    Figure 03_image412
    、
    Figure 03_image414
    、
    Figure 03_image416
    、及
    Figure 03_image418
    。
  74. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中R 5係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image420
    、
    Figure 03_image424
    、
    Figure 03_image426
    、
    Figure 03_image428
    、
    Figure 03_image430
    、
    Figure 03_image432
    、及
    Figure 03_image434
    ，其中各部份未經取代或經取代。
  75. 如請求項1至74中任一項之化合物，其中R 3係未經取代之單環含氮雜環基(C 1-4烷基)。
  76. 如請求項1至74中任一項之化合物，其中R 3係經取代之單環含氮雜環基(C 1-4烷基)。
  77. 如請求項75或76之化合物，其中該單環含氮雜環基(C 1-4烷基)係5員單環含氮雜環基(C 1-4烷基)。
  78. 如請求項75或76之化合物，其中該單環含氮雜環基(C 1-4烷基)係6員單環含氮雜環基(C 1-4烷基)。
  79. 如請求項75或76之化合物，其中該單環含氮雜環基(C 1-4烷基)係氮
    Figure 03_image133
    -2-酮(C 1-4烷基)、咪唑啶-2-酮(C 1-4烷基)、四氫嘧啶-2-酮(C 1-4烷基)、吡咯啶-2-酮(C 1-4烷基)、哌啶-2-酮(C 1-4烷基)、吡唑啶-3-酮(C 1-4烷基)、
    Figure 03_image010
    啉-3-酮(C 1-4烷基)、
    Figure 03_image005
    唑啶-4-酮(C 1-4烷基)、1,4-氧雜氮
    Figure 03_image133
    -3-酮(C 1-4烷基)、或
    Figure 03_image010
    啉-3-酮(C 1-4烷基)。
  80. 如請求項1至74中任一項之化合物，其中R 3係未經取代之雙環含氮雜環基(C 1-4烷基)。
  81. 如請求項1至74中任一項之化合物，其中R 3係經取代之雙環含氮雜環基(C 1-4烷基)。
  82. 如請求項80或81之化合物，其中該雙環含氮雜環基(C 1-4烷基)係9員或10員雙環含氮雜環基(C 1-4烷基)。
  83. 如請求項80或81之化合物，其中R 3係
    Figure 03_image136
    、
    Figure 03_image138
    、
    Figure 03_image140
    、
    Figure 03_image142
    、
    Figure 03_image144
    、
    Figure 03_image146
    、
    Figure 03_image148
    、
    Figure 03_image150
    、
    Figure 03_image152
    、
    Figure 03_image154
    、
    Figure 03_image156
    、
    Figure 03_image158
    、
    Figure 03_image160
    、
    Figure 03_image162
    、
    Figure 03_image164
    、
    Figure 03_image166
    、
    Figure 03_image168
    、
    Figure 03_image170
    、
    Figure 03_image172
    、
    Figure 03_image174
    、
    Figure 03_image176
    、
    Figure 03_image178
    、
    Figure 03_image180
    、
    Figure 03_image182
    、
    Figure 03_image184
    、
    Figure 03_image186
    、
    Figure 03_image188
    、
    Figure 03_image190
    、
    Figure 03_image192
    、或
    Figure 03_image194
    ，其中各m1獨立地係1、2、3、或4。
  84. 如請求項1至74中任一項之化合物，其中R 3係未經取代之單環含氮雜芳基(C 1-4烷基)。
  85. 如請求項1至74中任一項之化合物，其中R 3係經取代之單環含氮雜芳基(C 1-4烷基)。
  86. 如請求項1至74中任一項之化合物，其中R 3係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image196
    、
    Figure 03_image198
    、
    Figure 03_image200
    、
    Figure 03_image202
    、
    Figure 03_image204
    、
    Figure 03_image206
    、
    Figure 03_image208
    、
    Figure 03_image210
    、
    Figure 03_image212
    、
    Figure 03_image214
    、
    Figure 03_image216
    、
    Figure 03_image218
    、
    Figure 03_image220
    、
    Figure 03_image222
    、
    Figure 03_image224
    、
    Figure 03_image226
    、
    Figure 03_image228
    、
    Figure 03_image230
    、
    Figure 03_image232
    、
    Figure 03_image234
    、
    Figure 03_image236
    、
    Figure 03_image238
    、
    Figure 03_image240
    、
    Figure 03_image242
    、
    Figure 03_image244
    、
    Figure 03_image246
    、
    Figure 03_image248
    、
    Figure 03_image250
    、
    Figure 03_image252
    、
    Figure 03_image254
    、
    Figure 03_image256
    、
    Figure 03_image258
    、
    Figure 03_image260
    、
    Figure 03_image262
    、
    Figure 03_image264
    、
    Figure 03_image266
    、
    Figure 03_image268
    、
    Figure 03_image270
    、及
    Figure 03_image272
    。
  87. 如請求項1至74中任一項之化合物，其中R 3係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image256
    、
    Figure 03_image1886
    、
    Figure 03_image260
    、
    Figure 03_image262
    、
    Figure 03_image264
    、
    Figure 03_image266
    、
    Figure 03_image268
    、及
    Figure 03_image1892
    。
  88. 如請求項1至74中任一項之化合物，其中R 3係
    Figure 03_image254
    。
  89. 如請求項1至88中任一項之化合物，其中R 2係氫。
  90. 如請求項1至88中任一項之化合物，其中R 2係氘。
  91. 如請求項1至88中任一項之化合物，其中R 2係鹵素。
  92. 如請求項1至91中任一項之化合物，其中R 4係氫。
  93. 如請求項1至91中任一項之化合物，其中R 4係氘。
  94. 如請求項1至91中任一項之化合物，其中R 4係鹵素。
  95. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image475
    、
    Figure 03_image477
    、
    Figure 03_image479
    、
    Figure 03_image481
    、
    Figure 03_image483
    、
    Figure 03_image485
    、
    Figure 03_image487
    、
    Figure 03_image489
    、
    Figure 03_image491
    、
    Figure 03_image493
    、
    Figure 03_image495
    、
    Figure 03_image497
    、
    Figure 03_image499
    、
    Figure 03_image501
    、
    Figure 03_image503
    、
    Figure 03_image505
    、
    Figure 03_image507
    、
    Figure 03_image509
    、
    Figure 03_image511
    、
    Figure 03_image513
    、
    Figure 03_image515
    、
    Figure 03_image517
    、
    Figure 03_image519
    、
    Figure 03_image521
    、
    Figure 03_image523
    、
    Figure 03_image525
    、
    Figure 03_image527
    、
    Figure 03_image529
    、
    Figure 03_image531
    、
    Figure 03_image533
    、
    Figure 03_image535
    、
    Figure 03_image537
    、
    Figure 03_image539
    、
    Figure 03_image541
    、
    Figure 03_image543
    、
    Figure 03_image545
    、
    Figure 03_image547
    、
    Figure 03_image549
    、
    Figure 03_image551
    、
    Figure 03_image553
    、
    Figure 03_image555
    、
    Figure 03_image557
    、
    Figure 03_image559
    、
    Figure 03_image561
    、
    Figure 03_image563
    、
    Figure 03_image565
    、
    Figure 03_image567
    、
    Figure 03_image569
    、
    Figure 03_image571
    、
    Figure 03_image573
    、
    Figure 03_image575
    、
    Figure 03_image577
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    、及
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    、或前述中任一者之醫藥上可接受之鹽。
  96. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由下列所組成之群組：
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    、及
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    、或前述中任一者之醫藥上可接受之鹽。
  97. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由下列所組成之群組：
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    、及
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    、或前述中任一者之醫藥上可接受之鹽。
  98. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由下列所組成之群組：
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    、及
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    、或前述中任一者之醫藥上可接受之鹽。
  99. 一種醫藥組成物，其包含有效量的如請求項1至98中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、及賦形劑。
  100. 一種如請求項1至98中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽於製備用於治療冠狀病毒感染之藥劑的用途。
  101. 如請求項100之用途，其中該用途進一步包含使用選自由下列所組成之群組的額外劑：ACE抑制劑、抗凝血劑、消炎劑、ARB、ASO、Covid-19恢復期血漿、進入抑制劑、H 2幫浦拮抗劑、H傳導通道、HIV蛋白酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、免疫球蛋白、免疫抑制劑、免疫治療劑、神經胺酸酶抑制劑、核苷抑制劑、核苷類似物抑制劑、聚合酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、siRNA、史他汀(statin)、組織纖維蛋白溶酶原活化劑、抗生素、抗微生物劑、及疫苗。
  102. 如請求項101之用途，其中該額外劑係選自由下列所組成之群組：抗壞血酸、阿那白滯素(Anakinra)、阿奇黴素(Azithromycin)、巴洛沙韋(Baloxavir)、巴瑞替尼(Baricitinib)、磷酸氯喹(Chloroquine Phosphate)、秋水仙鹼(Colchicine)、皮質類固醇、依前列醇(Epoprostenol)、啡莫替定(Famotidine)、法匹拉韋(Favipiravir)、IGIV、干擾素、IVIG、伊維菌素(Ivermectin)、γ球蛋白、洛匹那韋(lopinavir)、甲基潑尼松龍(Methylprednisolone)、氯硝柳胺(Niclosamide)、莫納皮拉韋(Molnupiravir)（MK-4482或EIDD-2801）、硝唑尼特(Nitazoxanide)、一氧化氮、奧司他韋(Oseltamivir)、帕拉米韋(Peramivir)、RANTES、利巴韋林(ribavirin)、瑞德西韋(Remdesivir)、魯索替尼(Ruxolitinib)、沙利姆單抗(Sarilumab)、司妥昔單抗(Siltuximab)、西羅莫司(Sirolimus)、史他汀、他克莫司(Tacrolimus)、托珠單抗(Tocilizumab)、烏米諾韋(Umifenovir)、扎那米韋(Zanamivir)、卡西瑞單抗(Casirivimab)、伊德單抗(imdevimab)、巴馬尼單抗(bamlanivimab)、埃特司韋單抗(etesevimab)、及AT-527。
  103. 如請求項100至102中任一項之用途，其中該冠狀病毒係β冠狀病毒。
  104. 如請求項100至103中任一項之用途，其中該冠狀病毒係選自由下列所組成之群組的冠狀病毒：CoV 229E、CoV NL63、CoV OC43、CoV HKU1、中東呼吸症候群(MERS)-CoV、嚴重急性呼吸道症候群(SARS)-CoV、及SARS-CoV-2。
  105. 一種如請求項1至98中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽於製備用於治療小核糖核酸病毒感染之藥劑的用途。
  106. 如請求項105之用途，其中該小核糖核酸病毒感染係鼻病毒感染。
  107. 一種如請求項1至98中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽於製備用於治療諾羅病毒感染之藥劑的用途。
  108. 如請求項1至98中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療冠狀病毒感染。
  109. 如請求項108之化合物，其中該化合物係與選自由下列所組成之群組的額外劑組合使用：ACE抑制劑、抗凝血劑、消炎劑、ARB、ASO、Covid-19恢復期血漿、進入抑制劑、H 2幫浦拮抗劑、H傳導通道、HIV蛋白酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、免疫球蛋白、免疫抑制劑、免疫治療劑、神經胺酸酶抑制劑、核苷抑制劑、核苷類似物抑制劑、聚合酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、siRNA、史他汀、組織纖維蛋白溶酶原活化劑、抗生素、抗微生物劑、及疫苗。
  110. 如請求項109之化合物，其中該額外劑係選自由下列所組成之群組：抗壞血酸、阿那白滯素、阿奇黴素、巴洛沙韋、巴瑞替尼、磷酸氯喹、秋水仙鹼、皮質類固醇、依前列醇、啡莫替定、法匹拉韋、IGIV、干擾素、IVIG、伊維菌素、γ球蛋白、洛匹那韋、甲基潑尼松龍、莫納皮拉韋（MK-4482或EIDD-2801）、氯硝柳胺、硝唑尼特、一氧化氮、奧司他韋、帕拉米韋、RANTES、利巴韋林、瑞德西韋、魯索替尼、沙利姆單抗、司妥昔單抗、西羅莫司、史他汀、他克莫司、托珠單抗、烏米諾韋、扎那米韋、卡西瑞單抗、伊德單抗、巴馬尼單抗、埃特司韋單抗、及AT-527。
  111. 如請求項108至110中任一項之化合物，其中該冠狀病毒係β冠狀病毒。
  112. 如請求項108至110中任一項之化合物，其中該冠狀病毒係選自由下列所組成之群組的冠狀病毒：CoV 229E、CoV NL63、CoV OC43、CoV HKU1、中東呼吸症候群(MERS)-CoV、嚴重急性呼吸道症候群(SARS)-CoV、及SARS-CoV-2。
  113. 如請求項1至98中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療小核糖核酸病毒感染。
  114. 如請求項113之化合物，其中該小核糖核酸病毒感染係鼻病毒感染。
  115. 如請求項1至98中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療諾羅病毒感染。
  116. 一種用於治療對象之冠狀病毒感染的方法，其包含向有需要之該對象投予有效量的如請求項1至98中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
  117. 如請求項116之方法，其進一步包含投予選自由下列所組成之群組的額外劑：ACE抑制劑、抗凝血劑、消炎劑、ARB、ASO、Covid-19恢復期血漿、進入抑制劑、H 2幫浦拮抗劑、H傳導通道、HIV蛋白酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、免疫球蛋白、免疫抑制劑、免疫治療劑、神經胺酸酶抑制劑、核苷抑制劑、核苷類似物抑制劑、聚合酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、siRNA、史他汀、組織纖維蛋白溶酶原活化劑、抗生素、抗微生物劑、及疫苗。
  118. 如請求項117之方法，其中該額外劑係選自由下列所組成之群組：抗壞血酸、阿那白滯素、阿奇黴素、巴洛沙韋、巴瑞替尼、磷酸氯喹、秋水仙鹼、皮質類固醇、依前列醇、啡莫替定、法匹拉韋、IGIV、干擾素、IVIG、伊維菌素、γ球蛋白、洛匹那韋、甲基潑尼松龍、莫納皮拉韋（MK-4482或EIDD-2801）、氯硝柳胺、硝唑尼特、一氧化氮、奧司他韋、帕拉米韋、RANTES、利巴韋林、瑞德西韋、魯索替尼、沙利姆單抗、司妥昔單抗、西羅莫司、史他汀、他克莫司、托珠單抗、烏米諾韋、扎那米韋、卡西瑞單抗、伊德單抗、巴馬尼單抗、埃特司韋單抗、及AT-527。
  119. 如請求項116至118中任一項之方法，其中該冠狀病毒係β冠狀病毒。
  120. 如請求項116至118中任一項之方法，其中該冠狀病毒係選自由下列所組成之群組的冠狀病毒：CoV 229E、CoV NL63、CoV OC43、CoV HKU1、中東呼吸症候群(MERS)-CoV、嚴重急性呼吸道症候群(SARS)-CoV、及SARS-CoV-2。
  121. 一種用於治療對象之小核糖核酸病毒感染的方法，其包含向有需要之該對象投予有效量的如請求項1至98中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
  122. 如請求項121之方法，其中該小核糖核酸病毒感染係鼻病毒感染。
  123. 一種用於治療對象之諾羅病毒感染的方法，其包含向有需要之該對象投予有效量的如請求項1至98中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
  124. 如請求項100至107中任一項之用途、如請求項108至115中任一項之化合物、或如請求項116至123中任一項之方法，其中該對象係人類。
  125. 如請求項124之用途、化合物、或方法，其中該對象係60歲或更大。
  126. 如請求項124之用途、化合物、或方法，其中該對象係非人類靈長類。
  127. 如請求項124之用途、化合物、或方法，其中該對象係貓。
  128. 如請求項124之用途、化合物、或方法，其中該對象係駱駝。
  129. 如請求項100至107中任一項之用途、如請求項108至115中任一項之化合物、或如請求項116至123中任一項之方法，其中該冠狀病毒引起一或多種選自由下列所組成之群組的症狀：咳嗽、喉嚨痛、流鼻涕、打噴嚏、頭痛、發燒、呼吸急促、肌痛、腹痛、疲勞、呼吸困難、持續胸痛或胸壓、難以醒來、嗅覺及味覺喪失、肌肉或關節疼痛、發冷、噁心或嘔吐、鼻塞、腹瀉、咳血、結膜充血、有痰、胸悶、及心悸。
  130. 如請求項100至107中任一項之用途、如請求項108至115中任一項之化合物、或如請求項116至123中任一項之方法，其中該冠狀病毒引起選自由下列所組成之群組的併發症：鼻竇炎、中耳炎、肺炎、急性呼吸窘迫症候群、瀰漫性血管內凝血、心包膜炎、及腎衰竭。
  131. 如請求項100至107中任一項之用途、如請求項108至115中任一項之化合物、或如請求項116至123中任一項之方法，其中該化合物經靜脈內、皮下、口服、或經由吸入投予。
  132. 如請求項102之用途、如請求項110之化合物、或如請求項118之方法，其中該干擾素係選自由重組干擾素α 2b、IFN-α、及PEG-IFN-α-2a所組成之群組。
  133. 一種用於抑制冠狀病毒蛋白酶之方法，其包含使感染冠狀病毒之細胞與有效量的如請求項1至98中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽接觸，其中相較於宿主蛋白酶，如請求項1至98中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽選擇性抑制該冠狀病毒蛋白酶。
  134. 如請求項133之方法，其中相對於選自由下列所組成之群組的該宿主蛋白酶，該式(I)之化合物選擇性抑制該冠狀病毒蛋白酶：組織蛋白酶L、組織蛋白酶B、組織蛋白酶D、組織蛋白酶K、白血球彈性蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、凝血酶、胃蛋白酶、凋亡蛋白酶2、彈性蛋白酶、及鈣蛋白酶。
  135. 如請求項133或134之方法，其中該宿主蛋白酶係選自組織蛋白酶L及組織蛋白酶B。
  136. 如請求項133至135中任一項之方法，其中該選擇性係＞ 2倍。
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