JP3201146B2 - アミド誘導体 - Google Patents
アミド誘導体Info
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- JP3201146B2 JP3201146B2 JP12988494A JP12988494A JP3201146B2 JP 3201146 B2 JP3201146 B2 JP 3201146B2 JP 12988494 A JP12988494 A JP 12988494A JP 12988494 A JP12988494 A JP 12988494A JP 3201146 B2 JP3201146 B2 JP 3201146B2
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- Japan
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- amide derivative
- aromatic heterocyclic
- quinolyl
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、カルパイン阻害作用を
有する一般式
有する一般式
【化２】 （式中、Ｒ1 は置換又は無置換の芳香族複素環基、Ｒ2
は含窒素飽和複素環基又は炭素数４〜７のシクロアルキ
レン基、Ｒ3 は、アリール基又は芳香族複素環基であ
り、ｎは０〜５である。）で表されるアミド誘導体に関
する。
は含窒素飽和複素環基又は炭素数４〜７のシクロアルキ
レン基、Ｒ3 は、アリール基又は芳香族複素環基であ
り、ｎは０〜５である。）で表されるアミド誘導体に関
する。
【０００２】
【従来の技術】カルパインは広く生体内組織の細胞内に
存在し、カルシウムイオンによって活性化される蛋白質
分解酵素である。カルパインは筋蛋白質、酵素蛋白質、
レセプター蛋白質あるいは細胞骨格蛋白質を基質として
おり、組織崩壊、不活性酵素前駆体の活性化、細胞内プ
ロセッシング等に関与することが知られている（蛋白質
核酸 酵素，３７巻，１２号，２１４４，１９８８年、
生化学，６５巻，７号，５３７，１９９３年）。生体内
でのカルパインの活性亢進は虚血性疾患、炎症、筋ジス
トロフィー、白内障、免疫疾患、高血圧などに関与する
と言われており、カルパイン阻害作用を有する化合物は
これらの疾患に対する治療薬として期待できる。カルパ
インがカルシウムイオンで活性化されることや血小板凝
集に関与することから、とりわけ循環器系疾患の治療薬
としての期待が大きい。
存在し、カルシウムイオンによって活性化される蛋白質
分解酵素である。カルパインは筋蛋白質、酵素蛋白質、
レセプター蛋白質あるいは細胞骨格蛋白質を基質として
おり、組織崩壊、不活性酵素前駆体の活性化、細胞内プ
ロセッシング等に関与することが知られている（蛋白質
核酸 酵素，３７巻，１２号，２１４４，１９８８年、
生化学，６５巻，７号，５３７，１９９３年）。生体内
でのカルパインの活性亢進は虚血性疾患、炎症、筋ジス
トロフィー、白内障、免疫疾患、高血圧などに関与する
と言われており、カルパイン阻害作用を有する化合物は
これらの疾患に対する治療薬として期待できる。カルパ
インがカルシウムイオンで活性化されることや血小板凝
集に関与することから、とりわけ循環器系疾患の治療薬
としての期待が大きい。
【０００３】これまでにカルパイン阻害作用を有する化
合物としては、Ｅ−６４ｃ（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，９
３，１３０５−１３１２，（１９８３））、ＭＤＬ−２
８１７０（Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，
１６，１５０−１５３（１９９１））、カルペプチン
（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ
ｕｎ．，１５３（３），１２０１−１２０８，（１９８
８））、アシルオキシメチルケトン誘導体（Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．Ｊ．，２８８，７５９−７６２（１９９２））、
フルオルメチルケトン誘導体（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
３５，２１６−２２０，（１９９２））、カルボン酸ア
ミド誘導体（特開平５−３４５７５３号）が知られてい
る。
合物としては、Ｅ−６４ｃ（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，９
３，１３０５−１３１２，（１９８３））、ＭＤＬ−２
８１７０（Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，
１６，１５０−１５３（１９９１））、カルペプチン
（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ
ｕｎ．，１５３（３），１２０１−１２０８，（１９８
８））、アシルオキシメチルケトン誘導体（Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．Ｊ．，２８８，７５９−７６２（１９９２））、
フルオルメチルケトン誘導体（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
３５，２１６−２２０，（１９９２））、カルボン酸ア
ミド誘導体（特開平５−３４５７５３号）が知られてい
る。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながらこれらの
カルパイン阻害作用を有する化合物は、治療薬として用
いられていない。治療薬として有用なカルパイン阻害作
用を有する化合物を見い出すべく現在も活発に研究が進
められている。本発明の目的はカルパイン阻害作用を有
する化合物を提供することにある。本発明の更なる目的
はカルパイン阻害作用並びに有効な作用をあわせもつ化
合物を見出し、提供することにある。
カルパイン阻害作用を有する化合物は、治療薬として用
いられていない。治療薬として有用なカルパイン阻害作
用を有する化合物を見い出すべく現在も活発に研究が進
められている。本発明の目的はカルパイン阻害作用を有
する化合物を提供することにある。本発明の更なる目的
はカルパイン阻害作用並びに有効な作用をあわせもつ化
合物を見出し、提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、カルパイ
ン阻害作用並びに赤血球変形能改善作用とを有する前記
一般式（Ｉ）で表されるアミド誘導体を見い出し本発明
を完成した。
ン阻害作用並びに赤血球変形能改善作用とを有する前記
一般式（Ｉ）で表されるアミド誘導体を見い出し本発明
を完成した。
【０００６】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるアミ
ド誘導体は、以下に示す反応式に従い製造することがで
きる。
ド誘導体は、以下に示す反応式に従い製造することがで
きる。
【０００７】
【化３】
【０００８】（式中、Ｒ1 は置換若しくは無置換の単環
式芳香族複素環基又は置換若しくは無置換の二環式芳香
族複素環基、Ｒ2 は４〜７員の含窒素飽和複素環基又は
炭素数４〜７のシクロアルキレン基、Ｒ3 はアリール
基、単環式芳香族複素環基又は二環式芳香族複素環基で
あり、ｎは０〜５である。）
式芳香族複素環基又は置換若しくは無置換の二環式芳香
族複素環基、Ｒ2 は４〜７員の含窒素飽和複素環基又は
炭素数４〜７のシクロアルキレン基、Ｒ3 はアリール
基、単環式芳香族複素環基又は二環式芳香族複素環基で
あり、ｎは０〜５である。）
【０００９】本発明における単環式芳香族複素環基とし
ては２−フリル基、３−フリル基等のフリル基、２−チ
エニル基、３−チエニル基等のチエニル基、２−ピロリ
ル基、３−ピロリル基等のピロリル基、２−ピリジル
基、３−ピリジル基、４−ピリジル基等のピリジル基
等、二環式芳香族複素環基としては２−キノリル基、３
−キノリル基、４−キノリル基、５−キノリル基、６−
キノリル基、７−キノリル基、８−キノリル基等のキノ
リル基、１−イソキノリル基、３−イソキノリル基、４
−イソキノリル基、５−イソキノリル基、６−イソキノ
リル基、７−イソキノリル基、８−イソキノリル基等の
イソキノリル基、２−ベンゾフリル基、３−ベンゾフリ
ル基、４−ベンゾフリル基、５−ベンゾフリル基、６−
ベンゾフリル基、７−ベンゾフリル基等のベンゾフリル
基、２−ベンゾチエニル基、３−ベンゾチエニル基、４
−ベンゾチエニル基、５−ベンゾチエニル基、６−ベン
ゾチエニル基、７−ベンゾチエニル基等のベンゾチエニ
ル基、２−インドリル基、３−インドリル基、４−イン
ドリル基、５−インドリル基、６−インドリル基、７−
インドリル基等のインドリル基等を挙げることができ
る。
ては２−フリル基、３−フリル基等のフリル基、２−チ
エニル基、３−チエニル基等のチエニル基、２−ピロリ
ル基、３−ピロリル基等のピロリル基、２−ピリジル
基、３−ピリジル基、４−ピリジル基等のピリジル基
等、二環式芳香族複素環基としては２−キノリル基、３
−キノリル基、４−キノリル基、５−キノリル基、６−
キノリル基、７−キノリル基、８−キノリル基等のキノ
リル基、１−イソキノリル基、３−イソキノリル基、４
−イソキノリル基、５−イソキノリル基、６−イソキノ
リル基、７−イソキノリル基、８−イソキノリル基等の
イソキノリル基、２−ベンゾフリル基、３−ベンゾフリ
ル基、４−ベンゾフリル基、５−ベンゾフリル基、６−
ベンゾフリル基、７−ベンゾフリル基等のベンゾフリル
基、２−ベンゾチエニル基、３−ベンゾチエニル基、４
−ベンゾチエニル基、５−ベンゾチエニル基、６−ベン
ゾチエニル基、７−ベンゾチエニル基等のベンゾチエニ
ル基、２−インドリル基、３−インドリル基、４−イン
ドリル基、５−インドリル基、６−インドリル基、７−
インドリル基等のインドリル基等を挙げることができ
る。
【００１０】芳香族複素環基への置換基としては例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基、メトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチ
ルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６のアル
コキシル基、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基等
のアラルキルオキシ基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等
のハロゲン原子、アミノ基、水酸基、ニトロ基等を挙げ
ることができる。
メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基、メトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチ
ルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６のアル
コキシル基、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基等
のアラルキルオキシ基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等
のハロゲン原子、アミノ基、水酸基、ニトロ基等を挙げ
ることができる。
【００１１】４〜７員の含窒素飽和複素環基としては例
えばアゼチジン−１，２−ジイル基、アゼチジン−１，
３−ジイル基等のアゼチジンジイル基、ピロリジン−
１，２−ジイル基、ピロリジン−１，３−ジイル基等の
ピロリジンジイル基、ピペリジン−１，２−ジイル基、
ピペリジン−１，３−ジイル基、ピペリジン−１，４−
ジイル基等のピペリジンジイル基、パーヒドロアゼピン
−１，２−ジイル基、パーヒドロアゼピン−１，３−ジ
イル基、パーヒドロアゼピン−１，４−ジイル基等のパ
ーヒドロアゼピンジイル基等を挙げることができる。炭
素数４〜７のシクロアルキレン基としては例えば１，２
−シクロブチレン基又は１，３−シクロブチレン基のシ
クロブチレン基、１，２−シクロペンチレン基又は１，
３−シクロペンチレン基のシクロペンチレン基、１，２
−シクロヘキシレン基、１，３−シクロヘキシレン基又
は１，４−シクロヘキシレン基のシクロヘキシレン基、
１，２−シクロヘプチレン基、１，３−シクロヘプチレ
ン基又は１，４−シクロヘプチレン基のシクロヘプチレ
ン基等を挙げることができる。
えばアゼチジン−１，２−ジイル基、アゼチジン−１，
３−ジイル基等のアゼチジンジイル基、ピロリジン−
１，２−ジイル基、ピロリジン−１，３−ジイル基等の
ピロリジンジイル基、ピペリジン−１，２−ジイル基、
ピペリジン−１，３−ジイル基、ピペリジン−１，４−
ジイル基等のピペリジンジイル基、パーヒドロアゼピン
−１，２−ジイル基、パーヒドロアゼピン−１，３−ジ
イル基、パーヒドロアゼピン−１，４−ジイル基等のパ
ーヒドロアゼピンジイル基等を挙げることができる。炭
素数４〜７のシクロアルキレン基としては例えば１，２
−シクロブチレン基又は１，３−シクロブチレン基のシ
クロブチレン基、１，２−シクロペンチレン基又は１，
３−シクロペンチレン基のシクロペンチレン基、１，２
−シクロヘキシレン基、１，３−シクロヘキシレン基又
は１，４−シクロヘキシレン基のシクロヘキシレン基、
１，２−シクロヘプチレン基、１，３−シクロヘプチレ
ン基又は１，４−シクロヘプチレン基のシクロヘプチレ
ン基等を挙げることができる。
【００１２】アリール基としては、例えばフェニル基、
ナフチル基、アントラニル基等を挙げることができる。
ｎは０〜５であるが、１〜２であることが好ましい。
ナフチル基、アントラニル基等を挙げることができる。
ｎは０〜５であるが、１〜２であることが好ましい。
【００１３】（第１工程）本工程は、前記一般式（II）
で表されるカルボン酸誘導体と前記一般式（III)で表さ
れるアミノアルコール誘導体とを縮合反応させて前記一
般式（IV）で表されるアルコール誘導体を製造するもの
である。
で表されるカルボン酸誘導体と前記一般式（III)で表さ
れるアミノアルコール誘導体とを縮合反応させて前記一
般式（IV）で表されるアルコール誘導体を製造するもの
である。
【００１４】本反応の原料である前記一般式（II）で表
されるカルボン酸誘導体は、（ａ）一般式 Ｈ−Ｒ2 −
ＣＯＯＲ4 （Ｖ）（式中Ｒ2 は前記と同じであり、Ｒ4
は、炭素数１〜６のアルキル基又はベンジル基であ
る。）で表されるエステル化合物と一般式 Ｒ1 −ＮＨ
2 （VI）（式中Ｒ1 は前記と同じである。）で表される
アミン化合物とをクロロ炭酸フェニル、カルボニルジイ
ミダゾール、ホスゲン、トリホスゲン等の縮合剤の存在
下反応を行った後エステル基を加水分解する方法、
（ｂ）前記一般式（Ｖ）で表されるエステル化合物と、
一般式 Ｒ1 −ＮＨＣＯ（VII)（式中Ｒ1 は前記と同じ
である）で表されるイソシアン酸エステル化合物とを反
応させた後、エステル基を加水分解する方法、（ｃ）一
般式 ＨＯＯＣ−Ｒ2 −ＣＯＯＨ（VIII）（式中Ｒ2 は
前記と同じである。）で表されるジカルボン酸化合物と
前記一般式（VI）で表されるアミン化合物とを脱水縮合
させて製造する方法等により製造することができる（下
記参考例参照）。
されるカルボン酸誘導体は、（ａ）一般式 Ｈ−Ｒ2 −
ＣＯＯＲ4 （Ｖ）（式中Ｒ2 は前記と同じであり、Ｒ4
は、炭素数１〜６のアルキル基又はベンジル基であ
る。）で表されるエステル化合物と一般式 Ｒ1 −ＮＨ
2 （VI）（式中Ｒ1 は前記と同じである。）で表される
アミン化合物とをクロロ炭酸フェニル、カルボニルジイ
ミダゾール、ホスゲン、トリホスゲン等の縮合剤の存在
下反応を行った後エステル基を加水分解する方法、
（ｂ）前記一般式（Ｖ）で表されるエステル化合物と、
一般式 Ｒ1 −ＮＨＣＯ（VII)（式中Ｒ1 は前記と同じ
である）で表されるイソシアン酸エステル化合物とを反
応させた後、エステル基を加水分解する方法、（ｃ）一
般式 ＨＯＯＣ−Ｒ2 −ＣＯＯＨ（VIII）（式中Ｒ2 は
前記と同じである。）で表されるジカルボン酸化合物と
前記一般式（VI）で表されるアミン化合物とを脱水縮合
させて製造する方法等により製造することができる（下
記参考例参照）。
【００１５】前記一般式（II）で表されるカルボン酸誘
導体としては、例えば１−（Ｎ−（２−フリル）カルバ
モイル）ピロリジン−３−カルボン酸、１−（Ｎ−（２
−チエニル）カルバモイル）ピロリジン−３−カルボン
酸、１−（Ｎ−（６−クロロ−２−ピリジル）カルバモ
イル）ピロリジン−３−カルボン酸、１−（Ｎ−（５−
ブロモ−２−ピリジル）カルバモイル）ピロリジン−３
−カルボン酸、１−（Ｎ−（２−キノリル）カルバモイ
ル）ピロリジン−３−カルボン酸、１−（Ｎ−（３−キ
ノリル）カルバモイル）ピロリジン−３−カルボン酸、
１−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイル）ピロリ
ジン−３−カルボン酸、１−（Ｎ−（２−フリル）カル
バモイル）ピペリジン−３−カルボン酸、１−（Ｎ−
（２−チエニル）カルバモイル）ピペリジン−３−カル
ボン酸、１−（Ｎ−（６−クロロ−２−ピリジル）カル
バモイル）ピペリジン−３−カルボン酸、１−（Ｎ−
（５−ブロモ−２−ピリジル）カルバモイル）ピペリジ
ン−３−カルボン酸、１−（Ｎ−（２−キノリル）カル
バモイル）ピペリジン−３−カルボン酸、１−（Ｎ−
（３−キノリル）カルバモイル）ピペリジン−３−カル
ボン酸、１−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイ
ル）ピペリジン−３−カルボン酸、
導体としては、例えば１−（Ｎ−（２−フリル）カルバ
モイル）ピロリジン−３−カルボン酸、１−（Ｎ−（２
−チエニル）カルバモイル）ピロリジン−３−カルボン
酸、１−（Ｎ−（６−クロロ−２−ピリジル）カルバモ
イル）ピロリジン−３−カルボン酸、１−（Ｎ−（５−
ブロモ−２−ピリジル）カルバモイル）ピロリジン−３
−カルボン酸、１−（Ｎ−（２−キノリル）カルバモイ
ル）ピロリジン−３−カルボン酸、１−（Ｎ−（３−キ
ノリル）カルバモイル）ピロリジン−３−カルボン酸、
１−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイル）ピロリ
ジン−３−カルボン酸、１−（Ｎ−（２−フリル）カル
バモイル）ピペリジン−３−カルボン酸、１−（Ｎ−
（２−チエニル）カルバモイル）ピペリジン−３−カル
ボン酸、１−（Ｎ−（６−クロロ−２−ピリジル）カル
バモイル）ピペリジン−３−カルボン酸、１−（Ｎ−
（５−ブロモ−２−ピリジル）カルバモイル）ピペリジ
ン−３−カルボン酸、１−（Ｎ−（２−キノリル）カル
バモイル）ピペリジン−３−カルボン酸、１−（Ｎ−
（３−キノリル）カルバモイル）ピペリジン−３−カル
ボン酸、１−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイ
ル）ピペリジン−３−カルボン酸、
【００１６】１−（Ｎ−（２−フリル）カルバモイル）
ピペリジン−４−カルボン酸、１−（Ｎ−（２−チエニ
ル）カルバモイル）ピペリジン−４−カルボン酸、１−
（Ｎ−（６−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル）ピ
ペリジン−４−カルボン酸、１−（Ｎ−（５−ブロモ−
２−ピリジル）カルバモイル）ピペリジン−４−カルボ
ン酸、１−（Ｎ−（２−キノリル）カルバモイル）ピペ
リジン−４−カルボン酸、１−（Ｎ−（３−キノリル）
カルバモイル）ピペリジン−４−カルボン酸、１−（Ｎ
−（３−イソキノリル）カルバモイル）ピペリジン−４
−カルボン酸、
ピペリジン−４−カルボン酸、１−（Ｎ−（２−チエニ
ル）カルバモイル）ピペリジン−４−カルボン酸、１−
（Ｎ−（６−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル）ピ
ペリジン−４−カルボン酸、１−（Ｎ−（５−ブロモ−
２−ピリジル）カルバモイル）ピペリジン−４−カルボ
ン酸、１−（Ｎ−（２−キノリル）カルバモイル）ピペ
リジン−４−カルボン酸、１−（Ｎ−（３−キノリル）
カルバモイル）ピペリジン−４−カルボン酸、１−（Ｎ
−（３−イソキノリル）カルバモイル）ピペリジン−４
−カルボン酸、
【００１７】１−（Ｎ−（２−フリル）カルバモイル）
シクロペンタン−３−カルボン酸、１−（Ｎ−（２−チ
エニル）カルバモイル）シクロペンタン−３−カルボン
酸、１−（Ｎ−（６−クロロ−２−ピリジル）カルバモ
イル）シクロペンタン−３−カルボン酸、１−（Ｎ−
（６−ブロモ−２−ピリジル）カルバモイル）シクロペ
ンタン−３−カルボン酸、１−（Ｎ−（２−キノリル）
カルバモイル）シクロペンタン−３−カルボン酸、１−
（Ｎ−（３−キノリル）カルバモイル）シクロペンタン
−３−カルボン酸、１−（Ｎ−（３−イソキノリル）カ
ルバモイル）シクロペンタン−３−カルボン酸、
シクロペンタン−３−カルボン酸、１−（Ｎ−（２−チ
エニル）カルバモイル）シクロペンタン−３−カルボン
酸、１−（Ｎ−（６−クロロ−２−ピリジル）カルバモ
イル）シクロペンタン−３−カルボン酸、１−（Ｎ−
（６−ブロモ−２−ピリジル）カルバモイル）シクロペ
ンタン−３−カルボン酸、１−（Ｎ−（２−キノリル）
カルバモイル）シクロペンタン−３−カルボン酸、１−
（Ｎ−（３−キノリル）カルバモイル）シクロペンタン
−３−カルボン酸、１−（Ｎ−（３−イソキノリル）カ
ルバモイル）シクロペンタン−３−カルボン酸、
【００１８】１−（Ｎ−（２−フリル）カルバモイル）
シクロヘキサン−２−カルボン酸、１−（Ｎ−（２−チ
エニル）カルバモイル）シクロヘキサン−２−カルボン
酸、１−（Ｎ−（６−クロロ−２−ピリジル）カルバモ
イル）シクロヘキサン−２−カルボン酸、１−（Ｎ−
（６−ブロモ−２−ピリジル）カルバモイル）シクロヘ
キサン−２−カルボン酸、１−（Ｎ−（２−キノリル）
カルバモイル）シクロヘキサン−２−カルボン酸、１−
（Ｎ−（３−キノリル）カルバモイル）シクロヘキサン
−２−カルボン酸、１−（Ｎ−（３−イソキノリル）カ
ルバモイル）シクロヘキサン−２−カルボン酸、
シクロヘキサン−２−カルボン酸、１−（Ｎ−（２−チ
エニル）カルバモイル）シクロヘキサン−２−カルボン
酸、１−（Ｎ−（６−クロロ−２−ピリジル）カルバモ
イル）シクロヘキサン−２−カルボン酸、１−（Ｎ−
（６−ブロモ−２−ピリジル）カルバモイル）シクロヘ
キサン−２−カルボン酸、１−（Ｎ−（２−キノリル）
カルバモイル）シクロヘキサン−２−カルボン酸、１−
（Ｎ−（３−キノリル）カルバモイル）シクロヘキサン
−２−カルボン酸、１−（Ｎ−（３−イソキノリル）カ
ルバモイル）シクロヘキサン−２−カルボン酸、
【００１９】１−（Ｎ−（２−フリル）カルバモイル）
シクロヘキサン−３−カルボン酸、１−（Ｎ−（２−チ
エニル）カルバモイル）シクロヘキサン−３−カルボン
酸、１−（Ｎ−（６−クロロ−２−ピリジル）カルバモ
イル）シクロヘキサン−３−カルボン酸、１−（Ｎ−
（６−ブロモ−２−ピリジル）カルバモイル）シクロヘ
キサン−３−カルボン酸、１−（Ｎ−（２−キノリル）
カルバモイル）シクロヘキサン−３−カルボン酸、１−
（Ｎ−（３−キノリル）カルバモイル）シクロヘキサン
−３−カルボン酸、１−（Ｎ−（３−イソキノリル）カ
ルバモイル）シクロヘキサン−３−カルボン酸、
シクロヘキサン−３−カルボン酸、１−（Ｎ−（２−チ
エニル）カルバモイル）シクロヘキサン−３−カルボン
酸、１−（Ｎ−（６−クロロ−２−ピリジル）カルバモ
イル）シクロヘキサン−３−カルボン酸、１−（Ｎ−
（６−ブロモ−２−ピリジル）カルバモイル）シクロヘ
キサン−３−カルボン酸、１−（Ｎ−（２−キノリル）
カルバモイル）シクロヘキサン−３−カルボン酸、１−
（Ｎ−（３−キノリル）カルバモイル）シクロヘキサン
−３−カルボン酸、１−（Ｎ−（３−イソキノリル）カ
ルバモイル）シクロヘキサン−３−カルボン酸、
【００２０】１−（Ｎ−（２−フリル）カルバモイル）
シクロヘキサン−４−カルボン酸、１−（Ｎ−（２−チ
エニル）カルバモイル）シクロヘキサン−４−カルボン
酸、１−（Ｎ−（６−クロロ−２−ピリジル）カルバモ
イル）シクロヘキサン−４−カルボン酸、１−（Ｎ−
（６−ブロモ−２−ピリジル）カルバモイル）シクロヘ
キサン−４−カルボン酸、１−（Ｎ−（２−キノリル）
カルバモイル）シクロヘキサン−４−カルボン酸、１−
（Ｎ−（３−キノリル）カルバモイル）シクロヘキサン
−４−カルボン酸、１−（Ｎ−（３−イソキノリル）カ
ルバモイル）シクロヘキサン−４−カルボン酸等を挙げ
ることができる。
シクロヘキサン−４−カルボン酸、１−（Ｎ−（２−チ
エニル）カルバモイル）シクロヘキサン−４−カルボン
酸、１−（Ｎ−（６−クロロ−２−ピリジル）カルバモ
イル）シクロヘキサン−４−カルボン酸、１−（Ｎ−
（６−ブロモ−２−ピリジル）カルバモイル）シクロヘ
キサン−４−カルボン酸、１−（Ｎ−（２−キノリル）
カルバモイル）シクロヘキサン−４−カルボン酸、１−
（Ｎ−（３−キノリル）カルバモイル）シクロヘキサン
−４−カルボン酸、１−（Ｎ−（３−イソキノリル）カ
ルバモイル）シクロヘキサン−４−カルボン酸等を挙げ
ることができる。
【００２１】また前記一般式（III ）で表されるアミノ
アルコール誘導体はアミノ酸又は保護アミノ酸を還元す
ることにより容易に製造することができる化合物であ
る。前記一般式（III ）で表されるアミノアルコール誘
導体として、例えば２−アミノ−３−フェニル−１−プ
ロパノール、２−アミノ−３−（１−ナフチル）−１−
プロパノール、２−アミノ−３−（２−ナフチル）−１
−プロパノール、２−アミノ−３−（２−フリル）−１
−プロパノール、２−アミノ−３−（３−フリル）−１
−プロパノール、２−アミノ−３−（２−チエニル）−
１−プロパノール、２−アミノ−３−（３−チエニル）
−１−プロパノール、２−アミノ−３−（２−ピリジ
ル）−１−プロパノール、２−アミノ−３−（３−ピリ
ジル）−１−プロパノール、２−アミノ−３−（４−ピ
リジル）−１−プロパノール、２−アミノ−３−（２−
キノリル）−１−プロパノール、２−アミノ−３−（３
−キノリル）−１−プロパノール、２−アミノ−３−
（１−イソキノリル）−１−プロパノール、２−アミノ
−４−フェニル−１−ブタノール、２−アミノ−４−
（１−ナフチル）−１−ブタノール、２−アミノ−４−
（２−フリル）−１−ブタノール、２−アミノ−４−
（２−チエニル）−１−ブタノール、２−アミノ−４−
（２−ピリジル）−１−ブタノール、２−アミノ−４−
（２−キノリル）−１−ブタノール、２−アミノ−４−
（１−イソキノリル）−１−ブタノール、２−アミノ−
５−フェニル−１−ペンタノール、２−アミノ−６−フ
ェニル−１−ヘキサノール等を挙げることができる。
アルコール誘導体はアミノ酸又は保護アミノ酸を還元す
ることにより容易に製造することができる化合物であ
る。前記一般式（III ）で表されるアミノアルコール誘
導体として、例えば２−アミノ−３−フェニル−１−プ
ロパノール、２−アミノ−３−（１−ナフチル）−１−
プロパノール、２−アミノ−３−（２−ナフチル）−１
−プロパノール、２−アミノ−３−（２−フリル）−１
−プロパノール、２−アミノ−３−（３−フリル）−１
−プロパノール、２−アミノ−３−（２−チエニル）−
１−プロパノール、２−アミノ−３−（３−チエニル）
−１−プロパノール、２−アミノ−３−（２−ピリジ
ル）−１−プロパノール、２−アミノ−３−（３−ピリ
ジル）−１−プロパノール、２−アミノ−３−（４−ピ
リジル）−１−プロパノール、２−アミノ−３−（２−
キノリル）−１−プロパノール、２−アミノ−３−（３
−キノリル）−１−プロパノール、２−アミノ−３−
（１−イソキノリル）−１−プロパノール、２−アミノ
−４−フェニル−１−ブタノール、２−アミノ−４−
（１−ナフチル）−１−ブタノール、２−アミノ−４−
（２−フリル）−１−ブタノール、２−アミノ−４−
（２−チエニル）−１−ブタノール、２−アミノ−４−
（２−ピリジル）−１−ブタノール、２−アミノ−４−
（２−キノリル）−１−ブタノール、２−アミノ−４−
（１−イソキノリル）−１−ブタノール、２−アミノ−
５−フェニル−１−ペンタノール、２−アミノ−６−フ
ェニル−１−ヘキサノール等を挙げることができる。
【００２２】本工程を実施するにあたっては、溶媒中で
縮合剤の存在下行うことができる。反応に用いる縮合剤
としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（Ｄ
ＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩等のカルボジイミド試薬、カ
ルボニルジイミダゾール等を挙げることができる。
縮合剤の存在下行うことができる。反応に用いる縮合剤
としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（Ｄ
ＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩等のカルボジイミド試薬、カ
ルボニルジイミダゾール等を挙げることができる。
【００２３】反応に用いる縮合剤は、前記一般式（II）
で表されるカルボン酸誘導体１モルに対して１〜３当量
用いることができるが、１．５〜２当量用いることが経
済的にも有利である。
で表されるカルボン酸誘導体１モルに対して１〜３当量
用いることができるが、１．５〜２当量用いることが経
済的にも有利である。
【００２４】反応は、例えばジクロロメタン、クロロホ
ルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエ
チルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の単独又
は混合溶媒中で行うことができる。また反応は、通常−
５０℃〜還流温度で行うことができるが、−３０℃〜３
０℃で行うことが収率よく反応を行うためには好まし
い。
ルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエ
チルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の単独又
は混合溶媒中で行うことができる。また反応は、通常−
５０℃〜還流温度で行うことができるが、−３０℃〜３
０℃で行うことが収率よく反応を行うためには好まし
い。
【００２５】またさらに前記一般式（II）で表されるカ
ルボン酸誘導体は、カルボキシル基を活性エステル誘導
体、カルボン酸ハライド誘導体、酸無水物等とした後、
前記一般式（III ）で表されるアミノアルコールとの反
応を行うことにより前記一般式（IV）で表されるアルコ
ール誘導体に導くことができる。反応は、前記一般式
（II）で表されるカルボン酸誘導体と前記一般式（III
）で表されるアミノアルコール誘導体との反応で用い
た溶媒と同じ溶媒を採用し行うことができる。
ルボン酸誘導体は、カルボキシル基を活性エステル誘導
体、カルボン酸ハライド誘導体、酸無水物等とした後、
前記一般式（III ）で表されるアミノアルコールとの反
応を行うことにより前記一般式（IV）で表されるアルコ
ール誘導体に導くことができる。反応は、前記一般式
（II）で表されるカルボン酸誘導体と前記一般式（III
）で表されるアミノアルコール誘導体との反応で用い
た溶媒と同じ溶媒を採用し行うことができる。
【００２６】（第２工程）本工程は前記一般式（IV）で
表されるアルコール誘導体を酸化することにより前記一
般式（Ｉ）で表されるアミド誘導体を製造するものであ
る。
表されるアルコール誘導体を酸化することにより前記一
般式（Ｉ）で表されるアミド誘導体を製造するものであ
る。
【００２７】反応は酸化剤としてジメチルスルホキシド
を用い、さらにジシクロヘキシルカルボジイミド、五酸
化リン、ピリジン・三酸化イオウ錯体、塩化オキザリ
ル、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、塩化メタンスル
ホニル等の活性化剤の存在下で実施することができる。
を用い、さらにジシクロヘキシルカルボジイミド、五酸
化リン、ピリジン・三酸化イオウ錯体、塩化オキザリ
ル、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、塩化メタンスル
ホニル等の活性化剤の存在下で実施することができる。
【００２８】反応を行うに当っては、溶媒としてジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン
化炭化水素を用いることができるが、前記酸化剤として
用いたジメチルスルホキシドを過剰に用い溶媒とするこ
ともできる。また反応は、−２０℃〜３０℃で行うこと
ができる。
ロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン
化炭化水素を用いることができるが、前記酸化剤として
用いたジメチルスルホキシドを過剰に用い溶媒とするこ
ともできる。また反応は、−２０℃〜３０℃で行うこと
ができる。
【００２９】
【作用】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるアミド誘
導体は、優れたカルパイン阻害作用並びに赤血球変形能
改善作用を有する化合物である。これらの化合物は経口
の他、静脈内、皮下、筋肉内または吸入により投与する
ことができる。そのため、これら化合物は、種々の投与
形態、例えば錠剤、カプセル、液体または坐薬の形で使
用することができる。
導体は、優れたカルパイン阻害作用並びに赤血球変形能
改善作用を有する化合物である。これらの化合物は経口
の他、静脈内、皮下、筋肉内または吸入により投与する
ことができる。そのため、これら化合物は、種々の投与
形態、例えば錠剤、カプセル、液体または坐薬の形で使
用することができる。
【００３０】
【実施例】以下に示す参考例、実施例及び試験例により
本発明を更に詳細に説明する。
本発明を更に詳細に説明する。
【００３１】参考例１ １−（Ｎ−（２−キノリル）カルバモイル）ピペリジン
−４−カルボン酸エチルエステル
−４−カルボン酸エチルエステル
【化４】 ２−アミノキノリン２ｇ（１３．８４ｍｍｏｌ）および
トリエチルアミン１．９３ｍｌ（１３．８４ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に氷冷下クロロ
炭酸フェニル１．７３ｍｌ（１３．８４ｍｍｏｌ）を加
え、室温にて２時間撹拌した。さらに反応溶液にピペリ
ジン−４−カルボン酸エチルエステル２．６ｇ（１６．
６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．９３ｍｌ（１
３．８４ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流し、反応溶
液を室温まで冷却後減圧下濃縮して得られる残留物を酢
酸エチル−水で分配した。酢酸エチル層を１Ｎ−水酸化
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで分離し１−（Ｎ−
（２−キノリル）カルバモイル）ピペリジン−４−カル
ボン酸エチルエステルを２．５ｇ、収率５５％で得た。
トリエチルアミン１．９３ｍｌ（１３．８４ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に氷冷下クロロ
炭酸フェニル１．７３ｍｌ（１３．８４ｍｍｏｌ）を加
え、室温にて２時間撹拌した。さらに反応溶液にピペリ
ジン−４−カルボン酸エチルエステル２．６ｇ（１６．
６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．９３ｍｌ（１
３．８４ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流し、反応溶
液を室温まで冷却後減圧下濃縮して得られる残留物を酢
酸エチル−水で分配した。酢酸エチル層を１Ｎ−水酸化
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで分離し１−（Ｎ−
（２−キノリル）カルバモイル）ピペリジン−４−カル
ボン酸エチルエステルを２．５ｇ、収率５５％で得た。
【００３２】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：１．２６
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．６８〜１．８５（ｍ，
２Ｈ），１．９５〜２．０５（ｍ，２Ｈ），２．５３
（ｔｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，３Ｈｚ，１Ｈ），３．００〜
３．１５（ｍ，２Ｈ），３．９５〜４．３０（ｍ，２
Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５〜
８．４０（ｍ，７Ｈ）。
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．６８〜１．８５（ｍ，
２Ｈ），１．９５〜２．０５（ｍ，２Ｈ），２．５３
（ｔｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，３Ｈｚ，１Ｈ），３．００〜
３．１５（ｍ，２Ｈ），３．９５〜４．３０（ｍ，２
Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５〜
８．４０（ｍ，７Ｈ）。
【００３３】参考例２ １−（Ｎ−（２−キノリル）カルバモイル）ピペリジン
−４−カルボン酸エチルエステル
−４−カルボン酸エチルエステル
【化５】 キノリン−２−カルボン酸８．６５ｇ（５０ｍｍｏｌ）
をトルエン（１５０ｍｌ）に懸濁させた溶液にトリエチ
ルアミン８．４ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）次いでジフェニル
ホスホリルアジド１０．７５ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）を加
え、７０℃にて３０分撹拌した。反応液を室温まで冷却
後ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル７．８６
ｇ（５０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて３時間撹拌し
た。反応液を室温まで冷却後酢酸エチルで希釈さらに水
洗した。有機層を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃
縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで分離し１−（Ｎ−（２−キノリル）カルバモ
イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを１
０．８ｇ、収率６６％で得た。
をトルエン（１５０ｍｌ）に懸濁させた溶液にトリエチ
ルアミン８．４ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）次いでジフェニル
ホスホリルアジド１０．７５ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）を加
え、７０℃にて３０分撹拌した。反応液を室温まで冷却
後ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル７．８６
ｇ（５０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて３時間撹拌し
た。反応液を室温まで冷却後酢酸エチルで希釈さらに水
洗した。有機層を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃
縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで分離し１−（Ｎ−（２−キノリル）カルバモ
イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを１
０．８ｇ、収率６６％で得た。
【００３４】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：１．２６
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．６８〜１．８５（ｍ，
２Ｈ），１．９５〜２．０５（ｍ，２Ｈ），２．５３
（ｔｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，３Ｈｚ，１Ｈ），３．００〜
３．１５（ｍ，２Ｈ），３．９５〜４．３０（ｍ，２
Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５〜
８．４０（ｍ，７Ｈ）。
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．６８〜１．８５（ｍ，
２Ｈ），１．９５〜２．０５（ｍ，２Ｈ），２．５３
（ｔｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，３Ｈｚ，１Ｈ），３．００〜
３．１５（ｍ，２Ｈ），３．９５〜４．３０（ｍ，２
Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５〜
８．４０（ｍ，７Ｈ）。
【００３５】参考例３ １−（Ｎ−（２−キノリル）カルバモイル）ピペリジン
−４−カルボン酸
−４−カルボン酸
【化６】 １−（Ｎ−（２−キノリル）カルバモイル）ピペリジン
−４−カルボン酸エチルエステル１５．５ｇ（４７．３
４ｍｍｏｌ）をエタノール１００ｍｌに溶解し、氷冷下
１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液９５ｍｌを加えさらに室
温にて２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮して得ら
れる残留物を水に溶解し、酢酸エチルで２回洗浄した。
１Ｎ−塩酸を加え、ｐＨ３とし、析出した結晶を濾取し
エタノール、エーテルで順次洗浄後乾燥することにより
１−（Ｎ−（２−キノリル）カルバモイル）ピペリジン
−４−カルボン酸を１１．１ｇ、収率８１％で得た。
−４−カルボン酸エチルエステル１５．５ｇ（４７．３
４ｍｍｏｌ）をエタノール１００ｍｌに溶解し、氷冷下
１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液９５ｍｌを加えさらに室
温にて２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮して得ら
れる残留物を水に溶解し、酢酸エチルで２回洗浄した。
１Ｎ−塩酸を加え、ｐＨ３とし、析出した結晶を濾取し
エタノール、エーテルで順次洗浄後乾燥することにより
１−（Ｎ−（２−キノリル）カルバモイル）ピペリジン
−４−カルボン酸を１１．１ｇ、収率８１％で得た。
【００３６】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：１．９０〜
２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０５〜２．２１（ｍ，２
Ｈ），２．６５〜２．８０（ｍ，１Ｈ），３．２５〜
３．４０（ｍ，２Ｈ），４．１０〜４．２５（ｍ，２
Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７
（ｔｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１
Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），８．２３
（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），９．５０〜１１．０（ｍ，
２Ｈ）。 融点：１９４．３〜１９５．１℃
２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０５〜２．２１（ｍ，２
Ｈ），２．６５〜２．８０（ｍ，１Ｈ），３．２５〜
３．４０（ｍ，２Ｈ），４．１０〜４．２５（ｍ，２
Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７
（ｔｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１
Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），８．２３
（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），９．５０〜１１．０（ｍ，
２Ｈ）。 融点：１９４．３〜１９５．１℃
【００３７】参考例４ トランス−１−（（２−キノリル）カルバモイル）シク
ロヘキサン−４−カルボン酸
ロヘキサン−４−カルボン酸
【化７】 トランス−１，４−シクロヘキサンジカルボン酸０．９
５ｇ（５．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．５
４ｍｌ（１１．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５０
ｍｌ）を塩−氷浴で冷却し、クロロ炭酸イソブチル１．
０５ｍｌ（１１．０ｍｍｏｌ）を加え３０分撹拌した。
次いで２−アミノキノリン０．７９ｇ（５．５ｍｍｏ
ｌ）を加えた後室温まで徐々に上げながら１８時間撹拌
した。反応液を減圧下濃縮し得られた残留物をエタノー
ル（４０ｍｌ）へ溶解後、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶
液（３０ｍｌ）を加え、４時間撹拌し、エタノールを減
圧除去した。得られた残留物を、水へ溶解しエーテルで
洗浄後不要物を濾別した。水層を４Ｎ−塩酸でｐＨ４と
し、析出した結晶を濾取し水洗後乾燥してトランス−１
−（（２−キノリル）カルバモイル）シクロヘキサン−
４−カルボン酸を０．１２ｇ、収率７％で得た。
５ｇ（５．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．５
４ｍｌ（１１．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５０
ｍｌ）を塩−氷浴で冷却し、クロロ炭酸イソブチル１．
０５ｍｌ（１１．０ｍｍｏｌ）を加え３０分撹拌した。
次いで２−アミノキノリン０．７９ｇ（５．５ｍｍｏ
ｌ）を加えた後室温まで徐々に上げながら１８時間撹拌
した。反応液を減圧下濃縮し得られた残留物をエタノー
ル（４０ｍｌ）へ溶解後、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶
液（３０ｍｌ）を加え、４時間撹拌し、エタノールを減
圧除去した。得られた残留物を、水へ溶解しエーテルで
洗浄後不要物を濾別した。水層を４Ｎ−塩酸でｐＨ４と
し、析出した結晶を濾取し水洗後乾燥してトランス−１
−（（２−キノリル）カルバモイル）シクロヘキサン−
４−カルボン酸を０．１２ｇ、収率７％で得た。
【００３８】ＮＭＲ（δ，ＣＤ3 ＯＤ）：１．４２〜
１．７２（ｍ，４Ｈ），２．００〜２．１７（ｍ，４
Ｈ），２．３２（ｔｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，３Ｈｚ，１
Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７
（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．
８５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，２
Ｈ）。
１．７２（ｍ，４Ｈ），２．００〜２．１７（ｍ，４
Ｈ），２．３２（ｔｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，３Ｈｚ，１
Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７
（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．
８５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，２
Ｈ）。
【００３９】参考例５ トランス−１−（（３−キノリル）カルバモイル）シク
ロヘキサン−４−カルボン酸
ロヘキサン−４−カルボン酸
【化８】 参考例４で用いた２−アミノキノリンの代わりに３−ア
ミノキノリン１．４４ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を用いて
同じ反応を行いトランス−１−（（３−キノリル）カル
バモイル）シクロヘキサン−４−カルボン酸を１．４４
ｇ、収率４８％で得た。
ミノキノリン１．４４ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を用いて
同じ反応を行いトランス−１−（（３−キノリル）カル
バモイル）シクロヘキサン−４−カルボン酸を１．４４
ｇ、収率４８％で得た。
【００４０】ＮＭＲ（δ，ＣＤ3 ＯＤ）：１．４３〜
１．７５（ｍ，４Ｈ），１．９９〜２．１８（ｍ，４
Ｈ），２．３４（ｔｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，３Ｈｚ，１
Ｈ），２．４６（ｔｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，３Ｈｚ，１
Ｈ），７．５８（ｔｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈｚ，１Ｈ），
７．６７（ｔｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈｚ，１Ｈ），７．８
７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．
９０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。
１．７５（ｍ，４Ｈ），１．９９〜２．１８（ｍ，４
Ｈ），２．３４（ｔｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，３Ｈｚ，１
Ｈ），２．４６（ｔｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，３Ｈｚ，１
Ｈ），７．５８（ｔｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈｚ，１Ｈ），
７．６７（ｔｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈｚ，１Ｈ），７．８
７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．
９０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。
【００４１】実施例１ １−（Ｎ−（２−キノリル）カルバモイル）ピペリジン
−４−カルボン酸−（１Ｓ）−（１−ホルミル−２−フ
ェニル）エチルアミド
−４−カルボン酸−（１Ｓ）−（１−ホルミル−２−フ
ェニル）エチルアミド
【化９】
【００４２】参考例３で合成した１−（Ｎ−（２−キノ
リル）カルバモイル）ピペリジン−４−カルボン酸５ｇ
（１６．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２．３２
ｍｌ（１６．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１００
ｍｌ）を塩−氷浴で冷却し、クロロ炭酸イソブチル１．
３ｍｌ（１６．７ｍｍｏｌ）を加え１０分間撹拌した。
次いで（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロ
パノール２．５２ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）およびトリエ
チルアミン２．３２ｍｌ（１６．７ｍｍｏｌ）を加えた
後室温まで徐々に上げながら１８時間撹拌した。反応溶
液に水、ｓｅｃ−ブタノールを加え、有機層を分離し
た。さらに有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、
飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後減圧下濃縮した。得られた結晶をエタノールから再結
晶することにより１−（Ｎ−（２−キノリル）カルバモ
イル）ピペリジン−４−カルボン酸−（１Ｓ）−（１−
ヒドロキシメチル−２−フェニル）エチルアミドを３．
９ｇ、収率５３％で得た。
リル）カルバモイル）ピペリジン−４−カルボン酸５ｇ
（１６．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２．３２
ｍｌ（１６．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１００
ｍｌ）を塩−氷浴で冷却し、クロロ炭酸イソブチル１．
３ｍｌ（１６．７ｍｍｏｌ）を加え１０分間撹拌した。
次いで（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロ
パノール２．５２ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）およびトリエ
チルアミン２．３２ｍｌ（１６．７ｍｍｏｌ）を加えた
後室温まで徐々に上げながら１８時間撹拌した。反応溶
液に水、ｓｅｃ−ブタノールを加え、有機層を分離し
た。さらに有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、
飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後減圧下濃縮した。得られた結晶をエタノールから再結
晶することにより１−（Ｎ−（２−キノリル）カルバモ
イル）ピペリジン−４−カルボン酸−（１Ｓ）−（１−
ヒドロキシメチル−２−フェニル）エチルアミドを３．
９ｇ、収率５３％で得た。
【００４３】ＮＭＲ（δ，ＣＤ3 ＯＤ）：１．４５〜
１．８５（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｔｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，
４Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，９Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，６Ｈｚ，
１Ｈ），２．８５〜３．０５（ｍ，２Ｈ），３．５４
（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．１０〜４．３０（ｍ，
３Ｈ），７．１５〜７．３５（ｍ，５Ｈ），７．４２
（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２〜
８．００（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ）。
１．８５（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｔｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，
４Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，９Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，６Ｈｚ，
１Ｈ），２．８５〜３．０５（ｍ，２Ｈ），３．５４
（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．１０〜４．３０（ｍ，
３Ｈ），７．１５〜７．３５（ｍ，５Ｈ），７．４２
（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２〜
８．００（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ）。
【００４４】１−（Ｎ−（２−キノリル）カルバモイ
ル）ピペリジン−４−カルボン酸−（１Ｓ）−（１−ヒ
ドロキシメチル−２−フェニル）エチルアミド３．２ｇ
（７．３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン４．１８
ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５０ｍ
ｌ）溶液にピリジン・三酸化イオウ錯体４．７７ｇ（３
０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）溶液
を滴下した。室温で２時間撹拌後反応溶液を氷水に加
え、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層を水、飽
和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水にて順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。得ら
れた結晶をアセトンから再結晶することにより１−（Ｎ
−（２−キノリル）カルバモイル）ピペリジン−４−カ
ルボン酸−（１Ｓ）−（１−ホルミル−２−フェニル）
エチルアミドを２．１ｇ、収率６６％で得た。
ル）ピペリジン−４−カルボン酸−（１Ｓ）−（１−ヒ
ドロキシメチル−２−フェニル）エチルアミド３．２ｇ
（７．３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン４．１８
ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５０ｍ
ｌ）溶液にピリジン・三酸化イオウ錯体４．７７ｇ（３
０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）溶液
を滴下した。室温で２時間撹拌後反応溶液を氷水に加
え、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層を水、飽
和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水にて順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。得ら
れた結晶をアセトンから再結晶することにより１−（Ｎ
−（２−キノリル）カルバモイル）ピペリジン−４−カ
ルボン酸−（１Ｓ）−（１−ホルミル−２−フェニル）
エチルアミドを２．１ｇ、収率６６％で得た。
【００４５】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：１．６５〜
２．００ (ｍ，４Ｈ），２．３７（ｔｔ，Ｊ＝１１Ｈ
ｚ，４Ｈｚ，１Ｈ），２．９０〜３．１０（ｍ，２
Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．１０〜
４．５０（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１
Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２
（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．２０〜７．５０（ｍ，
６Ｈ），７．５０〜７．８０（ｍ，３Ｈ），９．６６
（ｓ，１Ｈ）。 融点：１５３．８〜１５４．４℃ Ｒｆ値：薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）の分析は以
下の条件で行った。また以下の実施例に示されているＲ
ｆ値も同一の分析条件で測定した。 ・Ｒｆ値（Ａ）ＴＬＣプレート：Ｍｅｒｃｋ社製Ｋｉｅ
ｓｅｌｇｅｌ６０Ｆ254展開溶媒：酢酸エチル ・Ｒｆ値（Ｂ）ＴＬＣプレート：Ｍｅｒｃｋ社製Ｋｉｅ
ｓｅｌｇｅｌ６０Ｆ254展開溶媒：ジクロロメタン：ア
セトン＝３：１ ・Ｒｆ値（Ｃ） 逆相ＴＬＣプレート：Ｍｅｒｃｋ社製
ＲＰ−１８Ｆ254 Ｓ展開溶媒：アセトニトリル：水＝
８：２ Ｒｆ値（Ａ）：０．１４ Ｒｆ値（Ｂ）：０．１２ Ｒ
ｆ値（Ｃ）：０．２５。 ＩＲ（ν，ＫＢｒ）：３４４４，３３４４，２９１６，
２８５６，１７３０，１６６６，１６４６，１５２８，
１５０２，１４２８ｃｍ-1。
２．００ (ｍ，４Ｈ），２．３７（ｔｔ，Ｊ＝１１Ｈ
ｚ，４Ｈｚ，１Ｈ），２．９０〜３．１０（ｍ，２
Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．１０〜
４．５０（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１
Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２
（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．２０〜７．５０（ｍ，
６Ｈ），７．５０〜７．８０（ｍ，３Ｈ），９．６６
（ｓ，１Ｈ）。 融点：１５３．８〜１５４．４℃ Ｒｆ値：薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）の分析は以
下の条件で行った。また以下の実施例に示されているＲ
ｆ値も同一の分析条件で測定した。 ・Ｒｆ値（Ａ）ＴＬＣプレート：Ｍｅｒｃｋ社製Ｋｉｅ
ｓｅｌｇｅｌ６０Ｆ254展開溶媒：酢酸エチル ・Ｒｆ値（Ｂ）ＴＬＣプレート：Ｍｅｒｃｋ社製Ｋｉｅ
ｓｅｌｇｅｌ６０Ｆ254展開溶媒：ジクロロメタン：ア
セトン＝３：１ ・Ｒｆ値（Ｃ） 逆相ＴＬＣプレート：Ｍｅｒｃｋ社製
ＲＰ−１８Ｆ254 Ｓ展開溶媒：アセトニトリル：水＝
８：２ Ｒｆ値（Ａ）：０．１４ Ｒｆ値（Ｂ）：０．１２ Ｒ
ｆ値（Ｃ）：０．２５。 ＩＲ（ν，ＫＢｒ）：３４４４，３３４４，２９１６，
２８５６，１７３０，１６６６，１６４６，１５２８，
１５０２，１４２８ｃｍ-1。
【００４６】実施例２ トランス−１−（（２−キノリル）カルバモイル）シク
ロヘキサン−４−カルボン酸−（１Ｒ，Ｓ）−（１−ホ
ルミル−２−フェニル）エチルアミド
ロヘキサン−４−カルボン酸−（１Ｒ，Ｓ）−（１−ホ
ルミル−２−フェニル）エチルアミド
【化１０】
【００４７】実施例１で用いた１−（Ｎ−（２−キノリ
ル）カルバモイル）ピペリジン−４−カルボン酸の代わ
りにトランス−１−（（２−キノリル）カルバモイル）
シクロヘキサン−４−カルボン酸０．１２ｇ（０．４ｍ
ｍｏｌ）を、また（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル
−１−プロパノールに代わり（２Ｒ，Ｓ）−２−アミノ
−３−フェニル−１−プロパノール０．０７ｇ（０．４
ｍｍｏｌ）を用いて、中間体化合物トランス−１−
（（２−キノリル）カルバモイル）シクロヘキサン−４
−カルボン酸−（１Ｒ，Ｓ）−（１−ヒドロキシメチル
−２−フェニル）エチルアミドを０．１３ｇ、（収率７
６％で得、さらにトランス−１−（（２−キノリル）カ
ルバモイル）シクロヘキサン−４−カルボン酸−（１
Ｒ，Ｓ）−（１−ホルミル−２−フェニル）エチルアミ
ドを０．０８ｇ、収率６１％で得た。
ル）カルバモイル）ピペリジン−４−カルボン酸の代わ
りにトランス−１−（（２−キノリル）カルバモイル）
シクロヘキサン−４−カルボン酸０．１２ｇ（０．４ｍ
ｍｏｌ）を、また（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル
−１−プロパノールに代わり（２Ｒ，Ｓ）−２−アミノ
−３−フェニル−１−プロパノール０．０７ｇ（０．４
ｍｍｏｌ）を用いて、中間体化合物トランス−１−
（（２−キノリル）カルバモイル）シクロヘキサン−４
−カルボン酸−（１Ｒ，Ｓ）−（１−ヒドロキシメチル
−２−フェニル）エチルアミドを０．１３ｇ、（収率７
６％で得、さらにトランス−１−（（２−キノリル）カ
ルバモイル）シクロヘキサン−４−カルボン酸−（１
Ｒ，Ｓ）−（１−ホルミル−２−フェニル）エチルアミ
ドを０．０８ｇ、収率６１％で得た。
【００４８】トランス−１−（（２−キノリル）カルバ
モイル）シクロヘキサン−４−カルボン酸−（１Ｒ，
Ｓ）−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニル）エチル
アミドＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：１．１４〜１．９８
（ｍ，８Ｈ），２．０１〜２．１８（ｍ，１Ｈ），２．
６０（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，９Ｈｚ，１Ｈ），２．８６
（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２〜
３．９９（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１
Ｈ），７．１４〜７．３４（ｍ，５Ｈ），７．４８（ｔ
ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．
９０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝３
Ｈｚ，２Ｈ），１０．７２（ｓ，１Ｈ）。
モイル）シクロヘキサン−４−カルボン酸−（１Ｒ，
Ｓ）−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニル）エチル
アミドＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：１．１４〜１．９８
（ｍ，８Ｈ），２．０１〜２．１８（ｍ，１Ｈ），２．
６０（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，９Ｈｚ，１Ｈ），２．８６
（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２〜
３．９９（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１
Ｈ），７．１４〜７．３４（ｍ，５Ｈ），７．４８（ｔ
ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．
９０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝３
Ｈｚ，２Ｈ），１０．７２（ｓ，１Ｈ）。
【００４９】トランス−１−（（２−キノリル）カルバ
モイル）シクロヘキサン−４−カルボン酸−（１Ｒ，
Ｓ）−（１−ホルミル−２−フェニル）エチルアミドＮ
ＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：１．１５〜１．６０（ｍ，４
Ｈ），１．６０〜２．０５（ｍ，４Ｈ），２．１１〜
２．２５（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈ
ｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈ
ｚ，４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０〜４．３１（ｍ，１
Ｈ），７．１５〜７．３８（ｍ，５Ｈ），７．４８
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７
（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝３Ｈ，
２Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），１０．７３（ｓ，１
Ｈ）。 融点：２０２．７〜２１０．２℃ Ｒｆ値（Ａ）：０．３６ Ｒｆ値（Ｂ）：０．３０ Ｒ
ｆ値（Ｃ）：０．５４。ＩＲ（ν，ＫＢｒ）：３３１
６，２９４０，２８６０，１７３２，１６９０，１６４
２，１６００，１５３８，１５０４，１４２８ｃｍ-1。
モイル）シクロヘキサン−４−カルボン酸−（１Ｒ，
Ｓ）−（１−ホルミル−２−フェニル）エチルアミドＮ
ＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：１．１５〜１．６０（ｍ，４
Ｈ），１．６０〜２．０５（ｍ，４Ｈ），２．１１〜
２．２５（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈ
ｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈ
ｚ，４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０〜４．３１（ｍ，１
Ｈ），７．１５〜７．３８（ｍ，５Ｈ），７．４８
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７
（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝３Ｈ，
２Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），１０．７３（ｓ，１
Ｈ）。 融点：２０２．７〜２１０．２℃ Ｒｆ値（Ａ）：０．３６ Ｒｆ値（Ｂ）：０．３０ Ｒ
ｆ値（Ｃ）：０．５４。ＩＲ（ν，ＫＢｒ）：３３１
６，２９４０，２８６０，１７３２，１６９０，１６４
２，１６００，１５３８，１５０４，１４２８ｃｍ-1。
【００５０】実施例３ トランス−１−（（３−キノリル）カルバモイル）シク
ロヘキサン−４−カルボン酸−（１Ｒ，Ｓ）−（１−ホ
ルミル−２−フェニル）エチルアミド
ロヘキサン−４−カルボン酸−（１Ｒ，Ｓ）−（１−ホ
ルミル−２−フェニル）エチルアミド
【化１１】
【００５１】実施例１で用いた１−（Ｎ−（２−キノリ
ル）カルバモイル）ピペリジン−４−カルボン酸の代わ
りにトランス−１−（（３−キノリル）カルバモイル）
シクロヘキサン−４−カルボン酸１．４４ｇ（４．８ｍ
ｍｏｌ）を、また（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル
−１−プロパノールに代わり（２Ｒ，Ｓ）−２−アミノ
−３−フェニル−１−プロパノール０．７３ｇ（４．８
ｍｍｏｌ）を用いて、中間体化合物トランス−１−
（（３−キノリル）カルバモイル）シクロヘキサン−４
−カルボン酸−（１Ｒ，Ｓ）−（１−ヒドロキシメチル
−２−フェニル）エチルアミドを１．６０ｇ、収率７７
％で得、さらにトランス−１−（（３−キノリル）カル
バモイル）シクロヘキサン−４−カルボン酸−（１Ｒ，
Ｓ）−（１−ホルミル−２−フェニル）エチルアミドを
１．０５ｇ、収率６６％で得た。
ル）カルバモイル）ピペリジン−４−カルボン酸の代わ
りにトランス−１−（（３−キノリル）カルバモイル）
シクロヘキサン−４−カルボン酸１．４４ｇ（４．８ｍ
ｍｏｌ）を、また（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル
−１−プロパノールに代わり（２Ｒ，Ｓ）−２−アミノ
−３−フェニル−１−プロパノール０．７３ｇ（４．８
ｍｍｏｌ）を用いて、中間体化合物トランス−１−
（（３−キノリル）カルバモイル）シクロヘキサン−４
−カルボン酸−（１Ｒ，Ｓ）−（１−ヒドロキシメチル
−２−フェニル）エチルアミドを１．６０ｇ、収率７７
％で得、さらにトランス−１−（（３−キノリル）カル
バモイル）シクロヘキサン−４−カルボン酸−（１Ｒ，
Ｓ）−（１−ホルミル−２−フェニル）エチルアミドを
１．０５ｇ、収率６６％で得た。
【００５２】トランス−１−（（３−キノリル）カルバ
モイル）シクロヘキサン−４−カルボン酸−（１Ｒ，
Ｓ）−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニル）エチル
アミドＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：１．２０〜２．０１
（ｍ，８Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），
２．３８（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄ
ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，９Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，
Ｊ＝１４Ｈｚ，５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４〜３．９７
（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），
７．１３〜７．３２（ｍ，５Ｈ），７．５６（ｔｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ，１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０〜７．６９（ｍ，
２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），１
０．４０（ｓ，１Ｈ）。
モイル）シクロヘキサン−４−カルボン酸−（１Ｒ，
Ｓ）−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニル）エチル
アミドＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：１．２０〜２．０１
（ｍ，８Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），
２．３８（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄ
ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，９Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，
Ｊ＝１４Ｈｚ，５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４〜３．９７
（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），
７．１３〜７．３２（ｍ，５Ｈ），７．５６（ｔｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ，１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０〜７．６９（ｍ，
２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），１
０．４０（ｓ，１Ｈ）。
【００５３】トランス−１−（（３−キノリル）カルバ
モイル）シクロヘキサン−４−カルボン酸−（１Ｒ，
Ｓ）−（１−ホルミル−２−フェニル）エチルアミドＮ
ＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：０．９２〜１．２８（ｍ，４
Ｈ），１．３２〜１．７５（ｍ，４Ｈ），１．８０〜
１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９９〜２．１３（ｍ，１
Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０Ｈｚ，１
Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，４Ｈｚ，１
Ｈ），３．８８〜４．０１（ｍ，１Ｈ），６．８０〜
７．０７ (ｍ，５Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１
Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），８．
３９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２
Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），１０．０２
（ｓ，１Ｈ）。 融点：２３８．４〜２４０．７℃ Ｒｆ値（Ａ）：０．０６，Ｒｆ値（Ｂ）：０．０３，Ｒ
ｆ値（Ｃ）：０．６７。 ＩＲ（ν，ＫＢｒ）：３３１６，３２６４，３０６４，
２９３６，２８６０，１７３２，１６５６，１６３４，
１５３８，１４９２ｃｍ-1。
モイル）シクロヘキサン−４−カルボン酸−（１Ｒ，
Ｓ）−（１−ホルミル−２−フェニル）エチルアミドＮ
ＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：０．９２〜１．２８（ｍ，４
Ｈ），１．３２〜１．７５（ｍ，４Ｈ），１．８０〜
１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９９〜２．１３（ｍ，１
Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０Ｈｚ，１
Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，４Ｈｚ，１
Ｈ），３．８８〜４．０１（ｍ，１Ｈ），６．８０〜
７．０７ (ｍ，５Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１
Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），８．
３９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２
Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），１０．０２
（ｓ，１Ｈ）。 融点：２３８．４〜２４０．７℃ Ｒｆ値（Ａ）：０．０６，Ｒｆ値（Ｂ）：０．０３，Ｒ
ｆ値（Ｃ）：０．６７。 ＩＲ（ν，ＫＢｒ）：３３１６，３２６４，３０６４，
２９３６，２８６０，１７３２，１６５６，１６３４，
１５３８，１４９２ｃｍ-1。
【００５４】試験例１ カルパイン阻害活性の測定 カルパインは、日本白色種ウサギ骨格筋より、Ｔｓｕｊ
ｉとＩｍａｈｏｒｉ（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．９０，２３
３−２４０（１９８１））の方法に従って部分精製し、
実験に使用した。抗カルパイン活性の測定はＹｏｓｈｉ
ｍｕｒａ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５８，８８８３
−８８８９（１９８３））等の方法に従って行った。即
ち、４％カゼイン溶液０．０５ｍｌ、５０ｍＭシステイ
ン溶液０．０５ｍｌ、カルパイン溶液０．０５ｍｌ、精
製水０．０２５ｍｌ、被検薬溶液（１０％ジメチルスル
ホキシド溶液）０．０２５ｍｌ及び２００ｍＭイミダゾ
ール塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）０．２５ｍｌを含む混合
液を３０℃で３分間加温した。その後、５０ｍＭ塩化カ
ルシウム溶液０．０５ｍｌを加えて反応を開始した。３
０℃、３０分間反応した後、５％トリクロロ酢酸０．５
ｍｌを加えて反応を停止した。カルパインにより加水分
解されたカゼインのトリクロロ酢酸可溶画分中のタンパ
ク量をＲｏｓｓとＳｃｈａｔｚ（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．５４，３０４−３０６（１９７３））の方法に従
って測定し、吸光度（ａ）を求めた。同時に被検薬溶液
の代わりに１０％ジメチルスルホキシド溶液のみを用い
た盲検の吸光度（ｂ）を測定した。カルパイン阻害率
は、式〔（ｂ−ａ）／ｂ〕×１００により計算し、５０
％阻害に必要な量（ＩＣ50）をプロビット法より算出し
た。実施例で製造した化合物のカルパイン阻害作用を測
定し、その結果を表１に示す。
ｉとＩｍａｈｏｒｉ（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．９０，２３
３−２４０（１９８１））の方法に従って部分精製し、
実験に使用した。抗カルパイン活性の測定はＹｏｓｈｉ
ｍｕｒａ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５８，８８８３
−８８８９（１９８３））等の方法に従って行った。即
ち、４％カゼイン溶液０．０５ｍｌ、５０ｍＭシステイ
ン溶液０．０５ｍｌ、カルパイン溶液０．０５ｍｌ、精
製水０．０２５ｍｌ、被検薬溶液（１０％ジメチルスル
ホキシド溶液）０．０２５ｍｌ及び２００ｍＭイミダゾ
ール塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）０．２５ｍｌを含む混合
液を３０℃で３分間加温した。その後、５０ｍＭ塩化カ
ルシウム溶液０．０５ｍｌを加えて反応を開始した。３
０℃、３０分間反応した後、５％トリクロロ酢酸０．５
ｍｌを加えて反応を停止した。カルパインにより加水分
解されたカゼインのトリクロロ酢酸可溶画分中のタンパ
ク量をＲｏｓｓとＳｃｈａｔｚ（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．５４，３０４−３０６（１９７３））の方法に従
って測定し、吸光度（ａ）を求めた。同時に被検薬溶液
の代わりに１０％ジメチルスルホキシド溶液のみを用い
た盲検の吸光度（ｂ）を測定した。カルパイン阻害率
は、式〔（ｂ−ａ）／ｂ〕×１００により計算し、５０
％阻害に必要な量（ＩＣ50）をプロビット法より算出し
た。実施例で製造した化合物のカルパイン阻害作用を測
定し、その結果を表１に示す。
【００５５】
【表１】
【００５６】試験例２ 赤血球変形能改善作用の測定 １．赤血球浮遊液の調製 ビーグル犬より抗凝固剤として３．８％クエン酸ナトリ
ウム容に対して血液９容の割合で血液２０〜４０ｍｌを
採血した。血液に生理的食塩液２０〜３０ｍｌを加えて
３〜４回遠沈分離し、赤血球を洗浄した。初回は１５０
０ｒｐｍ、７分遠沈分離し、上清を取り除き、２回目よ
りは３０００ｒｐｍ、５分で遠沈分離した。生理的食塩
液で洗浄した後、Ｌｏｃｋｅ−Ｒｉｎｇｅｒ溶液で２回
同様に洗浄し、３回目は３０００ｒｐｍ、１０分の遠沈
分離によりｐａｃｋｅｄ ｃｅｌｌを作製した。ＮａＣ
ｌ負荷赤血球に対してｐａｃｋｅｄ ｃｅｌｌ １ｍｌ
にＬｏｃｋｅ−Ｒｉｎｇｅｒ溶液３．０ｍｌ、ＮａＣｌ
溶液（０．３１ｇ／１００ｍｌ）０．５ｍｌ、被験薬
０．５ｍｌを添加し、３７℃にて１時間インキュベーシ
ョンした。
ウム容に対して血液９容の割合で血液２０〜４０ｍｌを
採血した。血液に生理的食塩液２０〜３０ｍｌを加えて
３〜４回遠沈分離し、赤血球を洗浄した。初回は１５０
０ｒｐｍ、７分遠沈分離し、上清を取り除き、２回目よ
りは３０００ｒｐｍ、５分で遠沈分離した。生理的食塩
液で洗浄した後、Ｌｏｃｋｅ−Ｒｉｎｇｅｒ溶液で２回
同様に洗浄し、３回目は３０００ｒｐｍ、１０分の遠沈
分離によりｐａｃｋｅｄ ｃｅｌｌを作製した。ＮａＣ
ｌ負荷赤血球に対してｐａｃｋｅｄ ｃｅｌｌ １ｍｌ
にＬｏｃｋｅ−Ｒｉｎｇｅｒ溶液３．０ｍｌ、ＮａＣｌ
溶液（０．３１ｇ／１００ｍｌ）０．５ｍｌ、被験薬
０．５ｍｌを添加し、３７℃にて１時間インキュベーシ
ョンした。
【００５７】２．赤血球変形能の測定 Ｓｃｈｍｉｄ−Ｓｃｈｏｎｂｅｉｎの方法（Ｂｌｕｔ．
Ｂａｎｄ．XXVI，Ｓｅｉｔｅ．３６９（１９７３））に
基づき、Ｒｅｉｄらの装置（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏ
ｌ．，２９，８５５（１９７６））により測定した。平
均口径５μｍの細孔（ｐｏｒｅ）を１ｃｍ当たり４×１
０-5個持つ、厚さ１０μｍのｐｏｌｙｃａｒｂｏｎａｔ
ｅ ｎｕｃｌｅｐｏｒｅ ｍｅｍｂｒａｎｅ（Ｎｕｃｌ
ｅｐｏｒｅ）を膜固定装置に固定し、それぞれの赤血球
１ｍｌをプラスチック注射筒に満たした後、ｍｅｍｂｒ
ａｎｅに４ｃｍＨ2 Ｏ水柱の圧勾配を与え、同赤血球浮
遊液１ｍｌの通過に要する時間を測定した。実施例で製
造した化合物と比較としてペントキシフィリンをそれぞ
れ１０-5Ｍの濃度で用いて測定した結果を表２に示す。
ＤＩ（Ｄｅｆｏｒｍａｂｉｌｉｔｙ ｉｎｄｅｘ）は以
下の式で算出した。 ＤＩ＝（Ｈｔ／１００）×１ｍｌ×ｔｉｍｅ（６０／
ｘ） Ｈｔ＝２０％ ｘ＝赤血球浮遊液１ｃｍの通過に要する時間（ｓｅｃ）
Ｂａｎｄ．XXVI，Ｓｅｉｔｅ．３６９（１９７３））に
基づき、Ｒｅｉｄらの装置（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏ
ｌ．，２９，８５５（１９７６））により測定した。平
均口径５μｍの細孔（ｐｏｒｅ）を１ｃｍ当たり４×１
０-5個持つ、厚さ１０μｍのｐｏｌｙｃａｒｂｏｎａｔ
ｅ ｎｕｃｌｅｐｏｒｅ ｍｅｍｂｒａｎｅ（Ｎｕｃｌ
ｅｐｏｒｅ）を膜固定装置に固定し、それぞれの赤血球
１ｍｌをプラスチック注射筒に満たした後、ｍｅｍｂｒ
ａｎｅに４ｃｍＨ2 Ｏ水柱の圧勾配を与え、同赤血球浮
遊液１ｍｌの通過に要する時間を測定した。実施例で製
造した化合物と比較としてペントキシフィリンをそれぞ
れ１０-5Ｍの濃度で用いて測定した結果を表２に示す。
ＤＩ（Ｄｅｆｏｒｍａｂｉｌｉｔｙ ｉｎｄｅｘ）は以
下の式で算出した。 ＤＩ＝（Ｈｔ／１００）×１ｍｌ×ｔｉｍｅ（６０／
ｘ） Ｈｔ＝２０％ ｘ＝赤血球浮遊液１ｃｍの通過に要する時間（ｓｅｃ）
【００５８】
【表２】
【００５９】
【発明の効果】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるア
ミド誘導体は、強いカルパイン阻害作用並びに赤血球変
形能改善作用を有する。
ミド誘導体は、強いカルパイン阻害作用並びに赤血球変
形能改善作用を有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 伊川 博 東京都新宿区西新宿２丁目７番１号 富 士レビオ株式会社内 (72)発明者 山浦 哲明 東京都新宿区西新宿２丁目７番１号 富 士レビオ株式会社内 審査官 冨永 保 (56)参考文献 特開 平５−163221（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−345753（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 401/12 C07D 215/38 C12N 9/99 A61K 31/47 A61K 31/4709 A61P 9/00 A61P 43/00 111 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (20)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 で表されるアミド誘導体（式中、Ｒ1 は置換又は無置換
の芳香族複素環基、Ｒ2は含窒素飽和複素環基又は炭素
数４〜７のシクロアルキレン基、Ｒ3 は、アリール基又
は芳香族複素環基であり、ｎは０〜５である。）。 - 【請求項２】 Ｒ1 の芳香族複素環基が単環式芳香族複
素環基又は二環式芳香族複素環基である請求項１記載の
アミド誘導体。 - 【請求項３】 単環式芳香族複素環基がフリル基、チエ
ニル基、ピロリル基又はピリジル基である請求項２記載
のアミド誘導体。 - 【請求項４】 二環式芳香族複素環基がキノリル基、イ
ソキノリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基又は
インドリル基である請求項２記載のアミド誘導体。 - 【請求項５】 二環式芳香族複素環基がキノリル基であ
る請求項４記載のアミド誘導体。 - 【請求項６】 キノリル基が２−キノリル基である請求
項５記載のアミド誘導体。 - 【請求項７】 芳香族複素環基への置換基が炭素数１〜
６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシル基、アラ
ルキルオキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、水酸基又は
ニトロ基である請求項１記載のアミド誘導体。 - 【請求項８】 Ｒ2 の含窒素飽和複素環基が４〜７員の
含窒素飽和複素環基である請求項１記載のアミド誘導
体。 - 【請求項９】 ４〜７員の含窒素飽和複素環基がアゼチ
ジンジイル基、ピロリジンジイル基、ピペリジンジイル
基又はパーヒドロアゼピンジイル基である請求項８記載
のアミド誘導体。 - 【請求項１０】 ピペリジンジイル基がピペリジン−
１，４−ジイル基である請求項９記載のアミド誘導体。 - 【請求項１１】 Ｒ2 の炭素数４〜７のシクロアルキレ
ン基が、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シク
ロヘキシレン基又はシクロヘプチレン基である請求項１
記載のアミド誘導体。 - 【請求項１２】 シクロヘキシレン基が１，４−シクロ
ヘキシレン基である請求項１１記載のアミド誘導体。 - 【請求項１３】 Ｒ3 のアリール基がフェニル基、ナフ
チル基又はアントラニル基である請求項１記載のアミド
誘導体。 - 【請求項１４】 Ｒ3 の芳香族複素環基が単環式芳香族
複素環基又は二環式芳香族複素環基である請求項１記載
のアミド誘導体。 - 【請求項１５】 単環式芳香族複素環基が、フリル基、
チエニル基、ピロリル基又はピリジル基である請求項１
４記載のアミド誘導体。 - 【請求項１６】 二環式芳香族複素環基が、キノリル
基、イソキノリル基又はインドリル基である請求項１４
記載のアミド誘導体。 - 【請求項１７】 Ｒ1 が二環式芳香族複素環基、Ｒ2 が
４〜７員の含窒素飽和複素環基、Ｒ3 がアリール基であ
り、ｎが１〜２である請求項１記載のアミド誘導体。 - 【請求項１８】 Ｒ1 がキノリル基、Ｒ2 がピペリジン
ジイル基、Ｒ3 がフェニル基であり、ｎが１である請求
項１７記載のアミド誘導体。 - 【請求項１９】 Ｒ1 が二環式芳香族複素環基、Ｒ2 が
炭素数４〜７のシクロアルキレン基、Ｒ3 がアリール基
であり、ｎが１〜２である請求項１記載のアミド誘導
体。 - 【請求項２０】 Ｒ1 がキノリル基、Ｒ2 がシクロヘキ
シレン基、Ｒ3 がフェニル基であり、ｎが１である請求
項１９記載のアミド誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12988494A JP3201146B2 (ja) | 1994-05-20 | 1994-05-20 | アミド誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12988494A JP3201146B2 (ja) | 1994-05-20 | 1994-05-20 | アミド誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07309866A JPH07309866A (ja) | 1995-11-28 |
| JP3201146B2 true JP3201146B2 (ja) | 2001-08-20 |
Family
ID=15020725
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12988494A Expired - Fee Related JP3201146B2 (ja) | 1994-05-20 | 1994-05-20 | アミド誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3201146B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023283256A1 (en) | 2021-07-09 | 2023-01-12 | Aligos Therapeutics, Inc. | Anti-viral compounds |
-
1994
- 1994-05-20 JP JP12988494A patent/JP3201146B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07309866A (ja) | 1995-11-28 |
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