CN102946860A - 噻唑烷二酮类似物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及噻唑烷二酮类似物，其用于治疗肝疾患诸如非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或者非酒精性脂肪肝炎(NASH)。

Description

噻唑烷二酮类似物
相关申请的交叉引用
本PCT申请要求2010年4月21日提交的美国申请61/326,400的优先权，将其内容通过引用的方式并入本申请。
技术领域
本发明提供包含选择性噻唑烷二酮类似物的药物组合物，其用于治疗和预防糖尿病、高血压、肝病和炎性疾病。
背景技术
在过去的几十年，科学家推定PPARγ是一般可接受的胰岛素敏化噻唑烷二酮化合物的作用位点。
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是细胞核激素受体超家族的成员，其为调节基因表达的配体-活化的转录因子。PPARs涉及自身免疫性疾病和其它疾病，即糖尿病、心血管疾病和胃肠疾病，以及阿尔茨海默病。
PPARγ是脂肪细胞分化和脂类代谢的关键调节因子。PPARγ也存在于其它细胞类型中，包括成纤维细胞、肌细胞、乳腺细胞、人骨髓前体和巨噬细胞/单核细胞。此外，PPARγ已表现在粥样硬化斑块的巨噬细胞泡沫细胞中。
噻唑烷二酮最初开发用于治疗II-型糖尿病，通常作为PPARγ配体显示高亲和力。发现噻唑烷二酮可通过与PPARγ的直接相互作用调节它们的治疗效果，该发现帮助建立以下概念，即PPARγ是葡萄糖和脂质内稳态的关键调节因子。然而，涉及PPARγ的活化的化合物还引起钠重吸收和其它不令人满意的副作用。
发明内容
通常，本发明涉及具有降低的核转录因子PPARγ的结合和活化的化合物。显示PPARγ活性的化合物诱导有利于钠重吸收的基因的转录。本发明的化合物减少了核转录因子PPARγ的结合或活化，不会增加钠重吸收，因此更适用于治疗高血压、糖尿病和炎性疾病。有利地是，相比具有较高水平的PPARγ活性的化合物，具有较低的PPARγ活性的化合物显示出较少的副作用。最特别地，由于缺乏PPARγ结合和活化活性，这些化合物特别用于治疗高血压、糖尿病和炎性疾病，无论是作为单一药物和还是以与其它类型的抗高血压剂的组合。因为高血压、糖尿病和炎性疾病是糖尿病和前驱糖尿病的主要危险因素，这些化合物还用于治疗和预防糖尿病和其它炎性疾病。
在一个方面，本发明提供了用于治疗肝疾患(liver affliction)包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或者非酒精性脂肪肝炎(NASH)的选择性噻唑烷二酮类似物，其包含式I的化合物或者其药用盐：
Figure BDA00002627431900021
其中：
R1和R4各自独立选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团和烷氧基任选取代有1-3个卤素；
R2为卤素、羟基或者任选取代的脂族基团且R'2为H，或者R2和R'2一起形成氧代基团；
R3为H；且
环A为苯基。
本发明的一个实施方案提供了治疗肝疾患(例如非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或者非酒精性脂肪肝炎(NASH))的方法，包括向患者给药式I的化合物或者其药用盐：
Figure BDA00002627431900022
其中：
R1和R4各自独立选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团和烷氧基任选取代有1-3个卤素；
R2为卤素、羟基或者任选取代的脂族基团且R'2为H，或者R2和R'2一起形成氧代基团；
R3为H；且
环A为苯基。
本发明另一方面提供用包含式I的化合物和药用载体的药物组合物治疗高血压、糖尿病和炎性疾病的方法。
本发明另一方面提供包含式I的化合物和至少一种利尿剂(诸如氢氯噻嗪)的药物组合物。其它方面提供用于治疗高血压、糖尿病和炎性疾病的药物组合物，其包含式I的化合物和一种或多种限制肾素-血管紧张素系统活性的药物，诸如血管紧张素转化酶抑制剂，即ACE抑制剂，例如雷米普利、卡托普利、依那普利等，和/或者血管紧张素II受体阻断剂，即ARB，例如坎地沙坦、氯沙坦、奥美沙坦等，和/或者肾素抑制剂。其它方面提供用于治疗高血压、糖尿病和炎性疾病的药物组合物，其包含式I的化合物和通过其它方法限制高血压的化合物，包括β-肾上腺素能受体阻断剂和钙通道阻断剂(例如，氨氯地平)。
本发明还提供包含式I的化合物和降低脂质的药物的药物组合。式I的化合物，因为它们PPARγ节制性(PPARγ-sparing)特性和对脂质的有利作用以降低甘油三酯和升高HDL胆固醇，所以特别适用于与一种或多种他汀类药物组合，该他汀类药物即HMG-CoA还原酶抑制剂，例如，阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、辛伐他汀、罗舒伐他汀、普伐他汀，或它们任何药用组合。
在另一方面，本发明涉及胰岛素敏化剂，其对核转录因子PPARγ具有降低的结合和活化，因此产生减少的钠重吸收和较少的剂量限制性副作用。因此，式I的化合物实质上更有效地治疗和预防糖尿病和其它代谢炎症介导的疾病，包括与代谢综合征(包括血脂障碍和向心性肥胖)相关的胰岛素抵抗的所有方面。式I的化合物还用于治疗其它炎性疾病诸如类风湿性关节炎、狼疮、重症肌无力、血管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)和炎性肠病，以及神经变性疾病诸如阿尔茨海默疾病、帕金森病、多发性硬化、急性过敏反应、移植排斥、向心性肥胖、血脂障碍、前驱糖尿病和糖尿病。
在另一方面，本发明提供包含式I的化合物和二甲双胍的药物组合物。
在另一方面，本发明提供包含式I的化合物、第二药物、药用载体的药物组合物，其中该第二药物选自二肽基肽酶IV抑制剂，即，DPP-4抑制剂，例如，西他列汀，维格列汀(vildagliptin)等；他汀类药物，即，HMG-CoA还原酶抑制剂，例如，阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、辛伐他汀、罗舒伐他汀、普伐他汀、或其任何药用组合；GLP-1和-2激动剂；或者它们的组合。
在另一方面，本发明提供式I的化合物和糖皮质激素激动剂的组合，其用于治疗多种炎性疾病和症状，包括抑制免疫反应、预防移植排斥和治疗自身免疫性疾病的疗法。示例性的疾病和症状包括类风湿性关节炎、狼疮、重症肌无力、肌营养不良症，血管炎、多发性硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)、炎性肠病、急性过敏反应的治疗和移植排斥。
具体实施方式
如本申请所述，除非另作陈述，应使用下列定义。
I.定义
就本发明的目的而言，化学元素按照元素周期表，CAS版本，Handbookof Chemistry and Physics,第75版鉴定。另外，有机化学的一般原理在"Organic Chemistry"，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito:1999和"March's Advanced Organic Chemistry"，5th Ed.:Smith，M.B.和March，J.，John Wiley&Sons,New York:2001中描述，将这些文献的全部内容引入本申请作为参考。
如本申请所述，本发明的化合物可以任选被一个或多个取代基取代，诸如上文一般说明或以本发明的特定类型、亚类和种类示例的那样。
本申请所用的术语"糖皮质激素激动剂"是指类固醇类激素，其特征在于它们结合皮质醇受体的能力。糖皮质激素激动剂的实例包括，但不限于氢化可的松、醋酸可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松、醋酸脱氧皮质酮(DOCA)和醛固酮。
本申请所用的术语"脂族基团"包括术语烷基、烯基、炔基，它们各自如下所述任选被取代。
如本申请所述，"烷基"是指包含1-12(例如，1-8，1-6，或1-4)个碳原子的饱和脂族烃基。烷基可为直链或支链的。烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基或2-乙基己基。烷基可被一个或多个取代基取代(即，任选取代)，该取代基诸如卤素，膦酰基(phospho)，环脂族基团[例如，环烷基或环烯基]，杂环脂族基团[例如，杂环烷基或杂环烯基]，芳基，杂芳基，烷氧基，芳酰基，杂芳酰基，酰基[例如，(脂族基团)羰基、(环脂族基团)羰基或(杂环脂族基团)羰基]，硝基，氰基，酰氨基[例如，(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基]，氨基[例如，脂族基团氨基、环脂族基团氨基或杂环脂族基团氨基]，磺酰基[例如，脂族基团-SO2-]，亚磺酰基，硫烷基(sulfanyl)，亚磺酰氧基(sulfoxy)，脲基，硫脲基，氨磺酰基，磺酰氨基，氧代基团，羧基，氨基甲酰基，环脂族基团氧基，杂环脂族基团氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳烷基氧基，杂芳基烷氧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基或羟基。取代的烷基的一些实例包括而不限于羧基烷基(诸如HOOC-烷基、烷氧基羰基烷基和烷基羰基氧基烷基)，氰基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，酰基烷基，芳烷基，(烷氧基芳基)烷基，(磺酰基氨基)烷基(诸如(烷基-SO2-氨基)烷基)，氨基烷基，酰氨基烷基，(环脂族基团)烷基或卤代烷基。
如本申请所述，"烯基"是指包含2-8(例如，2-12，2-6，或2-4)个碳原子和至少一个双键的脂族碳基团。与烷基类似，烯基可为直链或支链的。烯基的实例包括，但不限于烯丙基、异戊二烯基、2-丁烯基和2-己烯基。烯基可任选被一个或多个取代基取代，该取代基诸如卤素，膦酰基，环脂族基团[例如，环烷基或环烯基]，杂环脂族基团[例如，杂环烷基或杂环烯基]，芳基，杂芳基，烷氧基，芳酰基，杂芳酰基，酰基[例如，(脂族基团)羰基、(环脂族基团)羰基或(杂环脂族基团)羰基]，硝基，氰基，酰氨基[例如，(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基]，氨基[例如，脂族基团氨基、环脂族基团氨基、杂环脂族基团氨基或脂族基团磺酰基氨基]，磺酰基[例如，烷基-SO2-、环脂族基团-SO2-或芳基-SO2-]，亚磺酰基，硫烷基，亚磺酰氧基，脲基，硫脲基，氨磺酰基，磺酰氨基，氧代基团，羧基，氨基甲酰基，环脂族基团氧基，杂环脂族基团氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳烷基氧基，杂芳烷氧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基或羟基。取代的烯基的一些实例包括而不限于氰基烯基，烷氧基烯基，酰基烯基，羟基烯基，芳烯基，(烷氧基芳基)烯基，(磺酰基氨基)烯基(诸如(烷基-SO2-氨基)烯基)，氨基烯基，酰氨基烯基，(环脂族基团)烯基或卤代烯基。
如本申请所述，"炔基"是指包含2-8(例如，2-12，2-6，或2-4)个碳原子并且具有至少一个三键的脂族碳基团。炔基可以为直链或支链的。炔基的实例包括，但不限于，炔丙基和丁炔基。炔基可任选被一个或多个取代基取代，该取代基诸如芳酰基，杂芳酰基，烷氧基，环烷基氧基，杂环烷基氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳烷基氧基，硝基，羧基，氰基，卤素，羟基，磺基，巯基，硫基[例如，脂族基团硫基或环脂族基团硫基]，亚磺酰基[例如，脂族基团亚磺酰基或环脂族基团亚磺酰基]，磺酰基[例如，脂族基团-SO2-、脂族基团氨基-SO2-或环脂族基团-SO2-]，酰氨基[例如，氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、环烷基羰基氨基、芳基氨基羰基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳基氨基羰基]，脲基，硫脲基，氨磺酰基，磺酰氨基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基，环脂族基团，杂环脂族基团，芳基，杂芳基，酰基[例如，(环脂族基团)羰基或(杂环脂族基团)羰基]，氨基[例如，脂族基团氨基]，亚磺酰氧基，氧代，羧基，氨基甲酰基，(环脂族基团)氧基，(杂环脂族基团)氧基或(杂芳基)烷氧基。
本申请所用的"酰氨基"包括"氨基羰基"和"羰基氨基"。这些术语在单独使用或与另一个基团联用时是指酰氨基，诸如在末端使用时为-N(RX)-C(O)-RY或-C(O)-N(RX)2，并且在中间使用时为-C(O)-N(RX)-或-N(RX)-C(O)-，其中RX和RY如下文定义。酰氨基的实例包括烷基酰氨基(诸如烷基羰基氨基或烷基氨基羰基)，(杂环脂族基团)酰氨基，(杂芳烷基)酰氨基，(杂芳基)酰氨基，(杂环烷基)烷基酰氨基，芳基酰氨基，芳烷基酰氨基，(环烷基)烷基酰氨基或环烷基酰氨基。
如本申请所述，"氨基"是指-NRXRY，其中RX和RY各自独立地为氢，脂族基团，环脂族基团，(环脂族基团)脂族基团，芳基，芳脂族基团，杂环脂族基团，(杂环脂族基团)脂族基团，杂芳基，羧基，硫基，亚磺酰基，磺酰基，(脂族基团)羰基，(环脂族基团)羰基，((环脂族基团)脂族基团)羰基，芳基羰基，(芳脂族基团)羰基，(杂环脂族基团)羰基，((杂环脂族基团)脂族基团)羰基，(杂芳基)羰基，或(杂芳脂族基团)羰基，它们各自如本申请定义并且任选被取代。氨基的实例包括烷基氨基、二烷基氨基或芳基氨基。当术语"氨基"不为端基(例如，烷基羰基氨基)时，其由-NRX-表示。RX具有与如上文定义相同的含义。
本申请所用的"芳基"单独使用或作为在如"芳烷基"、"芳烷氧基"或"芳氧基烷基"的较大部分中的组成部分使用时是指单环(例如苯基)；二环(例如茚基、萘基、四氢萘基、四氢茚基)；和三环(例如芴基、四氢芴基或四氢蒽基，蒽基)环系，其中单环环系为芳族的或二环或三环环系中的至少一个环为芳族的。二环和三环基团包括苯并稠合的2-3元碳环。例如，苯并稠合基团包括与两个或更多个C4-8碳环部分稠合的苯基。芳基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基包括脂族基团[例如烷基，烯基或炔基]；环脂族基团；(环脂族基团)脂族基团；杂环脂族基团；(杂环脂族基团)脂族基团；芳基；杂芳基；烷氧基；(环脂族基团)氧基；(杂环脂族基团)氧基；芳氧基；杂芳氧基；(芳脂族基团)氧基；(杂芳脂族基团)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代(在苯并稠合二环或三环芳基的非芳族碳环上)；硝基；羧基；酰氨基；酰基[例如(脂族基团)羰基；(环脂族基团)羰基；((环脂族基团)脂族基团)羰基；(芳脂族基团)羰基；(杂环脂族基团)羰基；((杂环脂族基团)脂族基团)羰基；或(杂芳脂族基团)羰基]；磺酰基[例如脂族基团-SO2-或氨基-SO2-]；亚磺酰基[例如脂族基团-S(O)-或环脂族基团-S(O)-]；硫烷基[例如脂族基团-S-]；氰基；卤素；羟基；巯基；亚磺酰氧基；脲；硫脲；氨磺酰基；磺酰氨基；或氨基甲酰基。可选择地，芳基可以未被取代。
取代的芳基的非限制性实例包括卤代芳基[例如，单-、二(诸如对、间-二卤代芳基)和(三卤代)芳基]；(羧基)芳基[例如，(烷氧基羰基)芳基、((芳烷基)羰基氧基)芳基和(烷氧基羰基)芳基]；(酰氨基)芳基[例如，(氨基羰基)芳基、(((烷基氨基)烷基)氨基羰基)芳基、(烷基羰基)氨基芳基、(芳基氨基羰基)芳基和(((杂芳基)氨基)羰基)芳基]；氨基芳基[例如，((烷基磺酰基)氨基)芳基或((二烷基)氨基)芳基]；(氰基烷基)芳基；(烷氧基)芳基；(氨磺酰基)芳基[例如，(氨基磺酰基)芳基]；(烷基磺酰基)芳基；(氰基)芳基；(羟基烷基)芳基；((烷氧基)烷基)芳基；(羟基)芳基，((羧基)烷基)芳基；(((二烷基)氨基)烷基)芳基；(硝基烷基)芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)芳基；((杂环脂族基团)羰基)芳基；((烷基磺酰基)烷基)芳基；(氰基烷基)芳基；(羟基烷基)芳基；(烷基羰基)芳基；烷基芳基；(三卤代烷基)芳基；对氨基-间烷氧基羰基芳基；对氨基-间氰基芳基；对卤代-间氨基芳基；或(间(杂环脂族基团)-邻(烷基))芳基。
本申请所用的术语"羟基(hydroxy)"和"羟基(hydroxyl)"可互换使用并且是指-OH部分。
如本申请所述，"芳脂族基团"诸如"芳烷基"是指被芳基取代的脂族基团(例如，C1-4烷基)。"脂族基团"、"烷基"和"芳基"在本申请中定义。芳脂族基团诸如芳烷基的实例为苄基。
如本申请所述，"芳烷基"是指被芳基取代的烷基(例如，C1-4烷基)。"烷基"和"芳基"如上文所定义。芳烷基的实例为苄基。芳烷基任选被一个或多个取代基取代，该取代基诸如脂族基团[例如，烷基、烯基或炔基，包括羧基烷基、羟基烷基或卤代烷基诸如三氟甲基]，环脂族基团[例如，环烷基或环烯基]，(环烷基)烷基，杂环烷基，(杂环烷基)烷基，芳基，杂芳基，烷氧基，环烷基氧基，杂环烷基氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳烷基氧基，杂芳烷基氧基，芳酰基，杂芳酰基，硝基，羧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基，酰氨基[例如，氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳烷基羰基氨基]，氰基，卤素，羟基，酰基，巯基，烷基硫烷基，亚磺酰氧基，脲基，硫脲基，氨磺酰基，磺酰氨基，氧代基团或氨基甲酰基。
本申请所用的"二环环系"包括形成两个环的8-12(例如9、10或11)元结构，其中两个环具有至少一个共用原子(例如2个共用原子)。二环环系包括二环脂族基团(例如二环烷基或二环烯基)，二环杂脂族基团，二环芳基和二环杂芳基。
本申请所用的"环脂族基团"包括"环烷基"和"环烯基"，它们各自任选如下所述被取代。
本申请所用的"环烷基"是指3-10(例如5-10)个碳原子的饱和单-或二环(稠合或桥连)碳环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、降冰片基、立方烷基(cubyl)、八氢-茚基、十氢-萘基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.3.1]壬基、二环[3.3.2]癸基、二环[2.2.2]辛基、金刚烷基或((氨基羰基)环烷基)环烷基。
本申请所用的"环烯基"是指3-10(例如4-8)个碳原子的具有一个或多个双键的非芳族碳环。环烯基的实例包括环戊烯基、1,4-环己-二-烯基、环庚烯基、环辛烯基、六氢-茚基、八氢-萘基、环己烯基、环戊烯基、二环[2.2.2]辛烯基或二环[3.3.1]壬烯基。
环烷基或环烯基可任选被一个或多个取代基取代，该取代基诸如膦酰基(phospho)，脂族基团[例如，烷基、烯基或炔基]，环脂族基团，(环脂族基团)脂族基团，杂环脂族基团，(杂环脂族基团)脂族基团，芳基，杂芳基，烷氧基，(环脂族基团)氧基，(杂环脂族基团)氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，(芳脂族基团)氧基，(杂芳脂族基团)氧基，芳酰基，杂芳酰基，氨基，酰氨基[例如，(脂族基团)羰基氨基、(环脂族基团)羰基氨基、((环脂族基团)脂族基团)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂族基团)羰基氨基、(杂环脂族基团)羰基氨基、((杂环脂族基团)脂族基团)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基或(杂芳脂族基团)羰基氨基]，硝基，羧基[例如，HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基]，酰基[例如，(环脂族基团)羰基、((环脂族基团)脂族基团)羰基、(芳脂族基团)羰基、(杂环脂族基团)羰基、((杂环脂族基团)脂族基团)羰基或(杂芳脂族基团)羰基]，氰基，卤素，羟基，巯基，磺酰基[例如，烷基-SO2-和芳基-SO2-]，亚磺酰基[例如，烷基-S(O)-]，硫烷基[例如，烷基-S-]，亚磺酰氧基，脲基，硫脲基，氨磺酰基，磺酰胺，氧代基团或氨基甲酰基。
如本申请所述，术语"杂环脂族基团"包括杂环烷基和杂环烯基，它们各自如下所述任选被取代。
本申请所用的"杂环烷基"是指3-10元单-或二环(稠合或桥连)(例如5-至10-元单-或二环)饱和环结构，其中环原子中的一个或多个为杂原子(例如N，O，S或其组合)。杂环烷基的实例包括氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1,4-二氧戊环基、1,4-二噻烷基、1,3-二氧戊环基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、硫吗啉基、八氢苯并呋喃基、八氢色烯基、八氢硫代色烯基、八氢吲哚基、八氢吡啶基、十氢喹啉基、八氢苯并[b]噻吩基、2-氧杂-二环[2.2.2]辛基、1-氮杂-二环[2.2.2]辛基、3-氮杂-二环[3.2.1]辛基和2,6-二氧杂-三环[3.3.1.03,7]壬基。单环杂环烷基可以与苯基部分稠合形成结构，诸如四氢异喹啉，可以将其分类为杂芳基。
本申请所用的"杂环烯基"是指单-或二环(例如5-至10-元单-或二环)非芳族环结构，它具有一个或多个双键并且其中环原子中的一个或多个为杂原子(例如N、O或S)。单环和二环杂环脂族基团按照标准化学命名法编号。
杂环烷基或杂环烯基可任选被一个或多个取代基取代，该取代基诸如膦酰基，脂族基团[例如，烷基、烯基或炔基]，环脂族基团，(环脂族基团)脂族基团，杂环脂族基团，(杂环脂族基团)脂族基团，芳基，杂芳基，烷氧基，(环脂族基团)氧基，(杂环脂族基团)氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，(芳脂族基团)氧基，(杂芳脂族基团)氧基，芳酰基，杂芳酰基，氨基，酰氨基[例如，(脂族基团)羰基氨基、(环脂族基团)羰基氨基、((环脂族基团)脂族基团)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂族基团)羰基氨基、(杂环脂族基团)羰基氨基、((杂环脂族基团)脂族基团)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基或(杂芳脂族基团)羰基氨基]，硝基，羧基[例如，HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基]，酰基[例如，(环脂族基团)羰基、((环脂族基团)脂族基团)羰基、(芳脂族基团)羰基、(杂环脂族基团)羰基、((杂环脂族基团)脂族基团)羰基或(杂芳脂族基团)羰基]，硝基，氰基，卤素，羟基，巯基，磺酰基[例如，烷基磺酰基或芳基磺酰基]，亚磺酰基[例如，烷基亚磺酰基]，硫烷基[例如，烷基硫烷基]，亚磺酰氧基，脲基，硫脲基，氨磺酰基，磺酰胺，氧代基团或氨基甲酰基。
本申请所用的"杂芳基"是指具有4－15个环原子的单环、二环或三环环系，其中环原子中的一个或多个为杂原子(例如N，O，S或其组合)，并且其中单环环系为芳族的或二环或三环环系中的环的至少一个为芳族的。杂芳基包括具有2-3个环的苯并稠合环系。例如，苯并稠合基团包括与一个或两个4-8元杂环脂族基团部分(例如吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基或异喹啉基)稠合的苯并稠合基团。杂芳基的某些实例为吡啶基、1H-吲唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、异喹啉基、苯并噻唑基、呫吨基、噻吨基、吩噻嗪、二氢吲哚、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、噌啉基、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、异喹啉基、4H-喹嗪基、苯并-1,2,5-噻二唑基或1,8-二氮杂萘基。
单环杂芳基包括呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1,3,4-噻二唑基、2H-吡喃基、4-H-吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡唑基或1,3,5-三嗪基，但不限于这些。单环杂芳基按照标准化学命名法编号。
二环杂芳基包括吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲嗪基、异吲哚基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-二氮杂萘基或蝶啶基，但不限于这些。二环杂芳基按照标准化学命名法编号。
杂芳基任选被一个或多个取代基取代，该取代基诸如脂族基团[例如，烷基、烯基或炔基]；环脂族基团；(环脂族基团)脂族基团；杂环脂族基团；(杂环脂族基团)脂族基团；芳基；杂芳基；烷氧基；(环脂族基团)氧基；(杂环脂族基团)氧基；芳基氧基；杂芳基氧基；(芳脂族基团)氧基；(杂芳脂族基团)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代基团(在二环或三环杂芳基的非芳族碳环或杂环上)；羧基；酰氨基；酰基[例如，脂族基团羰基；(环脂族基团)羰基；((环脂族基团)脂族基团)羰基；(芳脂族基团)羰基；(杂环脂族基团)羰基；((杂环脂族基团)脂族基团)羰基；或(杂芳脂族基团)羰基]；磺酰基[例如，脂族基团磺酰基或氨基磺酰基]；亚磺酰基[例如，脂族基团亚磺酰基]；硫基[例如，脂族基团硫基]；硝基；氰基；卤素；羟基；巯基；亚磺酰氧基；脲；硫脲；氨磺酰基；磺酰氨基；或氨基甲酰基。可选择地，杂芳基可以未被取代。
取代的杂芳基的非限制性实例包括(卤代)杂芳基[例如，单-和二-(卤代)杂芳基]；(羧基)杂芳基[例如，(烷氧基羰基)杂芳基]；氰基杂芳基；氨基杂芳基[例如，((烷基磺酰基)氨基)杂芳基和((二烷基)氨基)杂芳基]；(酰氨基)杂芳基[例如，氨基羰基杂芳基、((烷基羰基)氨基)杂芳基、((((烷基)氨基)烷基)氨基羰基)杂芳基、(((杂芳基)氨基)羰基)杂芳基、((杂环脂族基团)羰基)杂芳基和((烷基羰基)氨基)杂芳基]；(氰基烷基)杂芳基；(烷氧基)杂芳基；(氨磺酰基)杂芳基[例如，(氨基磺酰基)杂芳基]；(磺酰基)杂芳基[例如，(烷基磺酰基)杂芳基]；(羟基烷基)杂芳基；(烷氧基烷基)杂芳基；(羟基)杂芳基；((羧基)烷基)杂芳基；(((二烷基)氨基)烷基)杂芳基；(杂环脂族基团)杂芳基；(环脂族基团)杂芳基；(硝基烷基)杂芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)杂芳基；((烷基磺酰基)烷基)杂芳基；(氰基烷基)杂芳基；(酰基)杂芳基[例如，(烷基羰基)杂芳基]；(烷基)杂芳基，和(卤代烷基)杂芳基[例如，三卤代烷基杂芳基]。
本申请所用的"杂芳脂族基团(诸如杂芳烷基)是指被杂芳基取代的脂族基团(例如C1-4烷基)。"脂族基团"、"烷基"和"杂芳基"如上文所定义。
本申请所用的"杂芳烷基"是指被杂芳基取代的烷基(例如，C1-4烷基)。"烷基"和"杂芳基"如上文所定义。杂芳烷基任选被一个或多个取代基取代，该取代基诸如烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基如三氟甲基)，烯基，炔基，环烷基，(环烷基)烷基，杂环烷基，(杂环烷基)烷基，芳基，杂芳基，烷氧基，环烷基氧基，杂环烷基氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳烷基氧基，杂芳烷基氧基，芳酰基，杂芳酰基，硝基，羧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基，氨基羰基，烷基羰基氨基，环烷基羰基氨基，(环烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(杂环烷基)羰基氨基，(杂环烷基烷基)羰基氨基，杂芳基羰基氨基，杂芳烷基羰基氨基，氰基，卤素，羟基，酰基，巯基，烷基硫烷基，亚磺酰氧基，脲基，硫脲基，氨磺酰基，磺酰氨基，氧代基团或氨基甲酰基。
本申请所用的"环状部分"和"环状基团"是指单-，二-和三-环环系，包括环脂族基团，杂环脂族基团、芳基或杂芳基，它们各自如上所述定义。
本申请所用的"桥连二环环系"是指二环杂环脂肪族环系或二环环脂肪族环系，其中环为桥连的。桥连二环环系的实例包括，但不限于金刚烷基、降冰片烷基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.3.1]壬基、二环[3.2.3]壬基、2-氧杂二环[2.2.2]辛基、l-氮杂二环[2.2.2]辛基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基和2,6-二氧杂-三环[3.3.1.03,7]壬基。桥连二环环系可任选被一个或多个取代基取代，该取代基诸如烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基诸如三氟甲基)，烯基，炔基，环烷基，(环烷基)烷基，杂环烷基，(杂环烷基)烷基，芳基，杂芳基，烷氧基，环烷基氧基，杂环烷基氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳烷基氧基，杂芳烷基氧基，芳酰基，杂芳酰基，硝基，羧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基，氨基羰基，烷基羰基氨基，环烷基羰基氨基，(环烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(杂环烷基)羰基氨基，(杂环烷基烷基)羰基氨基，杂芳基羰基氨基，杂芳烷基羰基氨基，氰基，卤素，羟基，酰基，巯基，烷基硫烷基，亚磺酰氧基，脲基，硫脲基，氨磺酰基，磺酰氨基，氧代基团或氨基甲酰基。
本申请所用的"酰基"是指甲酰基或RX-C(O)-(诸如烷基-C(O)-，也称作"烷基羰基")，其中RX和"烷基"如上述定义。乙酰基和新戊酰基为酰基的实例。
本申请所用的"芳酰基"或"杂芳酰基"是指芳基-C(O)-或杂芳基-C(O)-。芳酰基或杂芳酰基的芳基和杂芳基部分任选如上所述的被取代。
本申请所用的"烷氧基"是指烷基-O-，其中"烷基"如上述定义。
本申请所用的"氨基甲酰基"是指具有结构-O-CO-NRXRY或-NRX-CO-O-RZ的基团，其中RX和RY如上述定义并且RZ可以为脂族基团、芳基、芳脂族基团、杂环脂族基团、杂芳基或杂芳脂族基团。
本申请所用的"羧基"在用作端基时是指-COOH、-COORX、-OC(O)H、-OC(O)RX；或在用作中间基团时是指-OC(O)-或-C(O)O-。
本申请所用的"卤代脂族基团"是指被1-3个卤素取代的脂族基团。例如，术语卤代烷基包括基团-CF3。
本申请所用的"巯基"是指-SH。
本申请所用的"磺基"在末端使用时是指-SO3H或-SO3RX或在中间使用时是指-S(O)3-。
本申请所用的"磺酰胺(sulfamide)"基在末端使用时是指结构-NRX-S(O)2-NRYRZ并且在中间使用时是指-NRX-S(O)2-NRY-，其中RX、RY和RZ如上述定义。
本申请所用的"磺酰胺(sulfonamide)"基在末端使用时是指结构-S(O)2-NRXRY或-NRX-S(O)2-RZ；或在中间使用时是指-S(O)2-NRX-或-NRX-S(O)2-，其中RX、RY和RZ如上述定义。
本申请所用的"硫烷基(sulfanyl)"在末端使用时是指-S-RX，在中间使用时是指-S-，其中RX如上述定义。硫基的实例包括脂族基团-S-、环脂族基团-S-、芳基-S-等。
本申请所用的"亚磺酰基"在末端使用时是指-S(O)-RX，并且在中间使用时是指-S(O)-，其中RX如上述定义。亚磺酰基的实例包括脂族基团-S(O)-、芳基-S(O)-、(环脂族基团(脂族基团))-S(O)-、环烷基-S(O)-、杂环脂族基团-S(O)-、杂芳基-S(O)-等。
本申请所用的"磺酰基"在末端使用时是指-S(O)2-RX，并且在中间使用时是指-S(O)2-，其中RX如上述定义。示例性的磺酰基包括脂族基团-S(O)2-、芳基-S(O)2-、(环脂族基团(脂族基团))-S(O)2-、环脂族基团-S(O)2-、杂环脂族基团-S(O)2-、杂芳基-S(O)2-、(环脂族基团(酰氨基(脂族基团)))-S(O)2-等。
本申请所用的"亚磺酰氧基(sulfoxy)"在末端使用时是指-O-SO-RX或-SO-O-RX，并且在中间使用时是指-O-S(O)-或-S(O)-O-，其中RX如上述定义。
本申请所用的"卤素(halogen)"或"卤代(halo)"是指氟、氯、溴或碘。
本申请所用的术语羧基涵盖的"烷氧基羰基"在单独使用或与另一种基团联用时是指诸如烷基-O-C(O)-的基团。
本申请所用的"烷氧基烷基"是指烷基，诸如烷基-O-烷基-，其中烷基如上述定义。
本申请所用的"羰基"是指-C(O)-。
本申请所用的"氧代"是指=O。
本申请所用的术语"膦酰基(phospho)"是指次膦酸基(phosphinate)和膦酸基(phosphonate)。次膦酸基和膦酸基的实例包括-P(O)(RP)2，其中RP为脂族基团、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、(环脂族基团)氧基、(杂环脂族基团)氧基芳基、杂芳基、环脂族基团或氨基。
本申请所用的"氨基烷基"是指结构(RX)2N-烷基-。
本申请所用的"氰基烷基"是指结构(NC)-烷基-。
本申请所用的"脲"基在末端使用时是指结构-NRX-CO-NRYRZ且"硫脲"基是指结构-NRX-CS-NRYRZ，并且在中间使用时是指结构-NRX-CO-NRY-或-NRX-CS-NRY-，其中RX、RY和RZ如上述定义。
本申请所用的"胍"基是指结构-N=C(N(RXRY))N(RXRY)或-NRX-C(=NRX)NRXRY，其中RX和RY如上述定义。
本申请所用的"脒"基是指结构-C=(NRX)N(RXRY)，其中RX和RY如上述定义。
通常，术语"邻位"是指包括两个或更多个碳原子的基团上的取代基位置，其中取代基与相邻碳原子连接。
通常，术语"偕位(geminal)"是指包括两个或更多个碳原子的基团上的取代基位置，其中取代基与同一碳原子连接。
术语"在末端"和"在中间"是指取代基中基团的位置。在基团存在于并非与化学结构剩余部分进一步键合的取代基末端时，该基团为末端基团。羧基烷基，即RXO(O)C-烷基为在末端使用的羧基的实例。基团存在于化学结构取代基中间时，该基团为基团。烷基羧基(例如烷基-C(O)O-或烷基-OC(O)-)和烷基羧基芳基(例如烷基-C(O)O-芳基-或烷基-O(CO)-芳基-)为中间使用的羧基的实例。
本申请所用的"脂族基团链"是指支链或直链脂族基团(例如烷基、烯基或炔基)。直链脂族基团链具有结构-[CH2]v-，其中v为1-12。支链脂族基团链为被一个或多个脂族基团取代的直链脂族基团链。支链脂族基团链具有结构-[CQQ]v-，其中Q独立为氢或脂族基团；然而，Q在至少一种情况下应为脂族基团。术语脂族基团链包括烷基链、烯基链和炔基链，其中烷基，烯基和炔基如上述定义。
短语"任选取代的"与短语"取代或未被取代的"可以互换使用。本申请所述的本发明化合物可以任选被一个或多个取代基取代，诸如上述一般说明的或以本发明的具体类型、亚类和种类示例。本申请所用的变量R1、R2和R3和本申请所述式中包含的其它变量包括具体的基团，诸如烷基和芳基。除非另作陈述，用于变量R1、R2和R3和本申请中包含的其它变量的具体各个基团可以任选被一个或多个本申请所述的取代基取代。具体基团的每个取代基进一步任选被1-3个卤素、氰基、氧代基团、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、环脂族基团、杂环脂族基团、杂芳基、卤代烷基和烷基取代。例如，烷基可以被烷基硫基取代且烷基硫基可以任选被1-3个卤素、氰基、氧代基团、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、卤代烷基和烷基取代。作为另外的实例，(环烷基)羰基氨基的环烷基部分任选被1-3个卤素、氰基、烷氧基、羟基、硝基、卤代烷基和烷基取代。当两个烷氧基与相同或相邻原子键合时，两个烷氧基可以与它们键合的原子一起形成环。
通常，术语"取代的"，无论前面是否具有术语"任选"，均是指在指定结构上的氢原子被具体取代基替代。具体的取代基如上述定义和如下化合物及其实施例中的描述中说明。除非另有说明，任选取代的基团可以在该基团的每个可取代位置上带有取代基，并且在任何指定结构上的多于一个位置可以被多于一个选自具体基团的取代基取代时，取代基在每个位置上可以相同或不同。环取代基，诸如杂环烷基可以与另一个环，诸如环烷基键合成螺-二环环系，例如两个环共有一个共有的原子。本领域技术人员会认识本发明关注的取代基组合为导致形成稳定或化学上可行的化合物的那些组合。
本申请所用的短语"稳定或化学上可行的"是指在进行其制备、检测和优选其回收、纯化和本申请公开的一个或多个目的的应用条件时基本上不改变的化合物。在某些实施方案中，稳定的化合物或化学上可行的化合物为在没有水分或其它化学反应条件存在下保持在40℃或40℃以下至少1周时基本上不改变的化合物。
将本申请所用的"有效量"定义为对治疗患者赋予治疗作用所需的用量并且一般基于患者的年龄、体表面积、体重和健康状况确定。动物和人的剂量相互关系(基于每平方米体表面积的毫克数)由Freireich等，CancerChemother.Rep.，50:219(1966)描述。可以近似地根据患者身高和体重确定体表面积。例如，参见Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardsley，New York，537(1970)。本申请所用的"患者"是指哺乳动物，包括人。
除非另作陈述，本申请所述的结构还意味着包括结构的所有异构体(例如对映异构体、非对映异构体和几何(或构象)异构体)形式；例如，每个不对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体和(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何(或构象)异构体混合物属于本发明的范围。除非另作陈述，本发明化合物的所有互变异构形式属于本发明的范围内。另外，除非另作陈述，本申请所述的结构还意味着包括区别仅在于存在一个或多个富含同位素原子的化合物。例如，具有本发明结构，但氢被氘或氚替代或碳被富含13C-或14C的碳替代的化合物属于本发明的范围。例如，这类化合物用作生物测定中的分析工具或探针或用作治疗剂。
II.药物组合物
通常认为有效的胰岛素敏化化合物必须具有高PPARγ活性，而相反，具有降低的PPARγ活性的化合物产生降低的胰岛素敏化活性。与这一看法相反，本发明的噻唑烷二酮化合物独特地有效治疗高血压、糖尿病和炎性疾病并且与PPARγ的相互作用降低。
不希望受到理论约束，认为代谢性炎症是引起许多重要疾病(包括高血压、糖尿病和炎性疾病)的主要原因。进一步认为本发明的噻唑烷二酮通过线粒体机理起预防高血压、糖尿病和炎性疾病的作用。此外，由于因PPARγ相互作用导致的剂量限制性副作用在用本发明化合物，尤其是立体选择性异构体时降低，所以式I的化合物非常适用于治疗高血压、糖尿病和炎性疾病。
此外，由于本发明的噻唑烷二酮类似物通过线粒体机理起作用，式I的化合物可用于治疗或预防其中代谢炎症为病理基础的所有病症。
而且，由于在本发明的化合物特别是立体选择异构体中，因PPARγ相互作用产生的剂量限制性副作用减少，式I的化合物当与糖皮质激素激动剂组合使用时可用于治疗炎性疾病。
一般组合物
本发明提供用于治疗肝疾患包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或者非酒精性脂肪肝炎(NASH)的药物组合物，其包含式I的化合物或者其药用盐：
其中：
R1和R4各自独立选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团和烷氧基任选取代有1-3个卤素；
R2为卤素、羟基或者任选取代的脂族基团且R'2为H，或者R2和R'2一起形成氧代基团；
R3为H；且
环A为苯基。
本发明还提供用于治疗肝疾患(例如非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或者非酒精性脂肪肝炎(NASH))的方法，包括向患者给药式I的化合物或者其药用盐：
Figure BDA00002627431900172
R1和R4各自独立选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团和烷氧基任选取代有1-3个卤素。
R2为卤素、羟基或者任选取代的脂族基团且R'2为H，或者R2和R'2一起形成氧代基团。
R3为H。
环A为苯基。
在若干实施方案中，R1为H。在某些实施方案中，R1为卤素，诸如F或者Cl。在某些实施方案中，R1为任选取代有1-3个卤素的脂族基团。例如，在特定实施方案中，R1为烷氧基。例如，R1为甲氧基、乙氧基或者-O-异丙基。在其它实施方案中，R1为取代有1-3个卤素的烷氧基。例如，R1为-OCHF2或者-OCF3。在每个前述的实施方案中，R1可在苯环的邻位、间位或者对位被取代。在某些实施方案中，R1在苯环的对位或者间位被取代。
在若干实施方案中，R4为H。在某些实施方案中，R4为卤素，诸如F或者Cl。在某些实施方案中，R4为任选取代有1-3个卤素的脂族基团。例如，在特定实施方案中，R4为烷氧基。例如，R4为甲氧基、乙氧基或者-O-异丙基。在其它实施方案中，R4为取代有1-3个卤素的烷氧基。例如，R4为-OCHF2或者-OCF3。在每个前述的实施方案中，R4可在苯环的邻位、间位或者对位被取代。在某些实施方案中，R4在苯环的对位或者间位被取代。在某些实施方案中，R1和R4为不同的取代基。在其它实施方案中，R1和R4为相同的取代基。在某些实施方案中，当R1为脂族基团时，R4不为H。
在若干实施方案中，R2为氢、卤素、羟基或者任选取代的C1-6脂族基团。例如，R2为任选取代的直链或者支链的C1-6烷基、任选取代的直链或者支链的C2-6烯基或者任选取代的直链或者支链的C2-6炔基。在其它实施方案中，R2为任选取代有1-2个羟基或者卤素的C1-6脂族基团。在其它实施方案中，R2为任选取代有羟基的C1-6烷基。在若干其它实施方案中，R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基或者己基，其各自任选取代有羟基。在若干其它实施方案中，R2为甲基或者乙基，其各自取代有羟基。
在若干实施方案中，R'2为H。在某些实施方案中，R2和R'2一起形成氧代基团。
在若干实施方案中，所述组合物进一步包含药用载体。
本发明的另一方面提供了治疗肝疾患(例如非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或者非酒精性脂肪肝炎(NASH))的方法，包括向患者给药式II的化合物或者其药用盐：
Figure BDA00002627431900181
其中R'2为H，且R1、R3、R4和环A如上在式I所定义。
本发明示例性组合物包括单一单位剂型，其具有约1mg至约200mg的式I或者II的化合物，例如具有约10mg至约120mg、约10mg至约100mg或者约15mg至约60mg的式I或者II的化合物。
式I或者II的若干示例性化合物在如下表A中显示。
表A：示例性化合物
Figure BDA00002627431900191
本发明另一方面提供包含式I或II的化合物的药物组合物，其中当将化合物给药产生大于3μM的循环水平时，所述化合物相对于罗格列酮的活性具有50%或更小的PPARγ活性，或在相同剂量下吡格列酮具有高于所述化合物10倍的PPARγ活性。
本发明另一方面提供治疗高血压、糖尿病和炎性疾病的方法，包括给药包含式I或II的化合物的药物组合物。一些替代方法的组合物还包含药用载体。
本发明另一方面提供治疗高血压、糖尿病和炎性疾病的方法，包括给药包含式II的化合物的药物组合物，其中所述化合物的纯度为约70e.e.%或更高。例如，治疗高血压、糖尿病和炎性疾病的方法包括给药包含式I的化合物的药物组合物，其中该化合物的纯度为约80%e.e.或更高(例如，90%e.e.或更高、95%e.e.或更高、97%e.e.或更高或99%e.e.或更高)。
本发明的药物组合物还可包含一种或多种其它额外抗高血压药或其它药物。本发明的一个方面提供包含式I或II的化合物和至少一种利尿药，诸如氢氯噻嗪、氯噻酮、氯噻嗪或其组合的药物组合物。其它方面提供用于治疗高血压、糖尿病和炎性疾病的药物组合物，其包含式I或II的化合物和一种或多种限制肾素-血管紧张素系统的活性的药物，该限制肾素-血管紧张素系统的活性的药物诸如血管紧张素转化酶抑制剂，即ACE抑制剂，例如雷米普利、卡托普利、依那普利等，和/或血管紧张素II受体阻断剂，即ARB，例如坎地沙坦、氯沙坦、奥美沙坦等；和/或肾素抑制剂。其它方面提供用于治疗高血压、糖尿病和炎性疾病的药物组合物，其包含式I或II的化合物和通过其他方式限制高血压、糖尿病和炎性疾病的化合物，包括β-肾上腺素能受体阻断剂和钙通道阻断剂(例如，氨氯地平)。
本发明还提供用于降低脂质的药物组合物，其包含式I或II的化合物和一种或多种他汀类药物，即，HMG-CoA还原酶抑制剂，例如，阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀、普伐他汀或其任何药用组合。
本发明另一方面提供式I或II的化合物和一种或多种抗高血压药的组合，该抗高血压药包括利尿剂(例如氢氯噻嗪、氯噻酮、氯噻嗪)，血管紧张素转化酶抑制剂，例如，ACE抑制剂，例如，雷米普利、卡托普利、依那普利、其组合等；血管紧张素II受体阻断剂，即，ARB，例如，氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、其组合等；肾素抑制剂；β-肾上腺素能受体阻断剂，他汀类药物，或它们的组合。
III.一般合成方案
式I和II的化合物可从商业可得的或已知的原料通过已知方法方便合成。制备式I或II的化合物的示例性合成途径在以下方案1提供。
方案1:
Figure BDA00002627431900211
参见方案1，将起始物质1a还原形成苯胺1b。苯胺1b在氢溴酸、丙烯酸酯和催化剂诸如氧化亚铜的存在下重氮化，得到α-溴代羧酸酯1c。α-溴代羧酸酯1c用硫脲环化，得到外消旋噻唑烷二酮1d。式II的化合物可使用任何合适的方法诸如HPLC从外消旋混合物分离。
在以下方案2中，R2为氧代基团，R3为氢。
方案2:
Figure BDA00002627431900212
参见方案2，起始原料2a与4-羟基苯甲醛在碱性条件(例如，NaOH水溶液)下反应以得到区域异构化醇2b的混合物，该区域异构化醇2b通过色谱法分离。使用吡咯烷作为碱将区域异构化醇2b与2,4-噻唑烷二酮反应以得到化合物2c。用硼氢化钠进行钴催化还原得到化合物2d，将其氧化，例如，用五氧化二磷在二甲基亚砜的存在下氧化，以得到酮2e。
IV.用途、制剂和给药
如上所述，本发明提供用于治疗高血压、糖尿病和炎性疾病的化合物。
因此，在本发明的另一个方面，提供药用组合物，其中这些组合物包含任何本申请所描述的化合物，任选包含药用载体，辅料或媒介物。在某些实施方案中，这些组合物任选进一步包含一或多种额外的治疗剂。
还可以理解，可以用游离形式的某些本发明的化合物来进行治疗，或如果合适的话，使用其药用衍生物或前体药物形式。按照本发明，药用衍生物或前体药物包括但不限于：药用盐，酯，这种酯的盐或任何其它加合物或衍生物，一旦将其给药需要的患者，能够直接或间接地提供本申请另外所描述的化合物或其代谢产物或残余物。
本申请使用的术语“药用盐”是指：在合理的医学判断范围内，适合与人和较低级动物组织接触但没有过度的毒性，刺激性，变态反应等等的那些盐，其与合理的益处/风险比例相称。“药用盐”是指本发明化合物的任何无毒的盐或酯的盐，一旦将其给药接受者，能够直接或间接地提供本发明的化合物或抑制活性的代谢产物或残余物。
药用盐在本领域是众所周知的。例如S.M.Berge等人在J.PhaRmaceutical Sciences(1977，66，1-19)中详述了药用盐，本申请以引证的方式将其结合。本发明化合物的药用盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些盐。药用无毒的酸加成盐的实例是与无机酸形成的氨基的盐，例如盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸和高氯酸，或与有机酸形成的盐，例如乙酸，草酸，马来酸，酒石酸，枸橼酸，琥珀酸或丙二酸，或使用本领域所使用的其它方法(例如离子交换)形成的盐。其它药用盐包括：已二酸盐，海藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，双羟萘酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯丙酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一烷酸盐，戊酸盐，等等。衍生自合适的碱的盐包括：碱金属盐，碱土金属盐，铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还预见了本申请所公开化合物的任何含有碱性氮的基团的季铵化作用。利用这种季铵化作用，可以得到水或油溶的或可分散的产品。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁盐等等。进一步的药用盐包括(当合适时)无毒的铵，季铵和使用抗衡离子(例如卤素，氢氧根，羧酸根，硫酸根，磷酸根，硝酸根，低级烷基磺酸根和芳基磺酸根)形成的胺阳离子。
如上所述，本发明的药用组合物另外包含本申请使用的药用载体，辅料或媒介物，包括适合于具体预期剂型的任何和所有的溶剂，稀释剂或其它液体媒介物，分散体或悬浮助剂，表面活性剂，等渗剂，增稠或乳化剂，防腐剂，固体粘合剂，润滑剂等等。Remington's Pharmaceutical Sciences(第十六版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980))公开了配制药用组合物所使用的各种载体和制备其的已知技术。除非任何常规载体介质与本发明的化合物不相容，例如产生任何不合需要的生物效应或以不利方式与药用组合物的任何其它组份进行相互作用，否则，其使用包括在本发明范围之内。可以充当药用载体的物质的一些实例包括但不限于：离子交换树脂，氧化铝，硬脂酸铝，磷脂酰胆碱，血清蛋白，例如人血清白蛋白，缓冲物质，例如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸或山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段共聚物，羊毛脂，糖，例如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和它的衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末黄芪胶；麦芽；凝胶；滑石粉；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油，棉子油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格溶液；乙醇和磷酸盐缓冲液，以及其它无毒的相容性润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂，释放剂，包衣剂，甜味剂，调味剂和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂还可以存在于组合物中(按照配制者的判断)。
本发明在另一个方面中提供了治疗高血压、糖尿病和炎性疾病的方法，包括优选对有此需要的哺乳动物给药包含式I或II的化合物的药物组合物。
根据本发明，化合物或药用组合物的"有效量"为有效治疗或减轻高血压、糖尿病和炎性疾病严重度的用量。
可以使用有效治疗或减轻高血压、糖尿病和炎性疾病严重度的任何用量和任何给药途径给药根据本发明方法制备的药物组合物。
所需的确切用量根据受试者与受试者的不同而改变，这取决于受试者的种类、年龄和一般健康状况、感染的严重度、具体的药物、其给药方式等。为了容易给药和剂量的均一性，优选，将本发明的化合物配制为剂量单位形式。本申请使用的表达“剂量单位形式”是指适合于所治疗患者的药剂的物理离散单位。然而，应该理解，本发明化合物和组合物的总的日用量取决于主治医师的合理的医疗判断。对于任何具体患者或有机体来说，具体有效剂量取决于各种因素，包括：所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所使用的具体化合物的活性；所使用的具体组合物；患者的年龄，体重，一般健康情况，性别和饮食；所使用的具体化合物的给药时间，给药途径和排出速率；治疗期限；在组合药物中使用的药物或与所使用的具体化合物相符的药物，和医疗领域已知的类似因素。本申请使用的术语“患者”是指动物，例如哺乳动物，且更具体地是指人。
根据所治疗感染的严重程度，可以将本发明的药用组合物以口服，直肠，胃肠外，脑池内，阴道内，腹膜内，局部(粉剂，软膏剂或滴剂)，经面颊(口腔或鼻喷雾)等等方式给药人及其它动物。在某些实施方案中，为了达到预期治疗效果，可以口服或胃肠外给药本发明的化合物，剂量水平为约0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重/天，优选约1mg/kg至约25mg/g受试者体重/天，一天一或多次。或者，可以口服或胃肠外给药本发明的化合物，剂量水平在10mg/kg和约120mg/kg之间。
口服给药的液体剂型包括但不限于：药用乳剂，微乳剂，溶液剂，混悬剂，糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型还可以包含本领域通常使用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油(尤其是棉籽，落花生，玉米，胚芽，橄榄，蓖麻和芝麻油)，丙三醇，四氢糠醇，聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯和其混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包含辅料，例如润湿剂，乳化和悬浮剂，甜味剂，调味剂和芳香剂。
注射制剂(例如无菌的注射水或油悬浮液)可以按照已知技术，使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂也可以是无菌注射溶液，悬浮液或乳液(在无毒的，胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中，例如在1,3-丁二醇中的溶液)。在可以使用的可接受的媒介物和溶剂之中，可以使用水，林格溶液U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为了该目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，在注射制剂中使用脂肪酸，例如油酸。
注射剂可以被灭菌，例如，通过阻留细菌的滤器(bacterial-retaining filter)过滤或者通过将灭菌剂以无菌固体组合物形式掺入，其在应用前可以溶解或者分散在无菌水或者其它无菌注射介质中。
为了延长本发明化合物的效用，常常需要从皮下或者肌内注射减缓化合物的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或者无定形物质的液体混悬液来实现。化合物的吸收速率则取决于其溶解速率，溶解速率又可取决于晶粒大小和晶型。可选地，肠胃外给予的化合物形式的延迟吸收通过将化合物溶解或者悬浮在油媒介物中而实现。注射贮库(depot)形式通过在可生物降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物微包封基质而制备。取决于化合物与聚合物的比例和所应用的具体聚合物的性质，化合物释放的速率可以被控制。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。贮库注射剂也通过将化合物包埋在与机体组织可相容的脂质体或者微乳剂中而制备。
直肠或者阴道给药的组合物优选栓剂，其可以通过混合本发明化合物与合适的非刺激性赋形剂或者载体如可可脂、聚乙二醇或者栓剂蜡而制备，所述栓剂蜡在周围温度下是固态的，但在体温下是液态的，从而在直肠或者阴道腔内融化和释放活性化合物。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末剂、或者颗粒剂。在这种固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性药用赋形剂或载体混合，诸如柠檬酸钠或者磷酸二钙和/或(a)填充剂或者增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐类、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，(c)保湿剂，例如甘油，(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或者木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐类和碳酸钠，(e)溶液阻滞剂，例如石蜡，(f)吸收促进剂，例如季铵化合物，(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，(h)吸附剂，例如高岭土和膨润土，和(i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠以及它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情形中，所述剂型也可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可在软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中用作填充剂，其使用诸如乳糖(lactose or milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣和壳制备，如肠溶衣和药物制剂领域中公知的其它包衣。它们可任选含有遮光剂，并且也可以是这样的组合物，即任选以延迟方式仅在或优先在肠道中的某部分释放一种或多种活性成分。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。相似类型的固体组合物也可在软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中用作填充剂，其使用诸如乳糖(lactose or milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂。
活性化合物可呈含有一种或多种如上所述的赋形剂的微囊化形式。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣和壳(shell)制备，如肠溶衣、控制释放包衣和药物制剂领域中公知的其它包衣。在所述固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖，或淀粉混合。作为通常实践，所述剂型也可包含除稀释剂之外的额外物质，例如制片润滑剂和其它制片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情形中，所述剂型也可包含缓冲剂。它们可任选含有遮光剂，并且也可以是这样的组合物，即任选以延迟方式仅在或优先在肠道中的某部分释放一种或多种活性成分。可使用的包埋(embedding)组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于本发明化合物局部或经皮给药的剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉末剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分在无菌条件下与药用载体和在可能需要时任何必要的防腐剂或缓冲剂混合。眼部制剂、滴耳剂和滴眼剂也涵盖本发明的范围中。此外，本发明包括透皮贴剂的使用，其具有提供将化合物受控地递送至机体的额外优势。这些剂型可以通过将化合物溶解或者分散在适当介质中进行制备。吸收增强剂也可用于增加化合物跨越皮肤的流动(flux)。速率可以通过提供速率控制膜或者通过将化合物分散在聚合物基质或者凝胶中来控制。
一般如上所述，本发明的化合物用作高血压、糖尿病和炎性疾病的治疗剂。
可以按照本领域中一般描述或本申请实施例中所述的方法测定本发明中使用的化合物作为高血压、糖尿病和炎性疾病治疗剂的活性，或更重要的是降低的PPARγ活性。
还应该理解，本发明的化合物和药用组合物可以在组合疗法中使用，也就是说，化合物和药用组合物可以与一或多种其它所需要的疗法或医疗操作同时给予，在其之前或在其之后给予。用于组合方案的疗法(治疗或治疗)的具体组合将考虑预期治疗和/或治疗的相容性以及所要达到的预期治疗效果。可以理解，所使用的疗法对于相同障碍可以达到预期效果(例如本发明的化合物可以与另一种用于治疗相同障碍的药剂同时给药)，或它们可以达到不同效果(例如控制任何副作用)。本申请使用的“其它治疗剂”(其通常用于治疗或预防具体疾病或障碍)被称为“适合于所治疗的疾病或障碍的治疗剂”。
本发明组合物中存在的另外的药物的量将不多于在包含该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中通常给予的量。优选地，目前公开的组合物中的另外的药物的量的范围是在包含该药物作为唯一的治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约50%至100%。
本发明化合物或者其药用组合物也可掺入用于涂覆可植入医疗装置的组合物中，所述装置如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架和导管。因此，本发明在另一方面包括用于涂覆可植入装置的组合物，所述组合物包括上文一般性描述的和在本申请的类和亚类中的本发明化合物以及适于涂覆所述可植入装置的载体。另一方面，本发明包括用组合物涂覆的可植入装置，所述组合物包括上文一般性描述的和在本申请的类和亚类中的本发明化合物以及适于涂覆所述可植入装置的载体。合适的涂层和涂覆的可植入装置的一般制造在美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中描述。涂层一般是可生物相容的聚合物材料如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己酸内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯乙酸乙烯酯和它们的混合物。涂层可任选地进一步被氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或者它们的组合的合适表层(topcoat)覆盖，以便在组合物中赋予控释特性。
根据另一个实施方案，本发明提供了治疗或减轻高血压、糖尿病和炎性疾病严重度的方法。
本发明的另一个方面涉及治疗生物样品或患者的高血压、糖尿病和炎性疾病(例如体外或体内)的方法，该方法包括向患者给药包含式I或II的化合物的药物组合物，或使所述的生物样品接触包含式I或II的化合物的药物组合物。本申请所用的术语"生物样品"包括，但不限于：细胞培养物或其提取物；获自哺乳动物或其提取物的活检组织；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其它体液或其提取物。
为了更完整地理解本申请所述的本发明，列出了如下的实施例。应理解这些实施例仅用于说明目的，而不认为以任何方式作为对本发明的限制。
V.实施例
实施例1:5-[4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)苄基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮.
Figure BDA00002627431900281
步骤1：制备4-(2-羟基-2-苯基乙氧基)苯甲醛.
向2-(4-氟苯基)环氧乙烷(6.50g,54.0mmol)中加入甲苯(85ml)、4-羟基苯甲醛(9.89g,81.0mmol)、PEG4000(聚乙二醇,1.15g)和1M NaOH(85ml)并将搅拌的混合物在78°C加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc萃取，并将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，滤过并真空蒸发。将所得的黄色油状物在中等硅胶柱上进行色谱法纯化(用0-10%EtOAc/DCM洗脱)。将主要含较高Rf点(spot)的馏分合并并真空蒸发得到1.85g标题化合物，其为黄色油状物。将主要含较低Rf点的馏分合并并真空蒸发得到0.64g区域异构体，其为无色粘稠油状物。合并混合的馏分并重新进行色谱法纯化(用30%EtOAc/己烷洗脱)。将含较高Rf的物质合并并真空蒸发得到额外的2.64g标题化合物，其为无色油状物。将含较低Rf的物质合并并真空蒸发得到额外的1.82g区域异构体，其为无色粘稠油状物。
步骤2：制备5-[4-(2-羟基-2-苯基乙氧基)亚苄基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮.
向4-(2-羟基-2-苯基乙氧基)苯甲醛(2.63g,10.8mmol)在无水EtOH(75ml)中的搅拌的溶液中加入2,4-噻唑烷二酮(1.27g,10.8mmol)和哌啶(0.54mL,5.4mmol)，并将所得的溶液加热至回流。将反应混合物回流过夜。将反应混合物冷却至室温。未形成沉淀物。反应混合物的pH为约5。加入乙酸(20滴)。将反应混合物真空蒸发。将物质吸附于硅胶上并进行色谱法纯化(用30-40%EtOAc/己烷洗脱)。合并含有产物的馏分并真空蒸发得到3.18g标题化合物，其为浅黄色固体。C18H17NO4S的MS(ESI-)m/z340.1(M-H)-。
步骤3：制备5-[4-(2-羟基-2-苯基乙氧基)苄基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮.
向5-[4-(2-羟基-2-苯基乙氧基)亚苄基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(1.50g,4.39mmol)在THF(20ml)中的混合物中加入H2O(20ml)、1M NaOH(3ml)、氯化钴(II)六水合物(0.60mg,0.003mmol)和二甲基乙二肟(15mg,0.13mmol)。加入硼氢化钠(240mg,6.33mmol)在0.2M NaOH(3.6ml)中的溶液。反应混合物立即变为深色，但非常快地呈现出澄清的黄色溶液。逐滴加入乙酸直到溶液变为深色(3滴)。约1小时后，反应混合物变淡。加入额外的NaBH4、CoCl2和HOAc，产生深蓝紫色。当颜色褪去，加入更多的NaBH4。当HPLC分析表明反应完成时，将其在H2O和EtOAc之间分配，并将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，滤过并真空蒸发。将所得的泡沫状固体进行色谱法纯化(用50%EtOAc/己烷洗脱)。合并含有产物的馏分并真空蒸发得到1.15g标题化合物，其为白色固体。C18H17NO4S的MS(ESI-)m/z342.1(M-H)-。
步骤4：制备5-[4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)苄基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮.
向5-[4-(2-羟基-2-苯基乙氧基)苄基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(1.00g,2.91mmol)在DCM(35ml)中的搅拌的溶液中加入DMSO(2ml)并将溶液冷却至0°C。加入五氧化二磷(0.83g,2.91mmol)，随后加入三乙胺(1.8mL,13.1mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温。2小时后，将反应混合物在DCM和水之间分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，滤过并真空蒸发。将所得的黄色油状物在硅胶上进行色谱法纯化(用25-35%EtOAc/己烷洗脱)。合并含有产物的馏分并真空蒸发得到0.40g(40%)标题化合物，其为白色固体。用乙醚研磨得到245mg澄清产物。C18H15NO4S的MS(ESI-)m/z340.1(M-H)-。
实施例2:制备5-{4-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮.
步骤1:制备4-[2-(氟苯基)-2-羟基乙氧基]苯甲醛
向2-(4-氟苯基)环氧乙烷(5.60g,40.0mmol)在甲苯(65ml)中的搅拌的溶液中加入4-羟基苯甲醛(7.40g,61.0mmol)、1M NaOH(65ml)和PEG4000(聚乙二醇,0.85g)并将反应混合物在78°C加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(2x150ml)萃取并将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，滤过并真空蒸发。将所得的浅棕色油状物在硅胶上进行色谱法纯化(用30-40%EtOAc/己烷洗脱)。将含较高Rf点的馏分合并并真空蒸发得到2.38g产物的区域异构体，其为白色固体。将含较低Rf点的馏分合并并真空蒸发得到1.54g标题化合物，其为无色粘稠油状物。
步骤2:制备5-{4-[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮.
向乙醛(2.36g,10.8mmol)在无水EtOH(75ml)中的搅拌的溶液中加入2,4-噻唑烷二酮(1.06g,9.07mmol)和哌啶(0.45mL,4.50mmol)，并将所得的溶液加热至回流。回流过夜后，将反应混合物冷却至室温，然后真空蒸发。将残留物吸附于硅胶上并进行色谱法纯化(用30-40%EtOAc/己烷洗脱)。合并含有产物的馏分并真空蒸发得到0.88g标题化合物，其为黄色固体。C18H14FNO4S的MS(ESI-)m/z358.1(M-H)-。
步骤3:制备5-{4-[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮.
向5-{4-[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(0.87g,2.40mmol)在THF/H2O(1:1,20ml)中的搅拌的混合物中加入1M NaOH(2ml)、氯化钴(II)六水合物(0.30g,0.001mmol)、二甲基乙二肟(8.4mg,0.073mmol)以及最后的硼氢化钠(0.13g,3.53mmol)。反应混合物变为深蓝/紫色。较短时间后，深色开始褪色并逐滴加入HOAc，重新产生较深色。当颜色褪去且加入HOAc不能再产生深色时，加入NaBH4再次产生更深的颜色。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在水和EtOAc之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，滤过并真空蒸发。将所得的浅棕色油状物进行色谱法纯化(用35%EtOAc/己烷洗脱)。将含有化合物的馏分合并并真空蒸发得到0.77g浅黄色固体。将黄色固体溶解于THF(8ml)和H2O(8ml)中，并将所得的溶液用CoCl2(小结晶)和2,2'-联吡啶(5mg)处理。最后，以小份加入NaBH4直到持续出现深蓝色。将反应混合物在EtOAc和H2O之间分配，并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，滤过并真空蒸发。将所得稍带颜色的油状物在小硅胶柱上进行色谱法纯化(用25-35%EtOAc/己烷洗脱)。合并含有产物的馏分并真空蒸发得到527mg标题化合物，其为白色固体。C18H16FNO4S的MS(ESI-)m/z360.1(M-H)-。
步骤4:制备5-{4-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮.
向5-{4-[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(0.52g,1.40mmol)在DCM(15ml)中的搅拌的溶液中加入DMSO(0.5ml)并将溶液冷却至0°C。加入五氧化二磷(0.41g,1.44mmol)，随后加入三乙胺(0.90mL,6.48mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温然后搅拌5小时。将反应混合物在DCM和H2O之间分配，并将水相用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，滤过并真空蒸发。将所得的白色固体在小硅胶柱上进行色谱法纯化(用10%EtOAc/DCM洗脱)。合并含有产物的馏分并真空蒸发得到0.25g标题化合物，其为白色固体。C18H14FNO4S的MS(ESI+)m/z359.9(M+H)+。C18H14FNO4S的MS(ESI-)m/z358.0(M-H)-。
实施例3:制备5-{4-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮.
Figure BDA00002627431900311
步骤1:制备2-(2-氟苯基)环氧乙烷.
在0°C向邻氟苯乙烯(5.0g,41.0mmol)和乙酸(2.33mL,40.9mmol)在二噁烷(33ml)和H2O(78ml)中的溶液中分三批加入N-溴代琥珀酰亚胺(8.02g,45.0mol)。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。分批加入碳酸钠(8.68g,81.9mmol)，然后加入1M NaOH(约10ml)并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在水和EtOAc之间分配，并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，滤过并真空蒸发得到5.31g标题化合物，其为稍带颜色的油状物，其无需进一步纯化即可使用。C8H7FO的MS(ESI+)m/z138.1(M+H)+。
步骤2:制备4-[2-(2-氟苯基)-2-羟基乙氧基]苯甲醛.
向2-(2-氟苯基)环氧乙烷(5.30g,38.4mmol)在甲苯(65ml)中的搅拌的溶液中加入4-羟基苯甲醛(7.0g,58.0mmol)、1M NaOH(65ml)和PEG4000(聚乙二醇,0.85g)并将搅拌的混合物在78°C加热过夜。将反应混合物冷却至室温然后用EtOAc(2×150ml)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，滤过并真空蒸发。将所得的浅棕色油状物吸附于硅胶上并进行色谱法纯化(用30-40%EtOAc/己烷洗脱)。存在两个主要点。将含有较高Rf点的馏分合并并真空蒸发得到1.10g标题化合物，其为无色油状物。将含有较低Rf点的馏分合并并真空蒸发得到0.67g区域异构体，其为无色油状物。
步骤3:制备5-{4-[2-(2-氟苯基)-2-羟基乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮.
向乙醛(2.36g,10.8mmol)在无水EtOH(40ml)中的搅拌的溶液中加入2,4-噻唑烷二酮(0.495g,4.23mmol)和哌啶(0.21mL,2.10mmol)，并将所得的溶液加热至回流。回流过夜后，将反应混合物冷却至室温然后真空蒸发。将残留物溶解于EtOAc中并将该溶液用稀HOAc水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，滤过并真空蒸发。将所得的黄色固体用DCM和丙酮洗涤并将滤液真空蒸发。将该物质吸附于硅胶上并进行色谱法纯化(使用10-25%EtOAc/DCM)。将含有化合物的馏分合并并真空蒸发得到0.51g标题化合物，其为黄色固体。C18H14FNO4S的MS(ESI-)m/z358.0(M-H)-。
步骤4:制备5-{4-[2-(2-氟苯基)-2-羟基乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮.
向5-{4-[2-(2-氟苯基)-2-羟基乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(0.52g,1.40mmol)在THF/H2O(1:1,16ml)中的搅拌的混合物中加入1M NaOH(2ml)、氯化钴(II)六水合物(0.2mg,0.0009mmol)、2,2'-联吡啶(50.8mg,0.33mmol)和最后的硼氢化钠(0.11g,2.90mmol)。反应混合物变为深蓝/紫色。较短时间后，深色开始褪色并逐滴加入HOAc，重新产生较深色。当颜色褪去且加入HOAc不能再产生深色时，加入NaBH4再次产生更深的颜色。逐滴加入小份NaBH4和HOAc直到持续出现深蓝色。重复若干次后，HPLC表明反应完成，尽管事实是深蓝色变为浅棕色溶液。将反应混合物在水和EtOAc之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，滤过，并真空蒸发。将所得的浅棕色油状物进行色谱法纯化(用35%EtOAc/己烷洗脱)。将含有化合物的馏分合并并真空蒸发得到0.32g标题化合物，其为白色固体。C18H16FNO4S的MS(ESI-)m/z360.1(M-H)-。
步骤5：制备5-{4-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮.
向5-{4-[2-(2-氟苯基)-2-羟基乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(0.29g,0.80mmol)在DCM(15ml)中的搅拌的溶液中加入DMSO(0.5ml)并将溶液冷却至0°C。加入五氧化二磷(0.23g,0.80mmol)，随后加入三乙胺(0.50mL,3.6mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温。3小时后，加入水并分离各相。将水相的pH调节为约7并将水相用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，滤过并真空蒸发。将所得的白色固体在小硅胶柱上进行色谱法纯化(用10%EtOAc/DCM洗脱)。合并含有产物的馏分并真空蒸发得到0.19g(66%)标题化合物，其为白色固体。C18H14FNO4S的MS(ESI-)m/z358.0(M-H)-。
实施例4:制备5-{4-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮.
Figure BDA00002627431900331
步骤1：制备2-(3-氟苯基)环氧乙烷.
在0°C向间苯乙烯(5.00g,41.0mmol)和乙酸(2.33mL,40.9mmol)在二噁烷(33ml)和H2O(78ml)中的溶液中分三批加入N-溴代琥珀酰亚胺(8.02g,45.0mmol)。将反应混合物温热至室温。4小时后，加入2N NaOH(60ml)并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在水和EtOAc之间分配，并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，滤过，并真空蒸发得到6.30g标题化合物，其为稍带颜色的油状物，其无需纯化即可使用。
步骤2：制备4-[2-(3-氟苯基)-2-羟基乙氧基]苯甲醛.
向2-(3-氟苯基)环氧乙烷(5.60g,40.5mmol)在甲苯(65ml)中的搅拌的溶液中加入4-羟基苯甲醛(7.40g,61.0mmol)、1M NaOH(65ml)和PEG4000(聚乙二醇,0.85g)并将搅拌的混合物在78°C加热过夜。将反应混合物冷却至室温然后用EtOAc(2x150ml)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，滤过并真空蒸发。将所得的浅棕色油状物进行色谱法纯化(用30-40%EtOAc/己烷洗脱)。存在两个主要点。将含有较高Rf点的馏分合并并真空蒸发得到1.78g标题化合物，其为白色固体。将含有较低Rf点的馏分合并并真空蒸发得到0.90g区域异构体，其为接近无色油状物。
步骤3：制备5-{4-[2-(3-氟苯基)-2-羟基乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮.
向乙醛(2.36g,10.8mmol)在无水EtOH(40ml)中的搅拌的溶液中加入2,4-噻唑烷二酮(0.90g,7.69mmol)和哌啶(0.76mL,7.7mmol)，并将所得的溶液加热至回流。6小时后，将反应混合物冷却至室温。将混合物真空蒸发并将残留物溶解于EtOAc中。将溶液用稀HOAc水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，滤过并真空蒸发。将所得的黄色固体溶解于MeOH/DCM中，吸附于硅胶上并进行色谱法纯化(用30%EtOAc/DCM洗脱)。将含有化合物的馏分合并并真空蒸发得到2.17g标题化合物，其为黄色固体。C18H14FNO4S的MS(ESI-)m/z358.1(M-H)-。
步骤4：制备5-{4-[2-(3-氟苯基)-2-羟基乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮.
将5-{4-[2-(3-氟苯基)-2-羟基乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(1.00g,2.78mmol)混悬于THF(15ml)和H2O(10ml)中。向该溶液中加入氯化钴的小结晶，随后加入2,2'-联吡啶(98mg,0.63mmol)。分批加入NaBH4直到持续出现蓝色。颜色逐渐褪去，并通过重复少量加入硼氢化钠和HOAc来重新产生蓝色。当HPLC分析表明反应完成，将反应混合物在EtOAc和H2O之间分配。加入HOAc直到水相的pH为约6。将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，滤过并真空蒸发。将残留物在小硅胶柱上进行色谱法纯化(用20%EtOAc/DCM洗脱)。合并含有产物的馏分并真空蒸发得到0.72g标题化合物，其为白色固体。将该物质重新在小硅胶柱上进行色谱法纯化(用10-20%EtOAc/DCM洗脱)。C18H16FNO4S的MS(ESI-)m/z360.1(M-H)-。
步骤5：制备5-{4-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮.
向5-{4-[2-(3-氟苯基)-2-羟基乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(0.62g,1.70mmol)在DCM(15ml)中的搅拌的溶液中加入DMSO(0.5ml)并将溶液冷却至0°C。加入五氧化二磷(0.49g,1.72mmol)，随后加入三乙胺(1.1mL,7.72mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温。2小时后，HPLC显示反应完成。加入水并分离各相。将水相的pH用2M NaOH调节为约7，然后将水相用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，滤过并真空蒸发。将所得的白色固体在小硅胶柱上进行色谱法纯化(用10%EtOAc/DCM洗脱)。合并含有产物的馏分并真空蒸发得到0.25g标题化合物，其为白色固体。C18H14FNO4S的MS(ESI-)m/z358.0(M-H)-。
实施例5:制备5-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮.
Figure BDA00002627431900351
步骤1：2-(3-甲氧基苯基)环氧乙烷.
在0°C向3-乙烯基茴香醚(5.0g,37.0mmol)和乙酸(2.1mL,37.0mmol)在二噁烷(33ml)和H2O(78ml)中的溶液中分三批加入N-溴代琥珀酰亚胺(7.30g,41.0mmol)。将反应混合物温热至室温然后加入2M NaOH(50ml)。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物在水和EtOAc之间分配，并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，滤过并真空蒸发得到5.60g(100%)标题化合物，其为稍带颜色的油状物。
步骤2：4-[2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲醛.
向2-(3-甲氧基苯基)环氧乙烷(5.60g,37.0mmol)在甲苯(65ml)中的搅拌的溶液中加入4-羟基苯甲醛(6.80g,5.60mmol)、1M NaOH(65ml)和PEG4000(聚乙二醇,0.85g)并将搅拌的混合物在78°C加热过夜。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc(2x150ml)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，滤过并真空蒸发。将所得的浅棕色油状物进行色谱法纯化(用30-40%EtOAc/己烷洗脱)。将含有较高Rf点的馏分合并并真空蒸发得到1.86g(18%)标题化合物，其为澄清无色油状物。将含有较低Rf点的馏分合并并真空蒸发得到0.90g(9%)区域异构体，其为接近无色油状物。
步骤3：5-{4-[2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮.
向4-[2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲醛(1.76g,6.46mmol)在无水EtOH(50ml)中的搅拌的溶液中加入2,4-噻唑烷二酮(0.83g,7.11mmol)和哌啶(0.70mL,7.11mmol)，并将所得的溶液加热至回流。将反应混合物回流过夜然后真空蒸发。将残留物溶解于EtOAc中并将该溶液用水、盐水洗涤(pH用HOAc调节为约5-6)，干燥(Na2SO4)，滤过并吸附于硅胶上。用20-30%EtOAc/DCM进行色谱法纯化后，将含有化合物的馏分合并并真空蒸发得到1.38g(58%)标题化合物，其为黄色固体。C19H17NO5S的MS(ESI-)m/z370.1(M-H)-。
步骤4：5-{4-[2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮.
将5-{4-[2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(1.15g,3.10mmol)溶解于THF(15ml)中。加入H2O(15ml)和足量的THF得到澄清溶液。加入氯化钴的小结晶，随后加入2,2'-联吡啶(109mg,0.70mmol)。分批加入NaBH4直到持续出现蓝色。颜色逐渐褪去，但通过重复少量加入硼氢化钠和HOAc来重新产生颜色。当HPLC表明反应完成时，将反应混合物在EtOAc和H2O之间分配。加入HOAc直到水相的pH为约6，然后将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，滤过并真空蒸发。将残留物在小硅胶柱上进行色谱法纯化(用20%EtOAc/DCM洗脱)。合并含有产物的馏分并真空蒸发得到0.82g(74%)标题化合物，其为白色固体。C19H19NO5S的MS(ESI-)m/z372.0(M-H)-。
步骤5：制备5-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮.
向5-{4-[2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(0.62g,1.7mmol)在DCM(15ml)中的搅拌的溶液中加入DMSO(0.5ml)并将溶液冷却至0°C。加入五氧化二磷(0.52g,1.8mmol)，随后加入三乙胺(1.2mL,8.3mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温。2小时后，加入水并分离各相。将水相的pH用2M NaOH调节为约7。将水相用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，滤过并真空蒸发。将所得的白色固体在小硅胶柱上进行色谱法纯化(用10%EtOAc/DCM洗脱)。合并含有产物的馏分并真空蒸发得到0.33g(54%)标题化合物，其为白色固体。C19H17NO5S的MS(ESI+)m/z372.0(M+H)+。C19H17NO5S的MS(ESI-)m/z370.1(M-H)-。
实施例6:制备5-{4-[2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮.
Figure BDA00002627431900361
步骤1：制备2-(2-甲氧基苯基)环氧乙烷.
在0°C向2-乙烯基茴香醚(5.0g,0.037mol)和乙酸(2.1mL,37mmol)在二噁烷(33ml)和H2O(78ml)中的溶液中分三批加入N-溴代琥珀酰亚胺(7.30g,40.1mmol)。将反应混合物温热至室温并在1小时后，加入2M NaOH(50ml)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在水和EtOAc之间分配，并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，滤过并真空蒸发得到7.56g稍带颜色的油状物。将其溶解于二噁烷中，加入2N NaOH并将反应混合物在室温搅拌过夜。重复进行含水后处理，得到5.60g标题化合物，其为接近无色油状物。
步骤2：制备4-[2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲醛.
向2-(2-甲氧基苯基)环氧乙烷(5.60g,37.3mmol)在甲苯(65ml)中的搅拌的溶液中加入4-羟基苯甲醛(6.80g,56.0mmol)、1M NaOH(65ml)和PEG4000(聚乙二醇,0.85g)并将搅拌的混合物在78°C加热过夜。将反应混合物冷却至室温，然后将其用EtOAc(2x150ml)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，滤过并真空蒸发。将所得的浅油状物吸附于硅胶上并进行色谱法纯化(用30-40%EtOAc/己烷洗脱)。存在两个主要点。将含有较高Rf点的馏分合并并真空蒸发得到1.71g(17%)区域异构体，其为棕色油状物。将含有较低Rf点的馏分合并并真空蒸发得到2.05g(20%)标题化合物，其为黄色固体。
步骤3：制备(5Z)-5-{4-[2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮.
向4-[2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲醛(1.71g,6.28mmol)在无水EtOH(50ml)中的搅拌的溶液中加入2,4-噻唑烷二酮(0.81g,6.91mmol)和哌啶(0.68mL,6.9mmol)，并将所得的溶液加热至回流。将反应混合物回流过夜然后真空蒸发。将残留物溶解于EtOAc中并将该溶液用HOAc水溶液(pH5-6)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，滤过并真空蒸发。将残留物吸附于硅胶上并在硅胶上进行色谱法纯化(用20-40%EtOAc/DCM洗脱)。合并含有产物的馏分并真空蒸发得到1.87g(80%)标题化合物，其为浅黄色固体。C19H17NO5S的MS(ESI-)m/z370.1(M-H)-。
步骤4：5-{4-[2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]苄基}-1，3-噻唑烷-2,4-二酮.
将(5Z)-5-{4-[2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(1.00g,2.69mmol)溶解于THF(20ml)中。加入水(20ml)，然后加入足量的额外的THF得到澄清溶液。加入氯化钴的小结晶，随后加入2,2'-联吡啶(95mg,0.61mmol)。将反应混合物冷却至0°C。分批加入NaBH4直到持续出现蓝色。颜色逐渐褪去，但通过重复少量加入硼氢化钠和HOAc来重新产生颜色。当HPLC表明反应完成时，将反应混合物在EtOAc和H2O之间分配。加入HOAc直到水相的pH为约6，并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，滤过并真空蒸发。将残留物在小硅胶柱上进行色谱法纯化(用20%EtOAc/DCM洗脱)。合并含有产物的馏分并真空蒸发得到0.63g(63%)标题化合物，其为白色固体。C19H19NO5S的MS(ESI-)m/z372.1(M-H)-。
步骤5：制备5-{4-[2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮.
在0°C向五氧化二磷(0.30g,1.10mmol)在DCM(8ml)中的搅拌的溶液中加入5-{4-[2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(0.20g,0.54mmol)在DCM(8ml)中的溶液，随后加入二甲基亚砜(0.20mL,2.80mmol)。搅拌15分钟后，加入N,N-二异丙基乙胺(0.28mL,1.60mmol)。45分钟后，将反应混合物投进冷的饱和的NaHCO3中并用EtOAc(×2)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，滤过并真空蒸发。将残留物在小硅胶柱上进行色谱法纯化(用0-10%EtOAc/DCM洗脱)。合并含有产物的馏分并真空蒸发得到175mg(88%)标题化合物，其为浅黄色固体。C19H17NO5S的MS(ESI-)m/z370.1(M-H)-。
实施例7:制备5-{4-[2-(3-氯苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮.
步骤1：2-(3-氯苯基)环氧乙烷.
在0°C向间氯苯乙烯(5.70g,41.0mmol)和乙酸(2.33mL,40.9mmol)在二噁烷(33ml)和H2O(78ml)中的溶液中分三批加入N-溴代琥珀酰亚胺(8.02g,45.0mmol)。将反应混合物温热至室温。4小时后，加入2N NaOH(60ml)并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在水和EtOAc之间分配，并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，滤过并真空蒸发得到6.20g稍带颜色的油状物，其无需纯化即可使用。
步骤2：4-[2-(3-氯苯基)-2-羟基乙氧基]苯甲醛.
向2-(3-氯苯基)环氧乙烷(6.20g,40.0mmol)在甲苯(65ml)中的搅拌的溶液中加入4-羟基苯甲醛(7.30g,60.0mmol)、1M NaOH(65ml)和PEG4000(聚乙二醇,0.85g)并将搅拌的混合物在78°C加热三小时。将反应混合物冷却至室温然后用EtOAc(2x150ml)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，滤过并真空蒸发。将所得的浅棕色油状物吸附于硅胶上并进行色谱法纯化(用25-40%EtOAc/己烷洗脱)。存在两个主要点。将含有较高Rf点的馏分合并并真空蒸发得到1.08g(10%)预期产物，其为无色油状物。将含有较低Rf点的馏分合并并真空蒸发得到0.95g(8%)区域异构体，其为无色油状物44B。还回收了一些起始环氧化物(2.85g)。
步骤3：5-{4-[2-(3-氯苯基)-2-羟基乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮.
向4-[2-(3-氯苯基)-2-羟基乙氧基]苯甲醛(1.08g,3.90mmol)在无水EtOH(50ml)中的搅拌的溶液中加入2,4-噻唑烷二酮(0.50g,4.29mmol)和哌啶(0.42mL,4.3mmol)，并将所得的溶液加热至回流然后在室温搅拌过夜。将反应混合物真空蒸发并将残留物溶解于EtOAc中。将溶液用HOAc水溶液(pH5-6)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，滤过并真空蒸发。将残留物吸附于硅胶上并进行色谱法纯化(用10-20%EtOAc/DCM洗脱)。合并含有产物的馏分并真空蒸发得到1.31g(89%)产物，其为浅黄色固体。C18H14ClNO4S的MS(ESI+)m/z375.0(M+H)+。C18H14ClNO4S的MS(ESI-)m/z374.1(M-H)-。
步骤4：5-{4-[2-(3-氯苯基)-2-羟基乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮
将5-{4-[2-(3-氯苯基)-2-羟基乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(0.74g,2.00mmol)溶解于THF(20ml)中。加入水(20ml)，然后加入更多的THF直到所有固体溶解。加入氯化钴的小结晶，随后加入2,2'-联吡啶(69mg,0.44mmol)。将反应混合物冷却至0°C。分批加入NaBH4直到持续出现蓝色。颜色逐渐褪去，但通过重复少量加入硼氢化钠和HOAc来重新产生颜色。当HPLC表明反应完成时，将反应混合物在EtOAc和H2O之间分配。加入HOAc直到水相的pH为约6，然后将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，滤过并真空蒸发。将残留物在小硅胶柱上进行色谱法纯化(用0-10%EtOAc/DCM洗脱)。合并含有产物的馏分并真空蒸发得到0.44g(59%)，其为粘稠黄色固体。C18H16ClNO4S的MS(ESI-)m/z376.1(M-H)-。
步骤5：制备5-{4-[2-(3-氯苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮.
在0°C向五氧化二磷(0.38g,1.30mmol)在DCM(8ml)中的搅拌的溶液中加入5-{4-[2-(3-氯苯基)-2-羟基乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(0.25g,0.66mmol)在DCM(8ml)中的溶液，随后加入二甲基亚砜(0.23mL,3.30mml)。搅拌15分钟后，加入N,N-二异丙基乙胺(0.34mL,2.00mmol)。45分钟后，将反应混合物倒入冷的饱和的NaHCO3中并将混合物用EtOAc(x2)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，滤过并真空蒸发。将残留物在小硅胶柱上进行色谱法纯化(用0-15%EtOAc/DCM洗脱)。合并含有产物的馏分并真空蒸发得到117mg(47%)白色固体。C18H14ClNO4S的MS(ESI-)m/z374.1(M-H)-。
实施例8:测定
用于测量降低的PPARγ受体活化的测定
尽管一般认为PPARγ受体的活化是选择具有抗糖尿病和胰岛素敏化药理的分子的选择标准，但本发明发现，这种受体的活化应该是负面的选择标准。之所以从这种化学空间中选择分子，是因为它们具有降低的PPARγ活化的性能(不仅仅是选择性)。与吡格列酮相比，最优的化合物将具有至少10倍降低的效能，并且小于在体外进行的PPARγ受体反式激活试验中由罗格列酮产生的完全活化的50%。通过首先评价分子与PPARγ的配体结合域的相互作用来进行该试验。这将用市售相互作用试剂盒来进行，该试剂盒通过荧光测定直接相互作用，使用罗格列酮作为阳性对照。进一步的测定将以类似于Lehmann等人所述的方式进行[Lehmann JM,Moore LB,Smith-Oliver TA:An Antidiabetic Thiazolidinedione is a High Affinity Ligand for PeroxisomeProliferator-activated Receptor(PPAR)J.Biol.Chem.(1995)270:12953]，但使用荧光素酶作为报道子，如Vosper等人[Vosper,H.,Khoudoli,GA,Palmer,CN(2003)The peroxisome proliferators activated receptor d is required for thedifferentiation of THP-1moncytic cells by phorbol ester.Nuclear Receptor1:9]所述。将化合物储备液溶于DMSO并且以0.1-100μM的终浓度加入到细胞培养物中，相对活化计算为报道子基因(荧光素酶)的诱导，并通过对照质粒(control plasmid，编码半乳糖苷酶)的表达来校正。吡格列酮和罗格列酮将用作如上所述的参比化合物。
除了在体外显示出PPARγ受体活化的降低外，所述的化合物还不会在动物中产生显著的受体活化。根据P2(肝中异位脂肪生成的生物标志物)的表达所测定的结果，与吡格列酮和罗格列酮(它们在此条件下提高P2表达)相反，以对体内胰岛素敏化作用产生全效的剂量给药的化合物(见下文)不会提高PPARγ在肝中的活化[Matsusue K,Haluzik M,LambertG，Yim S-H,OksanaGavrilova O,Ward JM,Brewer B,Reitman ML,Gonzalez FJ.(2003)Liver-specific disruption of PPAR in leptin-deficient mice improves fatty liverbut aggravates diabetic phenotypes.J.Clin.Invest.;111:737]。
胰岛素敏化和抗糖尿病药理学特性在KKAY小鼠中按照先前的报道来测定[Hofmann,C.,Lornez,K.,and Colca,J.R.(1991).Glucose transportdeficiency corrected by treatment with the oral anti-hyperglycemic agentPioglitazone.Endocrinology,129:1915-1925]。将化合物配制于1%羧甲基纤维素钠和0.01%吐温20中，并通过口服强饲法每日给药。在每天一次处理进行4天后，从眶后(retro-orbital)采集处理血样，并如Hofmann等人描述的分析葡萄糖、甘油三酯和胰岛素。产生葡萄糖、甘油三酯类和胰岛素至少80%的最大降低的化合物剂量不会显著增加P2在这些小鼠肝脏中的表达。
测量PPARγ受体活化
本发明几种示例化合物结合PPARγ的能力通过使用市售结合测定来测量(In vitrogen Corporation，Carlsbad，CA)，这种测量测定了试验化合物结合PPAR-LBD/Fluormone PPAR Green复合物的能力。对于试验化合物的每一浓度，使用4个单独的孔(一式四份)，每一测定进行三次，来进行这些测定。数据为三次实验所得的值的平均值和SEM。将罗格列酮用作每次实验中的阳性对照。加入所示浓度的化合物，其范围在0.1-100微摩尔。
用本发明的示例性化合物处理的糖尿病KKAY小鼠中的葡萄糖、胰岛素和甘油三酯
胰岛素敏化和抗糖尿病药理作用按先前报道在KKAY小鼠中测量[Hofmann,C.,Lornez,K.,and Colca,J.R.(1991).Glucose transport deficiencycorrected by treatment with the oral anti-hyperglycemic agent Pioglitazone.Endocrinology,129:1915-1925]。将化合物配制于1%羧甲基纤维素钠和0.01%吐温20中，并通过口服强饲法每日给药。在每天一次处理进行4天后，从眶后采集处理血样，并如Hofmann等人描述的分析葡萄糖、甘油三酯和胰岛素。产生葡萄糖、甘油三酯类和胰岛素至少80%的最大降低的化合物剂量不会显著增加P2在这些小鼠肝脏中的表达。
用本发明的示例性化合物处理的糖尿病KKAY小鼠中的葡萄糖、胰岛素和甘油三酯
通过混悬配制化合物且以93mg/kg口服给药于KKAY小鼠4天。将化合物首先溶于DMSO，然后置于包含7-10%DMSO，1%甲基羧基纤维素钠，和0.01%吐温20的水性悬浮液中。在第五天，将小鼠禁食且在最后一次给药约18小时后获得血液样品。通过标准测定方法测量参数。数据为平均值和SEM，N=6-12只小鼠。
本发明的PPARγ节制性化合物可通过限制由核转录因子的直接和部分活化引起的副作用更有效用于治疗由代谢炎症引起的疾病，诸如糖尿病和代谢综合征。
因为本发明的化合物引起降低的PPARγ活化，预期这些化合物适用于与其它具有抗糖尿病活性的化合物(诸如二甲双胍、DDP-4抑制剂)或其它抗糖尿病药(其通过不同机理作用)组合以增加GLP1或胰岛素的作用或分泌。特别是因为降低的PPARγ相互作用，这些化合物还可与降低脂质的他汀类药物诸如阿托伐他汀等特别良好地组合用于治疗与代谢炎性疾病相关的血脂障碍。还预期式I的化合物和其它抗糖尿病化合物的组合可比与活化PPAR的化合物的组合更有效治疗糖尿病，因为它们将避免与PPARγ活化相关的副作用，该副作用可包括体积膨胀(volume expansion)、水肿和骨丢失。
其它实施方案
应理解尽管结合详细的说明描述了本发明，但是上述描述用于说明，而不限制本发明的范围，本发明的范围由所要求的权利要求书的范围限定。其它方面，优点和改进都在权利要求书的范围内。

Claims (22)

1.治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或者非酒精性脂肪肝炎(NASH)的方法，包括向患者给药药物组合物，该药物组合物包含式I的化合物或者其药用盐：
Figure FDA00002627431800011
其中：
R1和R4各自独立选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团和烷氧基任选取代有1-3个卤素；
R2为卤素、羟基或者任选取代的脂族基团且R'2为H，或者R2和R'2一起形成氧代基团；
R3为H；且
环A为苯基。
2.权利要求1的方法，其中R3为H。
3.权利要求1或者2的方法，其中R4为H、甲基、甲氧基、乙氧基、-O-异丙基、-OCHF2或者-OCF3。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中R4为H。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中R1为H、卤素或者烷氧基。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中R1为H。
7.权利要求1-5中任一项的方法，其中R1为卤素。
8.权利要求7的方法，其中R1在苯环的对位或者间位。
9.权利要求7的方法，其中R1在苯环的间位。
10.权利要求8或者9的方法，其中R1为F或者Cl。
11.权利要求1-5中任一项的方法，其中R1为烷氧基。
12.权利要求11的方法，其中R1在苯环的间位或者邻位。
13.权利要求11的方法，其中R1在苯环的间位。
14.权利要求12或者13的方法，其中R1为甲氧基、乙氧基或者-O-异丙基。
15.权利要求12或者13的方法，其中R1为-OCHF2或者-OCF3。
16.权利要求1-15中任一项的方法，其中R'2为H。
17.权利要求16的方法，其中R2为羟基。
18.权利要求1-15中任一项的方法，其中R2和R'2一起形成氧代基团。
19.权利要求1的方法，其中所述式I的化合物为
Figure FDA00002627431800021
20.权利要求1-19中任一项的方法，其中该组合物还包含利尿药、他汀类药、血管紧张素II受体阻断剂、肾素抑制剂、β肾上腺素能阻断剂或者它们的组合。
21.权利要求20的方法，其中该组合物还包含糖皮质激素激动剂。
22.权利要求21的方法，其中所述糖皮质激素激动剂选自可的松、氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、倍他米松、曲安西龙或者它们的任何组合。
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