BR112014009306B1 - Compostos de (hetero)aril ciclopropilamina como inibidores de lsd1 - Google Patents

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Matthew Colin Thor Fyfe
Marc Martinell Pedemonte
María De Los Ángeles Estiarte Martínez
Nuria Valls Vidal
Guido Kurz
Julio Cesar Castro Palomino Laria
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Abstract

compostos de (hetero)aril ciclo-propilamina como inibidores de lsd1. a invenção refere-se aos compostos de (hetero)aril ciclo-propilamina, incluindo particularmente os compostos de fórmula i como descrito e definido aqui, e seu uso em terapia, incluindo, por exemplo, no tratamento ou prevenção do câncer, uma doença ou condição neurológica, ou uma infecção viral. i

Description

[001] A invenção refere-se a compostos de (hetero)arilciclo- propilamina, particularmente compostos de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib e Ic, mais particularmente compostos de fórmulas I e Ia, como descritos e definidos aqui, e seu uso em terapia, incluindo por exemplo, no tratamento ou prevenção do câncer, uma doença neurológica, ou uma infecção viral.
[002] A expressão de gene aberrante no tecido afetado em comparação ao tecido normal é uma característica comum de muitas doenças humanas. Isto é verdade para câncer e muitas doenças neurológicas que são caracterizadas por alterações nos padrões de expressão de gene. Os padrões de expressão de gene são controlados em múltiplos níveis na célula. O controle de expressão de gene pode ocorrer por modificações do DNA. A metilação do promotor de DNA está associada com a supressão de expressão de gene. Vários inibidores de metilação de DNA são aprovados para uso clínico incluindo o grande sucesso VidazaTM. Outra classe de modificações envolve as histo- nas que formam o andaime de proteína em que o DNA normalmente está associado com (enrolado ao redor) em células eucarióticas. As histonas desempenham um papel crucial na organização do DNA, e o enrolamento e desenrolamento regulado de DNA ao redor das histo- nas são críticos no controle da expressão de gene - DNA enrolado não é tipicamente acessível para transcrição de gene. Várias modificações de histona foram descobertas incluindo acetilação de histona, metila- ção de histona lisina, metilação de histona arginina, ubiquinilação de histona, e sumoilação de histona, muitos dos quais modificam a acessibilidade ao DNA associado pela maquinaria transcricional de células. Estas marcas de histona servem para recrutar vários complexos de proteína envolvidos na transcrição e repressão. Um número crescente de estudos está retratando um quadro complicado de como várias combinações de marcas de histona controlam a expressão de gene de uma maneira específica do tipo de célula e um novo termo foi dado para capturar este conceito: o código de histona.
[003] A marca de histona prototípica é a acetilação de histona. Histona acetil transferase e histona desacetilases são as máquinas catalíticas envolvidas na modulação desta marca de histona embora tipicamente estas enzimas façam parte dos complexos de múltiplas proteínas que contêm outras proteínas envolvidas na leitura e modificação das marcas de histona. Os componentes destes complexos de proteína são tipicamente específicos do tipo de célula e tipicamente compreendem reguladores transcricionais, repressores, correpresso- res, receptores associados com a modulação da expressão de gene (por exemplo, receptor de estrogênio ou androgênio). Inibidores de his- tona desacetilase alteram o perfil de acetilação de histona de cromati- na. Consequentemente, os inibidores de histona desacetilase como Vorinostat (SAHA), Trichostatin A (TSA), e muitos outros foram mostrados para alterar a expressão de gene em vários modelos animais in vitro e in vivo. Clinicamente, os inibidores de histona desacetilase demonstraram atividade na determinação do câncer e são investigados para indicações de oncologia bem como para condições neurológicas e outras doenças.
[004] Outra modificação que é envolvida na regulação da expressão de gene é a metilação de histona incluindo metilação de lisina e arginina. O estado de metilação de histona lisinas recentemente mostrou ser importante dinamicamente na regulação da expressão de gene.
[005] Um grupo de enzimas conhecidas como histona lisina metil transferases e histona lisina desmetilases está envolvido nas modifica- ções de histona lisina. Uma enzima histona lisina desmetilase humana particular chamada Lisina Deametilase-1 Específica (LSD1) foi descoberta recentemente (Shi et al. (2004) Cell 119:941) estar envolvida nesta modificação de histona crucial. LSD1 tem um grau justo de similaridade estrutural, e identidade/homologia de aminoácido para polia- mina oxidases e monoamina oxidases, todos dos quais (isto é, MAO- A, MAO-B e LSD1) são amina oxidases dependentes de flavina que catalisam a oxidação de ligações de nitrogênio-hidrogênio e/ou ligações de nitrogênio carbono. LSD1 foi reconhecida como um alvo interessante para o desenvolvimento de novos fármacos para tratar o câncer, doenças neurológicas e outras condições.
[006] Compostos contendo ciclopropilamina são conhecidos por inibirem vários alvos medicamente importantes incluindo as amina oxidases como Monoamina Oxidase A (MAO-A; ou MAOA), Monoamina Oxidase B (MAO-B; ou MAOB), e Desmetilase-1 Específica de Lisina (LSD1). Tranilcipromina (da mesma forma conhecida como 2- fenilciclopropilamina) que é o ingrediente ativo de Parnate® e um dos melhores exemplos conhecidos de uma ciclopropilamina é conhecido por inibir todas destas enzimas. Considerando que a inibição de MAO- A pode causar efeitos colaterais indesejados, seria desejável identificar os derivados de ciclopropilamina que exibem a atividade inibidora de LSD1 potente enquanto sendo destituídos de ou tendo atividade inibidora de MAO-A substancialmente reduzida.
[007] Devido à falta de tratamentos adequados para condições tais como câncer e neurodegeneração, há uma necessidade desesperada por fármacos de modificação de doença e fármacos que trabalham na inibição de novos alvos. Há uma necessidade desse modo pelo desenvolvimento de inibidores de LSD1, particularmente aqueles, que seletivamente inibem LSD1.SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[008] A presente invenção refere-se à identificação de compostos e seu uso no tratamento ou prevenção de doenças. A invenção fornece compostos de (hetero)arilciclopropilamina, incluindo os compostos de Fórmulas I, Ia,Ia-1, Ib e Ic, e particularmente os compostos I, Ia e Ia-1, como descritos e definidos aqui. A presente invenção particularmente fornece um composto de Fórmulas I, Ia, Ia-1,Ib e Ic, e particularmente um composto de Fórmulas I, Ia e Ia-1, composições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic, e particularmente um composto de Fórmulas I, Ia ou Ia-1, e um veículo farmaceuticamente aceitável, e seus usos para tratar doenças. Um uso do composto de Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib e Ic é para tratar ou prevenir o câncer. Outro uso para o composto de Fórmulas I, Ia, Ia-1,Ib e Ic é para inibir a LSD1. A invenção refere-se desse modo a um composto de Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic, e particularmente um composto de Fórmulas I, Ia ou Ia-1, para uso no tratamento ou prevenção de câncer. A presente invenção também refere-se a um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib e Ic, e particularmente a composto das Fórmulas I, Ia ou Ia-1, para uso no tratamento ou prevenção de uma doença neurológica. A presente invenção também refere-se a um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib e Ic, e particularmente um composto das Fórmulas I, Ia ou Ia-1, para uso no tratamento ou prevenção de uma infecção viral.
[009] Consequentemente, a presente invenção fornece um composto da Fórmula I e refere-se, em particular, ao composto da Fórmula I para uso como um medicamento:
Figure img0001
[0010] em que:
[0011] A é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou heteroari- la é opcionalmente substituída com um ou mais R1;
[0012] B é H, R1 ou -L1-E;
[0013] E é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R2;
[0014] L1 é uma ligação, -O-, -NH-, -N(C1-4 alquil)-, C1-4 alquilenoou heteroC1-4alquileno;
[0015] L2 é uma ligação e D é um grupo cíclico selecionado a partirde:
[0016] um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, e
[0017] um sistema de anel policíclico de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico saturado, em que o sistema de anel policíclico contém de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S,
[0018] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[0019] em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico (i) ou (ii) são opcionalmente oxidados para formar grupos CO,
[0020] em que um ou mais átomo(s) de S no grupo cíclico (i) ou (ii), se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar independentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[0021] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é opcionalmente substituído com um ou mais R3;
[0022] ou L2 é C1-4 alquileno e D é um grupo cíclico selecionado apartir de:
[0023] um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, e
[0024] um sistema de anel saturado policíclico de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico, em que o sistema de anel saturado policíclico contém de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S,
[0025] em que o grupo cíclico (iii) ou (iv) é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[0026] em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico (iii) ou (iv) são opcionalmente oxidados para formar grupos CO,
[0027] em que um ou mais átomo(s) de S no grupo cíclico (iii) ou (iv), se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar independentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[0028] em que o grupo cíclico (iii) ou (iv) é opcionalmente substituído com um ou mais R3;
[0029] cada R1 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, ciclila, amino, amido, hidroxila, nitro, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfinila, sulfonila, sul- fonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, O-carbóxi, C-carbóxi, carbamato e ureia;
[0030] cada R2 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, ciclila, amino, amido, hidroxila, nitro, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfinila, sulfonila, sul- fonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, O-carbóxi, C-carbóxi, carbamato e ureia;
[0031] cada R3 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, ciclila, amino, amido, hidroxila, nitro, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfinila, sulfonila, sul- fonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, O-carbóxi, C-carbóxi, carbamato e ureia; e
[0032] cada Rw, Rx, Ry e Rz é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halo e C1-4 alquila.
[0033] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto da Fórmula I em que Rw, Rx, Ry e Rz são cada qual hidrogênio, isto é, um composto de fórmula Ia, e refere-se, em particular, ao composto da Fórmula Ia para uso como um medicamento:
Figure img0002
Ia
[0034] em que:
[0035] A é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou heteroari- la é opcionalmente substituída com um ou mais R1;
[0036] B é H, R1 ou -L1-E;
[0037] E é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R2;
[0038] L1 é uma ligação, -O-, -NH-, -N(C1-4 alquil)-, C1-4 alquilenoou heteroC1-4alquileno;
[0039] L2 é uma ligação e D é um grupo cíclico selecionado a partirde:
[0040] um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, e
[0041] um sistema de anel policíclico de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico saturado, em que o sistema de anel policíclico contém de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S,
[0042] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é ligado ao restante do composto da Fórmula Ia por um átomo de C do anel,
[0043] em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico (i) ou (ii) são opcionalmente oxidados para formar grupos CO,
[0044] em que um ou mais átomo(s) de S no grupo cíclico (i) ou (ii), se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar inde- pendentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[0045] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é opcionalmente substituído com um ou mais R3;
[0046] ou L2 é C1-4 alquileno e D é um grupo cíclico selecionado a partir de:
[0047] um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, e
[0048] um sistema de anel saturado policíclico de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico, em que o sistema de anel saturado policíclico contém de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S,
[0049] em que o grupo cíclico (iii) ou (iv) é ligado ao restante do composto da Fórmula Ia por um átomo de C do anel,
[0050] em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico (iii) ou (iv) são opcionalmente oxidados para formar grupos CO,
[0051] em que um ou mais átomo(s) de S no grupo cíclico (iii) ou (iv), se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar independentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[0052] em que o grupo cíclico (iii) ou (iv) é opcionalmente substituído com um ou mais R3;
[0053] cada R1 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, ciclila, amino, amido, hidroxila, nitro, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfinila, sulfonila, sul- fonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, O-carbóxi, C-carbóxi, carbamato e ureia;
[0054] cada R2 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, ciclila, amino, amido, hidroxila, nitro, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfinila, sulfonila, sul- fonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, O-carbóxi, C-carbóxi, carbamato e ureia; e
[0055] cada R3 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, ciclila, amino, amido, hidroxila, nitro, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfinila, sulfonila, sul- fonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, O-carbóxi, C-carbóxi, carbamato e ureia.
[0056] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto defórmula Ia como definido acima em que os substituintes da porção de ciclopropila -A-B e -NH-L2-D estão na configuração trans, isto é, um composto de fórmula Ia-1:
Figure img0003
Ia-1
[0057] em que os grupos e variáveis de fórmula Ia-1, incluindo A, B, D, E, L1, L2, R1, R2 e R3, são como definidos acima em relação a um composto de fórmula Ia. A representação química acima para um composto de fórmula Ia-1 não pretende indicar estereoquímica absoluta dos dois centros quirais no anel de ciclopropila, porém, apenas sua estereoquímica relativa (que é trans). Desse modo, um composto de fórmula Ia-1 provavelmente pode ser representado como
Figure img0004
[0058] Um composto de fórmula Ia-1, portanto, refere-se aos trans isômeros oticamente ativos individuais bem como quaisquer misturas dos mesmos.
[0059] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula I como definido acima em que cada Rw, Rx, Ry e Rz é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halo e C1-4 alquila com a condição que pelo menos um dentre R w, Rx, Ry e Rz não seja hidrogênio; cujo composto é referido como um composto de fórmula Ib no seguinte. Em uma modalidade mais preferida, Rw é selecionado a partir de halo e C1-4 alquila, preferivelmente, de flúor e metila, e cada Rx, Ry e Rz é hidrogênio. Um composto de fórmula I em que Rw é selecionado a partir de halo e C1-4 alquila, preferivelmente, de flúor e metila, e cada Rx, Ry e Rz é hidrogênio é referido como um composto de fórmula Ic no seguinte.
[0060] Da mesma forma incluídos dentro do escopo da invenção são todos os isômeros, incluindo todos os estereoisômeros e misturas dos mesmos, dos compostos de fórmula I, Ia, Ia-1, Ib e Ic. Todos os sais e solvatos, preferivelmente, sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos, dos compostos de fórmula I, Ia, Ia-1, Ib e Ic são da mesma forma abrangidos dentro do escopo da invenção. Além disso, todas as formas físicas (incluindo formas amorfas e cristalinas) de quaisquer tais compostos são da mesma forma abrangidos dentro do escopo da invenção. Qualquer referência a um composto de fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic deve ser construída, a menos que de outra maneira indicado, como uma referência a um composto de fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (respectivamente), qualquer isômero do mesmo (incluindo qualquer estereoisômero do mesmo ou quaisquer misturas dos mesmos), qualquer sal do mesmo (incluindo qualquer sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), qualquer solvato do mesmo (incluindo qualquer solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo), e qualquer forma física do mesmo.
[0061] Os compostos de fórmula Ia, incluindo da mesma forma os compostos de fórmula Ia-1, são compostos particularmente preferidos de acordo com a presente invenção. Os compostos mais preferidos da invenção são os compostos de fórmula Ia-1.
[0062] Qualquer desenho químico ou fórmula dada aqui é preten- dido representar formas não rotuladas bem como formas isotopica- mente rotuladas dos compostos da invenção. Compostos isotopica- mente rotulados têm estruturas descritas pelas fórmulas dadas aqui exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa selecionado. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, 23 11 13 14 15 18 17 31or, coro e o o, tas como H, H, C, C, C, N, O, O, P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, e 125I, respectivamente. Tais compostos isotopica- mente rotulados são úteis em estudos metabólicos (preferivelmente, com 14C), estudos cinéticos de reação (com, por exemplo 2H ou 3H), técnicas de detecção ou imageamento [tal como tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou tomografia computadorizada por emissão fotônica única (SPECT)] incluindo ensaios de distribuição de tecido de substrato ou fármaco, ou em tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um composto rotulado por 18F ou 11C pode ser particularmente preferido para estudos de PET ou SPECT. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados tal como deutério (isto é, 2H) pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de estabilidade metabólica maior, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzidas. Particularmente preferidas são as formas deuteradas dos compostos da invenção, isto é, um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib e Ic acima em que um ou mais átomos de hidrogênio foi(foram) substituído(s) com deutério. Compostos isotopica- mente rotulados da invenção podem geralmente ser preparados realizando-se os procedimentos descritos nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritos abaixo substituindo-se um reagente isotopi- camente rotulado facilmente disponível para um reagente não isotopi- camente rotulado. Além da forma rotulada, todas as formas isotopica- mente rotuladas dos compostos de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib e Ic são in- cluídas dentro do escopo da invenção.
[0063] Em um composto de fórmulas I, Ia, Ib ou Ic, os substituintes -A-B e -NH-L2-D na porção de ciclopropila estão preferivelmente, na configuração trans.
[0064] Os compostos de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib e Ic são inibidores potentes de LSD1 e, portanto, podem ser úteis para o tratamento ou prevenção de qualquer doença associada com LSD1.
[0065] A invenção desse modo fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic e um veículo farmaceuticamente aceitável. Modalidades preferidas do composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib e Ic, por exemplo, para uso nas composições da invenção, são definidas e descritas aqui abaixo em mais detalhes.
[0066] Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar ou prevenir uma doença compreendendo administrar a um paciente (preferivelmente, um humano) em necessidade de tal tratamento ou prevenção, uma quantidade de um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (como descrito acima ou como definido nas modalidades da mesma como descrito abaixo) eficaz para tratar ou prevenir a referida doença. Em uma modalidade, tal doença é uma doença associada com LSD1.
[0067] Em um aspecto relacionado, a invenção fornece um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (como descrito acima ou como definido nas modalidades da mesma como descrito abaixo) para uso como um medicamento. Em uma modalidade mais específica, a invenção fornece um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic para uso no tratamento ou prevenção de uma doença associada com LSD1.
[0068] Em ainda outro aspecto, a invenção fornece um método de inibir a atividade de LSD1 compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tratamento, uma quantidade de um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic suficiente para inibir a atividade de LSD1. Preferivelmente, o paciente é um humano. Em um aspecto relacionado, a invenção fornece um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic como aqui definido para uso como um inibidor de LSD1. Modalidades preferidas dos compostos das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic para uso aqui são como descrito em mais detalhes abaixo.
[0069] Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar ou prevenir o câncer compreendendo administrar a um paciente (preferivelmente, um humano) em necessidade de tal tratamento ou prevenção, uma quantidade de um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (como definido acima ou como definido nas modalidades descritas em mais detalhes aqui) suficiente para tratar ou prevenir tal câncer. Em um aspecto relacionado, a invenção fornece um método de tratar ou prevenir o câncer em que o referido câncer é escolhido dentre câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de próstata, câncer colorretal, câncer cerebral, câncer de pele, câncer de sangue (por exemplo, leucemia, incluindo, por exemplo, leucemia mielogenosa aguda (AML), leucemia mielogenosa crônica (CML), leucemia neutrofílica crônica, leucemia eosinofílica crônica, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia linfoblástica aguda (ALL), ou leucemia de célula pilosa), linfoma e mieloma, compreendendo administrar a um paciente (preferivelmente, um humano) em necessidade de tal tratamento ou prevenção, uma quantidade de um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (como definido acima ou como definido nas modalidades descritas em mais detalhes aqui) suficiente para tratar ou prevenir tal câncer. Em ainda um aspecto mais específico, o referido câncer é escolhido dentre câncer de próstata, cerebral, colorretal, pulmão, mama, pele, e sangue. Em um aspecto, o câncer é câncer de próstata. Em um aspecto, o câncer é câncer de pulmão. Em um aspecto, o câncer é câncer cerebral. Em um aspecto, o câncer é câncer do sangue (por exemplo, leu cemia, incluindo, por exemplo, leucemia mielogenosa aguda (AML), leucemia mielogenosa crônica (CML), leucemia neutrofílica crônica, leucemia eosinofílica crônica, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia linfoblástica aguda (ALL), ou leucemia de célula pilosa). Em um aspecto, o câncer é câncer de mama. Em um aspecto, o câncer é câncer colorretal. Em um aspecto, o câncer é linfoma. Em um aspecto, o câncer é mieloma. Em uma modalidade preferida, o método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic suficiente para tratar ou prevenir o referido câncer. Em um aspecto preferido, a quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic é uma quantidade suficiente para inibir LSD1. Em outro aspecto preferido, a quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade suficiente para modular os níveis de metilação de histona. Em outro aspecto preferido, a quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade suficiente para modular os níveis de metilação de histona-3 lisina-4. Em outro aspecto preferido, a quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade suficiente para modular os níveis de metilação de histona-3 lisina-9. Enquanto a presente invenção refere-se igualmente ao tratamento e prevenção do câncer, o tratamento do câncer é particularmente preferido.
[0070] Em um aspecto relacionado, a invenção fornece um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (como definido acima ou como definido nas modalidades descritas em mais detalhes aqui), para uso no tratamento ou prevenção do câncer. Em outro aspecto relacionado, a invenção fornece um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic para uso no tratamento ou prevenção de um câncer em que o referido câncer é escolhido dentre câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de próstata, câncer colorretal, câncer cerebral, câncer de pele, câncer de sangue (por exemplo, leucemia, incluindo, por exemplo, leucemia mie- logenosa aguda (AML), leucemia mielogenosa crônica (CML), leucemia neutrofílica crônica, leucemia eosinofílica crônica, leucemia linfocí- tica crônica (CLL), leucemia linfoblástica aguda (ALL), ou leucemia de célula pilosa), linfoma e mieloma. Em um aspecto mais específico, o referido câncer é escolhido dentre câncer de próstata, cerebral, color- retal, pulmão, mama, pele, e de sangue. Em um aspecto, o câncer é câncer de próstata. Em um aspecto, o câncer é câncer de pulmão. Em um aspecto, o câncer é câncer cerebral. Em um aspecto, o câncer é câncer de sangue (por exemplo, leucemia, incluindo, por exemplo, leucemia mielogenosa aguda (AML), leucemia mielogenosa crônica (CML), leucemia neutrofílica crônica, leucemia eosinofílica crônica, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia linfoblástica aguda (ALL), ou leucemia de célula pilosa). Em um aspecto, o câncer é câncer de mama. Em um aspecto, o câncer é câncer colorretal. Em um aspecto, o câncer é linfoma. Em um aspecto, o câncer é mieloma. Em uma modalidade preferida, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic suficiente para tratar ou prevenir o referido câncer é administrada. Em um aspecto preferido, a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das Fórmulas I, Ia, Ia- 1, Ib ou Ic é uma quantidade suficiente para inibir LSD1. Em outro aspecto preferido, a quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade suficiente para modular os níveis de metilação de histona. Em outro aspecto preferido, a quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade suficiente para modular os níveis de metilação de histona-3 lisina-4. Em outro aspecto preferido, a quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade suficiente para modular os níveis de metila- ção de histona-3 lisina-9.
[0071] Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar ou prevenir uma doença neurológica (por exemplo, uma doença neu- rodegenerativa) compreendendo administrar a um paciente em neces- sidade de tal tratamento ou prevenção, uma quantidade de um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (como definido acima ou nas modalidades descritas em mais detalhes aqui) suficiente para tratar ou prevenir a referida doença neurológica. Em um aspecto relacionado, a invenção fornece um método de tratar ou prevenir uma doença neurológica em que a referida doença neurológica é selecionada a partir de depressão, doença de Alzheimer, doença de Huntington, doença de Parkinson, Esclerose Lateral Amiotrófica, Demência com Corpúsculos de Lewy, ou Demência Frontotemporal, particularmente de depressão, doença de Alzheimer, doença de Huntington, doença de Parkinson, ou Demência com Corpúsculos de Lewy, compreendendo administrar a um paciente (preferivelmente, um humano) em necessidade de tal tratamento ou prevenção, uma quantidade de um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (como definido acima ou como definido nas modalidades descritas em mais detalhes aqui) suficiente para tratar ou prevenir tal doença neurológica. Em uma modalidade preferida, o método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic suficiente para tratar ou prevenir a referida doença neurológica. Em um aspecto preferido, a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic é uma quantidade suficiente para inibir LSD1. Em outro aspecto preferido, a quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade suficiente para modular os níveis de metilação de histona. Em outro aspecto preferido, a quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade suficiente para modular os níveis de metilação de his- tona-3 lisina-4. Em outro aspecto preferido, a quantidade terapeutica- mente eficaz é uma quantidade suficiente para modular os níveis de metilação de histona-3 lisina-9.
[0072] Em outro aspecto relacionado, a invenção fornece um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (como definido acima ou nas modalidades descritas em mais detalhes aqui) para uso no tratamento ou prevenção de uma doença neurológica (por exemplo, uma doença neurodegenerativa). Em uma modalidade, a referida doença neurológica é selecionada a partir de depressão, doença de Alzheimer, doença de Huntington, doença de Parkinson, Esclerose Lateral Amiotrófica, Demência com Corpúsculos de Lewy e Demência Frontotemporal, particularmente de depressão, doença de Alzheimer, doença de Huntington, doença de Parkinson e Demência com Corpúsculos de Lewy. Em uma modalidade preferida, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic suficiente para tratar ou prevenir a referida doença neurológica é administrada. Em um aspecto preferido, a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic é uma quantidade suficiente para inibir LSD1. Em outro aspecto preferido, a quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade suficiente para modular os níveis de metilação de histona. Em outro aspecto preferido, a quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade suficiente para modular os níveis de metila- ção de histona-3 lisina-4. Em outro aspecto preferido, a quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade suficiente para modular os níveis de metilação de histona-3 lisina-9.
[0073] Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar ou prevenir uma infecção viral compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo (preferivelmente, um humano) uma quantidade de um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (como definido acima ou nas modalidades descritas em mais detalhes aqui) suficiente para tratar ou prevenir a referida infecção viral Em um aspecto relacionado, a invenção da mesma forma fornece um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (como definido acima ou nas modalidades descritas em mais detalhes aqui) para uso no tratamento ou prevenção de uma infecção viral. Em uma modalidade específica, a infecção viral é uma infecção por herpesvírus. Em uma modalidade mais específica, a infecção por herpesvírus é causada por e/ou associada com um herpesvírus escolhido dentre HSV-1, HSV-2, e vírus Epstein-Barr. Em outra modalidade, a infecção viral é causada por e/ou associada com HIV. Em outra modalidade, a infecção viral é causada por e/ou associada com um Hepadnavirus (isto é, um vírus da famíla Hepadnaviridae), particularmente vírus da Hepatite B (HBV). Em outra modalidade, a infecção viral é causada por e/ou associada com um Flavivirus (isto é, um vírus da famíla Flaviviridae), particularmente vírus da Hepatitis C (HCV), vírus da febre amarela, vírus de West Nile, vírus da Dengue ou vírus da encefalite Japonesa, e mais preferivelmente, HCV. Em uma modalidade ainda mais específica, a invenção fornece um método para tratar ou prevenir a reativação viral após latência, o método compreendendo administrar a um indivíduo (preferivelmente, um humano) um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (como definido acima ou nas modalidades descritas em mais detalhes aqui). Consequentemente, a invenção da mesma forma fornece um composto das Fórmulas I, Ia,Ia-1, Ib ou Ic (como definido acima ou nas modalidades descritas em mais detalhes aqui) para uso no tratamento ou prevenção de uma reativação viral após latência. Em uma modalidade específica, o vírus que está reativando é um herpes- vírus. Em uma modalidade mais específica, o herpesvírus que está reativando é escolhido dentre HSV-1, HSV-2, e vírus Epstein-Barr. Em uma modalidade ainda mais específica, o vírus que está reativando é HSV. Em uma outra modalidade específica, o vírus que está reativando é HIV.
[0074] Em ainda outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (como definido acima ou nas modalidades descritas em mais detalhes aqui) para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção do câncer. Em uma modalidade preferida, o referido câncer é escolhido dentre câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de próstata, câncer colorretal, câncer cerebral, câncer de pele, câncer de sangue (por exemplo, leucemia, incluindo, por exemplo, leucemia mielogenosa aguda (AML), leucemia mielogenosa crônica (CML), leucemia neutrofílica crônica, leucemia eosinofílica crônica, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia linfoblástica aguda (ALL), ou leucemia de célula pilosa), linfoma e mieloma.
[0075] Em ainda outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (como definido acima ou nas modalidades descritas em mais detalhes aqui) para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença neurológica (por exemplo, uma doença neurodegenerativa). Em uma modalidade preferida, a referida doença neurológica é selecionada a partir de depressão, doença de Alzheimer, doença de Huntington, doença de Parkinson, Esclerose Lateral Amiotrófica, Demência com Corpúsculos de Lewy, ou Demência Frontotemporal, particularmente from depressão, doença de Alzheimer, doença de Huntington, doença de Parkinson, e Demência com Corpúsculos de Lewy.
[0076] Em ainda outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (como definido acima ou nas modalidades descritas em mais detalhes aqui) para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma infecção viral. Em uma modalidade preferida, a referida infecção viral é uma infecção por herpesvírus (por exemplo, uma infecção por herpesvírus causada por e/ou associada com um herpesvírus escolhido dentre HSV-1, HSV-2, e vírus Epstein-Barr) ou uma infecção viral causada por e/ou associada com HIV. Em outra modalidade preferida, a referi-da infecção viral é causada por e/ou associada com um Hepadnavírus, particularmente vírus da Hepatite B (HBV). Em outra modalidade, a referida infecção viral é causada por e/ou associada com um Flaviví- rus, particularmente vírus da Hepatitis C (HCV), vírus da febre amarela, vírus de West Nile, vírus da Dengue ou vírus da encefalite Japonesa, e mais preferivelmente, HCV.
[0077] Em ainda outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (como definido acima ou nas modalidades descritas em mais detalhes aqui) para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção da reativação viral após latência. Em uma modalidade preferida, o vírus que está reativando é um herpesvírus (por exemplo, HSV-1, HSV-2, ou vírus Epstein-Barr), HSV, ou HIV.
[0078] Em ainda outro aspecto, a invenção fornece um método para identificar um composto que é um inibidor seletivo de LSD1, o método compreendendo selecionar ou fornecer um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic como definido aqui, e determinar a capacidade do composto para inibir LSD1 e MAO-A e/ou MAO-B, em que um composto que inibe LSD1 a uma maior extensão do que MAO-A e/ou MAO-B é identificado como um inibidor seletivo de LSD1. O composto deste aspecto que é um inibidor de LSD1 pode ser usado para tratar doença, particularmente doença humana.
[0079] Em outro aspecto, a invenção fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula I, ou um sal do mesmo, que compreende reagir um composto de fórmula II
Figure img0005
[0080] em que A, B, Rw, Rx, Ry, Rz têm o mesmo significado descrito acima em relação a um composto de fórmula I, com um composto de fórmula IIIa, IIIb ou IIIc
Figure img0006
[0081] em que D tem o significado descrito acima em relação a um composto de fórmula I, e em que qualquer grupo amino que possa estar presente em D é opcionalmente protegido com um grupo protetor,
[0082] na presença de um agente redutor, seguido pela remoção de qualquer grupo protetor que possa estar presente. O agente redutor pode ser, por exemplo, um boroidreto, tal como boroidreto de sódio ou triacetoxiboroidreto de sódio.
[0083] A menos que de outra maneira definido, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado como geralmente entendido por alguém de experiência ordinária na técnica a qual esta invenção pertence. Embora os métodos e materais similares ou equivalents àqueles descritos aqui possam ser usados na prática ou teste da presente invenção, métodos e materials adequados são descritos abaixo. Em caso de conflito, a presente especificação, inclu-indo definições, controlará. Além disso, os materials, métods, e exem-plos são apenas ilustrativos e não pretendidos ser limitantes.
[0084] Outros aspectos e vantagens da invenção ficarão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada, e a partir das reivindicações. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0085] A presente invenção refere-se à identificação dos compostos e seu uso no tratamento e prevenção de doenças. A presente invenção fornece compostos das Fórmulas I, Ia,Ia-1, Ib e Ic, composições farmacêuticas compreendendo um composto das Fórmulas I, Ia Ia-1, Ib ou Ic e um veículo farmaceuticamente aceitável, e seu uso para tratar as doenças. Um uso dos compostos das Fórmulas I, Ia,Ia-1, Ib e Ic é para tratar o câncer.
[0086] A presente invenção fornece um composto da Fórmula I e refere-se, em particular, ao composto da Fórmula I para uso como um medicamento.
Figure img0007
[0087] Em um composto de fórmula I, cada Rw, Rx, Ry e Rz é inde-pendentemente selecionado a partir de hidrogênio, halo e C1-4 alquila. Em uma modalidade, cada Rw, Rx, Ry e Rz é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, flúor e C1-4 alquila, preferivelmente, de hidrogênio, flúor e metila. Em outra modalidade, cada Rw, Rx, Ry e Rz é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e flúor. Em outra modalidade, Rw é flúor e cada Rx, Ry e Rz é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halo e C1-4 alquila; preferivelmente, Rw é flúor e cada Rx, Ry e Rz é hidrogênio. Em outra modalidade, Rz é flúor e cada Rw, Rx e Ry é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halo e C1-4 alquila; preferivelmente, Rz é flúor e cada Rw, Rx e Ry é hidrogênio. Em outra modalidade, Rw e Rz são flúor e cada Rx e Ry é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halo e C1-4 alquila; preferivelmente, Rw e Rz são flúor e cada Rx e Ry é hidrogênio. Em uma modalidade preferida, Rw é selecionado a partir de hidrogênio, halo e C1-4 alquila, preferivelmente, de hidrogênio, flúor e metila, e cada Rx, Ry e Rz é hidrogênio. Em uma modalidade mais preferida, cada Rw, Rx, Ry e Rz é hidrogênio. Um composto de fórmula I em que cada Rw, Rx, Ry e Rz é hidrogênio é um composto de fórmula Ia, que pode ser descrito como segue:
Figure img0008
Ia
[0088] Em outra modalidade, em um composto de fórmula I cada Rw, Rx, Ry e Rz é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halo e C1-4 alquila com a condição que pelo menos um dentre R w, Rx, Ry e Rz não seja hidrogênio, este é um composto de fórmula Ib. Em uma modalidade mais preferida, Rw é selecionado a partir de halo e C14 alquila, preferivelmente, flúor e metila, e cada Rx, Ry e Rz é hidrogênio. Um composto de fórmula I em que Rw é selecionado a partir de halo e C1-4 alquila, preferivelmente, flúor e metila, e cada Rx, Ry e Rz é hidrogênio é um composto de fórmula Ic. Preferivelmente, em um composto de fórmula Ic, Rw é metila.
[0089] A invenção da mesma forma refere-se a um composto de fórmulas Ia, Ia-1, Ib e Ic como definido acima, e em particular a um composto de fórmulas Ia, Ia-1, Ib e Ic para uso como um medicamento.
[0090] Em um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic, o grupo A é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R1. Em uma modalidade, A é arila (preferivelmente, fenila ou naftila) opcionalmente substituído com um ou mais R1. Em uma modalidade específica, A é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R1. Em outra modalidade específica, A é naftila (preferivelmente, 2-naftila) opcionalmente substituída com um ou mais R1. Em outra modalidade, A é heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais R1. Em uma modalidade mais específica, A é heteroarila monocíclica opcionalmente substituída com um ou mais R1. Em uma modalidade preferida, A é fenila, naftila ou heteroarila monocíclica, em que a referida fenila, a referida naftila ou a referida heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída com um ou mais R1. Preferivelmente, A é arila monocíclica (isto é, fenila) ou heteroarila monocíclica, em que a referida arila monocíclica ou a refe- rida heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída com um ou mais R1. Mais preferivelmente, A é fenila, piridila, tiofenila, pirrolila, fu- ranila, ou tiazolila, em que A (isto é, a referida fenila, a referida piridila, a referida tiofenila, a referida pirrolila, a referida furanila, ou a referida tiazolila) é opcionalmente substituído com um ou mais R1. Ainda mais preferivelmente, A é fenila, piridila ou tiazolila, em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1. Ainda mais preferivelmente, A é fenila, 3-piridila ou 5-tiazolila, como mostrado abaixo:
Figure img0009
[0091] em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1. Em uma modalidade, A é fenila ou piridila, preferivelmente, fenila ou 3- piridila. Em outra modalidade, A é fenila. Em outra modalidade, A é piridila, preferivelmente, 3-piridila. Em outra modalidade, A é tiazolila, preferivelmente, 5-tiazolila. Em uma modalidade, A tem 0, 1 ou 2 subs- tituintes R1. Em uma modalidade adicional, A tem 0 ou 1 substituinte R1. Em uma modalidade adicional, A tem 0 substituinte R1. Em uma modalidade adicional, A tem 1 ou 2 substituintes R1. Em uma modalidade adicional, A tem 1 substituinte R1. Nas modalidades anteriormente mencionadas, em que A tem 0, 1 ou 2 substituintes R1, o número total de substituintes R1 é definido, incluindo a possibilidade que B pode ser R1. Consequentemente, se A tem 0 substituinte R1, em seguida B não é R1.
[0092] Em um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic, B é hidrogênio, R1 ou -L1-E. Em uma modalidade, B é -L1-E. Em outra modalidade, B é hidrogênio ou R1. Em uma modalidade adicional, B é hidrogênio. Em outra modalidade, B é R1.
[0093] Em um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic, E é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou a referida heteroarila é op-cionalmente substituída com um ou mais R2. Em uma modalidade, E é um grupo arila (por exemplo, fenila, naftila ou antracenila) opcionalmente substituído com um ou mais R2. Em outra modalidade, E é um grupo heteroarila (por exemplo, piridinila, tiofenila, pirrolila, furanila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazinila, piri- dazinila, pirazinila, pirimidinila, quinolila, indolila, pirazolila, indazolila, imidazolila ou benzimidazolila) opcionalmente substituído com um ou mais R2. Em outra modalidade, E é piridinila, tiofenila, pirrolila, furanila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazinila, piri- dazinila, pirazinila, pirimidinila, quinolila, indolila, indazolila, imidazolila ou benzimidazolila, em que a referida piridinila, a referida tiofenila, a referida pirrolila, a referida furanila, a referida tiazolila, a referida oxa- zolila, a referida isoxazolila, a referida oxadiazolila, a referida tiadiazoli- la, a referida triazinila, a referida piridazinila, a referida pirazinila, a referida pirimidinila, a referida quinolila, a referida indolila, a referida in- dazolila, a referida imidazolila ou a referida benzimidazolila é opcionalmente substituída com um ou mais R2. Preferivelmente, E é arila monocíclica (isto é, fenila) ou heteroarila monocíclica, em que a referida arila monocíclica ou a referida heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída com um ou mais R2. Em uma modalidade preferida, E é fenila ou piridinila, em que a referida fenila ou a referida piridinila é opcionalmente substituída com um ou mais R2. Em uma modalidade, E tem 0, 1, 2 ou 3 substituintes R2. Em outra modalidade, E tem 0, 1 ou 2 substituintes R2. Em outra modalidade, E tem 0 ou 1 substituintes R2. Em outra modalidade, E tem 0 substituinte R2. Em outra modalidade, E tem 1 substituinte R2. Preferivelmente, E é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R2. Em uma modalidade, E é fenila opcionalmente substituída com um, dois ou três R2. Em outra modalidade, E é fenila opcionalmente substituída com um ou dois R2. Em uma modali- dade adicional, E é fenila opcionalmente substituída com one R2. Em outra modalidade, E é fenila. Em outra modalidade, E é fenila substituída com um, dois ou três, preferivelmente, um ou dois, R2. Em outra modalidade preferida, E é heteroarila, preferivelmente, heteroarila mo- nocíclica, opcionalmente substituída com um ou mais (preferivelmente, um, dois ou três) R2. Em uma modalidade, E é heteroarila, preferivel-mente, heteroarila monocíclica. Em outra modalidade, E é heteroarila (preferivelmente, heteroarila monocíclica) substituída com um, dois ou três, preferivelmente, um ou dois, R2.
[0094] Em um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic, L1 é uma ligação, -O-, -NH-, -N(C1-4 alquil)-, C1-4 alquileno ou heteroC1-4 alquile- no. Preferivelmente, o referido heteroC1-4 alquileno é -(CH2)x-NH-, ou - (CH2)x-O-, em que x é 1, 2, 3 ou 4; ainda mais preferivelmente, os refe-ridos grupos -(CH2)x-NH- ou -(CH2)x-O- são ligados ao anel A pelo átomo de N ou O, respectivamente, e são ligados ao anel E pelo grupo -(CH2)x-- Mais preferivelmente, o referido heteroC1-4 alquileno é -CH2- NH- ou -CH2-O-, em que os referidos grupos -CH2-NH- e -CH2-O- são ligados ao anel A pelo átomo de N ou O, respectivamente, e são ligados ao anel E pelo grupo -CH2-.
[0095] Em uma modalidade, L1 é uma ligação, -O-, -NH-, -N(C1-4 alquil)-, -CH2-, CH2-CH2-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-. Em outra modalidade, L1 é uma ligação, -O-, -NH-, -N(C1-4 alquil)-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-. Em outra modalidade, L1 é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-. Em outra modalidade, L1 é uma ligação, -O-, -NH-, ou -CH2-NH-. Em outra modalidade, L1 é uma ligação ou -CH2-O-. Em outra modalidade, L1 é -NH- ou -CH2-NH-. Em uma modalidade adicional, L1 é uma ligação. Em outra modalidade, L1 é -O-, -NH-, -N(C1-4 alquil)-, C1-4 alquile- no ou heteroC1-4 alquileno; preferivelmente, L1 é -O-, -NH-, -N(C1-4 al- quil)-, -CH2-, CH2-CH2-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-; mais preferivelmente, L1 é -O-, -NH-, -N(C1-4 alquil)-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-; ainda mais pre- ferivelmente, L1 -O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-; e particularmente preferivelmente, L1 é -CH2-O-. Em outra modalidade, L1 é -O-, -NH-, - N(CI-4 alquil)-, C1-4 alquileno, -(CH2K-NH-, -SO2NH- ou -SO2N(CH3)-, em que x é 1, 2, 3 or 4; preferivelmente, L1 é -O-, -NH-, -N(C1-4 alquil)-, C1-4 alquileno, ou -CH2-NH-, e mais preferivelmente, L1 é -O-, -NH- ou -CH2-NH-. Preferivelmente, em todas estas modalidades, a referida - (CH2)x-NH-, -CH2-NH- ou -CH2-O- grupos são ligados ao anel A pelo átomo de N ou O, respectivamente, e são ligados ao anel E pelo grupo -CH2-.
[0096] Em uma modalidade, B é -L1-E; E é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R2; e L1 é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ou - CH2-O-, em que os grupos -CH2-NH- e -CH2-O- são ligados ao anel A pelo átomo de N ou O, respectivamente, e são ligados ao anel E pelo grupo -CH2-. Em outra modalidade, B é -L1-E; E é fenila, piridinila, tio- fenila, pirrolila, furanila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tia- diazolila, triazinila, piridazinila, pirazinila, pirimidinila, quinolila, indolila, indazolila, imidazolila ou benzimidazolila, em que a referida fenila, a referida piridinila, a referida tiofenila, a referida pirrolila, a referida fura- nila, a referida tiazolila, a referida oxazolila, a referida isoxazolila, a referida oxadiazolila, a referida tiadiazolila, a referida triazinila, a referida piridazinila, a referida pirazinila, a referida pirimidinila, a referida quino- lila, a referida indolila, a referida indazolila, a referida imidazolila ou a referida benzimidazolila é opcionalmente substituída com um ou mais R2; e L1 é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que os grupos -CH2-NH- e -CH2-O- são ligados ao anel A pelo átomo de N ou O, respectivamente, e são ligados ao anel E pelo grupo -CH2-. Em outra modalidade, B é -L1-E; E é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R2; e L1 é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que os grupos -CH2-NH- e -CH2-O- são ligados ao anel A pelo á- tomo de N ou O, respectivamente, e são ligados ao anel E pelo grupo - CH2-. Em outra modalidade, B é -L1-E; E é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R2; e L1 é uma ligação ou -CH2-O-, em que o grupo - CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo - CH2-. Em outra modalidade, B é -L1-E; E é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R2; e L1 é uma ligação ou -CH2-O-, em que o grupo -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-. Em outra modalidade, B é -L1-E; E é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R2; e L1 é uma ligação. Em outra modalidade, B é -L1-E; E é arila, piridinila, tiofenila, pirrolila, furanila, tiazolila, oxa- zolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazinila, piridazinila, pirazi- nila, pirimidinila, quinolila, indolila, indazolila, imidazolila ou benzimida- zolila, em que a referida arila, a referida piridinila, a referida tiofenila, a referida pirrolila, a referida furanila, a referida tiazolila, a referida oxa- zolila, a referida isoxazolila, a referida oxadiazolila, a referida tiadiazoli- la, a referida triazinila, a referida piridazinila, a referida pirazinila, a referida pirimidinila, a referida quinolila, a referida indolila, a referida in- dazolila, a referida imidazolila ou a referida benzimidazolila é opcionalmente substituída com um ou mais R2; e L1 é uma ligação. Em outra modalidade, B é -L1-E; E é arila, em que a referida arila é opcionalmente substituída com um ou mais R2; e L1 é uma ligação. Em outra modalidade, B é -L1-E; E é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R2; e L1 é uma ligação. Em outra modalidade, B é -L1-E; E é piridinila opcionalmente substituída com um ou mais R2; e L1 é uma ligação. Em outra modalidade, B é -L1-E; E é arila ou heteroarila; e L1 é uma ligação. Em outra modalidade, B é -L1-E; E é arila ou heteroari- la, em que a referida arila ou a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R2; e L1 é -CH2-O-, em que o grupo -CH2- O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-. Em outra modalidade, B é -L1-E; E é heteroarila (preferivelmente, he- teroarila monocíclica, mais preferivelmente, piridinila), em que a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R2; e L1 é - CH2-O-, em que o grupo -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2- group. Em outra modalidade, B é -L1-E; E é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R2; e L1 é -CH2-O-, em que o grupo -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-. Em outra modalidade, B é -L1-E; E é arila ou hete- roarila, em que a referida arila ou a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R2; e L1 é -O-, -NH-, -N(C1-4 alquil)-, C1-4 alquileno, -(CH2)x-NH-, -SO2NH- ou -SO2N(CH3)-, em que x é 1, 2, 3 or 4, preferivelmente, L1 é -O-, -NH-, -N(C1-4 alquil)-, C1-4 alquileno, ou -CH2-NH-, e mais preferivelmente, L1 é -O-, -NH- ou -CH2-NH- em que o grupo -CH2-NH- é ligado ao anel A pelo átomo de N e ao anel E pelo grupo -CH2-. Em outra modalidade, B é -L1-E; E é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R2; e L1 é -NH- ou -CH2-NH-, em que o grupo - CH2-NH- é ligado ao anel A pelo átomo de N e ao anel E pelo grupo - CH2-.
[0097] Em um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic, cada R1 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, ciclila, amino, amido, hidroxila, nitro, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, O-carbóxi, C-carbóxi, carbamato e ureia. Quando há mais do que R1 como um substituinte no anel A, eles podem ser os mesmos ou diferentes. Em uma modalidade, cada R1 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, ciclila, amino, amido, hi- droxila, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, carbamato, e ureia. Em outra modalidade, cada R1 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, amino, amido, hidroxila, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfona- mida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, carbamato, e ureia. Em outra modali-dade, cada R1 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, amino, amido, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfona- mida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, carbamato, e ureia. Em outra modalidade, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila (por exemplo, metila), haloC1-4 alquila (por exemplo, trifluorome- tila), C1-4 alcóxi (por exemplo, metóxi) e C3-6 cicloalquila (por exemplo, ciclopropila). Em outra modalidade, cada R1 é independentemente se-lecionado a partir de halo, C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila.
[0098] Em um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic, cada R2 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, ciclila, amino, amido, hidroxila, nitro, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, O-carbóxi, C-carbóxi, carbamato e ureia. Quando há mais do que R2 como um substituinte no anel E, eles podem ser os mesmos ou diferentes. Em uma modalidade, cada R2 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, ciclila, hidroxila, halo, ha- loC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfonamida e C1-8 alcóxi. Em outra modalidade, cada R2 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, ciclila, hidroxila, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, cia- no, N-sulfonamido e C1-8 alcóxi. Em outra modalidade, cada R2 é inde-pendentemente selecionado a partir de hidroxila, halo (por exemplo, flúor ou cloro), haloC1-8 alquila (por exemplo, trifluorometila) e sulfona- mida (preferivelmente, N-sulfonamido). Em outra modalidade, cada R2 é independentemente selecionado a partir de hidroxila, halo, haloC1-8 alquila e N-sulfonamido. Em outra modalidade, cada R2 é independentemente selecionado a partir de hidroxila, halo, haloC1-8 alquila e - NR’SO2R (em que R e R’ são como definidos aqui abaixo; preferivel- mente, R’ é H e R é C1-8 alquila (por exemplo, metila, etila ou isopropi- la) ou R’ é H e R é fenila opcionalmente substituída). Em outra modalidade, cada R2 é independentemente selecionado a partir de hidroxila, halo e haloC1-8 alquila. Em outra modalidade, cada R2 é independentemente selecionado a partir de hidroxila, halo e haloC1-4 alquila. Em outra modalidade, cada R2 é independentemente selecionado a partir de hidroxila, cloro, flúor or trifluorometila. Em uma modalidade adicional, anel E é substituído com um R2 e o referido R2 é N-sulfonamido, isto é, -NR’SO2R (em que R e R’ são como definidos aqui abaixo; pre-ferivelmente, R’ é H e R é C1-8 alquila (por exemplo, metila, etila ou i- sopropila) ou R’ é H e R é fenila opcionalmente substituída).
[0099] Em um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic, L2 e D têm os seguintes significados:
[00100] L2 é uma ligação e D é um grupo cíclico selecionado a partirde:
[00101] um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, e
[00102] um sistema de anel policíclico de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico saturado, em que o sis-tema de anel policíclico contém de 1 a 4 heteroátomos independente-mente selecionados a partir de N, O e S,
[00103] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é ligado ao restante do composto da Fórmula I (isto é, de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic, respec-tivamente) por um átomo de C do anel,
[00104] em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico (i) ou (ii) são opcionalmente oxidados para formar grupos CO,
[00105] em que um ou mais átomo(s) de S no grupo cíclico (i) ou (ii), se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar inde-pendentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[00106] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é opcionalmente substituído com um ou mais R3;
[00107] ou L2 é C1-4 alquileno e D é um grupo cíclico selecionado a partir de:
[00108] um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, e
[00109] um sistema de anel saturado policíclico de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico, em que o sistema de anel saturado policíclico contém de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S,
[00110] em que o grupo cíclico (iii) ou (iv) é ligado ao restante do composto da Fórmula I (isto é, de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic, respec-tivamente) por um átomo de C do anel,
[00111] em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico (iii) ou (iv) são opcionalmente oxidados para formar grupos CO,
[00112] em que um ou mais átomo(s) de S no grupo cíclico (iii) ou (iv), se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar in-dependentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[00113] em que o grupo cíclico (iii) ou (iv) é opcionalmente substituído com um ou mais R3;
[00114] Em uma modalidade, L2 é uma ligação e D é um grupo cíclico selecionado a partir de:
[00115] um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, e
[00116] um sistema de anel policíclico de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico saturado, em que o sis-tema de anel policíclico contém de 1 a 4 heteroátomos independente-mente selecionados a partir de N, O e S,
[00117] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é ligado ao restante do composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic por um átomo de C do anel,
[00118] em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico (i) ou (ii) são opcionalmente oxidados para formar grupos CO,
[00119] em que um ou mais átomo(s) de S no grupo cíclico (i) ou (ii), se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar inde-pendentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[00120] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é opcionalmente substituído com um ou mais R3.
[00121] D pode desse modo ser um grupo monocíclico (grupo i) ou anel políciclico (grupo ii). “Sistema de anel policíclico” quando aqui usado significa um sistema de anel contendo 2 ou mais anéis, preferivelmente, contendo dois (isto é, bicíclicos) ou três (isto é, tricíclicos) anéis, em que os anéis podem ser anéis fundidos, em ponte ou espiro, ou qualquer combinação dos mesmos. Desse modo, anéis tricíclicos incluem, por exemplo, três anéis fundidos, ou dois anéis fundidos juntamente, um dos quais é um anel espiro bicíclico. Um anel fundido quando aqui usado significa que dois anéis são ligados um ao outro por dois átomos de anel adjacentes comuns a ambos anéis. Um anel em ponte quando aqui usado significa que um anel compreende um grupo ligador -(C(Ra)2)p- ligando-se juntamente quaisquer dois átomos de carbono ou nitrogênio não adjacentes do anel, em que p é 1 ou 2 e cada Ra independentemente é hidrogênio ou C1-4 alquila. Um anel espiro quando aqui usado significa dois anéis ligados juntamente por um único átomo de carbono comum a ambos anéis.
[00122] Anel D pode conter 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S no caso de grupo cíclico (i) ou de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S no caso de grupo cíclico (ii). Em uma modalidade, D contém 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S no caso de grupo cíclico (i) ou de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S no caso de grupo cíclico (ii), em que o anel D contém pelo menos 1 átomo de N. Em outra modalidade, grupo cíclico (i) contém 1 heteroátomo selecionado a partir N, O e S. Em outra modalidade, grupo cíclico (i) contém 1 átomo de N. Em outra modalidade, grupo cíclico (ii) contém 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S. Em outra modalidade, grupo cíclico (ii) contém 1 ou 2 átomos de N.
[00123] Grupo cíclico (ii) como definido acima refere-se a um sistema de anel policíclico de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico saturado. Um anel formando parte do grupo cíclico (ii) deve, da mesma forma, ser um anel heterocíclico saturado, enquanto outro(s) anel(éis) pode(m) ser anéis carbocíclicos ou hetero- cíclicos saturados, parcialmente insaturados ou aromáticos. Deve ser entendido que, no grupo de anel políciclico (ii), um anel heterocíclico saturado que é fundido a um anel aromático deve ainda ser considerado como um anel heterocíclico saturado, mesmo que os dois átomos de anel adjacentes comuns aos anéis (isto é, comuns ao anel hetero- cíclico saturado e ao anel aromático) sejam conectaos por uma ligação dupla. Consequentemente, o grupo cíclico (ii) pode da mesma forma ser, por exemplo, um anel heterocíclico saturado que é fundido a um anel carbocíclico ou heterocíclico aromático. Em uma modalidade, grupo cíclico (ii) é um sistema policíclico de anel saturado, isto é, todos os anéis que formam o grupo cíclico (ii) são saturados.
[00124] D (isto é, grupos (i) ou (ii) ) é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel. No caso de grupo cíclico (ii), o átomo de C ligando-se D ao restante do composto de fórmula I pode estar em qualquer dos anéis e desse modo pode estar no anel heterocíclico saturado or qualquer outro anel formando parte do grupo cíclico (ii).
[00125] D, isto é, grupo cíclico (i) ou (ii), pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R3, que pode ser o mesmo ou diferente e pode ser colocado em qualquer átomo de carbono ou nitrogênio dis-ponível do grupo cíclico (i) ou de qualquer dos anéis do grupo cíclico (ii). Em uma modalidade, o(s) substituinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocados no(s) átomo(s) de C do anel. Em outra modalidade, D não é substituído com qualquer R3.
[00126] Em uma modalidade, L2 é uma ligação e D é um grupo cíclico selecionado a partir de:
[00127] um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, e
[00128] um sistema policíclico de anel saturado de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico saturado, em que o sistema de anel policíclico contém de 1 a 4 heteroátomos independen-temente selecionados a partir de N, O e S,
[00129] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é ligado ao restante do composto da Fórmula I (isto é, o restante do composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic, respectivamente) por um átomo de C do anel,
[00130] em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico (i) ou (ii) são opcionalmente oxidados para formar grupos CO,
[00131] em que um ou mais átomo(s) de S no grupo cíclico (i) ou (ii), se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar inde-pendentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[00132] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é opcionalmente substituído com um ou mais R3.
[00133] Em outra modalidade, L2 é uma ligação e D é um grupo cíclico selecionado a partir de:
[00134] um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, e
[00135] um sistema de anel policíclico de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico saturado, em que o sis-tema de anel policíclico contém de 1 a 4 heteroátomos independente-mente selecionados a partir de N, O e S,
[00136] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) contém pelo menos um átomo de N,
[00137] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00138] em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico (i) ou (ii) são opcionalmente oxidados para formar grupos CO,
[00139] em que um ou mais átomo(s) de S no grupo cíclico (i) ou (ii), se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar inde-pendentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[00140] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é opcionalmente substituído com um ou mais R3.
[00141] Em outra modalidade, L2 é uma ligação e D é um grupo cíclico selecionado a partir de:
[00142] um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, e
[00143] um sistema de anel policíclico de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico saturado, em que o sis-tema de anel policíclico contém de 1 a 2 heteroátomos independente-mente selecionados a partir de N, O e S,
[00144] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) contém pelo menos um átomo de N,
[00145] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00146] em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico (i) ou (ii) são opcionalmente oxidados para formar grupos CO,
[00147] em que um ou mais átomo(s) de S no grupo cíclico (i) ou (ii), se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar inde-pendentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[00148] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é opcionalmente substituído com um ou mais R3.
[00149] Em outra modalidade, L2 é uma ligação e D é um grupo cíclico selecionado a partir de:
[00150] um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 átomos de N, e
[00151] um sistema de anel policíclico de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico saturado, em que o sis-tema de anel policíclico contém de 1 a 2 átomos de N,
[00152] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00153] em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico (i) ou (ii) são opcionalmente oxidados para formar grupos CO, e
[00154] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é opcionalmente substituído com um ou mais R3.
[00155] Em outra modalidade, L2 é uma ligação e D é um grupo cíclico selecionado a partir de:
[00156] um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, e
[00157] um sistema policíclico de anel saturado de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico, em que o sistema de anel policíclico contém de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S,
[00158] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) contém pelo menos um átomo de N,
[00159] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00160] em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico(i) ou (ii) são opcionalmente oxidados para formar grupos CO,
[00161] em que um ou mais átomo(s) de S no grupo cíclico (i) ou (ii), se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar inde-pendentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[00162] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é opcionalmente substituído com um ou mais R3.
[00163] Em outra modalidade, L2 é uma ligação e D é um grupo cíclico selecionado a partir de:
[00164] um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 átomos de N, e
[00165] um sistema policíclico de anel saturado de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico, em que o sistema de anel policíclico contém de 1 a 2 átomos de N,
[00166] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00167] em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico(i) ou (ii) são opcionalmente oxidados para formar grupos CO, e
[00168] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é opcionalmente substituído com um ou mais R3.
[00169] Em outra modalidade, L2 é uma ligação e D é um grupo cíclico selecionado a partir de:
[00170] um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 átomo de N, e
[00171] um sistema policíclico de anel saturado de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico, em que o sistema de anel policíclico contém 1 átomo de N,
[00172] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00173] em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico(i) ou (ii) são opcionalmente oxidados para formar grupos CO, e
[00174] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é opcionalmente substituído com um ou mais R3.
[00175] Em outra modalidade, L2 é uma ligação e D é um grupo cíclico selecionado a partir de:
[00176] um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, e
[00177] um sistema policíclico de anel saturado de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico saturado, em que o sistema de anel policíclico contém de 1 a 2 heteroátomos independen-temente selecionados a partir de N, O e S,
[00178] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) contém pelo menos um átomo de N,
[00179] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00180] em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico (i) ou (ii) são opcionalmente oxidados para formar grupos CO,
[00181] em que um ou mais átomo(s) de S no grupo cíclico (i) ou (ii), se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar inde-pendentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[00182] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é opcionalmente substituído com um ou mais R3, em que o(s) referido(s) substituinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) átomo(s) de C do anel de grupo cíclico (i) ou (ii).
[00183] Em outra modalidade, L2 é uma ligação e D é um anel hete- rocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 he- teroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S,
[00184] em que D é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00185] em que um ou mais átomos de C do anel no anel D é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar grupos CO,
[00186] em que um ou mais átomos de S no anel D, se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar independentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[00187] em que o anel D é opcionalmente substituído com um ou mais R3.
[00188] Em outra modalidade, L2 é uma ligação e D é um anel hete- rocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 he- teroátomos independentemente selecionados a partir de O e S,
[00189] em que D é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00190] em que um ou mais átomos de C do anel no anel D é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar grupos CO,
[00191] em que um ou mais átomos de S no anel D, se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar independentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[00192] em que o anel D é opcionalmente substituído com um ou mais R3.
[00193] Em outra modalidade, L2 é uma ligação e D é um anel hete- rocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 heteroá- tomo selecionado a partir N, O e S,
[00194] em que D é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00195] em que um ou mais átomos de C do anel no anel D é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar grupos CO,
[00196] em que um átomo de S no anel D, se presente, é opcionalmente oxidado para formar independentemente grupo SO ou grupo SO2, e
[00197] em que o anel D é opcionalmente substituído com um ou mais R3.
[00198] Em outra modalidade, L2 é uma ligação e D é um anel hete- rocíclico saturado monocíclico de 6 membros contendo 1 heteroátomo selecionado a partir N, O e S,
[00199] em que D é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00200] em que um ou mais átomos de C do anel no anel D é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar grupos CO,
[00201] em que um átomo de S no anel D, se presente, é opcionalmente oxidado para formar independentemente grupo SO ou grupo SO2, e
[00202] em que o anel D é opcionalmente substituído com um ou mais R3.
[00203] Em outra modalidade, L2 é uma ligação e D é um anel hete- rocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 átomo de N,
[00204] em que D é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00205] em que um ou mais átomos de C do anel no anel D é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar grupos CO, e
[00206] em que o anel D é opcionalmente substituído com um ou mais R3.
[00207] Em outra modalidade, L2 é uma ligação e D é piperidinila,
[00208] em que D é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00209] em que um ou mais átomos de C do anel no anel D é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar grupos CO, e
[00210] em que o anel D é opcionalmente substituído com um ou mais R3.
[00211] Em outra modalidade, L2 é uma ligação e D é piperidinila, em que a referida piperidinila é ligada ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel, e
[00212] em que a referida piperidinila é opcionalmente substituída com um ou mais R3.
[00213] Em outra modalidade, L2 é uma ligação e D é piperidinila, em que a referida piperidinila é ligada ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel, e
[00214] em que a referida piperidinila é opcionalmente substituída com um ou mais R3, em que o(s) referido(s) substituinte(s) R3, se pre- sente(s), é(são) colocado(s) no(s) átomo(s) de C do referido anel de piperidina.
[00215] Em outra modalidade, L2 é uma ligação e D é 4-piperidinila opcionalmente substituída com um ou mais R3.
[00216] Em outra modalidade, L2 é uma ligação e D é 4-piperidinila opcionalmente substituída com um ou mais R3, em que o(s) referido(s) substituinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) átomo(s) de C do referido anel de piperidina.
[00217] Em uma modalidade específica, L2 é uma ligação e D é 4- piperidinila.
[00218] Em outra modalidade específica, L2 é uma ligação e D é um grupo da seguinte fórmula:
Figure img0010
[00219] Em outra modalidade, L2 é uma ligação e D é um sistema de anel policíclico de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico saturado, em que o sistema de anel policíclico contém de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S,
[00220] em que D é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00221] em que um ou mais átomos de C do anel em D são opcio-nalmente oxidados para formar grupos CO,
[00222] em que um ou mais átomos de S em D, se presentes, são opcionalmente oxidados para formar independentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[00223] em que D é opcionalmente substituído com um ou mais R3.
[00224] Em outra modalidade, L2 é uma ligação e D é um sistema de anel policíclico saturado de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico, em que o sistema de anel policíclico contém de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S,
[00225] em que D é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00226] em que um ou mais átomos de C do anel em D são opcio-nalmente oxidados para formar grupos CO,
[00227] em que um ou mais átomos de S em D, se presentes, são opcionalmente oxidados para formar independentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[00228] em que D é opcionalmente substituído com um ou mais R3.
[00229] Em uma modalidade preferida, L2 é uma ligação e D é um sistema de anel policíclico saturado de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico, em que o sistema de anel po- licíclico contém 1 ou 2 átomos de N,
[00230] em que D é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00231] em que um ou mais átomos de C do anel em D são opcio- nalmente oxidados para formar grupos CO, e
[00232] em que D é opcionalmente substituído com um ou mais R3.
[00233] Em uma modalidade específica, L2 é uma ligação e D é um sistema de anel policíclico saturado de 7 a 15 membros selecionado apartir de um grupo de fórmulas (a), (b), (c) e (d)
Figure img0011
[00234] em que D é opcionalmente substituído com um ou mais R3. O(s) referido(s) substituinte(s) R3, se presente(s), pode(s) ser coloca- do(s) em qualquer posição disponível, incluindo no átomo de N.
[00235] Em outra modalidade específica, L2 é uma ligação e D é um sistema de anel policíclico saturado de 7 a 15 membros selecionado apartir de um grupo de fórmulas (a), (b) e (c)
Figure img0012
[00236] em que D é opcionalmente substituído com um ou mais R3. O(s) referido(s) substituinte(s) R3, se presente(s), pode(s) ser coloca- do(s) em qualquer posição disponível, incluindo no átomo de N.
[00237] Em uma modalidade adicional, L2 é C1-4 alquileno (preferi-velmente, C1-4 alquileno linear, mais preferivelmente, -CH2- ou - CH2CH2-) e D é um grupo cíclico selecionado a partir de:
[00238] um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, e
[00239] um sistema de anel saturado policíclico de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico, em que o sistema de anel saturado policíclico contém de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S,
[00240] em que o grupo cíclico (iii) ou (iv) é ligado ao restante do composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic por um átomo de C do anel,
[00241] em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico (iii) ou (iv) são opcionalmente oxidados para formar grupos CO,
[00242] em que um ou mais átomo(s) de S no grupo cíclico (iii) ou (iv), se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar independentemente grupos SO ou grupos SO2 groups, e
[00243] em que o grupo cíclico (iii) ou (iv) é opcionalmente substituído com um ou mais R3.
[00244] D pode desse modo ser um anel saturado monocíclico (grupo iii) ou anel saturado policíclico (grupo iv). “Sistema de anel saturado policíclico” quando aqui usado significa um sistema de anel contendo 2 ou mais anéis saturados, preferivelmente, contendo dois (isto é, bicíclicos) ou três (isto é, tricíclicos) anéis saturados, cujos anéis podem ser anéis fundidos, em ponte ou espiro, ou qualquer combinação dos mesmos. Desse modo, anéis tricíclicos incluem, por exemplo, três anéis fundidos, ou dois anéis fundidos juntamente, um dos quais é um anel espiro bicíclico. Um anel fundido quando aqui usado significa que dois anéis são ligados um ao outro por dois átomos de anel adjacentes comuns a ambos anéis. Um anel em ponte quando aqui usado significa que um anel compreende um grupo ligador -(C(Ra)2)p- ligando-se juntamente quaisquer dois átomos de carbono ou nitrogênio não adjacentes do anel, em que p é 1 ou 2 e cada Ra independentemente é hidrogênio ou C1-4 alquila. Um anel espiro quando aqui usado significa dois anéis ligados juntamente por um único átomo de carbono comum a ambos anéis.
[00245] Anel D pode conter 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S no caso de grupo cíclico (iii) ou de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S no caso de grupo cíclico (iv). Em uma modalidade, D contém 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S no caso de grupo cíclico (iii) ou de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S no caso de grupo cíclico (iv), em que o anel D contém pelo menos 1 átomo de N. Em outra modalidade, grupo cíclico (iii) contém 1 heteroátomo selecionado a partir N, O e S. Em outra modalidade, grupo cíclico (iv) contém 1 átomo de N. Em outra modalidade, grupo cíclico (iii) contém 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S. Em outra moda-lidade, grupo cíclico (iv) contém 1 ou 2 átomos de N.
[00246] Grupo cíclico (iv) como definido acima refere-se a um sistema de anel saturado policíclico de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico. Um anel formando parte do grupo cíclico (iv) deve desse modo ser um anel heterocíclico saturado, enquanto o(s) outro(s) anel(éis) pode(m) ser anéis carbocíclicos ou hete- rocíclicos saturados.
[00247] D (isto é, grupos (iii) ou (iv)) é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel. No caso de grupo cíclico (iv), o átomo de C ligando-se D ao restante do composto de fórmula I pode estar em qualquer dos anéis e desse modo pode estar no anel heterocíclico saturado ou qualquer outro anel saturado (carbocí- clico ou heterocíclico) formando parte do grupo cíclico (iv).
[00248] D, isto é, grupo cíclico (iii) ou (iv), pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R3, que pode ser o mesmo ou diferente e pode ser colocado em qualquer átomo de carbono ou nitrogênio dis-ponível do grupo cíclico (iii) ou de qualquer dos anéis do grupo cíclico (iv). Em uma modalidade, o(s) substituinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) átomo(s) de C do anel. Em outra modalidade, D não é substituído com qualquer R3.
[00249] Em outra modalidade, L2 é C1-4 alquileno (preferivelmente, C1-4 alquileno linear, mais preferivelmente, -CH2- ou -CH2CH2-) e D é um grupo cíclico selecionado a partir de:
[00250] um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, e
[00251] um sistema de anel saturado policíclico de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico, em que o sistema de anel saturado policíclico contém de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S,
[00252] em que o grupo cíclico (iii) ou (iv) contém pelo menos um átomo de N,
[00253] em que o grupo cíclico (iii) ou (iv) é ligado ao restante do composto da Fórmula I (isto é, o restante do composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic, respectivamente) por um átomo de C do anel,
[00254] em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico (iii) ou (iv) são opcionalmente oxidados para formar grupos CO,
[00255] em que um ou mais átomo(s) de S no grupo cíclico (iii) ou (iv), se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar independentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[00256] em que o grupo cíclico (iii) ou (iv) é opcionalmente substituído com um ou mais R3.
[00257] Em outra modalidade, L2 é C1-4 alquileno (preferivelmente, C1-4 alquileno linear, mais preferivelmente, -CH2- ou -CH2CH2-) e D é um grupo cíclico selecionado a partir de:
[00258] (iii) um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecio-nados a partir de N, O e S, e
[00259] (iv) um sistema de anel saturado policíclico de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico, em que o sistema de anel saturado policíclico contém de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S,
[00260] em que o grupo cíclico (iii) ou (iv) contém pelo menos um átomo de N,
[00261] em que o grupo cíclico (iii) ou (iv) é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00262] em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico (iii) ou (iv) são opcionalmente oxidados para formar grupos CO,
[00263] em que um ou mais átomo(s) de S no grupo cíclico (iii) ou (iv), se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar in-dependentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[00264] em que o grupo cíclico (iii) ou (iv) é opcionalmente substituído com um ou mais R3.
[00265] Em outra modalidade, L2 é C1-4 alquileno (preferivelmente, C1-4 alquileno linear, mais preferivelmente, -CH2- ou -CH2CH2-) e D é um grupo cíclico selecionado a partir de:
[00266] (iii) um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 átomos de N, e
[00267] (iv) um sistema de anel saturado policíclico de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico, em que o sistema de anel saturado policíclico contém de 1 a 2 átomos de N,
[00268] em que o grupo cíclico (iii) ou (iv) é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00269] em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico (iii) ou (iv) são opcionalmente oxidados para formar grupos CO, e
[00270] em que o grupo cíclico (iii) ou (iv) é opcionalmente substituído com um ou mais R3.
[00271] Em outra modalidade, L2 é C1-4 alquileno (preferivelmente, C1-4 alquileno linear, mais preferivelmente, -CH2- ou -CH2CH2-) e D é um grupo cíclico selecionado a partir de:
[00272] (iii) um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 átomo de N, e
[00273] (iv) um sistema de anel saturado policíclico de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico, em que o sistema de anel saturado policíclico contém 1 átomo de N,
[00274] em que o grupo cíclico (iii) ou (iv) é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00275] em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico (iii) ou (iv) são opcionalmente oxidados para formar grupos CO, e
[00276] em que o grupo cíclico (iii) ou (iv) é opcionalmente substituído com um ou mais R3.
[00277] Em outra modalidade, L2 é C1-4 alquileno (preferivelmente, C1-4 alquileno linear, mais preferivelmente, -CH2- ou -CH2CH2-) e D é um grupo cíclico selecionado a partir de:
[00278] (iii) um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecio-nados a partir de N, O e S, e
[00279] (iv) um sistema policíclico de anel saturado de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico saturado, em que o sistema de anel policíclico contém de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S,
[00280] em que o grupo cíclico (iii) ou (iv) contém pelo menos um átomo de N,
[00281] em que o grupo cíclico (iii) ou (iv) é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00282] em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico (iii) ou (iv) são opcionalmente oxidados para formar grupos CO,
[00283] em que um ou mais átomo(s) de S no grupo cíclico (iii) ou (iv), se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar in-dependentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[00284] em que o grupo cíclico (iii) ou (iv) é opcionalmente substituído com um ou mais R3, em que o(s) referido(s) substituinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) átomo(s) de C do anel de grupo cíclico (i) ou (ii).
[00285] Em outra modalidade, L2 é C1-4 alquileno (preferivelmente, C1-4 alquileno linear, mais preferivelmente, -CH2- ou -CH2CH2-) e D é um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S,
[00286] em que D é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00287] em que um ou mais átomos de C do anel no anel D é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar grupos CO,
[00288] em que um ou mais átomos de S no anel D, se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar independentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[00289] em que o anel D é opcionalmente substituído com um ou mais R3.
[00290] Em outra modalidade, L2 é C1-4 alquileno (preferivelmente, C1-4 alquileno linear, mais preferivelmente, -CH2- ou -CH2CH2-) e D é um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de O e S,
[00291] em que D é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00292] em que um ou mais átomos de C do anel no anel D é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar grupos CO,
[00293] em que um ou mais átomos de S no anel D, se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar independentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[00294] em que o anel D é opcionalmente substituído com um ou mais R3.
[00295] Em outra modalidade, L2 é C1-4 alquileno (preferivelmente, C1-4 alquileno linear, mais preferivelmente, -CH2- ou -CH2CH2-) e D é um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 heteroátomo selecionado a partir N, O e S,
[00296] em que D é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00297] em que um ou mais átomos de C do anel no anel D é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar grupos CO,
[00298] em que um átomo de S no anel D, se presente, é opcionalmente oxidado para formar independentemente grupo SO ou grupo SO2, e
[00299] em que o anel D é opcionalmente substituído com um ou mais R3.
[00300] Em outra modalidade, L2 é C1-4 alquileno (preferivelmente, C1-4 alquileno linear, mais preferivelmente, -CH2- ou -CH2CH2-) e D é um anel heterocíclico saturado monocíclico de 6 membros contendo 1 heteroátomo selecionado a partir N, O e S,
[00301] em que D é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00302] em que um ou mais átomos de C do anel no anel D é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar grupos CO,
[00303] em que um átomo de S no anel D, se presente, é opcionalmente oxidado para formar independentemente grupo SO ou grupo SO2, e
[00304] em que o anel D é opcionalmente substituído com um ou mais R3.
[00305] Em outra modalidade, L2 é C1-4 alquileno (preferivelmente, C1-4 alquileno linear, mais preferivelmente, -CH2- ou -CH2CH2-) e D é um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 átomo de N,
[00306] em que D é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00307] em que um ou mais átomos de C do anel no anel D é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar grupos CO, e
[00308] em que o anel D é opcionalmente substituído com um ou mais R3.
[00309] Em outra modalidade, L2 é C1-4 alquileno (preferivelmente, C1-4 alquileno linear, mais preferivelmente, -CH2- ou -CH2CH2-) e D é piperidinila,
[00310] em que D é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00311] em que um ou mais átomos de C do anel no anel D é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar grupos CO, e
[00312] em que o anel D é opcionalmente substituído com um ou mais R3.
[00313] Em outra modalidade, L2 é C1-4 alquileno (preferivelmente, C1-4 alquileno linear, mais preferivelmente, -CH2- ou -CH2CH2-) e D é piperidinila, em que a referida piperidinila é ligada ao restante do com-posto da Fórmula I por um átomo de C do anel, e
[00314] em que a referida piperidinila é opcionalmente substituída com um ou mais R3.
[00315] Em outra modalidade, L2 é C1-4 alquileno (preferivelmente, C1-4 alquileno linear, mais preferivelmente, -CH2- ou -CH2CH2-) e D é piperidinila, em que a referida piperidinila é ligada ao restante do com-posto da Fórmula I por um átomo de C do anel, e
[00316] em que a referida piperidinila é opcionalmente substituída com um ou mais R3, em que o(s) referido(s) substituinte(s) R3, se pre- sente(s), é(são) colocado(s) no(s) átomo(s) de C do referido anel de piperidina.
[00317] Em outra modalidade, L2 é C1-4 alquileno (preferivelmente, C1-4 alquileno linear, mais preferivelmente, -CH2- ou -CH2CH2-) e D é 4-piperidinila opcionalmente substituída com um ou mais R3.
[00318] Em outra modalidade, L2 é C1-4 alquileno (preferivelmente, C1-4 alquileno linear, mais preferivelmente, -CH2- ou -CH2CH2-) e D é 4-piperidinila opcionalmente substituída com um ou mais R3, em que o(s) referido(s) substituinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) átomo(s) de C do referido anel de piperidina.
[00319] Em uma modalidade específica, L2 é C1-4 alquileno (preferi-velmente, C1-4 alquileno linear, mais preferivelmente, -CH2- ou - CH2CH2-) e D é 4-piperidinila.
[00320] Em outra modalidade específica, L2 é C1-4 alquileno (prefe-rivelmente, C1-4 alquileno linear, mais preferivelmente, -CH2- ou - CH2CH2-) e D é um grupo da seguinte fórmula:
Figure img0013
[00321] Em outra modalidade, L2 é C1-4 alquileno (preferivelmente, C1-4 alquileno linear, mais preferivelmente, -CH2- ou -CH2CH2-) e D é azetidinila, em que a referida azetidinila é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel, e
[00322] em que a referida azetidinila é opcionalmente substituída com um ou mais R3.
[00323] Em outra modalidade, L2 é C1-4 alquileno (preferivelmente, C1-4 alquileno linear, mais preferivelmente, -CH2- ou -CH2CH2-) e D é 3-azetidinila opcionalmente substituída com um ou mais R3.
[00324] Em outra modalidade, L2 é C1-4 alquileno (preferivelmente, C1-4 alquileno linear, mais preferivelmente, -CH2- ou -CH2CH2-) e D é um sistema de anel saturado policíclico de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico, em que o sistema de anel saturado policíclico contém de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S,
[00325] em que D é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00326] em que um ou mais átomos de C do anel em D são opcio-nalmente oxidados para formar grupos CO,
[00327] em que um ou mais átomos de S em D, se presentes, são opcionalmente oxidados para formar independentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[00328] em que D é opcionalmente substituído com um ou mais R3.
[00329] Em outra modalidade, L2 é C1-4 alquileno (preferivelmente, C1-4 alquileno linear, mais preferivelmente, -CH2- ou -CH2CH2-) e D é um sistema de anel policíclico saturado de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico, em que o sistema de anel saturado policíclico contém 1 ou 2 átomos de N,
[00330] em que D é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00331] em que um ou mais átomos de C do anel em D são opcio-nalmente oxidados para formar grupos CO, e
[00332] em que D é opcionalmente substituído com um ou mais R3.
[00333] Em outra modalidade, L2 é C1-4 alquileno (preferivelmente, C1-4 alquileno linear, mais preferivelmente, -CH2- ou -CH2CH2-) e D é um sistema de anel policíclico saturado de 7 a 15 membros seleciona-do a partir de um grupo de fórmulas (a), (b), (c) e (d)
Figure img0014
[00334] em que D é opcionalmente substituído com um ou mais R3. O(s) referido(s) substituinte(s) R3, se presente(s), pode(s) ser coloca- do(s) em qualquer posição disponível, incluindo no átomo de N.
[00335] Em outra modalidade, L2 é C1-4 alquileno (preferivelmente, C1-4 alquileno linear, mais preferivelmente, -CH2- ou -CH2CH2-) e D é um sistema de anel policíclico saturado de 7 a 15 membros selecionado a partir de um grupo de fórmulas (a), (b) e (c)
Figure img0015
[00336] em que D é opcionalmente substituído com um ou mais R3. O(s) referido(s) substituinte(s) R3, se presente(s), pode(s) ser coloca- do(s) em qualquer posição disponível, incluindo no átomo de N.
[00337] Em um composto de fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic, cada R3 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, ciclila, amino, amido, hidroxila, nitro, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, O-carbóxi, C-carbóxi, carbamato e ureia. Em uma modalidade, cada R3 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, amino, amido, hidroxila, nitro, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfonila, sulfonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, O- carbóxi, C-carbóxi, carbamato e ureia. Em outra modalidade, cada R3 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, halo, C1-8 alcóxi, hidroxila, amino, e amido. Em outra modalidade, cada R3 é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila, halo, C1-4 alcóxi, hidroxila, amino, e amido.
[00338] Os substituintes da porção de ciclopropila -A-B e -NH-L2-D em um composto de fórmulas I, Ia, Ib ou Ic são preferivelmente, na trans- configuração. Desse modo, em uma modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula I (incluindo um composto Ia, Ib ou Ic) em que os grupos -A-B e -NH-L2-D estão na configuração trans. Em uma modalidade preferida, a invenção fornece um composto de fórmula Ia em que os grupos -A-B e -NH-L2-D estão na configuração trans, que é um composto de fórmula Ia-1:
Figure img0016
Ia-1
[00339] em que os grupos e variáveis de fórmula Ia-1, incluindo A, B, D, E, L1, L2, R1, R2 e R3, são como definidos acima em relação a um composto de fórmulas I e Ia e nas várias modalidades preferidas para um composto de fórmulas I e Ia descrita acima. A representação química acima para um composto de fórmula Ia-1 não pretende indicar estereoquímica absoluta dos dois centros quirais no anel de ciclopropi- la, porém, apenas sua estereoquímica relativa (que é trans). Desse modo, um composto de fórmula Ia-1, portanto, refere-se aos trans i- sômeros oticamente ativos individuais bem como misturas de trans-isomers.
[00340] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula I em que cada Rw, Rx, Ry e Rz é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, flúor e C1-4 alquila, preferivelmente, de hidrogênio, flúor e metila.
[00341] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula I em que cada Rw, Rx, Ry e Rz é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e flúor.
[00342] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula I em que Rw é flúor e cada Rx, Ry e Rz é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halo e C1-4 alquila; preferivelmente, Rw é flúor e cada Rx, Ry e Rz é hidrogênio.
[00343] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula I em que Rz é flúor e cada Rw, Rx e Ry é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halo e C1-4 alquila; preferivelmente, Rz é flúor e cada Rw, Rx e Ry é hidrogênio.
[00344] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula I em que Rw e Rz são flúor e cada Rx e Ry é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halo e C1-4 alquila; preferivelmente, Rw e Rz são flúor e cada Rx e Ry é hidrogênio.
[00345] Em uma modalidade preferida, a invenção fornece um composto de fórmula I em que Rw é selecionado a partir de hidrogênio, halo e C1-4 alquila, preferivelmente, de hidrogênio, flúor e metila, e cada Rx, Ry e Rz é hidrogênio.
[00346] Em uma modalidade mais preferida, a invenção fornece um composto de fórmula I em que cada Rw, Rx, Ry e Rz é hidrogênio, isto é, um composto de fórmula Ia:
Figure img0017
[00347] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula I em que cada Rw, Rx, Ry e Rz é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halo e C1-4 alquila com a condição que pelo menos um não seja hidrogênio, isto é, um composto de fórmula Ib.
[00348] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula I em que Rw é selecionado a partir de halo e C1-4 alquila, prefe-rivelmente, de flúor e metila, e cada Rx, Ry e Rz é hidrogênio, isto é, um composto de fórmula Ic. Preferivelmente, em um composto de fórmula Ic Rw é metila.
[00349] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que L2 é uma ligação ou C1-4 alquileno linear, preferivelmente, L2 é uma ligação ou C1-2 alquileno linear.
[00350] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia or Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que L2 é uma ligação.
[00351] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que L2 é C1-4 alquileno, preferivelmente, C1-4 alquileno linear, mais preferivelmente, C1-2 alquileno linear.
[00352] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que L2 é CH2.
[00353] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que L2 é CH2CH2.
[00354] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00355] L2 é uma ligação; e
[00356] D é um grupo cíclico selecionado a partir de:
[00357] um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, e
[00358] um sistema de anel policíclico de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico saturado, em que o sis-tema de anel policíclico contém de 1 a 4 heteroátomos independente-mente selecionados a partir de N, O e S,
[00359] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00360] em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico (i) ou (ii) são opcionalmente oxidados para formar grupos CO,
[00361] em que um ou mais átomo(s) de S no grupo cíclico (i) ou (ii), se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar inde-pendentemente grupos SO ou grupos SO2 groups, e
[00362] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é opcionalmente substituído com um ou mais R3. Em uma modalidade mais específica, o(s) refe- rido(s) substituinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) áto- mo(s) de C do anel de grupo cíclico (i) ou (ii).
[00363] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia,Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00364] L2 é uma ligação; e
[00365] D é um grupo cíclico selecionado a partir de:
[00366] um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, e
[00367] um sistema de anel policíclico de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico saturado, em que o sis-tema de anel policíclico contém de 1 a 4 heteroátomos independente-mente selecionados a partir de N, O e S,
[00368] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) contém pelo menos um átomo de N,
[00369] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00370] em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico (i) ou (ii) são opcionalmente oxidados para formar grupos CO,
[00371] em que um ou mais átomo(s) de S no grupo cíclico (i) ou (ii), se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar inde-pendentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[00372] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é opcionalmente substituído com um ou mais R3. Em uma modalidade mais específica, o(s) refe- rido(s) substituinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) áto- mo(s) de C do anel de grupo cíclico (i) ou (ii).
[00373] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00374] L2 é uma ligação; e
[00375] D é um grupo cíclico selecionado a partir de:
[00376] um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 átomos de N, e
[00377] um sistema de anel policíclico de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico saturado, em que o sis-tema de anel policíclico contém de 1 a 2 átomos de N,
[00378] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00379] em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico (i) ou (ii) são opcionalmente oxidados para formar grupos CO, e
[00380] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é opcionalmente substituído com um ou mais R3. Em uma modalidade mais específica, o(s) refe- rido(s) substituinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) áto- mo(s) de C do anel de grupo cíclico (i) ou (ii).
[00381] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00382] L2 é uma ligação; e
[00383] D é um grupo cíclico selecionado a partir de:
[00384] um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 átomos de N, e
[00385] um sistema policíclico de anel saturado de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico saturado, em que o sistema de anel policíclico contém de 1 a 2 átomos de N,
[00386] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00387] em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico (i) ou (ii) são opcionalmente oxidados para formar grupos CO, e
[00388] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é opcionalmente substituído com um ou mais R3. Em uma modalidade mais específica, o(s) refe- rido(s) substituinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) áto- mo(s) de C do anel de grupo cíclico (i) ou (ii).
[00389] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00390] L2 é uma ligação; e
[00391] D é um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2, preferivelmente, 1, heteroátomo(s) inde-pendentemente selecionado(s) a partir de N, O e S,
[00392] em que D é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00393] em que um ou mais átomos de C do anel no anel D é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar grupos CO,
[00394] em que um ou mais átomos de S no anel D, se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar independentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[00395] em que o anel D é opcionalmente substituído com um ou mais R3. Em uma modalidade mais específica, o(s) referido(s) substitu- inte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) átomo(s) de C do anel do anel D. Em uma outra modalidade específica, cada R3, se presentes, é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila, halo, C1-4 alcóxi, hidroxila, amino, e amido.
[00396] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00397] L2 é uma ligação; e
[00398] D é um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 átomo de N,
[00399] em que D é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00400] em que um ou mais átomos de C do anel no anel D é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar grupos CO, e
[00401] em que o anel D é opcionalmente substituído com um ou mais R3. Em uma modalidade mais específica, o(s) referido(s) substitu- inte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) átomo(s) de C do anel do anel D. Em uma outra modalidade específica, cada R3, se presentes, é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila, halo, C1-4 alcóxi, hidroxila, amino, e amido.
[00402] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00403] L2 é uma ligação; e
[00404] D é piperidinila, preferivelmente, 4-piperidinila, em que a referida piperidinila é ligada ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel, e
[00405] em que a referida piperidinila é opcionalmente substituída com um ou mais R3. Em uma modalidade mais específica, o(s) referi- do(s) substituinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) áto- mo(s) de C do anel do anel D. Em uma outra modalidade específica, cada R3, se presentes, é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila, halo, C1-4 alcóxi, hidroxila, amino, e amido.
[00406] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00407] L2 é uma ligação; e
[00408] D é um sistema de anel policíclico de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico saturado, em que o sis-tema de anel policíclico contém de 1 a 4 heteroátomos independente-mente selecionados a partir de N, O e S,
[00409] em que D é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00410] em que um ou mais átomos de C do anel em D são opcio-nalmente oxidados para formar grupos CO,
[00411] em que um ou mais átomos de S em D, se presentes, são opcionalmente oxidados para formar independentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[00412] em que D é opcionalmente substituído com um ou mais R3.
[00413] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00414] L2 é uma ligação; e
[00415] D é um sistema de anel policíclico saturado de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico, em que o sistema de anel policíclico contém 1 ou 2 átomos de N,
[00416] em que D é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00417] em que um ou mais átomos de C do anel em D são opcio-nalmente oxidados para formar grupos CO, e
[00418] em que D é opcionalmente substituído com um ou mais R3.
[00419] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ouIa-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00420] L2 é uma ligação; e
[00421] D é um sistema de anel policíclico saturado de 7 a 15membros selecionado a partir de um grupo de fórmulas (a), (b), (c) e
Figure img0018
[00422] em que D é opcionalmente substituído com um ou mais R3.
[00423] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00424] L2 é C1-4 alquileno, preferivelmente, C1-4 alquileno linear,mais preferivelmente, C1-2 alquileno linear; e
[00425] D é um grupo cíclico selecionado a partir de:
[00426] um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, e
[00427] um sistema de anel saturado policíclico de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico, em que o sistema de anel saturado policíclico contém de 1 a 4 heteroátomos indepen-dentemente selecionados a partir de N, O e S,
[00428] em que o grupo cíclico (iii) ou (iv) contém pelo menos um átomo de N,
[00429] em que o grupo cíclico (iii) ou (iv) é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00430] em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico (iii) ou (iv) são opcionalmente oxidados para formar grupos CO,
[00431] em que um ou mais átomo(s) de S no grupo cíclico (iii) ou (iv), se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar in-dependentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[00432] em que o grupo cíclico (iii) ou (iv) é opcionalmente substituído com um ou mais R3. Em uma modalidade mais específica, o(s) re- ferido(s) substituinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) átomo(s) de C do anel de grupo cíclico (iii) ou (iv).
[00433] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00434] L2 é C1-4 alquileno, preferivelmente, C1-4 alquileno linear,mais preferivelmente, C1-2 alquileno linear; e
[00435] D é um grupo cíclico selecionado a partir de:
[00436] um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 átomos de N, e
[00437] um sistema de anel saturado policíclico de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico, em que o sistema de anel saturado policíclico contém de 1 a 2 átomos de N,
[00438] em que o grupo cíclico (iii) ou (iv) é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00439] em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico (iii) ou (iv) são opcionalmente oxidados para formar grupos CO, e
[00440] em que o grupo cíclico (iii) ou (iv) é opcionalmente substituído com um ou mais R3. Em uma modalidade mais específica, o(s) re- ferido(s) substituinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) átomo(s) de C do anel de grupo cíclico (iii) ou (iv).
[00441] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00442] L2 é C1-4 alquileno, preferivelmente, C1-4 alquileno linear,mais preferivelmente, C1-2 alquileno linear; e
[00443] D é um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2, preferivelmente, 1, heteroátomo(s) inde-pendentemente selecionado(s) a partir de N, O e S,
[00444] em que D é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00445] em que um ou mais átomos de C do anel no anel D é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar grupos CO,
[00446] em que um ou mais átomos de S no anel D, se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar independentemente grupos SO ou grupos SO2 groups, e
[00447] em que o anel D é opcionalmente substituído com um ou mais R3. Em uma modalidade mais específica, o(s) referido(s) substitu- inte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) átomo(s) de C do anel do anel D. Em uma outra modalidade específica, cada R3, se presentes, é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila, halo, C1-4 alcóxi, hidroxila, amino, e amido.
[00448] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmu- las I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00449] L2 é C1-4 alquileno, preferivelmente, C1-4 alquileno linear,mais preferivelmente, C1-2 alquileno linear; e
[00450] D é um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 átomo de N,
[00451] em que D é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00452] em que um ou mais átomos de C do anel no anel D é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar grupos CO, e
[00453] em que o anel D é opcionalmente substituído com um ou mais R3. Em uma modalidade mais específica, o(s) referido(s) substitu- inte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) átomo(s) de C do anel do anel D. Em uma outra modalidade específica, cada R3, se presentes, é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila, halo, C1-4 alcóxi, hidroxila, amino, e amido.
[00454] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00455] L2 é C1-4 alquileno, preferivelmente, C1-4 alquileno linear,mais preferivelmente, C1-2 alquileno linear; e
[00456] D é piperidinila, preferivelmente, 4-piperidinila, em que a referida piperidinila é ligada ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel, e
[00457] em que a referida piperidinila é opcionalmente substituída com um ou mais R3. Em uma modalidade mais específica, o(s) referi- do(s) substituinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) áto- mo(s) de C do anel do anel D. Em uma outra modalidade específica, cada R3, se presente, é independentemente selecionado a partir de C1- 4 alquila, halo, C1-4 alcóxi, hidroxila, amino, e amido.
[00458] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia,Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00459] L2 é CH2; e
[00460] D é piperidinila, preferivelmente, 4-piperidinila, em que a referida piperidinila é ligada ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel, e
[00461] em que a referida piperidinila é opcionalmente substituída com um ou mais R3. Em uma modalidade mais específica, o(s) referi- do(s) substituinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) áto- mo(s) de C do anel do anel D. Em uma outra modalidade específica, cada R3, se presente, é independentemente selecionado a partir de C14 alquila, halo, C1-4 alcóxi, hidroxila, amino, e amido.
[00462] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00463] L2 é CH2CH2; e
[00464] D é piperidinila, preferivelmente, 4-piperidinila, em que a referida piperidinila é ligada ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel, e
[00465] em que a referida piperidinila é opcionalmente substituída com um ou mais R3. Em uma modalidade mais específica, o(s) referi- do(s) substituinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) áto- mo(s) de C do anel do anel D. Em uma outra modalidade específica, cada R3, se presente, é independentemente selecionado a partir de C14 alquila, halo, C1-4 alcóxi, hidroxila, amino, e amido.
[00466] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00467] L2 é C1-4 alquileno, preferivelmente, C1-4 alquileno linear,mais preferivelmente, C1-2 alquileno linear; e
[00468] D é 4-piperidinila.
[00469] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00470] L2 é C1-4 alquileno, preferivelmente, C1-4 alquileno linear,mais preferivelmente, C1-2 alquileno linear; e
[00471] D é um grupo de formula:
Figure img0019
[00472] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00473] L2 é C1-4 alquileno, preferivelmente, C1-4 alquileno linear,mais preferivelmente, C1-2 alquileno linear; e
[00474] D é azetidinila, em que a referida azetidinila é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel, e
[00475] em que a referida azetidinila é opcionalmente substituída com um ou mais R3.
[00476] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmu- las I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00477] L2 é C1-4 alquileno, preferivelmente, C1-4 alquileno linear, mais preferivelmente, C1-2 alquileno linear; e
[00478] D é 3-azetidinila opcionalmente substituída com um ou mais R3.
[00479] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00480] L2 é C1-4 alquileno, preferivelmente, C1-4 alquileno linear, mais preferivelmente, C1-2 alquileno linear; e
[00481] D é um sistema de anel saturado policíclico de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico, em que o sistema de anel saturado policíclico contém de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S,
[00482] em que D é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00483] em que um ou mais átomos de C do anel em D são opcio-nalmente oxidados para formar grupos CO,
[00484] em que um ou mais átomos de S em D, se presentes, são opcionalmente oxidados para formar independentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[00485] em que D é opcionalmente substituído com um ou mais R3.
[00486] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00487] L2 é C1-4 alquileno, preferivelmente, C1-4 alquileno linear, mais preferivelmente, C1-2 alquileno linear; e
[00488] D é um sistema de anel policíclico saturado de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico, em que o sistema de anel saturado policíclico contém 1 ou 2 átomos de N,
[00489] em que D é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00490] em que um ou mais átomos de C do anel em D são opcio-nalmente oxidados para formar grupos CO, e
[00491]
[00492] fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00493] L2 é C1-4 alquileno, preferivelmente, C1-4 alquileno linear, mais preferivelmente, C1-2 alquileno linear; e
[00494] D é um sistema de anel policíclico saturado de 7 a 15 membros selecionado a partir de um grupo de fórmulas (a), (b), (c) e (d), preferivelmente, de a grupo de fórmulas (a), (b) e (c):
Figure img0020
[00495] em que D é opcionalmente substituído com um ou mais R3.
[00496] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmu- las I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que A é fenila, naftila ou heteroarila monocíclica, em que a referida fenila, naftila ou heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um ou dois) R1. Em uma modalidade mais preferida, A é fenila, naftila, piridila, tiofenila, pirrolila, furanila, ou tiazolila, em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1. Mais preferivelmente, A é fenila, naftila, piridila ou tiazolila, em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1. Ainda mais preferivelmente, A é fenila, 2-naftila, 3-piridila ou 5-tiazolila, em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1. Em uma modalidade, A é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R1. Em outra modalidade, A é naftila, preferivelmente, 2-naftila, opcionalmente substituído com um ou mais R1. Em outra modalidade, A é piridila, preferivelmente, 3- piridila, opcionalmente substituído com um ou mais R1. Em outra modalidade, A é tiazolila, preferivelmente, 5-tiazolila, opcionalmente substituído com um ou mais R1.
[00497] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que A é fenila ou heteroarila monocíclica, em que a referida fenila ou a referida heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída com um ou mais R1. Em uma modalidade mais preferida, A é fenila, piridila, tiofeni- la, pirrolila, furanila, ou tiazolila, em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1. Mais preferivelmente, A é fenila, piridila ou tiazoli- la, em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1. Em uma modalidade, A é fenila. Em outra modalidade, A é heteroarila monocí- clica. Em outra modalidade, A é piridila, tiofenila, pirrolila, furanila, ou tiazolila. Em outra modalidade, A é 3-piridila. Em outra modalidade, A é 5-tiazolila.
[00498] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que A é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R1.
[00499] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que A é naftila (por exemplo, 2-naftil) opcionalmente substituído com um ou mais R1.
[00500] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que A é heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais R1. Preferi-velmente, A é heteroarila monocíclica opcionalmente substituída com um ou mais R1.
[00501] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00502] A é fenila ou heteroarila monocíclica (preferivelmente, feni- la, piridila ou tiazolila, mais preferivelmente, fenila, 3-piridila ou 5- tiazolila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1;
[00503] B é hidrogênio, R1 ou -L1-E;
[00504] E é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R2; e
[00505] L1 é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido -CH2-NH- ou -CH2-O- grupos são ligados ao anel A pelo á- tomo de N ou O, respectivamente, e são ligados ao anel E pelo grupo -CH2-. Em uma modalidade mais específica, L1 é uma ligação ou - CH2-O-, em que o referido -CH2-O- grupo é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2- group.
[00506] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00507] A é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R1; e
[00508] B é hidrogênio ou R1.
[00509] Na modalidade acima, preferivelmente, cada R1 é indepen-dentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, amino, amido, hidroxi- la, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, carbamato, e ureia. Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila (por exemplo, metila), haloC1-4 alquila (por exemplo, trifluorometila), C14 alcóxi (por exemplo, metóxi) e C3-6 cicloalquila (por exemplo, ciclo- propila). Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila.
[00510] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00511] A é fenila, naftila ou heteroarila monocíclica, em que a referida fenila, a referida naftila ou a referida heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída com um ou mais R1; e
[00512] B é hidrogênio ou R1.
[00513] Na modalidade acima, preferivelmente, cada R1 é indepen-dentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, amino, amido, hidroxi- la, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, carbamato, e ureia. Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila (por exemplo, metila), haloC1-4 alquila (por exemplo, trifluorometila), C14 alcóxi (por exemplo, metóxi) e C3-6 cicloalquila (por exemplo, ciclo- propila). Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila.
[00514] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00515] A é fenila ou heteroarila monocíclica, em que a referida fe- nila ou a referida heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída com um ou mais R1; e
[00516] B é hidrogênio ou R1.
[00517] Na modalidade acima, preferivelmente, cada R1 é indepen-dentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, amino, amido, hidroxi- la, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, carbamato, e ureia. Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila (por exemplo, metila), haloC1-4 alquila (por exemplo, trifluorometila), C14 alcóxi (por exemplo, metóxi) e C3-6 cicloalquila (por exemplo, ciclo- propila). Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila.
[00518] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas I, Ia,Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00519] A é heteroarila, em que a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R1; e
[00520] B é hidrogênio ou R1.
[00521] Na modalidade acima, preferivelmente, cada R1 é indepen-dentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, amino, amido, hidroxi- la, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, carbamato, e ureia. Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila (por exemplo, metila), haloC1-4 alquila (por exemplo, trifluorometila), C14 alcóxi (por exemplo, metóxi) e C3-6 cicloalquila (por exemplo, ciclo- propila). Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila.
[00522] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas I, Ia,Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00523] A é heteroarila monocíclica, em que a referida heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída com um ou mais R1; e
[00524] B é hidrogênio ou R1.
[00525] Na modalidade acima, preferivelmente, cada R1 é indepen-dentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, amino, amido, hidroxi- la, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, carbamato, e ureia. Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila (por exemplo, metila), haloC1-4 alquila (por exemplo, trifluorometila), C14 alcóxi (por exemplo, metóxi) e C3-6 cicloalquila (por exemplo, ciclo- propila). Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila.
[00526] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00527] A é fenila, piridila ou tiazolila (preferivelmente, fenila, 3- piridila ou 5-tiazolila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1; e
[00528] B é hidrogênio ou R1.
[00529] Na modalidade acima, preferivelmente, cada R1 é indepen-dentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, amino, amido, hidroxi- la, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, carbamato, e ureia. Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila (por exemplo, metila), haloC1-4 alquila (por exemplo, trifluorometila), C14 alcóxi (por exemplo, metóxi) e C3-6 cicloalquila (por exemplo, ciclo- propila). Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila.
[00530] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00531] A é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R1; e
[00532] B é hidrogênio ou R1.
[00533] Na modalidade acima, preferivelmente, cada R1 é indepen-dentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, amino, amido, hidroxi- la, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, carbamato, e ureia. Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila (por exemplo, metila), haloC1-4 alquila (por exemplo, trifluorometila), C14 alcóxi (por exemplo, metóxi) e C3-6 cicloalquila (por exemplo, ciclo- propila). Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila.
[00534] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas I, Ia,Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00535] A é naftila, em que a referida naftila é opcionalmente substituída com um ou mais R1; e
[00536] B é hidrogênio ou R1.
[00537] Na modalidade acima, preferivelmente, cada R1 é indepen-dentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, amino, amido, hidroxi- la, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, carbamato, e ureia. Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila (por exemplo, metila), haloC1-4 alquila (por exemplo, trifluorometila), C14 alcóxi (por exemplo, metóxi) e C3-6 cicloalquila (por exemplo, ciclo- propila). Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila.
[00538] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00539] A é fenila, naftila ou heteroarila monocíclica; e
[00540] B é hidrogênio.
[00541] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00542] A é fenila, piridila ou tiazolila (preferivelmente, fenila, 3- piridila ou 5-tiazolil); e
[00543] B é hidrogênio.
[00544] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas I, Ia,Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00545] A é fenila; e
[00546] B é hidrogênio.
[00547] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas I, Ia,Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00548] A é naftila, preferivelmente, 2-naftila; e
[00549] B é hidrogênio.
[00550] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas I, Ia,Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00551] A é heteroarila, preferivelmente, heteroarila monocíclica; e
[00552] B é hidrogênio.
[00553] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00554] A é fenila ou heteroarila monocíclica (preferivelmente, feni- la, piridila ou tiazolila, e mais preferivelmente, fenila, 3-piridila ou 5- tiazolila), em que a referida fenila ou a referida heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída com um ou mais R1; e
[00555] B é -L1-E.
[00556] Na modalidade acima preferivelmente L1 é uma ligação, -O, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou - CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de N ou O, respectivamente, e são ligados ao anel E pelo grupo -CH2-. Em uma modalidade mais específica, E é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R2 e L1 é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Preferivelmente, L1 é uma ligação ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-.
[00557] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00558] A é fenila ou piridila (preferivelmente, fenila ou 3-piridila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1; e
[00559] B é -L1-E.
[00560] Na modalidade acima preferivelmente L1 é uma ligação, -O, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou - CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Em uma modalidade mais específica, E é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R2 e L1 é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Preferivelmente, L1 é uma ligação ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-.
[00561] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00562] A é fenila; e
[00563] B é -L1-E.
[00564] Na modalidade acima preferivelmente L1 é uma ligação, -O, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou - CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Em uma modalidade mais específica, E é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R2 e L1 é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Preferivelmente, L1 é uma ligação ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-.
[00565] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00566] A é 3-piridila; e
[00567] B é -L1-E.
[00568] Na modalidade acima preferivelmente L1 é uma ligação, -O, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou - CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Em uma modalidade mais específica, E é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R2 e L1 é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Preferivelmente, L1 é uma ligação ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-.
[00569] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00570] B é -L1-E;
[00571] L1 é -O-, -NH-, -N(C1-4 alquil)-, C1-4 alquileno, -(CH2)x-NH-, - SO2NH- ou -SO2N(CH3)-, em que x é 1, 2, 3 ou 4; preferivelmente, L1 é -O-, -NH-, -N(C1-4 alquil)-, C1-4 alquileno, ou -CH2-NH, e mais preferi-velmente, L1 é -O-, -NH- ou -CH2-NH-; e
[00572] E é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R2.
[00573] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00574] B é -L1-E;
[00575] L1 é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em queos grupos -CH2-NH- e -CH2-O- são ligados ao anel A pelo átomo de N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-; e
[00576] E é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R2.
[00577] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00578] B é -L1-E;
[00579] L1 é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em queos grupos -CH2-NH- e -CH2-O- são ligados ao anel A pelo átomo de N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-; e
[00580] E é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R2.
[00581] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00582] B é -L1-E;
[00583] L1 é uma ligação ou -CH2-O-, em que o grupo -CH2-O- éligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-; e
[00584] E é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R2.
[00585] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00586] B é -L1-E;
[00587] L1 é uma ligação; e
[00588] E é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R2.
[00589] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00590] B é -L1-E;
[00591] L1 é uma ligação; e
[00592] E é arila, piridinila, tiofenila, pirrolila, furanila, tiazolila, oxa- zolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazinila, piridazinila, pirazi- nila, pirimidinila, quinolila, indolila, indazolila, imidazolila ou benzimida- zolila, em que a referida arila, a referida piridinila, a referida tiofenila, a referida pirrolila, a referida furanila, a referida tiazolila, a referida oxa- zolila, a referida isoxazolila, a referida oxadiazolila, a referida tiadiazoli- la, a referida triazinila, a referida piridazinila, a referida pirazinila, a referida pirimidinila, a referida quinolila, a referida indolila, a referida in- dazolila, a referida imidazolila ou a referida benzimidazolila é opcionalmente substituída com um ou mais R2.
[00593] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00594] B é -L1-E;
[00595] L1 é uma ligação; e
[00596] E é arila (preferivelmente, fenila), em que a referida arila é opcionalmente substituída com um ou mais R2.
[00597] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00598] B é -L1-E;
[00599] L1 é uma ligação; e
[00600] E é piridinila opcionalmente substituída com um ou mais R2.
[00601] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00602] B é -L1-E;
[00603] L1 é uma ligação; e
[00604] E é arila ou heteroarila.
[00605] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00606] B é -L1-E;
[00607] L1 é uma ligação;
[00608] E é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R2; e
[00609] cada R2 é independentemente selecionado a partir de hi- droxila, halo, haloC1-8 alquila e N-sulfonamido.
[00610] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmu- las I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00611] B é -L1-E;
[00612] L1 é -CH2-O-, em que o grupo -CH2-O- é ligado ao anel Apelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-; e
[00613] E é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R2.
[00614] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00615] B é -L1-E;
[00616] L1 é -CH2-O-, em que o grupo -CH2-O- é ligado ao anel Apelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-; e
[00617] E é heteroarila (preferivelmente, heteroarila monocíclica, mais preferivelmente, piridinila), em que a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R2.
[00618] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00619] B é -L1-E;
[00620] L1 é -CH2-O-, em que o grupo -CH2-O- é ligado ao anel Apelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-; e
[00621] E é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R2.
[00622] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00623] B é -L1-E;
[00624] L1 é -NH- ou -CH2-NH-, em que o grupo -CH2-NH- é ligado ao anel A pelo átomo de N e ao anel E pelo grupo -CH2-; e
[00625] E é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R2.
[00626] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00627] L2 é uma ligação;
[00628] D é um grupo cíclico selecionado a partir de:
[00629] um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, e
[00630] um sistema de anel policíclico de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico saturado, em que o sis-tema de anel policíclico contém de 1 a 4 heteroátomos independente-mente selecionados a partir de N, O e S,
[00631] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00632] em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico (i) ou (ii) são opcionalmente oxidados para formar grupos CO,
[00633] em que um ou mais átomo(s) de S no grupo cíclico (i) ou (ii), se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar inde-pendentemente grupos SO ou grupos SO2 groups, e
[00634] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é opcionalmente substituído com um ou mais R3;
[00635] A é fenila, piridila ou tiazolila (preferivelmente, fenila, 3- piridila ou 5-tiazolila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1;
[00636] B é hidrogênio, R1 ou -L1-E;
[00637] E é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R2; e
[00638] L1 é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2- group. Preferivelmente, L1 é uma ligação ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-.
[00639] Em uma modalidade mais específica, o(s) referido(s) substi- tuinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) átomo(s) de C do anel de grupo cíclico (i) ou (ii).
[00640] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia,Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00641] L2 é uma ligação;
[00642] D é um grupo cíclico selecionado a partir de:
[00643] um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, e
[00644] um sistema de anel policíclico de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico saturado, em que o sis-tema de anel policíclico contém de 1 a 4 heteroátomos independente-mente selecionados a partir de N, O e S,
[00645] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00646] em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico (i) ou (ii) são opcionalmente oxidados para formar grupos CO,
[00647] em que um ou mais átomo(s) de S no grupo cíclico (i) ou (ii), se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar inde-pendentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[00648] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é opcionalmente substituído com um ou mais R3;
[00649] A é arila ou heteroarila, em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1; e
[00650] B é hidrogênio ou R1.
[00651] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia,Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00652] L2 é uma ligação;
[00653] D é um grupo cíclico selecionado a partir de:
[00654] um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, e
[00655] um sistema de anel policíclico de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico saturado, em que o sis-tema de anel policíclico contém de 1 a 4 heteroátomos independente-mente selecionados a partir de N, O e S,
[00656] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00657] em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico (i) ou (ii) são opcionalmente oxidados para formar grupos CO,
[00658] em que um ou mais átomo(s) de S no grupo cíclico (i) ou (ii), se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar inde-pendentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[00659] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é opcionalmente substituído com um ou mais R3;
[00660] A é fenila ou heteroarila monocíclica (preferivelmente, feni- la, piridila ou tiazolila, e mais preferivelmente, fenila, 3-piridila ou 5- tiazolila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1; e
[00661] B é hidrogênio ou R1.
[00662] Em uma modalidade mais específica, o(s) referido(s) substi- tuinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) átomo(s) de C do anel de grupo cíclico (i) ou (ii).
[00663] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia,Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00664] L2 é uma ligação;
[00665] D é um grupo cíclico selecionado a partir de:
[00666] um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, e
[00667] um sistema de anel policíclico de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico saturado, em que o sis-tema de anel policíclico contém de 1 a 4 heteroátomos independente-mente selecionados a partir de N, O e S,
[00668] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00669] em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico (i) ou (ii) são opcionalmente oxidados para formar grupos CO,
[00670] em que um ou mais átomo(s) de S no grupo cíclico (i) ou (ii), se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar inde-pendentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[00671] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é opcionalmente substituído com um ou mais R3;
[00672] A é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R1; e
[00673] B é hidrogênio ou R1.
[00674] Em uma modalidade mais específica, o(s) referido(s) substi- tuinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) átomo(s) de C do anel de grupo cíclico (i) ou (ii).
[00675] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia,Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00676] L2 é uma ligação;
[00677] D é um grupo cíclico selecionado a partir de:
[00678] um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, e
[00679] um sistema de anel policíclico de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico saturado, em que o sis-tema de anel policíclico contém de 1 a 4 heteroátomos independente-mente selecionados a partir de N, O e S,
[00680] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00681] em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico (i) ou (ii) são opcionalmente oxidados para formar grupos CO,
[00682] em que um ou mais átomo(s) de S no grupo cíclico (i) ou (ii), se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar inde-pendentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[00683] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é opcionalmente substituído com um ou mais R3;
[00684] A é naftila opcionalmente substituída com um ou mais R1; e
[00685] B é hidrogênio ou R1.
[00686] Em uma modalidade mais específica, o(s) referido(s) substi- tuinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) átomo(s) de C do anel de grupo cíclico (i) ou (ii).
[00687] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas 1, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00688] L2 é uma ligação;
[00689] D é um grupo cíclico selecionado a partir de:
[00690] um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, e
[00691] um sistema de anel policíclico de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico saturado, em que o sis-tema de anel policíclico contém de 1 a 4 heteroátomos independente-mente selecionados a partir de N, O e S,
[00692] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00693] em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico (i) ou (ii) são opcionalmente oxidados para formar grupos CO,
[00694] em que um ou mais átomo(s) de S no grupo cíclico (i) ou (ii), se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar inde-pendentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[00695] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é opcionalmente substituído com um ou mais R3;
[00696] A é fenila; e
[00697] B é hidrogênio.
[00698] Em uma modalidade mais específica, o(s) referido(s) substi- tuinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) átomo(s) de C do anel de grupo cíclico (i) ou (ii).
[00699] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00700] L2 é uma ligação;
[00701] D é um grupo cíclico selecionado a partir de:
[00702] um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, e
[00703] um sistema de anel policíclico de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico saturado, em que o sis-tema de anel policíclico contém de 1 a 4 heteroátomos independente-mente selecionados a partir de N, O e S,
[00704] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00705] em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico (i) ou (ii) são opcionalmente oxidados para formar grupos CO,
[00706] em que um ou mais átomo(s) de S no grupo cíclico (i) ou (ii), se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar inde-pendentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[00707] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é opcionalmente substituído com um ou mais R3;
[00708] A é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R1; e
[00709] B é -L1-E.
[00710] Na modalidade acima, preferivelmente, L1 é uma ligação, - O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Em uma modalidade mais específica, E é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R2 e L1 é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Preferivelmente, L1 é uma ligação ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-.
[00711] Em uma modalidade mais específica, o(s) referido(s) substi- tuinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) átomo(s) de C do anel de grupo cíclico (i) ou (ii).
[00712] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00713] L2 é uma ligação;
[00714] D é um grupo cíclico selecionado a partir de:
[00715] um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, e
[00716] um sistema de anel policíclico de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico saturado, em que o sis-tema de anel policíclico contém de 1 a 4 heteroátomos independente-mente selecionados a partir de N, O e S,
[00717] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00718] em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico (i) ou (ii) são opcionalmente oxidados para formar grupos CO,
[00719] em que um ou mais átomo(s) de S no grupo cíclico (i) ou (ii), se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar inde-pendentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[00720] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é opcionalmente substituído com um ou mais R3;
[00721] A é fenila ou piridila (preferivelmente, fenila ou 3-piridila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1; e
[00722] B é -L1-E.
[00723] Na modalidade acima, preferivelmente, L1 é uma ligação, - O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Em uma modalidade mais específica, E é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R2 e L1 é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Preferivelmente, L1 é uma ligação ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-.
[00724] Em uma modalidade mais específica, o(s) referido(s) substi- tuinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) átomo(s) de C do anel de grupo cíclico (i) ou (ii).
[00725] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00726] L2 é uma ligação;
[00727] D é um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2, heteroátomos independentemente selecio-nados a partir de N, O e S, preferivelmente, contendo 1 heteroátomo selecionado a partir N, O e S, e mais preferivelmente, contendo 1 átomo de N,
[00728] em que D é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00729] em que um ou mais átomos de C do anel no anel D é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar grupos CO,
[00730] em que um ou mais átomos de S no anel D, se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar independentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[00731] em que o anel D é opcionalmente substituído com um ou mais R3;
[00732] A é fenila ou heteroarila monocíclica (preferivelmente, feni- la, piridila ou tiazolila, mais preferivelmente, fenila, 3-piridila ou 5- tiazolila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1;
[00733] B é hidrogênio, R1 ou -L1-E;
[00734] E é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R2; e
[00735] L1 é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Preferivelmente, L1 é uma ligação ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo - CH2-.
[00736] Em uma modalidade mais específica, o(s) referido(s) substi- tuinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) átomo(s) de C do anel do anel D. Em uma outra modalidade específica, cada R3, se pre-sente, é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila, halo, C1-4 alcóxi, hidroxila, amino, e amido.
[00737] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulasI, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00738] L2 é uma ligação;
[00739] D é um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2, heteroátomos independentemente selecio-nados a partir de N, O e S, preferivelmente, contendo 1 heteroátomo selecionado a partir N, O e S, e mais preferivelmente, contendo 1 átomo de N,
[00740] em que D é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00741] em que um ou mais átomos de C do anel no anel D é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar grupos CO,
[00742] em que um ou mais átomos de S no anel D, se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar independentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[00743] em que o anel D é opcionalmente substituído com um ou mais R3;
[00744] A é fenila ou heteroarila monocíclica (preferivelmente, feni- la, piridila ou tiazolila, mais preferivelmente, fenila, 3-piridila ou 5- tiazolila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1; e
[00745] B é hidrogênio ou R1.
[00746] Em uma modalidade mais específica, o(s) referido(s) substi- tuinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) átomo(s) de C do anel do anel D. Em uma outra modalidade específica, cada R3, se pre-sente, é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila, halo, C1-4 alcóxi, hidroxila, amino, e amido.
[00747] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00748] L2 é uma ligação;
[00749] D é um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2, heteroátomos independentemente selecio-nados a partir de N, O e S, preferivelmente, contendo 1 heteroátomo selecionado a partir N, O e S, e mais preferivelmente, contendo 1 átomo de N,
[00750] em que D é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00751] em que um ou mais átomos de C do anel no anel D é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar grupos CO,
[00752] em que um ou mais átomos de S no anel D, se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar independentemente gru- pos SO ou grupos SO2, e
[00753] em que o anel D é opcionalmente substituído com um ou mais R3;
[00754] A é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R1; e
[00755] B é hidrogênio ou R1.
[00756] Em uma modalidade mais específica, o(s) referido(s) substi- tuinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) átomo(s) de C do anel do anel D. Em uma outra modalidade específica, cada R3, se pre-sente, é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila, halo, C1-4 alcóxi, hidroxila, amino, e amido.
[00757] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00758] L2 é uma ligação;
[00759] D é um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2, heteroátomos independentemente selecio-nados a partir de N, O e S, preferivelmente, contendo 1 heteroátomo selecionado a partir N, O e S, e mais preferivelmente, contendo 1 átomo de N,
[00760] em que D é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00761] em que um ou mais átomos de C do anel no anel D é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar grupos CO,
[00762] em que um ou mais átomos de S no anel D, se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar independentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[00763] em que o anel D é opcionalmente substituído com um ou mais R3;
[00764] A é naftila opcionalmente substituída com um ou mais R1; e
[00765] B é hidrogênio ou R1.
[00766] Em uma modalidade mais específica, o(s) referido(s) substi- tuinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) átomo(s) de C do anel do anel D. Em uma outra modalidade específica, cada R3, se pre-sente, é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila, halo, C1-4 alcóxi, hidroxila, amino, e amido.
[00767] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00768] L2 é uma ligação;
[00769] D é um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2, heteroátomos independentemente selecio-nados a partir de N, O e S, preferivelmente, contendo 1 heteroátomo selecionado a partir N, O e S, e mais preferivelmente, contendo 1 átomo de N,
[00770] em que D é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00771] em que um ou mais átomos de C do anel no anel D é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar grupos CO,
[00772] em que um ou mais átomos de S no anel D, se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar independentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[00773] em que o anel D é opcionalmente substituído com um ou mais R3;
[00774] A é fenila; e
[00775] B é hidrogênio.
[00776] Em uma modalidade mais específica, o(s) referido(s) substi- tuinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) átomo(s) de C do anel do anel D. Em uma outra modalidade específica, cada R3, se pre sente, é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila, halo, C1-4 alcóxi, hidroxila, amino, e amido.
[00777] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00778] L2 é uma ligação;
[00779] D é um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2, heteroátomos independentemente selecio-nados a partir de N, O e S, preferivelmente, contendo 1 heteroátomo selecionado a partir N, O e S, e mais preferivelmente, contendo 1 átomo de N,
[00780] em que D é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00781] em que um ou mais átomos de C do anel no anel D é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar grupos CO,
[00782] em que um ou mais átomos de S no anel D, se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar independentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[00783] em que o anel D é opcionalmente substituído com um ou mais R3;
[00784] A é fenila ou piridila (preferivelmente, fenila ou 3-piridila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1; e
[00785] B é -L1-E.
[00786] Na modalidade acima, preferivelmente, L1 é uma ligação, - O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Em uma modalidade mais específica, E é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R2 e L1 é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido gru- po -CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Preferivelmente, L1 é uma ligação ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-.
[00787] Em uma modalidade mais específica das modalidades acima, o(s) referido(s) substituinte(s) R3, se presente(s), é(são) coloca- do(s) no(s) átomo(s) de C do anel do anel D. Em uma outra modalidade específica, cada R3, se presente, é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila, halo, C1-4 alcóxi, hidroxila, amino, e amido.
[00788] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00789] L2 é uma ligação;
[00790] D é piperidinila, preferivelmente, 4-piperidinila, em que a referida piperidinila é ligada ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel, e
[00791] em que a referida piperidinila é opcionalmente substituída com um ou mais R3;
[00792] A é fenila ou heteroarila monocíclica (preferivelmente, feni- la, piridila ou tiazolila, mais preferivelmente, fenila, 3-piridila ou 5- tiazolila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1;
[00793] B é hidrogênio, R1 ou -L1-E;
[00794] E é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R2; e
[00795] L1 é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em queo referido grupo -CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Preferivelmente, L1 é uma ligação ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo - CH2-.
[00796] Em uma modalidade mais específica, o(s) referido(s) substi- tuinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) átomo(s) de C do anel do anel D. Em uma outra modalidade específica, cada R3, se pre-sente, é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila, halo, C1-4 alcóxi, hidroxila, amino, e amido.
[00797] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00798] L2 é uma ligação;
[00799] D é piperidinila, preferivelmente, 4-piperidinila, em que a referida piperidinila é ligada ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel, e
[00800] em que a referida piperidinila é opcionalmente substituída com um ou mais R3;
[00801] A é fenila ou heteroarila monocíclica (preferivelmente, feni- la, piridila ou tiazolila, mais preferivelmente, fenila, 3-piridila ou 5- tiazolila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1; e
[00802] B é hidrogênio ou R1.
[00803] Em uma modalidade mais específica, o(s) referido(s) substi- tuinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) átomo(s) de C do anel do anel D. Em uma outra modalidade específica, cada R3, se pre-sente, é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila, halo, C1-4 alcóxi, hidroxila, amino, e amido.
[00804] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00805] L2 é uma ligação;
[00806] D é piperidinila, preferivelmente, 4-piperidinila, em que a referida piperidinila é ligada ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel, e
[00807] em que a referida piperidinila é opcionalmente substituída com um ou mais R3;
[00808] A é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R1; e
[00809] B é hidrogênio ou R1.
[00810] Em uma modalidade mais específica, o(s) referido(s) substi- tuinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) átomo(s) de C do anel do anel D. Em uma outra modalidade específica, cada R3, se pre-sente, é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila, halo, C1-4 alcóxi, hidroxila, amino, e amido.
[00811] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00812] L2 é uma ligação;
[00813] D é piperidinila, preferivelmente, 4-piperidinila, em que a referida piperidinila é ligada ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel, e
[00814] em que a referida piperidinila é opcionalmente substituída com um ou mais R3;
[00815] A é naftila opcionalmente substituída com um ou mais R1; e
[00816] B é hidrogênio ou R1.
[00817] Em uma modalidade mais específica, o(s) referido(s) substi- tuinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) átomo(s) de C do anel do anel D. Em uma outra modalidade específica, cada R3, se pre-sente, é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila, halo, C1-4 alcóxi, hidroxila, amino, e amido.
[00818] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00819] L2 é uma ligação;
[00820] D é piperidinila, preferivelmente, 4-piperidinila, em que a referida piperidinila é ligada ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel, e
[00821] em que a referida piperidinila é opcionalmente substituída com um ou mais R3;
[00822] A é fenila; e
[00823] B é hidrogênio.
[00824] Em uma modalidade mais específica, o(s) referido(s) substi- tuinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) átomo(s) de C do anel do anel D. Em uma outra modalidade específica, cada R3, se pre-sente, é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila, halo, C1-4 alcóxi, hidroxila, amino, e amido.
[00825] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00826] L2 é uma ligação;
[00827] D é piperidinila, preferivelmente, 4-piperidinila, em que a referida piperidinila é ligada ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel, e
[00828] em que a referida piperidinila é opcionalmente substituída com um ou mais R3;
[00829] A é naftila; e
[00830] B é hidrogênio.
[00831] Em uma modalidade mais específica, o(s) referido(s) substi- tuinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) átomo(s) de C do anel do anel D. Em uma outra modalidade específica, cada R3, se pre sente, é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila, halo, C1-4 alcóxi, hidroxila, amino, e amido.
[00832] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00833] L2 é uma ligação;
[00834] D é piperidinila, preferivelmente, 4-piperidinila, em que a referida piperidinila é ligada ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel, e
[00835] em que a referida piperidinila é opcionalmente substituída com um ou mais R3;
[00836] A é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R1; e
[00837] B é -L1-E.
[00838] Na modalidade acima, preferivelmente, L1 é uma ligação, - O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Em uma modalidade mais específica, E é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R2 e L1 é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Preferivelmente, L1 é uma ligação ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-.
[00839] Em uma modalidade mais específica das modalidades acima, o(s) referido(s) substituinte(s) R3, se presente(s), é(são) coloca- do(s) no(s) átomo(s) de C do anel do anel D. Em uma outra modalidade específica, cada R3, se presente, é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila, halo, C1-4 alcóxi, hidroxila, amino, e amido.
[00840] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00841] L2 é uma ligação;
[00842] D é piperidinila, preferivelmente, 4-piperidinila, em que a referida piperidinila é ligada ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel, e
[00843] em que a referida piperidinila é opcionalmente substituída com um ou mais R3;
[00844] A é fenila ou piridila (preferivelmente, fenila ou 3-piridila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1; e
[00845] B é -L1-E.
[00846] Na modalidade acima, preferivelmente, L1 é uma ligação, - O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Em uma modalidade mais específica, E é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R2 e L1 é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Preferivelmente, L1 é uma ligação ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-.
[00847] Em uma modalidade mais específica das modalidades acima, o(s) referido(s) substituinte(s) R3, se presente(s), é(são) coloca- do(s) no(s) átomo(s) de C do anel do anel D. Em uma outra modalidade específica, cada R3, se presente, é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila, halo, C1-4 alcóxi, hidroxila, amino, e amido.
[00848] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00849] L2 é C1-4 alquileno, preferivelmente, C1-4 alquileno linear, mais preferivelmente, C1-2 alquileno linear;
[00850] D é um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2, preferivelmente, 1, heteroátomo(s) inde-pendentemente selecionado(s) a partir de N, O e S,
[00851] em que D é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00852] em que um ou mais átomos de C do anel no anel D é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar grupos CO,
[00853] em que um ou mais átomos de S no anel D, se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar independentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[00854] em que o anel D é opcionalmente substituído com um ou mais R3;
[00855] A é fenila ou heteroarila monocíclica (preferivelmente, feni- la, piridila ou tiazolila, mais preferivelmente, fenila, 3-piridila ou 5- tiazolila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1;
[00856] B é hidrogênio, R1 ou -L1-E;
[00857] E é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R2;
[00858] L1 é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Preferivelmente, L1 é uma ligação ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo - CH2-.
[00859] Em uma modalidade mais específica, o(s) referido(s) substi- tuinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) átomo(s) de C do anel do anel D. Em uma outra modalidade específica, cada R3, se pre- sente, é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila, halo, C1-4 alcóxi, hidroxila, amino, e amido.
[00860] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00861] L2 é C1-4 alquileno, preferivelmente, C1-4 alquileno linear,mais preferivelmente, C1-2 alquileno linear;
[00862] D é um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2, preferivelmente, 1, heteroátomo(s) inde-pendentemente selecionado(s) a partir de N, O e S,
[00863] em que D é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00864] em que um ou mais átomos de C do anel no anel D é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar grupos CO,
[00865] em que um ou mais átomos de S no anel D, se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar independentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[00866] em que o anel D é opcionalmente substituído com um ou mais R3;
[00867] A é fenila ou heteroarila monocíclica (preferivelmente, feni- la, piridila ou tiazolila, mais preferivelmente, fenila, 3-piridila ou 5- tiazolila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1; e
[00868] B é hidrogênio ou R1.
[00869] Em uma modalidade mais específica, o(s) referido(s) substi- tuinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) átomo(s) de C do anel do anel D. Em uma outra modalidade específica, cada R3, se pre-sente, é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila, halo, C1-4 alcóxi, hidroxila, amino, e amido.
[00870] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia,Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00871] L2 é C1-4 alquileno, preferivelmente, C1-4 alquileno linear, mais preferivelmente, C1-2 alquileno linear;
[00872] D é um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2, preferivelmente, 1, heteroátomo(s) inde-pendentemente selecionado(s) a partir de N, O e S,
[00873] em que D é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00874] em que um ou mais átomos de C do anel no anel D é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar grupos CO,
[00875] em que um ou mais átomos de S no anel D, se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar independentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[00876] em que o anel D é opcionalmente substituído com um ou mais R3;
[00877] A é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R1; e
[00878] B é hidrogênio ou R1.
[00879] Em uma modalidade mais específica, o(s) referido(s) substi- tuinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) átomo(s) de C do anel do anel D. Em uma outra modalidade específica, cada R3, se pre-sente, é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila, halo, C1-4 alcóxi, hidroxila, amino, e amido.
[00880] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia,Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00881] L2 é C1-4 alquileno, preferivelmente, C1-4 alquileno linear, mais preferivelmente, C1-2 alquileno linear;
[00882] D é um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2, preferivelmente, 1, heteroátomo(s) inde-pendentemente selecionado(s) a partir de N, O e S,
[00883] em que D é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00884] em que um ou mais átomos de C do anel no anel D é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar grupos CO,
[00885] em que um ou mais átomos de S no anel D, se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar independentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[00886] em que o anel D é opcionalmente substituído com um ou mais R3;
[00887] A é naftila opcionalmente substituída com um ou mais R1; e
[00888] B é hidrogênio ou R1.
[00889] Em uma modalidade mais específica, o(s) referido(s) substi- tuinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) átomo(s) de C do anel do anel D. Em uma outra modalidade específica, cada R3, se pre-sente, é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila, halo, C1-4 alcóxi, hidroxila, amino, e amido.
[00890] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00891] L2 é C1-4 alquileno, preferivelmente, C1-4 alquileno linear, mais preferivelmente, C1-2 alquileno linear;
[00892] D é um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2, preferivelmente, 1, heteroátomo(s) inde-pendentemente selecionado(s) a partir de N, O e S,
[00893] em que D é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00894] em que um ou mais átomos de C do anel no anel D é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar grupos CO,
[00895] em que um ou mais átomos de S no anel D, se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar independentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[00896] em que o anel D é opcionalmente substituído com um ou mais R3;
[00897] A é fenila; e
[00898] B é hidrogênio.
[00899] Em uma modalidade mais específica, o(s) referido(s) substi- tuinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) átomo(s) de C do anel do anel D. Em uma outra modalidade específica, cada R3, se pre-sente, é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila, halo, C1-4 alcóxi, hidroxila, amino, e amido.
[00900] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00901] L2 é C1-4 alquileno, preferivelmente, C1-4 alquileno linear,mais preferivelmente, C1-2 alquileno linear;
[00902] D é um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2, preferivelmente, 1, heteroátomo(s) inde-pendentemente selecionado(s) a partir de N, O e S,
[00903] em que D é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00904] em que um ou mais átomos de C do anel no anel D é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar grupos CO,
[00905] em que um ou mais átomos de S no anel D, se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar independentemente gru- pos SO ou grupos SO2, e
[00906] em que o anel D é opcionalmente substituído com um ou mais R3;
[00907] A é naftila; e
[00908] B é hidrogênio.
[00909] Em uma modalidade mais específica, o(s) referido(s) substi- tuinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) átomo(s) de C do anel do anel D. Em uma outra modalidade específica, cada R3, se pre-sente, é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila, halo, C1-4 alcóxi, hidroxila, amino, e amido.
[00910] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00911] L2 é C1-4 alquileno, preferivelmente, C1-4 alquileno linear, mais preferivelmente, C1-2 alquileno linear;
[00912] D é um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2, preferivelmente, 1, heteroátomo(s) inde-pendentemente selecionado(s) a partir de N, O e S,
[00913] em que D é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[00914] em que um ou mais átomos de C do anel no anel D é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar grupos CO,
[00915] em que um ou mais átomos de S no anel D, se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar independentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[00916] em que o anel D é opcionalmente substituído com um ou mais R3;
[00917] A é fenila ou piridila (preferivelmente, fenila ou 3-piridila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1; e
[00918] B é -L1-E.
[00919] Na modalidade acima, preferivelmente, L1 é uma ligação, - O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Em uma modalidade mais específica, E é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R2 e L1 é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Preferivelmente, L1 é uma ligação ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-.
[00920] Em uma modalidade mais específica das modalidades acima, o(s) referido(s) substituinte(s) R3, se presente(s), é(são) coloca- do(s) no(s) átomo(s) de C do anel do anel D. Em uma outra modalidade específica, cada R3, se presente, é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila, halo, C1-4 alcóxi, hidroxila, amino, e amido.
[00921] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00922] L2 é C1-4 alquileno, preferivelmente, C1-4 alquileno linear,mais preferivelmente, C1-2 alquileno linear;
[00923] D é piperidinila, preferivelmente, 4-piperidinila, em que a referida piperidinila é ligada ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel, e
[00924] em que a referida piperidinila é opcionalmente substituída com um ou mais R3;
[00925] A é fenila ou heteroarila monocíclica (preferivelmente, feni- la, piridila ou tiazolila, mais preferivelmente, fenila, 3-piridila ou 5- tiazolila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1;
[00926] B é hidrogênio, R1 ou -L1-E;
[00927] E é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R2;
[00928] L1 é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Preferivelmente, L1 é uma ligação ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo - CH2-.
[00929] Em uma modalidade mais específica, o(s) referido(s) substi- tuinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) átomo(s) de C do anel do anel D. Em uma outra modalidade específica, cada R3, se pre-sente, é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila, halo, C1-4 alcóxi, hidroxila, amino, e amido.
[00930] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia,Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00931] L2 é C1-4 alquileno, preferivelmente, C1-4 alquileno linear,mais preferivelmente, C1-2 alquileno linear;
[00932] D é piperidinila, preferivelmente, 4-piperidinila, em que a referida piperidinila é ligada ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel, e
[00933] em que a referida piperidinila é opcionalmente substituída com um ou mais R3;
[00934] A é fenila ou heteroarila monocíclica (preferivelmente, feni- la, piridila ou tiazolila, mais preferivelmente, fenila, 3-piridila ou 5- tiazolila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1; e
[00935] B é hidrogênio ou R1.
[00936] Em uma modalidade mais específica, o(s) referido(s) substi- tuinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) átomo(s) de C do anel do anel D. Em uma outra modalidade específica, cada R3, se pre-sente, é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila, halo, C1-4 alcóxi, hidroxila, amino, e amido.
[00937] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia,Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00938] L2 é C1-4 alquileno, preferivelmente, C1-4 alquileno linear,mais preferivelmente, C1-2 alquileno linear;
[00939] D é piperidinila, preferivelmente, 4-piperidinila, em que a referida piperidinila é ligada ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel, e
[00940] em que a referida piperidinila é opcionalmente substituída com um ou mais R3;
[00941] A é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R1; e
[00942] B é hidrogênio ou R1.
[00943] Em uma modalidade mais específica, o(s) referido(s) substi- tuinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) átomo(s) de C do anel do anel D. Em uma outra modalidade específica, cada R3, se pre-sente, é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila, halo, C1-4 alcóxi, hidroxila, amino, e amido.
[00944] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia,Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00945] L2 é C1-4 alquileno, preferivelmente, C1-4 alquileno linear,mais preferivelmente, C1-2 alquileno linear;
[00946] D é piperidinila, preferivelmente, 4-piperidinila, em que a referida piperidinila é ligada ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel, e
[00947] em que a referida piperidinila é opcionalmente substituída com um ou mais R3;
[00948] A é naftila opcionalmente substituída com um ou mais R1; e
[00949] B é hidrogênio ou R1.
[00950] Em uma modalidade mais específica, o(s) referido(s) substi- tuinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) átomo(s) de C do anel do anel D. Em uma outra modalidade específica, cada R3, se pre-sente, é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila, halo, C1-4 alcóxi, hidroxila, amino, e amido.
[00951] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00952] L2 é C1-4 alquileno, preferivelmente, C1-4 alquileno linear,mais preferivelmente, C1-2 alquileno linear;
[00953] D é piperidinila, preferivelmente, 4-piperidinila, em que a referida piperidinila é ligada ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel, e
[00954] em que a referida piperidinila é opcionalmente substituída com um ou mais R3;
[00955] A é fenila; e
[00956] B é hidrogênio.
[00957] Em uma modalidade mais específica, o(s) referido(s) substi- tuinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) átomo(s) de C do anel do anel D. Em uma outra modalidade específica, cada R3, se pre-sente, é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila, halo, C1-4 alcóxi, hidroxila, amino, e amido.
[00958] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00959] L2 é C1-4 alquileno, preferivelmente, C1-4 alquileno linear,mais preferivelmente, C1-2 alquileno linear;
[00960] D é piperidinila, preferivelmente, 4-piperidinila, em que a referida piperidinila é ligada ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel, e
[00961] em que a referida piperidinila é opcionalmente substituída com um ou mais R3;
[00962] A é naftila; e
[00963] B é hidrogênio.
[00964] Em uma modalidade mais específica, o(s) referido(s) substi- tuinte(s) R3, se presente(s), é(são) colocado(s) no(s) átomo(s) de C do anel do anel D. Em uma outra modalidade específica, cada R3, se pre-sente, é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila, halo, C1-4 alcóxi, hidroxila, amino, e amido.
[00965] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia- 1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) em que:
[00966] L2 é C1-4 alquileno, preferivelmente, C1-4 alquileno linear,mais preferivelmente, C1-2 alquileno linear;
[00967] D é piperidinila, preferivelmente, 4-piperidinila, em que a referida piperidinila é ligada ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel, e
[00968] em que a referida piperidinila é opcionalmente substituída com um ou mais R3;
[00969] A é fenila ou piridila (preferivelmente, fenila ou 3-piridila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1; e
[00970] B é -L1-E.
[00971] Na modalidade acima, preferivelmente, L1 é uma ligação, - O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Em uma modalidade mais específica, E é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R2 e L1 é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Preferivelmente, L1 é uma ligação ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-.
[00972] Em uma modalidade mais específica das modalidades acima, o(s) referido(s) substituinte(s) R3, se presente(s), é(são) coloca- do(s) no(s) átomo(s) de C do anel do anel D. Em uma outra modalidade específica, cada R3, se presente, é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila, halo, C1-4 alcóxi, hidroxila, amino, e amido.
[00973] Em uma modalidade adicional, a invenção fornece um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) selecionado a partir de:
[00974] N-((trans)-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;
[00975] N-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;
[00976] N-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;
[00977] N-((trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[00978] (Trans)-2-fenil-N-(piperidin-4-ilmetil)ciclopropanamina;
[00979] (Trans)-2-fenil-N-(2-(piperidin-4-il)etil)ciclopropanamina;
[00980] N-((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3- il)ciclopropil)tetra-hidro-2H-piran-4-amina;
[00981] (Trans)-2-fenil-N-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)etil)ciclopropanamina;
[00982] (Trans)-2-(4'-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)-N-(2-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)etil)ciclopropanamina;
[00983] N-((trans)-2-(piridin-3-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[00984] N-((trans)-2-(tiazol-5-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[00985] N-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[00986] (Trans)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(piridin-3- il)ciclopropanamina;
[00987] (Trans)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(tiazol-5- il)ciclopropanamina;
[00988] (Trans)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanamina;
[00989] (Trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)-N-(piperidin-4-ilmetil)ciclopropanamina;
[00990] (Trans)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(piridin-3- il)ciclopropanamina;
[00991] (Trans)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(tiazol-5- il)ciclopropanamina;
[00992] (Trans)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanamina;
[00993] (Trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)ciclopropanamina;
[00994] N-((trans)-2-fenilciclopropil)piperidin-3-amina;
[00995] N-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)piperidin-3-amina;
[00996] N-((trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)piperidin-3-amina;
[00997] N-((trans)-2-fenilciclopropil)pirrolidin-3-amina;
[00998] N-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)pirrolidin-3-amina;
[00999] N-((trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)pirrolidin-3-amina;
[001000] N-((trans)-2-fenilciclopropil)azetidin-3-amina;
[001001] N-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4- il)ciclopropil)azetidin-3-amina;
[001002]
[001003]
[001004] amina; N-((trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)azetidin-3-amina;N-((trans)-2-fenilciclopropil)azepan-3-amina;N-((trans)-2-fenilciclopropil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-
[001005] amina; N-((trans)-2-fenilciclopropil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-
[001006]
[001007] amina; N-((trans)-2-fenilciclopropil)deca-hidroquinolin-4-amina;N-((trans)-2-fenilciclopropil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-4-
[001008] amina; N-((trans)-2-fenilciclopropil)-3-azaespiro[5.5]undecan-9-
[001009]
[001010] N-((trans)-2-fenilciclopropil)-2-azaespiro[4.5]decan-8-amina;N-((trans)-2-fenilciclopropil)-2,3-di-hidroespiro[indeno-1,4'-piperidin]-3-amina;
[001011] amina; N-((1S,2R)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)piperidin-4-
[001012] amina; N-((1R,2S)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)piperidin-4-
[001013]
[001014]
[001015]
[001016]
[001017] N-((1S,2R)-2-(piridin-3-il)ciclopropil)piperidin-4-amina; N-((1R,2S)-2-(piridin-3-il)ciclopropil)piperidin-4-amina; N-((1S,2S)-2-(tiazol-5-il)ciclopropil)piperidin-4-amina; N-((1R,2R)-2-(tiazol-5-il)ciclopropil)piperidin-4-amina; N-((1S,2R)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001018] N-((1R,2S)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001019] (1S,2R)-2-fenil-N-(piperidin-4-ilmetil)ciclopropanamina;
[001020] (1R,2S)-2-fenil-N-(piperidin-4-ilmetil)ciclopropanamina;
[001021] (1S,2R)-2-fenil-N-(2-(piperidin-4-il)etil)ciclopropanamina;
[001022] (1R,2S)-2-fenil-N-(2-(piperidin-4-il)etil)ciclopropanamina;
[001023] (1S,2R)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(piridin-3- il)ciclopropanamina;
[001024] (1R,2S)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(piridin-3- il)ciclopropanamina;
[001025] (1S,2S)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(tiazol-5- il)ciclopropanamina;
[001026] (1R,2R)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(tiazol-5- il)ciclopropanamina;
[001027] (1S,2R)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanamina;
[001028] (1R,2S)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanamina;
[001029] (1S,2R)-2-(4-(benzilóxi)fenil)-N-(piperidin-4- ilmetil)ciclopropanamina;
[001030] (1R,2S)-2-(4-(benzilóxi)fenil)-N-(piperidin-4- ilmetil)ciclopropanamina;
[001031] (1S,2R)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(piridin-3- il)ciclopropanamina;
[001032] (1R,2S)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(piridin-3- il)ciclopropanamina;
[001033] (1S,2S)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(tiazol-5- il)ciclopropanamina;
[001034] (1R,2R)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(tiazol-5- il)ciclopropanamina;
[001035] (1S,2R)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'- bifenil]-4-il)ciclopropanamina;
[001036] (1R,2S)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'- bifenil]-4-il)ciclopropanamina;
[001037] (1S,2R)-2-(4-(benzilóxi)fenil)-N-(2-(piperidin-4- il)etil)ciclopropanamina;
[001038] (1R,2S)-2-(4-(benzilóxi)fenil)-N-(2-(piperidin-4- il)etil)ciclopropanamina;
[001039] N-((trans)-2-fenilciclopropil)-7-azaespiro[3.5]nonan-2-amina;
[001040] N-(2-(o-tolil)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001041] N-(2-(2-fluorofenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001042] N-(2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001043] N-(2-(4-metoxifenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001044] N-(2-(naftalen-2-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001045] N-(2-metil-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;
[001046] N-(6-metóxi-4'-((trans)-2-(piperidin-4-ilamino)ciclopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metanossulfonamida;
[001047] N-(4'-((trans)-2-(piperidin-4-ilamino)ciclopropil)-[1,1'-bifenil]- 3-il)propano-2-sulfonamida;
[001048] 1-(metilsulfonil)-N-((trans)-2-fenilciclopropil)piperidin-4- amina;
[001049] 1-(4-(((trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)amino)piperidin-1- il)etanona;
[001050] 4-(((trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)amino)piperidina-1- carboxamida;
[001051] N-((trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)tetra-hidro-2H-piran-4- amina;
[001052] 2,2,6,6-tetrametil-N-((trans)-2-fenilciclopropil)piperidin-4- amina;
[001053] 1-metil-N-((trans)-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;
[001054] 1-isopropil-N-((trans)-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;
[001055] N-((trans)-2-fenilciclopropil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- amina;
[001056] N-((trans)-2-fenilciclopropil)-1-(piridin-4-il)piperidin-4-amina;
[001057] 4-(((trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)amino)tetra-hidro-2H- tiopirano 1,1-dióxido;
[001058] N-((trans)-2-fluoro-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;
[001059] N-((1S,2S)-2-fluoro-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;
[001060] N-((1R,2R)-2-fluoro-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;
[001061] N-((trans)-2-(naftalen-2-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001062] N-((trans)-2-metil-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;
[001063] N-((trans)-2-(o-tolil)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001064] N-((trans)-2-(2-fluorofenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001065] N-((trans)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001066] N-((trans)-2-(4-metoxifenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001067] (Trans)-2-fenil-N-(pirrolidin-3-ilmetil)ciclopropanamina;
[001068] (Trans)-2-(4-((2-fluorobenzil)óxi)fenil)-N-(piperidin-4- ilmetil)ciclopropanamina;
[001069] (Trans)-N-(azetidin-3-ilmetil)-2-fenilciclopropanamina;
[001070] (Trans)-2-(4-ciclopropilfenil)-N-(piperidin-4- ilmetil)ciclopropanamina;
[001071] (Trans)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(4-(piridin-3- il)fenil)ciclopropanamina;
[001072] (Trans)-2-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)-N-(piperidin-4- ilmetil)ciclopropanamina;
[001073] (Trans)-2-(naftalen-2-il)-N-(piperidin-4- ilmetil)ciclopropanamina;
[001074] 2-metil-2-fenil-N-(piperidin-4-ilmetil)ciclopropanamina;
[001075] (trans)-2-metil-2-fenil-N-(piperidin-4- ilmetil)ciclopropanamina;
[001076] (trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)-N-((1-metilpiperidin-4- il)metil)ciclopropanamina; bem como sais e solvatos dos mesmos (in-cluindo da mesma forma sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos).
[001077] Além disso, a invenção fornece o seguinte composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1), em que L2 é uma ligação:
[001078] N-((trans)-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;
[001079] N-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;
[001080] N-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;
[001081] N-((trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001082] N-((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciclopropil)tetra-hidro-2H-piran-4-amina;
[001083] N-((trans)-2-(piridin-3-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001084] N-((trans)-2-(tiazol-5-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001085] N-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4- il)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001086] N-((trans)-2-fenilciclopropil)piperidin-3-amina;
[001087] N-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)piperidin-3-amina;
[001088] N-((trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)piperidin-3-amina;
[001089] N-((trans)-2-fenilciclopropil)pirrolidin-3-amina;
[001090] N-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4- il)ciclopropil)pirrolidin-3-amina;
[001091] N-((trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)pirrolidin-3-amina;
[001092] N-((trans)-2-fenilciclopropil)azetidin-3-amina;
[001093] N-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4- il)ciclopropil)azetidin-3-amina;
[001094] N-((trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)azetidin-3-amina;
[001095] N-((trans)-2-fenilciclopropil)azepan-3-amina;
[001096] N-((trans)-2-fenilciclopropil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- amina;
[001097] N-((trans)-2-fenilciclopropil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8- amina;
[001098] N-((trans)-2-fenilciclopropil)deca-hidroquinolin-4-amina;
[001099] N-((trans)-2-fenilciclopropil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-4- amina;
[001100] N-((trans)-2-fenilciclopropil)-3-azaespiro[5.5]undecan-9- amina;
[001101] N-((trans)-2-fenilciclopropil)-2-azaespiro[4.5]decan-8-amina;
[001102] N-((trans)-2-fenilciclopropil)-2,3-di-hidroespiro[indeno-1,4'- piperidin]-3-amina;
[001103] N-((1S,2R)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)piperidin-4- amina;
[001104] N-((1R,2S)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)piperidin-4- amina;
[001105] N-((1S,2R)-2-(piridin-3-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001106] N-((1R,2S)-2-(piridin-3-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001107] N-((1S,2S)-2-(tiazol-5-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001108] N-((1R,2R)-2-(tiazol-5-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001109] N-((1S,2R)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001110] N-((1R,2S)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001111] N-((trans)-2-fenilciclopropil)-7-azaespiro[3.5]nonan-2-amina;
[001112] N-(2-(o-tolil)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001113] N-(2-(2-fluorofenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001114] N-(2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001115] N-(2-(4-metoxifenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001116] N-(2-(naftalen-2-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001117] N-(2-metil-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;
[001118] N-(6-metóxi-4'-((trans)-2-(piperidin-4-ilamino)ciclopropil)- [1,1'-bifenil]-3-il)metanossulfonamida;
[001119] N-(4'-((trans)-2-(piperidin-4-ilamino)ciclopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propano-2-sulfonamida;
[001120] 1-(metilsulfonil)-N-((trans)-2-fenilciclopropil)piperidin-4- amina;
[001121] 1-(4-(((trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)amino)piperidin-1- il)etanona;
[001122] 4-(((trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)amino)piperidina-1- carboxamida;
[001123] N-((trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)tetra-hidro-2H-piran-4- amina;
[001124] 2,2,6,6-tetrametil-N-((trans)-2-fenilciclopropil)piperidin-4- amina;
[001125] 1-metil-N-((trans)-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;
[001126] 1-isopropil-N-((trans)-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;
[001127] N-((trans)-2-fenilciclopropil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- amina;
[001128] N-((trans)-2-fenilciclopropil)-1-(piridin-4-il)piperidin-4-amina;
[001129] 4-(((trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)amino)tetra-hidro-2H-tiopirano 1,1-dióxido;
[001130] N-((trans)-2-fluoro-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;
[001131] N-((1S,2S)-2-fluoro-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;
[001132] N-((1R,2R)-2-fluoro-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;
[001133] N-((trans)-2-(naftalen-2-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001134] N-((trans)-2-metil-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;
[001135] N-((trans)-2-(o-tolil)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001136] N-((trans)-2-(2-fluorofenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001137] N-((trans)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001138] N-((trans)-2-(4-metoxifenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;bem como sais e solvatos dos mesmos (incluindo da mesma forma sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos).
[001139] A invenção também fornece os seguintes compostos das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1), em que L2 é C1-4 alquileno:
[001140] (Trans)-2-fenil-N-(piperidin-4-ilmetil)ciclopropanamina;
[001141] (Trans)-2-fenil-N-(2-(piperidin-4-il)etil)ciclopropanamina;
[001142] (Trans)-2-fenil-N-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)etil)ciclopropanamina;
[001143] (Trans)-2-(4'-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)-N-(2-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)etil)ciclopropanamina;
[001144] (Trans)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(piridin-3- il)ciclopropanamina;
[001145] (Trans)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(tiazol-5- il)ciclopropanamina;
[001146] (Trans)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'- bifenil]-4-il)ciclopropanamina;
[001147] (Trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)-N-(piperidin-4- ilmetil)ciclopropanamina;
[001148] (Trans)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(piridin-3- il)ciclopropanamina;
[001149] (Trans)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(tiazol-5- il)ciclopropanamina;
[001150] (Trans)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'- bifenil]-4-il)ciclopropanamina;
[001151] (Trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)-N-(2-(piperidin-4- il)etil)ciclopropanamina;
[001152] (1S,2R)-2-fenil-N-(piperidin-4-ilmetil)ciclopropanamina;
[001153] (1R,2S)-2-fenil-N-(piperidin-4-ilmetil)ciclopropanamina;
[001154] (1S,2R)-2-fenil-N-(2-(piperidin-4-il)etil)ciclopropanamina;
[001155] (1R,2S)-2-fenil-N-(2-(piperidin-4-il)etil)ciclopropanamina;
[001156] (1S,2R)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(piridin-3- il)ciclopropanamina;
[001157] (1R,2S)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(piridin-3- il)ciclopropanamina;
[001158] (1S,2S)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(tiazol-5- il)ciclopropanamina;
[001159] (1R,2R)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(tiazol-5- il)ciclopropanamina;
[001160] (1S,2R)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanamina;
[001161] (1R,2S)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanamina;
[001162] (1S,2R)-2-(4-(benzilóxi)fenil)-N-(piperidin-4- ilmetil)ciclopropanamina;
[001163] (1R,2S)-2-(4-(benzilóxi)fenil)-N-(piperidin-4- ilmetil)ciclopropanamina;
[001164] (1S,2R)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(piridin-3- il)ciclopropanamina;
[001165] (1R,2S)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(piridin-3- il)ciclopropanamina;
[001166] (1S,2S)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(tiazol-5- il)ciclopropanamina;
[001167] (1R,2R)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(tiazol-5- il)ciclopropanamina;
[001168] (1S,2R)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'- bifenil]-4-il)ciclopropanamina;
[001169] (1R,2S)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'- bifenil]-4-il)ciclopropanamina;
[001170] (1S,2R)-2-(4-(benzilóxi)fenil)-N-(2-(piperidin-4- il)etil)ciclopropanamina;
[001171] (1R,2S)-2-(4-(benzilóxi)fenil)-N-(2-(piperidin-4- il)etil)ciclopropanamina;
[001172] (Trans)-2-fenil-N-(pirrolidin-3-ilmetil)ciclopropanamina;
[001173] (Trans)-2-(4-((2-fluorobenzil)óxi)fenil)-N-(piperidin-4- ilmetil)ciclopropanamina;
[001174] (Trans)-N-(azetidin-3-ilmetil)-2-fenilciclopropanamina;
[001175] (Trans)-2-(4-ciclopropilfenil)-N-(piperidin-4- ilmetil)ciclopropanamina;
[001176] (Trans)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(4-(piridin-3- il)fenil)ciclopropanamina;
[001177] (Trans)-2-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)-N-(piperidin-4- ilmetil)ciclopropanamina;
[001178] (Trans)-2-(naftalen-2-il)-N-(piperidin-4- ilmetil)ciclopropanamina;
[001179] 2-metil-2-fenil-N-(piperidin-4-ilmetil)ciclopropanamina;
[001180] (trans)-2-metil-2-fenil-N-(piperidin-4- ilmetil)ciclopropanamina;
[001181] (trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)-N-((1-metilpiperidin-4- il)metil)ciclopropanamina; bem como sais e solvatos dos mesmos (in-cluindo da mesma forma sais farmaceuticamente aceitáveis e solva- tos).
[001182] Em uma modalidade adicional, a invenção fornece um composto de fórmula I selecionado a partir de:
[001183] N-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;
[001184] N-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;
[001185] N-((1S,2R)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)piperidin-4- amina;
[001186] N-((1R,2S)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)piperidin-4- amina;
[001187] (S)-N-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)piperidin-3-amina;
[001188] (R)-N-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)piperidin-3-amina;
[001189] (S)-N-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)piperidin-3-amina;
[001190] (R)-N-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)piperidin-3-amina;
[001191] (S)-N-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)pirrolidin-3-amina;
[001192] (R)-N-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)pirrolidin-3-amina;
[001193] (S)-N-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)pirrolidin-3-amina;
[001194] (R)-N-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)pirrolidin-3-amina;
[001195] N-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)azetidin-3-amina;
[001196] N-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)azetidin-3-amina;
[001197] N-((1S,2R)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)azetidin-3-amina;
[001198] N-((1R,2S)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)azetidin-3-amina;
[001199] N-((1R,2S)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)azetidin-3-amina;
[001200] N-((1S,2R)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)azetidin-3-amina;
[001201] N-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- amina;
[001202] N-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- amina;
[001203] N-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8- amina;
[001204] N-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8- amina;
[001205] N-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)-3-azaespiro[5.5]undecan-9- amina;
[001206] N-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)-3-azaespiro[5.5]undecan-9- amina;
[001207] N-((1S,2R)-2-(piridin-3-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001208] N-((1R,2S)-2-(piridin-3-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001209] N-((1S,2S)-2-(tiazol-5-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001210] N-((1R,2R)-2-(tiazol-5-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001211] N-((1S,2R)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001212] N-((1R,2S)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001213] N-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)-7-azaespiro[3.5]nonan-2- amina;
[001214] N-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)-7-azaespiro[3.5]nonan-2- amina;
[001215] N-(6-metóxi-4'-((1R,2S)-2-(piperidin-4-ilamino)ciclopropil)- [1,1'-bifenil]-3-il)metanossulfonamida;
[001216] N-(6-metóxi-4'-((1S,2R)-2-(piperidin-4-ilamino)ciclopropil)- [1,1'-bifenil]-3-il)metanossulfonamida;
[001217] N-(4'-((1R,2S)-2-(piperidin-4-ilamino)ciclopropil)-[1,1'- bifenil]-3-il)propano-2-sulfonamida;
[001218] N-(4'-((1S,2R)-2-(piperidin-4-ilamino)ciclopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propano-2-sulfonamida;
[001219] 1-(4-(((1R,2S)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)amino)piperidin-1- il)etanona;
[001220] 1-(4-(((1S,2R)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)amino)piperidin-1- il)etanona;
[001221] 4-(((1R,2S)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)amino)piperidina-1- carboxamida;
[001222] 4-(((1S,2R)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)amino)piperidina-1- carboxamida;
[001223] N-((1R,2S)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)tetra-hidro-2H-piran- 4-amina;
[001224] N-((1S,2R)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)tetra-hidro-2H-piran- 4-amina;
[001225] 2,2,6,6-tetrametil-N-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)piperidin-4- amina;
[001226] 2,2,6,6-tetrametil-N-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)piperidin-4- amina;
[001227] 1-metil-N-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;
[001228] 1-metil-N-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;
[001229] 1-isopropil-N-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;
[001230] 1-isopropil-N-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;
[001231] N-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)-1-(piridin-4-il)piperidin-4- amina;
[001232] N-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)-1-(piridin-4-il)piperidin-4- amina;
[001233] 4-(((1R,2S)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)amino)tetra-hidro-2H-tiopirano 1,1-dióxido;
[001234] 4-(((1S,2R)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)amino)tetra-hidro-2H-tiopirano 1,1-dióxido;
[001235] N-((1S,2S)-2-fluoro-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;
[001236] N-((1R,2R)-2-fluoro-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;
[001237] N-((1R,2S)-2-(naftalen-2-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001238] N-((1S,2R)-2-(naftalen-2-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001239] N-((1R,2S)-2-(o-tolil)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001240] N-((1S,2R)-2-(o-tolil)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001241] N-((1R,2S)-2-(2-fluorofenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001242] N-((1S,2R)-2-(2-fluorofenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001243] N-((1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001244] N-((1S,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001245] N-((1R,2S)-2-(4-metoxifenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001246] N-((1S,2R)-2-(4-metoxifenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;
[001247] bem como sais e solvatos dos mesmos (incluindo da mes- ma forma sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos).
[001248] A presente invenção, além disso, fornece um composto de fórmula I selecionado a partir de:
[001249] (1S,2R)-2-fenil-N-(piperidin-4-ilmetil)ciclopropanamina;
[001250] (1R,2S)-2-fenil-N-(piperidin-4-ilmetil)ciclopropanamina;
[001251] (1S,2R)-2-fenil-N-(2-(piperidin-4-il)etil)ciclopropanamina;
[001252] (1R,2S)-2-fenil-N-(2-(piperidin-4-il)etil)ciclopropanamina;
[001253] (1S,2R)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(piridin-3-il)ciclopropanamina;
[001254] (1R,2S)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(piridin-3-il)ciclopropanamina;
[001255] (1S,2S)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(tiazol-5-il)ciclopropanamina;
[001256] (1R,2R)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(tiazol-5-il)ciclopropanamina;
[001257] (1S,2R)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanamina;
[001258] (1R,2S)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanamina;
[001259] (1S,2R)-2-(4-(benzilóxi)fenil)-N-(piperidin-4-ilmetil)ciclopropanamina;
[001260] (1R,2S)-2-(4-(benzilóxi)fenil)-N-(piperidin-4-ilmetil)ciclopropanamina;
[001261] (1S,2R)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(piridin-3-il)ciclopropanamina;
[001262] (1R,2S)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(piridin-3-il)ciclopropanamina;
[001263] (1S,2S)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(tiazol-5-il)ciclopropanamina;
[001264] (1R,2R)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(tiazol-5- il)ciclopropanamina;
[001265] (1S,2R)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'- bifenil]-4-il)ciclopropanamina;
[001266] (1R,2S)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'- bifenil]-4-il)ciclopropanamina;
[001267] (1S,2R)-2-(4-(benzilóxi)fenil)-N-(2-(piperidin-4- il)etil)ciclopropanamina;
[001268] (1R,2S)-2-(4-(benzilóxi)fenil)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)ciclopropanamina;
[001269]
[001270]
[001271]
[001272]
[001273] (1S,2R)-2-fenil-N-((S)-pirrolidin-3-ilmetil)ciclopropanamina;(1S,2R)-2-fenil-N-((R)-pirrolidin-3-ilmetil)ciclopropanamina;(1R,2S)-2-fenil-N-((S)-pirrolidin-3-ilmetil)ciclopropanamina;(1R,2S)-2-fenil-N-((R)-pirrolidin-3-ilmetil)ciclopropanamina;(1R,2S)-2-(4-((2-fluorobenzil)óxi)fenil)-N-(piperidin-4-ilmetil)ciclopropanamina;
[001274] (1S,2R)-2-(4-((2-fluorobenzil)óxi)fenil)-N-(piperidin-4- ilmetil)ciclopropanamina;
[001275] (1R,2S)-N-(azetidin-3-ilmetil)-2-fenilciclopropanamina;
[001276] (1S,2R)-N-(azetidin-3-ilmetil)-2-fenilciclopropanamina;
[001277] (1R,2S)-2-(4-ciclopropilfenil)-N-(piperidin-4- ilmetil)ciclopropanamina;
[001278] (1S,2R)-2-(4-ciclopropilfenil)-N-(piperidin-4- ilmetil)ciclopropanamina;
[001279] (1R,2S)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(4-(piridin-3- il)fenil)ciclopropanamina;
[001280] (1S,2R)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(4-(piridin-3- il)fenil)ciclopropanamina;
[001281] (1R,2S)-2-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)-N-(piperidin-4- ilmetil)ciclopropanamina;
[001282] (1S,2R)-2-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)-N-(piperidin-4- ilmetil)ciclopropanamina;
[001283] (1R,2S)-2-(naftalen-2-il)-N-(piperidin-4- ilmetil)ciclopropanamina;
[001284] (1S,2R)-2-(naftalen-2-il)-N-(piperidin-4- ilmetil)ciclopropanamina;
[001285] (1R,2S)-2-(4-(benzilóxi)fenil)-N-((1-metilpiperidin-4- il)metil)ciclopropanamina;
[001286] (1S,2R)-2-(4-(benzilóxi)fenil)-N-((1-metilpiperidin-4- il)metil)ciclopropanamina;
[001287] bem como sais e solvatos dos mesmos (incluindo da mesma forma sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos).
[001288] A invenção da mesma forma refere-se a qualquer um ou qualquer subgrupo dos compostos listados acima. A invenção, da mesma maneira, refere-se a um sal farmaceuticamente aceitável, pre-ferivelmente, um sal de cloridrato (tal como, por exemplo, um sal de monocloridrato, um sal de dicloridrato ou, onde aplicável, um sal de tricloridrato), de quaisquer dos compostos listados acima.
[001289] É preferido que o composto das Fórmulas I, Ia ou Ia-1 não seja 1-metil-N-(2-fenilciclopropil)-4-piperidinamina ou um sal ou solvato do mesmo. Consequentemente, em todas as modalidades descritas aqui, o composto de Fórmulas I, Ia ou Ia-1 para uso como um medicamento bem como para uso no tratamento ou prevenção do câncer, uma doença neurológica ou uma infecção viral não é preferivelmente 1-metil-N-(2-fenilciclopropil)-4-piperidinamina ou um sal ou solvato do mesmo.
[001290] Modalidades preferidas dos compostos das Fórmulas I, I- a,Ia-1, Ib e Ic para uso nas composições e métodos da invenção são como definidos aqui acima.
[001291] A presente invenção da mesma forma fornece compostos das Fórmulas I, Ia ou Ia-1, como definidos e descritos aqui acima, in- cluindo da mesma forma compostos como definidos em qualquer dentre as modalidades preferidas das Fórmulas I, Ia ou Ia-1 descritas aqui, com a condição que os seguintes compostos sejam excluídos:
[001292] 1-(1-metiletil)-N-(2-fenilciclopropil)- 3-pirrolidinamina;
[001293] 1,1-Dióxido de ácido 4-((2-fenilciclopropil)amino)tetra-hidro- 2H-tiopiran-4-carboxílico;
[001294] N-(2-fenilciclopropil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 4-piperidinamina;
[001295] 1-(3-metil-2-buten-1-il)-N-(2-fenilciclopropil)- 4-piperidinamina;
[001296] Etil éster de ácido 4-[(2-fenilciclopropil)amino]-1-piperidina- carboxílico;
[001297] 1-[4-[(2-fenilciclopropil)amino]-1-piperidinil]- etanona;
[001298] hexaidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]- 2H-azepin-2-ona;
[001299] 1-ciclopropil-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2,5- pirrolidinadiona;
[001300] 3-[(2-fenilciclopropil)amino]-1-propil-2,5-pirrolidinadiona;
[001301] 1-(1-metiletil)-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2,5- pirrolidinadiona;
[001302] 1-(1-metilpropil)-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2,5- pirrolidinadiona;
[001303] 1,2,5-trimetil-N-(2-fenilciclopropil)- 4-piperidinamina;
[001304] 3-((2-fenilciclopropil)amino)tetra-hidrotiofeno 1,1-dióxido;
[001305] 4-[(2-fenilciclopropil)amino]- 1-piperidinacarboxamida;
[001306] 3-hidróxi-4-((2-fenilciclopropil)amino)tetra-hidrotiofeno 1,1- dióxido;
[001307] ácido tetra-hidro-4-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-piran-4- carboxílico;
[001308] 4-((2-fenilciclopropil)amino)tetra-hidro-2H-tiopirano 1,1- dióxido;
[001309] N-(2-fenilciclopropil)-1-(2-propin-1-il)- 4-piperidinamina;
[001310] 1-etil-N-(2-fenilciclopropil)- 4-piperidinamina;
[001311] 1-etil-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2,5-pirrolidinadiona;
[001312] ácido 4-((2-fenilciclopropil)amino)tetra-hidro-2H-tiopiran-4- carboxílico;
[001313] N-(2-fenilciclopropil)-1-propil-4-piperidinamina;
[001314] 3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2,5-pirrolidinadiona;
[001315] ácido tetra-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-3-tiofenocarboxílico;
[001316] tetra-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-2H-tiopiran-4-amina 1- óxido;
[001317] 1-(1-metiletil)-N-(2-fenilciclopropil)-4-piperidinamina;
[001318] 1-metil-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2,5-pirrolidinadiona;
[001319] ácido tetra-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-tiopiran-3- carboxílico;
[001320] tetra-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-2H-piran-4-amina;
[001321] N-(2-fenilciclopropil)-3-piperidinamina;
[001322] Tetra-hidro-4-[(2-fenilciclopropil)amino]-3-furanol;
[001323] N-(2-fenilciclopropil)-4-piperidinamina;
[001324] Tetra-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-2H-tiopiran-4-amina;
[001325] Tetra-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-3-tiofenamina;
[001326] 1-metil-N-(2-fenilciclopropil)-4-piperidinamina;
[001327] 3-metóxi-N-[[5-[[4-[[(1S,2R)-2-fenilciclopropil]amino]-1-piperidinil]sulfonil]-2-tienil]metil]-benzamida;
[001328] N-(2-fenilciclopropil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina;
[001329] 8-metil-N-(2-fenilciclopropil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- amina;
[001330] N-(2-fenilciclopropil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina;
[001331] 6-cloro-3,4-di-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-2H-1-benzotio- piran-4-amina;
[001332] 8-fluoro-3,4-di-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-2H-1- benzotiopiran-4-amina;
[001333] 3,4-di-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-2H-1-benzotiopiran-4- amina;
[001334] 5-amino-1,3-di-hidro-6-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-indol-2- ona;
[001335] 3,4-di-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-2H-1-benzopiran-4-amina;
[001336] 6-bromo-3,4-di-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-2H-1-benzopiran- 4-amina;
[001337] 2,3-di-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-6-benzofuranol;
[001338] 2,3-di-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-benzo[b]tiofen-3-amina 1,1-dióxido;
[001339] 2,3-di-hidro-N6-(2-fenilciclopropil)-1,4-benzodioxin-6,7- diamina;
[001340] 3,4-di-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-1H-2-benzotiopiran-4- amina;
[001341] 7-bromo-1,3-di-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-indol- 2-ona;
[001342] 1,3-di-hidro-1-metil-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-indol-2- ona;
[001343] 1,3-di-hidro-7-metil-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-indol-2- ona;
[001344] 6-bromo-1,3-di-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-indol- 2-ona;
[001345] 5-bromo-1,3-di-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-indol- 2-ona;
[001346] 7-cloro-1,3-di-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-indol-2- ona;
[001347] 6-fluoro-1,3-di-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-indol-2- ona;
[001348] 1,3-di-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-indol-2-ona;
[001349] 4-cloro-1,3-di-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-indol-2- ona;
[001350] 4-bromo-1,3-di-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-indol- 2-ona;
[001351] 5-cloro-1,3-di-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-indol-2- ona;
[001352] 1,3-di-hidro-5-metil-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-indol-2- ona;
[001353] 5-fluoro-1,3-di-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-indol-2- ona;
[001354] 6-cloro-1,3-di-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-indol-2- ona;
[001355] 3-cloro-3,4-di-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-2H-tieno[3,2- b]pirrol-5-amina;
[001356] 8-metóxi-N-(2-fenilciclopropil)-5H-pirimido[5,4-b]indol-4- amina;
[001357] N-(2-fenilciclopropil)-5H-pirimido[5,4-b]indol-4-amina;
[001358] 8-metil-N-(2-fenilciclopropil)-5H-pirimido[5,4-b]indol-4- amina;
[001359] 8-etóxi-N-(2-fenilciclopropil)-5H-pirimido[5,4-b]indol-4- amina;
[001360] 8-fluoro-N-(2-fenilciclopropil)-5H-pirimido[5,4-b]indol-4- amina;
[001361] 8-cloro-N-(2-fenilciclopropil)-5H-pirimido[5,4-b]indol-4- amina;
[001362] 5-etil-5,10-di-hidro-3,7,8,10-tetrametil-4a-[(2-fenilciclopropil)amino]-benzo[g]pteridina-2,4(3H,4aH)-diona;
[001363] 1-etil-a-metil-N-(2-fenilciclopropil)-3-piperidinametanamina;
[001364] 1-etil-a-metil-N-(2-fenilciclopropil)-4-piperidinametanamina;
[001365] a-metil-N-(2-fenilciclopropil)-1-propil-3- piperidinametanamina;
[001366] tetra-hidro-N-(2-fenilciclopropil)- 2H-piran-2-metanamina;
[001367] octa-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-1H-indol-2-metanamina;
[001368] a-metil-N-(2-fenilciclopropil)-1-propil-4- piperidinametanamina;
[001369] 3-metil-N-(2-fenilciclopropil)-3-piperidinametanamina;
[001370] N-(2-fenilciclopropil)-2-piperidinametanamina;
[001371] N-(2-fenilciclopropil)-4-piperidinametanamina;
[001372] a,1-dimetil-N-(2-fenilciclopropil)-3-piperidinametanamina;
[001373] N-(2-fenilciclopropil)-3-piperidinametanamina;
[001374] 4-metóxi-N-(2-fenilciclopropil)-2-pirrolidinametanamina;
[001375] N-(2-fenilciclopropil)-3-propil-3-pirrolidinametanamina;
[001376] N-(2-fenilciclopropil)-2-morpholinemetanamina;
[001377] 4-etil-N-(2-fenilciclopropil)-4-piperidinametanamina;
[001378] 4-metil-N-(2-fenilciclopropil)-4-piperidinametanamina;
[001379] a,1-dimetil-N-(2-fenilciclopropil)-4-piperidinametanamina;
[001380] 1-metil-N-(2-fenilciclopropil)-4-piperidinametanamina;
[001381] Tetra-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-2H-piran-4-metanamina;
[001382] 3-metil-N-(2-fenilciclopropil)-3-pirrolidinametanamina;
[001383] N-(2-fenilciclopropil)-2-pirrolidinametanamina;
[001384] Tetra-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-3-furanmetanamina;
[001385] Tetra-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-2-furanmetanamina;
[001386] N-(2-fenilciclopropil)-4-piperidinaetanamina;
[001387] N-(2-fenilciclopropil)-2-pirrolidinaetanamina;
[001388] 1-metil-N-(2-fenilciclopropil)-2-piperidinaetanamina; e
[001389] N-(2-fenilciclopropil)-3-piperidinapropanamina.
[001390] Consequentemente, a invenção refere-se a um composto da Fórmula I em que:
[001391] A é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou heteroari- la é opcionalmente substituída com um ou mais R1;
[001392] B é H, R1 ou -L1-E;
[001393] E é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R2;
[001394] L1 é uma ligação, -O-, -NH-, -N(C1-4 alquil)-, C1-4 alquileno ou heteroC1-4alquileno;
[001395] L2 é uma ligação e D é um grupo cíclico selecionado a partir de:
[001396] um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, e
[001397] um sistema de anel policíclico de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico saturado, em que o sis-tema de anel policíclico contém de 1 a 4 heteroátomos independente-mente selecionados a partir de N, O e S,
[001398] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[001399] em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico (i) ou (ii) são opcionalmente oxidados para formar grupos CO,
[001400] em que um ou mais átomo(s) de S no grupo cíclico (i) ou (ii), se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar inde-pendentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[001401] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é opcionalmente substituído com um ou mais R3;
[001402] ou L2 é C1-4 alquileno e D é um grupo cíclico selecionado a partir de:
[001403] um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, e
[001404] um sistema de anel saturado policíclico de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico, em que o sistema de anel saturado policíclico contém de 1 a 4 heteroátomos indepen-dentemente selecionados a partir de N, O e S,
[001405] em que o grupo cíclico (iii) ou (iv) é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[001406] em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico (iii) ou (iv) são opcionalmente oxidados para formar grupos CO,
[001407] em que um ou mais átomo(s) de S no grupo cíclico (iii) ou (iv), se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar in-dependentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[001408] em que o grupo cíclico (iii) ou (iv) é opcionalmente substituído com um ou mais R3;
[001409] cada R1 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, ciclila, amino, amido, hidroxila, nitro, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfinila, sulfonila, sul- fonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, O-carbóxi, C-carbóxi, carbamato e ureia;
[001410] cada R2 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, ciclila, amino, amido, hidroxila, nitro, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfinila, sulfonila, sul- fonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, O-carbóxi, C-carbóxi, carbamato e ureia;
[001411] cada R3 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, ciclila, amino, amido, hidroxila, nitro, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfinila, sulfonila, sul- fonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, O-carbóxi, C-carbóxi, carbamato e ureia; e
[001412] cada Rw, Rx, Ry e Rz é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halo e C1-4 alquila;
[001413] ou um sal ou solvato do mesmo;
[001414] com a condição que os seguintes compostos sejam excluí- dos:
[001415] 1-(1-metiletil)-N-(2-fenilciclopropil)- 3-pirrolidinamina;
[001416] 1,1-Dióxido de ácido 4-((2-fenilciclopropil)amino)tetra-hidro-2H-tiopiran-4-carboxílico;
[001417] N-(2-fenilciclopropil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 4-piperidinamina;
[001418] 1-(3-metil-2-buten-1-il)-N-(2-fenilciclopropil)- 4-piperidinamina;
[001419] Etil éster de ácido 4-[(2-fenilciclopropil)amino]-1-piperidina- carboxílico;
[001420] 1-[4-[(2-fenilciclopropil)amino]-1-piperidinil]- etanona;
[001421] Hexa-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]- 2H-azepin-2-ona;
[001422] 1-ciclopropil-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2,5- pirrolidinadiona;
[001423] 3-[(2-fenilciclopropil)amino]-1-propil-2,5-pirrolidinadiona;
[001424] 1-(1-metiletil)-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2,5- pirrolidinadiona;
[001425] 1-(1-metilpropil)-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2,5- pirrolidinadiona;
[001426] 1,2,5-trimetil-N-(2-fenilciclopropil)- 4-piperidinamina;
[001427] 3-((2-fenilciclopropil)amino)tetra-hidrotiofeno 1,1-dióxido;
[001428] 4-[(2-fenilciclopropil)amino]- 1-piperidinacarboxamida;
[001429] 3-hidróxi-4-((2-fenilciclopropil)amino)tetra-hidrotiofeno 1,1- dióxido;
[001430] ácido tetra-hidro-4-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-piran-4- carboxílico;
[001431] 4-((2-fenilciclopropil)amino)tetra-hidro-2H-tiopirano 1,1- dióxido;
[001432] N-(2-fenilciclopropil)-1-(2-propin-1-il)- 4-piperidinamina;
[001433] 1-etil-N-(2-fenilciclopropil)- 4-piperidinamina;
[001434] 1-etil-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2,5-pirrolidinadiona;
[001435] ácido 4-((2-fenilciclopropil)amino)tetra-hidro-2H-tiopiran-4- carboxílico;
[001436] N-(2-fenilciclopropil)-1-propil-4-piperidinamina;
[001437] 3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2,5-pirrolidinadiona;
[001438] ácido tetra-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-3-tiofenocarboxílico;
[001439] tetra-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-2H-tiopiran-4-amina 1- óxido;
[001440] 1-(1-metiletil)-N-(2-fenilciclopropil)-4-piperidinamina;
[001441] 1-metil-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2,5-pirrolidinadiona;
[001442] ácido tetra-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-tiopiran-3- carboxílico;
[001443] tetra-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-2H-piran-4-amina;
[001444] N-(2-fenilciclopropil)-3-piperidinamina;
[001445] Tetra-hidro-4-[(2-fenilciclopropil)amino]-3-furanol;
[001446] N-(2-fenilciclopropil)-4-piperidinamina;
[001447] Tetra-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-2H-tiopiran-4-amina;
[001448] Tetra-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-3-tiophenamina;
[001449] 1-metil-N-(2-fenilciclopropil)-4-piperidinamina;
[001450] 3-metóxi-N-[[5-[[4-[[(1S,2R)-2-fenilciclopropil]amino]-1-piperidinil]sulfonil]-2-tienil]metil]-benzamida;
[001451] N-(2-fenilciclopropil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina;
[001452] 8-metil-N-(2-fenilciclopropil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- amina;
[001453] N-(2-fenilciclopropil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina;
[001454] 6-cloro-3,4-di-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-2H-1-benzotiopiran-4-amina;
[001455] 8-fluoro-3,4-di-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-2H-1-benzotiopiran-4-amina;
[001456] 3,4-di-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-2H-1-benzotiopiran-4- amina;
[001457] 5-amino-1,3-di-hidro-6-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-indol-2- ona;
[001458] 3,4-di-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-2H-1-benzopiran-4-amina;
[001459] 6-bromo-3,4-di-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-2H-1-benzopiran- 4-amina;
[001460] 2,3-di-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-6-benzofuranol;
[001461] 2,3-di-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-benzo[b]tiofen-3-amina 1,1-dióxido;
[001462] 2,3-di-hidro-N6-(2-fenilciclopropil)-1,4-benzodioxin-6,7- diamina;
[001463] 3,4-di-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-1H-2-benzotiopiran-4- amina;
[001464] 7-bromo-1,3-di-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-indol- 2-ona;
[001465] 1,3-di-hidro-1-metil-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-indol-2- ona;
[001466] 1,3-di-hidro-7-metil-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-indol-2- ona;
[001467] 6-bromo-1,3-di-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-indol- 2-ona;
[001468] 5-bromo-1,3-di-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-indol- 2-ona;
[001469] 7-cloro-1,3-di-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-indol-2- ona;
[001470] 6-fluoro-1,3-di-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-indol-2- ona;
[001471] 1,3-di-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-indol-2-ona;
[001472] 4-cloro-1,3-di-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-indol-2- ona;
[001473] 4-bromo-1,3-di-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-indol- 2-ona;
[001474] 5-cloro-1,3-di-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-indol-2- ona;
[001475] 1,3-di-hidro-5-metil-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-indol-2- ona;
[001476] 5-fluoro-1,3-di-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-indol-2- ona;
[001477] 6-cloro-1,3-di-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-indol-2- ona;
[001478] 3-cloro-3,4-di-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-2H-tieno[3,2- b]pirrol-5-amina;
[001479] 8-metóxi-N-(2-fenilciclopropil)-5H-pirimido[5,4-b]indol-4- amina;
[001480] N-(2-fenilciclopropil)-5H-pirimido[5,4-b]indol-4-amina;
[001481] 8-metil-N-(2-fenilciclopropil)-5H-pirimido[5,4-b]indol-4- amina;
[001482] 8-etóxi-N-(2-fenilciclopropil)-5H-pirimido[5,4-b]indol-4- amina;
[001483] 8-fluoro-N-(2-fenilciclopropil)-5H-pirimido[5,4-b]indol-4- amina;
[001484] 8-cloro-N-(2-fenilciclopropil)-5H-pirimido[5,4-b]indol-4- amina;
[001485] 5-etil-5,10-di-hidro-3,7,8,10-tetrametil-4a-[(2-fenilciclopropil)amino]-benzo[g]pteridina-2,4(3H,4aH)-diona;
[001486] 1-etil-a-metil-N-(2-fenilciclopropil)-3-piperidinametanamina;
[001487] 1-etil-a-metil-N-(2-fenilciclopropil)-4-piperidinametanamina;
[001488] a-metil-N-(2-fenilciclopropil)-1-propil-3- piperidinametanamina;
[001489] tetra-hidro-N-(2-fenilciclopropil)- 2H-piran-2-metanamina;
[001490] octa-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-1H-indol-2-metanamina;
[001491] a-metil-N-(2-fenilciclopropil)-1-propil-4- piperidinametanamina;
[001492] 3-metil-N-(2-fenilciclopropil)-3-piperidinametanamina;
[001493] N-(2-fenilciclopropil)-2-piperidinametanamina;
[001494] N-(2-fenilciclopropil)-4-piperidinametanamina;
[001495] a,1-dimetil-N-(2-fenilciclopropil)-3-piperidinametanamina;
[001496] N-(2-fenilciclopropil)-3-piperidinametanamina;
[001497] 4-metóxi-N-(2-fenilciclopropil)-2-pirrolidinametanamina;
[001498] N-(2-fenilciclopropil)-3-propil-3-pirrolidinametanamina;
[001499] N-(2-fenilciclopropil)-2-morpholinemetanamina;
[001500] 4-etil-N-(2-fenilciclopropil)-4-piperidinametanamina;
[001501] 4-metil-N-(2-fenilciclopropil)-4-piperidinametanamina;
[001502] a,1-dimetil-N-(2-fenilciclopropil)-4-piperidinametanamina;
[001503] 1-metil-N-(2-fenilciclopropil)-4-piperidinametanamina;
[001504] Tetra-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-2H-piran-4-metanamina;
[001505] 3-metil-N-(2-fenilciclopropil)-3-pirrolidinametanamina;
[001506] N-(2-fenilciclopropil)-2-pirrolidinametanamina;
[001507] Tetra-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-3-furanmetanamina;
[001508] Tetra-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-2-furanmetanamina;
[001509] N-(2-fenilciclopropil)-4-piperidinaetanamina;
[001510] N-(2-fenilciclopropil)-2-pirrolidinaetanamina;
[001511] 1-metil-N-(2-fenilciclopropil)-2-piperidinaetanamina; e
[001512] N-(2-fenilciclopropil)-3-piperidinapropanamina.
[001513] Consequentemente, a invenção refere-se a um composto das Fórmulas I, Ia ou Ia-1, como definidos e descritos aqui acima, incluindo da mesma forma compostos como definidos em qualquer dentre as modalidades preferidas das Fórmulas I, Ia ou Ia-1 descritas aqui, com a condição que os seguintes compostos sejam excluídos:
[001514] 3-pirrolidinamina, 1-(1-metiletil)-N-(2-fenilciclopropil)-;
[001515] ácido 2H-tiopiran-4-carboxílico, tetra-hidro-4-[(2- fenilciclopropil)amino]-, 1,1-dióxido;
[001516] 4-piperidinamina, N-(2-fenilciclopropil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-;
[001517] 4-piperidinamina, 1-(3-metil-2-buten-1-il)-N-(2-fenilciclopropil)-;
[001518] ácido 1-piperidinacarboxílico, 4-[(2-fenilciclopropil)amino]-, etil éster;
[001519] Etanona, 1-[4-[(2-fenilciclopropil)amino]-1-piperidinil]-;
[001520] 2H-Azepin-2-ona, hexa-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-;
[001521] 2,5-pirrolidinadiona, 1-ciclopropil-3-[(2-fenilciclopro-pil)amino]-;
[001522] 2,5-pirrolidinadiona, 3-[(2-fenilciclopropil)amino]-1-propil-;
[001523] 2,5-pirrolidinadiona, 1-(1-metiletil)-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-;
[001524] 2,5-pirrolidinadiona, 1-(1-metilpropil)-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-;
[001525] 4-piperidinamina, 1,2,5-trimetil-N-(2-fenilciclopropil)-;
[001526] 3-tiofenamina, tetra-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-, 1,1-dióxido;
[001527] 1-piperidinacarboxamida, 4-[(2-fenilciclopropil)amino]-;
[001528] tiofeno-3-ol, tetra-hidro-4-[(2-fenilciclopropil)amino]-, 1,1- dióxido; ácido 2H-piran-4-carboxílico, tetra-hidro-4-[(2- fenilciclopropil)amino]-;
[001529] 2H-tiopiran-4-amina, tetra-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-, 1,1- dióxido;
[001530] 4-piperidinamina, N-(2-fenilciclopropil)-1-(2-propin-1-il)-;
[001531] 4-piperidinamina, 1-etil-N-(2-fenilciclopropil)-;
[001532] 2,5-pirrolidinadiona, 1-etil-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-;
[001533] ácido 2H-tiopiran-4-carboxílico, tetra-hidro-4-[(2- fenilciclopropil)amino]-;
[001534] 4-piperidinamina, N-(2-fenilciclopropil)-1-propil-;
[001535] 2,5-pirrolidinadiona, 3-[(2-fenilciclopropil)amino]-;
[001536] ácido 3-tiofenocarboxílico, tetra-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-;
[001537] 2H-tiopiran-4-amina, tetra-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-, 1- óxido;
[001538] 4-piperidinamina, 1-(1-metiletil)-N-(2-fenilciclopropil)-;
[001539] 2,5-pirrolidinadiona, 1-metil-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-;
[001540] 2H-tiopiran-3-carboxílico acid, tetra-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-;
[001541] 2H-piran-4-amina, tetra-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-;
[001542] 3-piperidinamina, N-(2-fenilciclopropil)-;
[001543] 3-Furanol, tetra-hidro-4-[(2-fenilciclopropil)amino]-;
[001544] 4-piperidinamina, N-(2-fenilciclopropil)-;
[001545] 2H-tiopiran-4-amina, tetra-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-;
[001546] 3-tiofenamina, tetra-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-;
[001547] 4-piperidinamina, 1-metil-N-(2-fenilciclopropil)-;
[001548] benzamida, 3-metóxi-N-[[5-[[4-[[(1S,2R)-2-fenilciclopropil]amino]-1-piperidinil]sulfonil]-2-tienil]metil]-;
[001549] 1,4-Dioxaespiro[4.5]decan-8-amina, N-(2-fenilciclopropil)-;
[001550] 8-Azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina, 8-metil-N-(2-fenilciclopropil)-;
[001551] 1-Azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina, N-(2-fenilciclopropil)-;
[001552] 2H-1-Benzotiopiran-4-amina, 6-cloro-3,4-di-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-;
[001553] 2H-1-Benzotiopiran-4-amina, 8-fluoro-3,4-di-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-;
[001554] 2H-1-Benzotiopiran-4-amina, 3,4-di-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-;
[001555] 2H-Indol-2-ona, 5-amino-1,3-di-hidro-6-[(2-fenilciclopropil)amino]-;
[001556] 2H-1-Benzopiran-4-amina, 3,4-di-hidro-N-(2-fenilciclopropil)- ;
[001557] 2H-1-Benzopiran-4-amina, 6-bromo-3,4-di-hidro-N-(2- fenilciclopropil)-;
[001558] -Benzofuranol, 2,3-di-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-;
[001559] Benzo[b]tiofen-3-amina, 2,3-di-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-, 1,1-dióxido;
[001560] 1,4-Benzodioxin-6,7-diamina, fenilciclopropil)-; 2,3-di-hidro-N6-(2-
[001561] 1H-2-Benzotiopiran-4-amina, 3,4-di-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-;
[001562] 2H-Indol-2-ona, fenilciclopropil)amino]-; 7-bromo-1,3-di-hidro-3-[(2-
[001563] 2H-Indol-2-ona, fenilciclopropil)amino]-; 1,3-di-hidro-1-metil-3-[(2-
[001564] 2H-Indol-2-ona, fenilciclopropil)amino]-; 1,3-di-hidro-7-metil-3-[(2-
[001565] 2H-Indol-2-ona, fenilciclopropil)amino]-; 6-bromo-1,3-di-hidro-3-[(2-
[001566] 2H-Indol-2-ona, fenilciclopropil)amino]-; 5-bromo-1,3-di-hidro-3-[(2-
[001567] 2H-Indol-2-ona, fenilciclopropil)amino]-; 7-cloro-1,3-di-hidro-3-[(2-
[001568] 2H-Indol-2-ona, fenilciclopropil)amino]-; 6-fluoro-1,3-di-hidro-3-[(2-
[001569] 2H-Indol-2-ona, 1,3-di-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-;
[001570] 2H-Indol-2-ona, 4-cloro-1,3-di-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-;
[001571] 2H-Indol-2-ona, 4-bromo-1,3-di-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-;
[001572] 2H-Indol-2-ona, 5-cloro-1,3-di-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-;
[001573] 2H-Indol-2-ona, 1,3-di-hidro-5-metil-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-;
[001574] 2H-Indol-2-ona, 5-fluoro-1,3-di-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-;
[001575] 2H-Indol-2-ona, 6-cloro-1,3-di-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-;
[001576] 2H-Tieno[3,2-b]pirrol-5-amina, 3-cloro-3,4-di-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-;
[001577] 5H-pirimido[5,4-b]indol-4-amina, 8-metóxi-N-(2-fenilciclopropil)-;
[001578] 5H-pirimido[5,4-b]indol-4-amina, N-(2-fenilciclopropil)-;
[001579] 5H-pirimido[5,4-b]indol-4-amina, 8-metil-N-(2-fenilciclopropil)-;
[001580] 5H-pirimido[5,4-b]indol-4-amina, 8-etóxi-N-(2-fenilciclopropil)-;
[001581] 5H-pirimido[5,4-b]indol-4-amina, 8-fluoro-N-(2-fenilciclopropil)-;
[001582] 5H-pirimido[5,4-b]indol-4-amina, 8-cloro-N-(2-fenilciclopropil)-;
[001583] Benzo[g]pteridina-2,4(3H,4aH)-diona, 5-etil-5,10-di-hidro-3,7,8,10-tetrametil-4a-[(2-fenilciclopropil)amino]-;
[001584] 3-piperidinametanamina, 1-etil-a-metil-N-(2-fenilciclopropil)-;
[001585] 4-piperidinametanamina, 1-etil-a-metil-N-(2-fenilciclopropil)-;
[001586] 3-piperidinametanamina, a-metil-N-(2-fenilciclopropil)-1-propil-;
[001587] 2H-piran-2-metanamina, tetra-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-;
[001588] 1H-Indol-2-metanamina, octa-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-;
[001589] 4-piperidinametanamina, a-metil-N-(2-fenilciclopropil)-1-propil-;
[001590] 3-piperidinametanamina, 3-metil-N-(2-fenilciclopropil)-;
[001591] 2-piperidinametanamina, N-(2-fenilciclopropil)-;
[001592] 4-piperidinametanamina, N-(2-fenilciclopropil)-;
[001593] 3-piperidinametanamina, a,1-dimetil-N-(2-fenilciclopropil)-;
[001594] 3-piperidinametanamina, N-(2-fenilciclopropil)-;
[001595] 2-pirrolidinametanamina, 4-metóxi-N-(2-fenilciclopropil)-;
[001596] 3-pirrolidinametanamina, N-(2-fenilciclopropil)-3-propil-;
[001597] 2-Morpholinemetanamina, N-(2-fenilciclopropil)-;
[001598] 4-piperidinametanamina, 4-etil-N-(2-fenilciclopropil)-;
[001599] 4-piperidinametanamina, 4-metil-N-(2-fenilciclopropil)-;
[001600] 4-piperidinametanamina, a,1-dimetil-N-(2-fenilciclopropil)-;
[001601] 4-piperidinametanamina, 1-metil-N-(2-fenilciclopropil)-;
[001602] 2H-piran-4-metanamina, tetra-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-;
[001603] 3-pirrolidinametanamina, 3-metil-N-(2-fenilciclopropil)-;
[001604] 2-pirrolidinametanamina, N-(2-fenilciclopropil)-;
[001605] 3-Furanmetanamina, tetra-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-;
[001606] 2-Furanmetanamina, tetra-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-;
[001607] 4-piperidinaetanamina, N-(2-fenilciclopropil)-;
[001608] 2-pirrolidinaetanamina, N-(2-fenilciclopropil)-;
[001609] 2-piperidinaetanamina, 1-metil-N-(2-fenilciclopropil)-; e
[001610] 3-piperidinapropanamina, N-(2-fenilciclopropil)-.
[001611] A presente invenção também fornece compostos das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1), como definidos e descritos aqui acima, incluindo da mesma forma compostos como definidos em qualquer dentre as modalidades preferidas das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic descritas aqui, em que (i) A é arila opcionalmente substituída com um ou mais R1 e B é -L1-E, ou (ii) A é heteroarila op- cionalmente substituída com um ou mais R1 e B é H, R1 ou -L1-E.
[001612] Consequentemente, a invenção fornece um composto da Fórmula I em que:
[001613] A é arila opcionalmente substituída com um ou mais R1, e B é -L1-E, or
[001614] A é heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais R1, e B é H, R1 ou -L1-E;
[001615] E é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R2;
[001616] L1 é uma ligação, -O-, -NH-, -N(C1-4 alquil)-, C1-4 alquileno ou heteroC1-4alquileno;
[001617] L2 é uma ligação e D é um grupo cíclico selecionado a partir de:
[001618] um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, e
[001619] um sistema de anel policíclico de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico saturado, em que o sis-tema de anel policíclico contém de 1 a 4 heteroátomos independente-mente selecionados a partir de N, O e S,
[001620] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[001621] em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico (i) ou (ii) são opcionalmente oxidados para formar grupos CO,
[001622] em que um ou mais átomo(s) de S no grupo cíclico (i) ou (ii), se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar inde-pendentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[001623] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é opcionalmente substituído com um ou mais R3;
[001624] ou L2 é C1-4 alquileno e D é um grupo cíclico selecionado a partir de:
[001625] um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, e
[001626] um sistema de anel saturado policíclico de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico, em que o sistema de anel saturado policíclico contém de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S,
[001627] em que o grupo cíclico (iii) ou (iv) é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[001628] em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico (iii) ou (iv) são opcionalmente oxidados para formar grupos CO,
[001629] em que um ou mais átomo(s) de S no grupo cíclico (iii) ou (iv), se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar in-dependentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[001630] em que o grupo cíclico (iii) ou (iv) é opcionalmente substituído com um ou mais R3;
[001631] cada R1 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, ciclila, amino, amido, hidroxila, nitro, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfinila, sulfonila, sul- fonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, O-carbóxi, C-carbóxi, carbamato e ureia;
[001632] cada R2 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, ciclila, amino, amido, hidroxila, nitro, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfinila, sulfonila, sul- fonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, O-carbóxi, C-carbóxi, carbamato e ureia;
[001633] cada R3 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, ciclila, amino, amido, hidroxila, nitro, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfinila, sulfonila, sul- fonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, O-carbóxi, C-carbóxi, carbamato e ureia; e
[001634] cada Rw, Rx, Ry e Rz é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halo e C1-4 alquila;
[001635] ou um sal ou solvato do mesmo.
[001636] A presente invenção, além disso, fornece compostos das Fórmulas I, Ia, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I ou Ia, mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia), como definidos e descritos aqui acima, incluindo da mesma forma compostos como definidos em qualquer dentre as modalidades preferidas das Fórmulas I, Ia,Ia-1, Ib ou Ic descritas aqui, em que os substituintes -A-B e -NH- L2-D na porção de ciclopropila estão na configuração trans. Para estes compostos, é preferido que o composto 5-etil-5,10-di-hidro-3,7,8,10- tetrametil-4a-[(2-fenilciclopropil)amino]-benzo[g]pteridina-2,4(3H,4aH)- diona seja excluído.
[001637] Consequentemente, a invenção fornece um composto da Fórmula I em que:
[001638] A é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou heteroari- la é opcionalmente substituída com um ou mais R1;
[001639] B é H, R1 ou -L1-E;
[001640] E é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R2;
[001641] L1 é uma ligação, -O-, -NH-, -N(C1-4 alquil)-, C1-4 alquileno ou heteroC1-4alquileno;
[001642] L2 é uma ligação e D é um grupo cíclico selecionado a partir de:
[001643] um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, e
[001644] um sistema de anel policíclico de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico saturado, em que o sis-tema de anel policíclico contém de 1 a 4 heteroátomos independente-mente selecionados a partir de N, O e S,
[001645] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[001646] em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico (i) ou (ii) são opcionalmente oxidados para formar grupos CO,
[001647] em que um ou mais átomo(s) de S no grupo cíclico (i) ou (ii), se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar inde-pendentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[001648] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é opcionalmente substituído com um ou mais R3;
[001649] ou L2 é C1-4 alquileno e D é um grupo cíclico selecionado a partir de:
[001650] um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, e
[001651] um sistema de anel saturado policíclico de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico, em que o sistema de anel saturado policíclico contém de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S,
[001652] em que o grupo cíclico (iii) ou (iv) é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[001653] em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico (iii) ou (iv) são opcionalmente oxidados para formar grupos CO,
[001654] em que um ou mais átomo(s) de S no grupo cíclico (iii) ou (iv), se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar in-dependentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[001655] em que o grupo cíclico (iii) ou (iv) é opcionalmente substituído com um ou mais R3;
[001656] cada R1 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, ciclila, amino, amido, hidroxila, nitro, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfinila, sulfonila, sul- fonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, O-carbóxi, C-carbóxi, carbamato e ureia;
[001657] cada R2 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, ciclila, amino, amido, hidroxila, nitro, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfinila, sulfonila, sul- fonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, O-carbóxi, C-carbóxi, carbamato e ureia;
[001658] cada R3 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, ciclila, amino, amido, hidroxila, nitro, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfinila, sulfonila, sul- fonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, O-carbóxi, C-carbóxi, carbamato e ureia;
[001659] cada Rw, Rx, Ry e Rz é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halo e C1-4 alquila;
[001660] ou um sal ou solvato do mesmo;
[001661] em que os substituintes -A-B e -NH-L2-D na porção de ci- clopropila estão na configuração trans,
[001662] e também em que é preferido que o composto 5-etil-5,10-di- hidro-3,7,8,10-tetrametil-4a-[(2-fenilciclopropil)amino]- benzo[g]pteridina-2,4(3H,4aH)-diona seja excluído.
[001663] Consequentemente, para os compostos das Fórmulas I, Ia and Ia-1, em que os substituintes -A-B e -NH-L2-D na porção de ciclo- propila estão na configuração trans, é preferido que o composto 5-etil- 5,10-di-hidro-3,7,8,10-tetrametil-4a-[(trans-2-fenilciclopropil)amino]- benzo[g]pteridina-2,4(3H,4aH)-diona seja excluído.
[001664] A presente invenção da mesma forma fornece compostos das Fórmulas I, Ia,Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fór- mulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1), como definidos e descritos aqui acima, incluindo da mesma forma compostos como definidos em qualquer dentre as modalidades preferidas das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic descritas aqui, em que o composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic é um estereoisômero oticamente ativo .
[001665] Consequentemente, a invenção fornece um composto da Fórmula I em que:
[001666] A é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou heteroari- la é opcionalmente substituída com um ou mais R1;
[001667] B é H, R1 ou -L1-E;
[001668] E é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R2;
[001669] L1 é uma ligação, -O-, -NH-, -N(C1-4 alquil)-, C1-4 alquileno ou heteroC1-4alquileno;
[001670] L2 é uma ligação e D é um grupo cíclico selecionado a partir de:
[001671] um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, e
[001672] um sistema de anel policíclico de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico saturado, em que o sis-tema de anel policíclico contém de 1 a 4 heteroátomos independente-mente selecionados a partir de N, O e S,
[001673] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[001674] em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico (i) ou (ii) são opcionalmente oxidados para formar grupos CO,
[001675] em que um ou mais átomo(s) de S no grupo cíclico (i) ou (ii), se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar inde- pendentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[001676] em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é opcionalmente substituído com um ou mais R3;
[001677] ou L2 é C1-4 alquileno e D é um grupo cíclico selecionado a partir de:
[001678] um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, e
[001679] um sistema de anel saturado policíclico de 7 a 15 membros que compreende pelo menos um anel heterocíclico, em que o sistema de anel saturado policíclico contém de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S,
[001680] em que o grupo cíclico (iii) ou (iv) é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomo de C do anel,
[001681] em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico (iii) ou (iv) são opcionalmente oxidados para formar grupos CO,
[001682] em que um ou mais átomo(s) de S no grupo cíclico (iii) ou (iv), se presente(s), é(são) opcionalmente oxidado(s) para formar in-dependentemente grupos SO ou grupos SO2, e
[001683] em que o grupo cíclico (iii) ou (iv) é opcionalmente substituído com um ou mais R3;
[001684] cada R1 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, ciclila, amino, amido, hidroxila, nitro, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfinila, sulfonila, sul- fonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, O-carbóxi, C-carbóxi, carbamato e ureia;
[001685] cada R2 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, ciclila, amino, amido, hidroxila, nitro, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfinila, sulfonila, sul- fonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, O-carbóxi, C-carbóxi, carbamato e ureia;
[001686] cada R3 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, ciclila, amino, amido, hidroxila, nitro, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfinila, sulfonila, sul- fonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, O-carbóxi, C-carbóxi, carbamato e ureia; e
[001687] cada Rw, Rx, Ry e Rz é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halo e C1-4 alquila;
[001688] ou um sal ou solvato do mesmo;
[001689] em que o composto da fórmula I é um estereoisômero oti-camente ativo.A invenção refere-se a compostos que são derivados de ciclopropila- mino, de forma que os compostos de ciclopropilimino não sejam a-brangidos. Consequentemente, compostos tal como, por exemplo, (S,Z)-N-(2,3-diclorofenil)-3-oxo-1-(((1S,2R)-2-fenilciclopro- pil)imino)tetra-hidro-1H-oxazolo[3,4-a]pirazina-7(3H)-carboxamida, (S,Z)-tert-butil 3-oxo-1-(((1S,2R)-2-fenilciclopropil)imino)tetra-hidro-1H- oxazolo[3,4-a]pirazina-7(3H)-carboxilato ou 3H-Oxazolo[3,4-a]pirazin- 3-ona, hexaidro-1-[[(1S,2R)-2-fenilciclopropil]imino]-, (8aS)- não são abrangidos pela definição de um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic.
[001690] Em um outro aspecto, a invenção fornece um método para identificar um composto que é um inibidor seletivo de LSD1, o método compreendendo selecionar ou fornecer um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) e determinar a capacidade do referido composto inibir LSD1 e MAO-A e/ou MAO-B usando ensaios tais como aqueles descritos em mais detalhes posteri-ormente, em que um composto que inibe LSD1 a uma maior extensão do que MAO-A e/ou MAO-B é identificado como um inibidor seletivo de LSD1. Inibidores seletivos de LSD1 têm valores de IC50 para LSD1 que são menores do que o valor de IC50 para MAO-A e/ou MAO-B. Preferivelmente, os valores de IC50 para LSD1 são duas vezes menores do que para MAO-A e/ou MAO-B. Em um aspecto desta modalidade, o valor de IC50 para LSD é pelo menos 5 vezes menor do que o valor de IC50 para MAO-A e/ou MAO-B. Em um aspecto desta modalidade, o valor de IC50 para LSD é pelo menos 10 vezes menor do que o valor de IC50 para MAO-A e/ou MAO-B. Preferivelmente, um inibidor de LSD1 seletivo exibe um valor de IC50 value para LSD1 que é > 50 vezes, preferivelmente, >100 vezes menor do que o valor de IC50 para MAO-A e/ou MAO-B.
[001691] Centros assimétricos existem nos compostos de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib e Ic descritos aqui. Deve ser entendido que a invenção abrange todas as formas isoméricas estereoquímicas individuais de um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib e Ic, incluindo formas diastereomé- tricas, enantioméricas e epiméricas, bem como d-isômeros and l- isômeros ((+)-isômeros e (-)-isômeros)), e quaisquer misturas dos mesmos, incluindo misturas completamente ou parcialmente equilibradas. Estereoisômeros individuais dos compostos da invenção podem ser preparados sinteticamente de materiais de partida quirais comercialmente disponíveis ou por separação misturas de estereoisômeros, como da mesma forma mostrado nos Exemplos. Métodos de separação de misturas enantioméricas e diastereoméricas são bem conhecidos por alguém de experiência na técnica . Por exemplo, misturas de diastereômeros podem ser separadas por técnicas de separação con-vencionais tal como recristalização ou cromatografia. Misturas de pro-dutos enantioméricos podem ser separadas por conversão em uma mistura de diastereômeros seguido por separação usando recristaliza- ção ou técnicas cromatográficas, separação direta de enantiômerosem colunas cromatográficas quirais, ou qualquer outro método apropriado de resolução quiral conhecido na técnica. Compostos de partida de estereoquímica particular são comercialmente disponíveis ou podem ser feitos e resolvidos por técnicas conhecidas na técnica.
[001692] Adicionalmente, os compostos descritos aqui podem existir como isômeros geométricos. A presente invenção inclui todos os isô- meros cis, trans, sin, anti, entgegen (E), e zusammen (Z) bem como as misturas dos mesmos.
[001693] Adicionalmente, os compostos podem existir como tautô- meros; todos os isômeros tautoméricos são fornecidos por esta inven-ção.
[001694] Os compostos da invenção contêm um ou mais átomos de nitrogênio básicos e podem, portanto, formar sais com ácidos orgânicos ou inorgânicos. Os compostos da invenção podem da mesma forma conter um ou mais prótons ácidos e, portanto, eles podem da mesma forma formar sais com bases. Não há limitação no tipo de sal que pode ser usado contanto que estes sejam farmaceuticamente aceitáveis quando usados para propósitos terapêuticos. Os sais de um composto da invenção podem ser obtidos durante o isolamento e purificação finais dos compostos da invenção ou podem ser obtidos tratando-se um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic com uma quantidade suficiente do ácido ou base desejado para produzir o sal correspondente de uma maneira convencional. Todos os sais dos compostos de fórmulas I, Ia,Ia-1, Ib ou Ic, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis, estão incluídos dentro do escopo da invenção. Em uma modalidade, um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic é fornecido na forma de um sal. Em uma modalidade mais preferida, um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic é fornecido na forma de um sal farma- ceuticamente aceitável. Em uma modalidade, tal sal farmaceuticamen- te aceitável é um cloridrato, por exemplo, um monocloridrato, um diclo- ridrato ou um tricloridrato.
[001695] Adicionalmente, os compostos descritos aqui podem existir em formas não solvatada bem como solvatada com solventes farma- ceuticamente aceitáveis tais como água, etanol, e similares. Formas solvatdas com água são conhecidas como hidratos. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvata- das. A invenção desse modo refere-se às formas não solvatadas e solvatadas dos compostos de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (ou de qualquer sal dos mesmos).
[001696] Os compostos de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib e Ic podem existir em formas físicas diferentes, isto é, formas amorfas e cristalinas. Além disso, os compostos da invenção podem ter a capacidade de cristalizar em mais que uma forma, uma característica que é conhecida como polimorfismo. Polimorfos podem ser distinguidos por várias propriedades físicas bem conhecidas na técnica tal como padrão de difração de raios X, ponto de fusão ou solubilidade. Todas as formas físicas dos compostos da invenção, incluindo, todas as formas polimórficas (da mesma forma conhecido como polimorfos) dos mesmos, estão incluídas dentro do escopo da invenção.
[001697] A presente invenção também abrange todas as formas não rotuladas e isotopicamente rotuladas dos compostos de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib e Ic. Em uma modalidade, a invenção refere-se às formas deu- teradas dos compostos de fórmulas I, Ia e Ia-1.
[001698] A invenção da mesma forma refere-se a um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente, um composto de fórmulas I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente, um composto de fórmulas Ia ou Ia-1, e mais preferivelmente, um composto de fórmula Ia-1) como descrito e definido aqui, em que os substituintes -A-B e -NH-L2-D na porção de ciclopropila estão na configuração trans ed também em que o composto é oticamente ativo. Quando aqui usado, o termo “oticamente ativo,” refere-se à capacidade de um composto girar plano de luz pola-rizada.
[001699] A invenção, em outro aspecto, refere-se a um estereoisô- mero substancialmente puro, oticamente ativo de um composto das Fórmulas I, Ia,Ia-1 Ib ou Ic como descrito e definido aqui, em que os substituintes -A-B e -NH-L2-D na porção de ciclopropila estão na configuração trans, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, bem como seu uso como um medicamento. Quando aqui usado, “substancialmente puro” significa que há 90 % em mol ou mais do estereoisômero desejado e 10 % em mol ou menos de qualquer outro estereoisômero, preferivelmente, o que há 95 % em mol ou mais do estereoisômero desejado e 5 % em mol ou menos de qualquer outro estereoisômero, mais preferivelmente, o que há 98 % em mol ou mais do estereoisômero desejado e 2 % em mol ou menos de qualquer outro estereoisômero, ainda mais preferivelmente, o que há 99 % em mol ou mais do estereoisômero desejado e 1 % em mol ou menos de qualquer outro estereoisômero, e ainda mais preferivelmente, o que há 99,5 % em mol ou mais do estereoisômero desejado e 0,5 % em mol ou menos de qualquer outro estereoisômero. O estereoisômero substancialmente puro, oticamente ativo de um composto das Fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic como descrito e definido aqui, em que os substi- tuintes -A-B e -NH-L2-D na porção de ciclopropila estão na configuração trans, é útil no tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio, particularmente câncer, uma doença neurológica, ou uma infecção viral.Definições:
[001700] Qualquer definição aqui pode ser usada em combinação com qualquer outra definição para descrever um grupo estrutural de compósito. Por convenção, o elemento de rastro de qualquer tal definição é que liga-se à porção de origem.
[001701] Quando aqui usado, o termo "acila" refere-se à carbonila ligada a uma alquenila, alquila, arila, cicloalquila, heteroarila, heteroci- clila, ou qualquer outra porção onde o átomo ligado à carbonila é carbono. Preferivelmente, o termo “acila” refere-se ao grupo de fórmula - C(=O)R”, em que R” representa alquenila, alquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclila. Um grupo "acetila" refere-se a um grupo - C(=O)CH3. Um grupo "alquilcarbonila” ou "alcanoíla” grupo refere-se a um grupo alquila ligado à porção molecular de origem por um grupo carbonila. Exemplos de tais grupos incluem, porém não são limitados a, metilcarbonila ou etilcarbonila. Exemplos de acila grupos incluem, porém não são limitados à, formila, alcanoíla ou aroíla.
[001702] Quando aqui usado, o termo "alquenila” refere-se a um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou de cadeia ramificada tendo uma ou mais ligações duplas e contendo de 2 a 20 átomos de carbono. Uma C2-8 alquenila é um grupo alquenila tendo de 2 a 8 átomos de carbono.
[001703] Quando aqui usado, o termo "alcóxi" refere-se a um grupo alquil éter (isto é, um grupo de fórmula alquil-O-), em que o termo alquila é como definido abaixo. Exemplos de grupos alquil éter adequados incluem, porém não são limitados a, metóxi, etóxi, n-propóxi, iso- propóxi, n-butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, ou n-pentóxi. O termo C1-z alcóxi refere-se a um grupo alcóxi em que a porção de alquila tem de 1 a z átomos de carbono; por exemplo, um C1-8 alcóxi é um grupo alcóxi em que a porção de alquila é C1-8 alquila, isto é, um grupo de fórmula C1-8 alquil-O-.
[001704] Quando aqui usado, o termo "alquila” refere-se a um grupo alquila de de cadeia linear ou de cadeia ramificada contendo de 1 a 20 átomos de carbono. O C1-z alquila é uma alquila de 1 a z átomos de carbono; desse modo, um C1-8 alquila tem de 1 a 8 átomos de carbono, um C1-4 alquila tem de 1 a 4 átomos de carbono e um C1-2 alquila tem de 1 a 2 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila incluem, porém não são limitados à metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neo-pentila, iso- amila, hexila, heptila, octila, ou nonila.
[001705] Quando aqui usado, o termo "C1-4 alquileno" refere-se a um grupo C1-4 alquila ligado em duas posições, isto é, um grupo alcanodii- la group. Exemplos incluem, porém não são limitados a, metileno, eti- leno, propileno e butileno. Consequentemente, o termo “C1-4 alquileno” pode referir-se a um grupo alquileno de cadeia linear ou de cadeia ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono. Um “C1-4 alquileno linear” refere-se a um grupo alquileno de cadeia linear tendo de 1 a 4 átomos de carbono, isto é, um grupo-(CH2)y- em que y é 1,2, 3 ou 4.
[001706] Quando aqui usado, o termo "alquinila” refere-se a um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou de cadeia ramificada tendo uma ou mais ligações triplas e contendo de 2 a 20 átomos de carbono. Um C2-8 alquinila tem de 2 a 8 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquinila incluem, porém não são limitados a, etinila, propinila, hidroxi- propinila, butin-1-ila, butin-2-ila, pentin-1-ila, 3-metilbutin-1-ila, ou he- xin-2-ila.
[001707] Quando aqui usado, o termo "amido" refere-se a um grupo amino como descrito abaixo ligado à porção molecular de origem por um grupo carbonila (por exemplo, -C(=O)NRR’), ou vice versa (- N(R)C(=O)R’). "Amido" abrange “C-amido” e “N-amido” como definido aqui. R e R’ são como definidos aqui.
[001708] Quando aqui usado, o termo "C-amido" refere-se a um grupo -C(=O)NRR’ com R e R’ como definido aqui.
[001709] Quando aqui usado, o termo "N-amido" refere-se a um grupo -N(R)C(=O)R’ com R e R’ como definido aqui.
[001710] Quando aqui usado, o termo "amino" refere-se a -NRR', em que R e R' são independentemente selecionados a partir do grupo consistido em hidrogênio, alquila, heteroalquila, arila, carbociclila, e heterociclila. Adicionalmente, R e R' podem ser combinados para formar uma heterociclila. Grupos “amino” exemplares incluem, sem estarem limitados a estes, -NH2, -NH(C1-4 alquila) e -N(C1-4 alquil)(C1-4 al- quil).
[001711] Quando aqui usado, o termo "arila” refere-se a um sistema carbocíclico aromático contendo um anel, ou dois ou três anéis fundidos juntamente onde nos átomos de anel estão todos os carbonos. O termo grupos "arila” inclui, porém não está limitado a grupos tal como fenila, naftila, ou antracenila. O termo “arila monocíclica” refere-se à fenila.
[001712] Quando aqui usado, o termo “arilóxi” refere-se a um grupo arila ligado à porção molecular de origem por um óxi (-O-).
[001713] Quando aqui usado, o termo "carbamato" refere-se a um grupo O-carbamila ou N-carbamila como definido aqui. Um grupo N- carbamila refere-se a -NR-COOR’, em que R e R’ são como definidos aqui. Um grupo O-carbamila refere-se a -OCO-NRR’, em que R e R’ são como definidos aqui.
[001714] Quando aqui usado, o termo "carbonila” quando sozinho inclui formila -C(=O)H e em combinação é um -C(=O)-.
[001715] Quando aqui usado, o termo "carboxila” ou "carboóxi" refere-se a -C(=O)OH ou o ânion de "carboxilato" correspondente, tal como está em um sal de ácido carboxílico.
[001716] Um grupo "O-carbóxi" refere-se a um grupo RC(=O)O-, onde R é como definido aqui.
[001717] Um grupo "C-carbóxi” refere-se a grupos -C(=O)OR onde R é como definido aqui.
[001718] Quando aqui usado, o termo "ciano" refere-se a -CN.
[001719] Quando aqui usado, o termo "carbociclila” refere-se a um grupo saturado ou parcialmente saturado monocíclico ou um bicíclico ou tricíclico fundido em que os átomos de anel do sistema cíclico estão todos os carbonos e em que cada porção cíclica contém de 3 a 12 membros de anel do átomo de carbono. “Carbociclila” abrange benzo fundido a um grupo de anel de carbociclila. Um grupo de carbociclilas tem de 5 a 7 átomos de carbono. Exemplos de grupos carbociclila in-cluem, porém não são limitados à ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, tetra-hidronaftila, indanila, octaidronaftila, 2,3-di- hidro-1H-indenila, ou adamantila.
[001720] Quando aqui usado, o termo "cicloalquila” refere-se a um grupo saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico em que os átomos de anel do sistema cíclico estão todos os carbonos e em que cada porção cíclica contém de 3 a 12 membros de anel do átomo de carbono. Um C3-6 cicloalquila é uma cicloalquila que tem de 3 a 6 átomos de carbono, isto é, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, porém não são limitados à ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ou adamantila.
[001721] Quando aqui usado, o termo “ciclila” refere-se a um grupo arila, heterociclila, ou carbociclila como definido aqui.
[001722] Quando aqui usado, o termo "halo" ou "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo, ou iodo.
[001723] Quando aqui usado, o termo "haloalcóxi" refere-se a um grupo haloalquila (como definido abaixo) ligado à porção molecular de origem por an átomo de oxigênio. Um grupo haloC1-8 alcóxi refere-se a um grupo haloalcóxi em que a porção de haloalquila tem de 1 a 8 átomos de C. Exemplos de grupos haloalcóxi incluem, porém não são limitados a, trifluorometóxi, 2-fluoroetóxi, pentafluoroetóxi, ou 3- cloropropóxi.
[001724] Quando aqui usado, o termo "haloalquila” refere-se a um grupo alquila tendo o significado como definido acima em que um ou mais hidrogênios é(são) substituído(s) com um halogênio. Um grupo haloC1-8 alquila refere-se a um grupo haloalquila em que a porção de alquila tem de 1 a 8 átomos de C. Especificamente abrangidos os grupos monoaloalquila, dialoalquila ou polialoalquila. Um grupo monoalo- alquila, para um exemplo, pode ter um átomo de iodo, bromo, cloro ou flúor dentro do grupo. Grupos dialo ou polialoalquila podem ter dois ou mais dos mesmos átomos halo ou uma combinação de grupos halo diferentes. Exemplos de grupos haloalquila incluem, porém não são limitados à fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, di- clorometila, triclorometila, pentafluoroetila, heptafluoropropila, difluoro- clorometila, diclorofluorometila, difluoroetila, difluoropropila, dicloroetila ou dicloropropila.
[001725] Quando aqui usado, o termo "heteroalquila” refere-se a uma cadeia de alquila linear ou ramificada, em que um, dois ou três carbonos formando a cadeia de alquila são cada qual substituído por um heteroátomo independentemente selecionado a partir do grupo consis-tindo em O, N, e S, e em que o(s) heteroátomo(s) de nitrogênio e/ou enxofre (se presente(s)) pode(m) opcionalmente ser oxidado(s) e o(s) heteroátomo(s) de nitrogênio (se presente(s)) pode(m) opcionalmente ser quaternizado(s). O(s) heteroátomo(s) O, N e S pode(m), por exemplo, ser colocado(s) nas extremidade(s) ou em uma posição interior do grupo heteroalquila, isto é, a heteroalquila pode ser ligada ao restante da molécula por um heteroátomo ou um átomo de carbono. Até dois heteroátomos podem ser consecutivos, tal como, por exemplo, -CH2- NH-OCH3. Consequentemente, um outro exemplo para um grupo “he- teroalquila” é um grupo alquila de cadeia linear ou ramificado, em que dois átomos de carbono consecutivos são substituídos pelos heteroá- tomos S e N, respectivamente, e o heteroátomo de enxofre é também oxidado, resultando em porções tal como, por exemplo, -S(=O)2-NH2, - S(=O)2-NH(alquila) ou -S(=O)2-N(alquil)(alquil).
[001726] Quando aqui usado, o termo "heteroC1-4 alquileno" refere- se a um grupo C1-4 alquileno linear ou ramificado (isto é, um grupo C1- 4alcanodiila linear ou ramificado) ligado a um heteroátomo selecionado a partir O, N e S e da mesma forma refere-se a um grupo C1-4 alquile- no linear ou ramificado em que um ou mais (por exemplo, 1, 2 (se presente) ou 3 (se presente)) dos átomos de carbono do referido grupo alquileno são cada qual substituído por um heteroátomo independentemente selecionado a partir de O, N ou S. O(s) heteroátomo(s) de nitrogênio e/ou enxofre (se presente(s)) pode(m) opcionalmente ser oxi- dado(s) e o(s) heteroátomo(s) de nitrogênio (se presente(s)) pode(m) opcionalmente ser quaternizado(s). O(s) heteroátomo(s) O, N e S po- de(m) ser colocado(s) na(s) extremidade(s) e/ou em uma posição interior do grupo heteroC1-4 alquileno. Deve ser entendido que a presence de átomos de hidrogênio dependerá da valência do heteroátomo substituindo o átomo de carbono respectivo. Se, por exemplo, o átomo de carbono em um grupo -CH2- é substituído por O ou S, o grupo resultante será -O- ou -S-, respectivamente, enquanto será -N(H)- quando o átomo de carbono for substituído por N. Da mesma maneira, se o átomo de carbono central em um grupo -CH2-CH(-CH3)-CH2- é substituído por N, o grupo resultante será -CH2-N(-CH3)-CH2-. Um exemplo para um grupo “heteroC1-4alquileno” é um grupo C1-4 alquileno linear ou ramificado, em que dois átomos de carbono consecutivos são substituídos pelos heteroátomos S e N, respectivamente, e o heteroátomo de enxofre é também oxidado, resultando em porções tal como, por exemplo, -S(=O)2-N(H)- ou -S(=O)2-N(CH3)-.
[001727] Quando aqui usado, o termo "heteroarila” refere-se a um anel de 5 a 6 membros insaturado monocíclico, ou um sistema de anel fundido bicíclico ou tricíclico em que os anéis são aromáticos e em que pelo menos um anel contém pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo consisting em O, S, e N. Grupos heteroarila preferidos são grupos heteroarila de 5 a 6 membros monocíclico ou de 9 a 10 membros bicíclico. Exemplos de grupos heteroarila incluem, porém não são limitados à piridinila, imidazolila, imidazopiridinila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazo- lila, oxadiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolini- la, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indoli- zinila, phthalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purini- la, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofu- razanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naphtiridinila, ou furopiridinila. Quando aqui usado, o termo “heterociclila” ou “heterociclo” ou “anel de heterocíclico cada qual refere-se a um grupo heterocíclico saturado, parcialmente insatu- rado, ou completamente insaturado monocíclico, bicíclico, ou tricíclico que contêm pelo menos um heteroátomo como um membro de anel, em que cada dentre o referido pelo menos um heteroátomo pode ser independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em ni-trogênio, oxigênio, e enxofre em que os átomos de nitrogênio ou enxofre podem ser oxidados (por exemplo, -N=O, -S(=O)-, ou -S(=O)2-). Adicionalmente, 1, 2, ou 3 dos átomos de carbono da heterociclila po- de(m) ser opcionalmente oxidado(s) (por exemplo, para produzir um grupo oxo ou =O). Um grupo de heterociclilas tem de 1 a 4 heteroáto- mos como membros de anel. Outro grupo de heterociclilas tem de 1 a 2 heteroátomos como membros de anel. Um grupo de heterociclilas tem de 3 a 8 membros de anel em cada anel. Ainda outro grupo de heterociclilas tem de 3 a 7 membros de anel em cada anel. Novamente outro grupo de heterociclilas tem de 5 a 6 membros de anel em cada anel. “Heterociclila” é pretendida abranger um grupo de heterociclila fundido a um sistema de anel de carbociclila ou benzo. Exemplos de grupos heterociclila incluem, porém não são limitados à pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, di-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, tetra-hidropiranila, di-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanila, piperazinila, homopiperazinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepi- nila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, di-hidropiranila, di- hidrotienila, di-hidrofuranila, pirazolidinilimidazolinila, ou imidazolidinila. Exemplos de heteroarilas que são heterociclilas incluem, porém não são limitados à piridinila, imidazolila, imidazopiridinila, pirimidinila, pira- zolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxadiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizini- la, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxa-diazolila, triazolila, tiadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalini- la, naftiridinila, ou furopiridinila.
[001728] Quando aqui usado, o termo “heterocicloalquila” refere-se a um grupo heterociclila que não é completamente insaturado, por exemplo, um ou mais, dos sistemas de anel de uma heterocicloalquila não é aromático. Exemplos de heterocicloalquilas incluem piperazinila, morfolinila, piperidinila, ou pirrolidinila.
[001729] Quando aqui usado, o termo “hidroxila” ou “hidróxi” refere- se a -OH.
[001730] Quando aqui usado, o termo “inferior” onde não de outra maneira especificamente definido, significa que contém de 1 a e incluindo 6 átomos de carbono.
[001731] Quando aqui usado, o termo “nitro” refere-se a -NO2.
[001732] Quando aqui usado, o termo “saturado” em relação a um anel significa que o anel não contém insaturação.
[001733] Quando aqui usado, os termos “sulfonato”, “ácido sulfônico” e “sulfônico” referem-se ao grupo -SO3H e seu ânion como o ácido sul- fônico é usado na formação de sal.
[001734] Quando aqui usado, o termo “sulfinila” refere-se a - S(=O)(R), com R como definido aqui.
[001735] Quando aqui usado, o termo “sulfonila” refere-se a - S(=O)2R, com R como definido aqui.
[001736] Quando aqui usado, o termo “sulfonamida” refere-se a um grupo N-sulfonamido ou S-sulfonamido como definido aqui.
[001737] Quando aqui usado, o termo “N-sulfonamido” refere-se a um grupo RS(= O)2N(R’)- com R e R’ como definido aqui. Grupos N- sulfonamido exemplares, não limitantes são -NHSO2alquila tal como - NHSO2CH3, -NHSO2CH2CH3 ou -NHSO2(isopropil), e -NHSO2(arila op-cionalmente substituída) tal como -NHSO2fenil-HSO2-(2-cianofenil), - NHSO2-(3-cianofenil), -NHSO2-(4-cianofenil), -NHSO2-(2-aminofenil), - NHSO2-(3-aminofenil) ou -NHSO2-(4-aminofenil).
[001738] Quando aqui usado, o termo “S-sulfonamido” refere-se a um grupo -S(=O)2NRR, com R e R’ como definidos aqui.
[001739] Quando aqui usado, o termo “ureia” refere-se a um grupo - N(R)C(=O)N(R)(R’) em que R e R’ é como aqui definido.
[001740] O termo R ou o termo R’, aparecendo por si mesmo e sem uma designação de número, a menos que de outra maneira definido, refere-se a uma porção selecionada a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, cicloalquila, heteroalquila, arila, heteroarila e hete- rocicloalquila.
[001741] Se um grupo R tem uma designação de número ou não, cada grupo R, incluindo R, R’ e Rz onde z=(1, 2, 3. . . z), cada substitu- inte, e cada termo deve ser entendido para ser independente um do outro em termos de seleção de um grupo. Deve qualquer variável, substituinte, ou termo (por exemplo, arila, heterociclo, R, etc.) ocorrer mais de uma vez em uma fórmula ou estrutura genérica, sua definição em cada ocorrência é independente da definição em cada outra ocorrência. Aqueles de experiência na técnica também reconhecerão que certos grupos podem ser ligados a uma molécula de origem ou podem ocupar uma posição em uma cadeia de elementos a partir de qualquer extremidade como escrito. Desse modo, apenas por meio de exemplo, um grupo não simétrico tal como -C(=O)N® pode ser ligado à porção de origem ao carbono ou ao nitrogênio.
[001742] Quando aqui usado, o termo “opcionalmente substituído” significa que o grupo precedendo ou anterior pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído e a menos que de outra maneira especificado, os substituintes de um grupo “opcionalmente substituído” podem incluir, sem limitação um ou mais substituintes independente-mente selecionados a partir dos seguintes grupos ou um conjunto de-signado particular de grupos, sozinhos ou em combinação: alquila infe-rior, alquenila inferior, alquinila inferior, alcanoíla inferior, heteroalquila inferior, heterocicloalquila inferior, haloalquila inferior, cicloalquila inferior, fenila, arila, heteroarila, piridila, arilóxi, alcóxi inferior, haloalcóxi inferior, oxo, acilóxi inferior, carbonila, carboxila, alquilcarbonila inferior, carboxiéster inferior, carboxamido inferior, ciano, halogênio, hidroxi- la, amino, amido, nitro, tiol, alquiltio inferior, haloalquiltio inferior, pera- loalquiltio inferior, ariltio, sulfonato, ácido sulfônico, silila trissubstituída, N3, SH, SCH3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, carbamato, e ureia. Dois substituintes podem ser unidos juntamente para formar um anel carbo- cíclico ou heterocíclico fundido de cinco, seis, ou sete membros que consiste em zero a três heteroátomos, formando por exemplo metile- nodióxi ou etilenodióxi. Um grupo opcionalmente substituído pode ser não substituído (por exemplo, -CH2CH3), completamente substituído (por exemplo, -CF2CF3), monossubstituído (por exemplo, -CH2CH2F) ou substituído em um nível em qualquer parte entre completamente substituído e monossubstituído (por exemplo, -CH2CF3). Onde os substituintes são relacionados sem qualificação de acordo com substi-tuição, ambas formas substituídas e não substituídas. Onde um substi- tuinte é qualificado como “substituído”, a forma substituída especifica-mente é pretendida. Adicionalmente, conjuntos diferentes de substitu- intes opcionais a uma porção particular podem ser definidos quando necessário; nestes casos, a substituição opcional será como definido, frequentemente imediatamente seguindo a frase, “opcionalmente substituído com”. Em uma definição específica, os substituintes opcio-nais são escolhidos a partir de hidroxila, halo, alquila, -N(C1-3 alquil)2, - NH(C1-3 alquil), -NHC(=O)(C1-3 alquil), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-3 alquil), -C(=O)(C1-3 alquil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 alquil), - C(=O)NH(cicloalquil), -C(=O)N(C1-3 alquil)2, -S(=O)2(C1-3 alquila), - S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 alquil)2, - S(=O)2NH(C1-3 alquil), -CHF2, - OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, ou tetrazolila.
[001743] Quando aqui usado, o termo “substituinte opcional” denota que o substituinte correspondente pode estar presente ou pode estar ausente. Consequentemente, um composto tendo 1, 2 ou 3 substituin- tes opcionais pode ser não substituído ou pode ser substituído com 1, 2 ou 3 substituintes.
[001744] Quando aqui usado, o termo “tratando uma doença” refere- se a uma redução de ou uma reversão do progresso da doença. Tratando uma doença inclui tratar um sintoma e/ou reduzir os sintomas da doença.
[001745] Quando aqui usado, o termo “prevenindo uma doença” refere-se a uma redução da doença ou do começo da doença ou dos sintomas da mesma. Prevenindo uma doença ou distúrbio pode incluir a interrupção do início da doença ou sintomas da mesma.
[001746] Quando aqui usado, o termo “unidade de dosagem” refere- se a uma unidade fisicamente discreta, tal como uma cápsula ou comprimido adequado como uma dosagem unitária para um paciente humano. Cada unidade contém uma quantidade pré-determinada de um composto de Fórmula I que foi descoberta ou acreditada produzir o perfil farmacocinético desejado que produz o efeito terapêutico desejado. A unidade de dosagem é composta de um composto de Fórmula I em associação com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, sal, excipiente, ou combinação dos mesmos.
[001747] Quando aqui usado, o termo “indivíduo” ou “paciente” ou “indivíduo”, tal como o indivíduo em necessidade de tratamento ou prevenção, pode ser um eucarioto, um animal, um animal vertebrado, um mamífero, um roedor (por exemplo, uma cobaia, um hamster, um rato, um camundongo), um murino (por exemplo, um camundongo), um canino (por exemplo, um cachorro), um felino (por exemplo, um gato), um equino (por exemplo, um cavalo), um primata, um símio (por exemplo, um tamari ou macaco), um macaco (por exemplo, um tamari, um babuíno), um macaco (por exemplo, gorila, chimpanzé, orangotango, gibbon), ou um humano. O significado dos termos “eucarioto”, “animal”, “mamífero”, etc. é bem conhecido na técnica e pode, por exemplo, ser deduzido de Wehner und Gehring (1995; Thieme Verlag). No contexto desta invenção, é particularmente considerado que os animais devem ser tratados, os quais são economicamente, agronomi- camente ou cientificamente importantes. Organismos cientificamente importantes incluem, porém não são limitados a, camundongos, ratos, e coelhos. Organismos inferiores tal como, por exemplo, moscas de fruta como Drosofila melagonaster e nematódeos como Caenorhabdi- tis elegans podem da mesma forma ser usados em métodos científicos. Exemplos não limitantes de animais agronomicamente importantes são ovelha, gado e porco, enquanto, por exemplo, gatos e cachorros podem ser considerados como animais economicamente importantes. Preferivelmente, o indivíduo/paciente/indivíduo é um mamífero; mais preferivelmente, o indivíduo/paciente/indivíduo é um humano ou um mamífero não humano (tal como, por exemplo, uma cobaia, um hamster, um rato, um camundongo, um coelho, um cachorro, um gato, um cavalo, um macaco(monkey), um macaco(ape), um tamari, um ba-buíno, um gorila, um chimpanzé, um orangotango, um gibbon, uma ovelha, gado, ou um porco); ainda mais preferivelmente, o indiví- duo/paciente/indivíduo é um humano.
[001748] Quando aqui usado, o termo “dose” ou “dosagem” refere-se à quantidade de ingrediente ativo que um indivíduo toma ou é administrado uma vez. Por exemplo, uma dose de 40 mg de um composto de Fórmula I refere-se, no caso de um regime de dosagem de duas vezes por dia, uma situação onde o indivíduo toma 40 mg de um composto de Fórmula I duas vezes por dia, por exemplo, 40 mg pela manhã e 40 mg à noite. Os 40 mg de um composto de dose de Fórmula I podem ser divididos em duas ou mais unidades de dosagem, por exemplo, duas unidades de dosagem de 20 mg de um composto de Fórmula I na forma de comprimido ou duas unidades de dosagem de 20 mg de um composto de Formula I em forma de cápsula.
[001749] Quando aqui usado, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz”, tal como a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, refere-se à quantidade suficiente para produzir um efeito biológico desejado (por exemplo, um efeito terapêutico) em um indivíduo. Consequentemente, uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto pode ser uma quantidade que é suficiente para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio, e/ou retardo do começo ou progresso de uma doença ou distúrbio, e/ou alívio de um ou mais sintomas da doença ou distúrbio, quando administrada a um indivíduo que sofre de ou está suscetível àquela doença ou distúrbio.
[001750] Quando aqui usado, uma “profármaco farmaceuticamente aceitável” é um composto que pode ser convertido sob condições fisio-lógicas ou por solvólise ao composto especificado ou a um sal farma- ceuticamente aceitável de tal composto.
[001751] Quando aqui usado, um “sal farmaceuticamente aceitável” é pretendido significar um sal que mantém a eficácia biológica dos áci-dos e bases livres do composto especificado e que não é biologicamente ou de outra maneira indesejável. Um composto para uso na invenção pode possuir grupos funcionais suficientemente ácidos, um suficientemente básico, ou ambos, e consequentemente reage com quaisquer de várias bases inorgânicas ou orgânicas, e ácidos inorgâ-nicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Sais farmaceuticamente aceitáveis exemplares incluem aqueles sais preparados por reação dos compostos da presente invenção com um ácido mineral ou orgânico, tais como cloridratos, bromidratos, sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfato, monoidrofosfatos, diidrofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloreto, brometos, iodetos, nitrato, acetato, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formia- tos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malo- natos, sucinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butina- 1,4 dioatos, hexina-l,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilben- zoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenossulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbuti- ratos, citratos, lactatos, gama-hidroxibutiratos, glicolatos, tartaratos, metanossulfonatos, etanossulfonatos, propanossulfonatos, benzenos- sulfonatos, toluenossulfonatos, trifluorometansulfonatos, naftaleno-1- sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, ou mandelatos, piruvatos, esteara- tos, ascorbatos, ou salicilatos. Quando os compostos da invenção carregam uma porção ácida, sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos mesmos podem incluir sais de metal de álcali, por exemplo, sais de sódio ou potássio; sais de metal alcalino terroso, por exemplo, sais de cálcio ou magnésio; e sais formados com ligantes orgânicos adequados tais como amônio, alquilaminas, hidroxialquilaminas, lisina, arginina, N-metilglicamina, procaína, e similares. Sais farmaceutica- mente aceitáveis são bem conhecidos na técnica.
[001752] Quando aqui usado, uns “veículos farmaceuticamente acei-táveis” ou “excipie farmaceuticamente aceitável” refere-se a uma subs-tância de não API (API refere-se a Ingrediente Farmacêutico Ativo) tais como desintegradores, aglutinantes, cargas e lubrificantes usados na formulação de produtos farmacêuticos. Eles são geralmente seguros para administrar em humanos de acordo com os padrões governamentais estabelecidos, incluindo aqueles promulgados pela United States and Drug Administration and the European Medical Agency. Veículos farmaceuticamente aceitáveis ou excipientes são bem conhecidos por aqueles versados na técnica.
[001753] Nos desenhos químicos usados aqui, tal como nos desenhos para anéis D específicos descritos acima, a linha ondulada representa o ponto de ligação ao restante do composto.
[001754] Como é compreendido pelo técnico versado, certas variáveis na lista de substituintes são repetitivas (nome diferente para o mesmo substituinte), genéricas a outros termos na lista, e/ou parcialmente se sobrepõem no conteúdo com outros termos. Nos compostos da invenção, o técnico versado reconhece que os substituintes podem ser ligados ao restante da molécula por meio de várias posições, e as posições preferidas são como ilustrado nos Exemplos.
[001755] Os compostos da invenção são inibidores inesperadamente potentes e seletivos de LSD1. A evitação da Inibição de “off-targets” pode evitar efeitos colaterais desnecessários ou indesejáveis como o efeito cheese associado com MAO-A. Os compostos da invenção são desse modo úteis para o tratamento ou prevenção de qualquer doença ou distúrbio associado com LSD1. Isto inclui câncer, doenças neurológicas e infecções virais, entre outros.
[001756] Preferivelmente, os compostos de fórmula I, incluindo com-postos de fórmulas Ia, Ia-1, Ib e Ic, bem como qualquer sal e solvatos dos mesmos, são usados para o tratamento ou prevenção de câncer, e preferivelmente para o tratamento de câncer. Cânceres que podem ser tratados (ou prevenidos) com os compostos da invenção incluem, porém não são limitados a cânceres tais como:
[001757] Câncers hematológicos (da mesma forma designados aqui como cânceres do sangue), incluindo cânceres do sangue, meduça óssea e linfonodos tais como leucemias (por exemplo, leucemia mielo- genosa aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia mielogenosa crônica (CML), leucemia neutrofílica crônica, leucemia eosinofílica crônica, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia linfo- blástica aguda (ALL), ou leucemia de célula pilosa), doenças mielopro- liferativas, mieloma múltiplo, síndrome mielodisplásica, e linfomas (por exemplo, doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin (linfoma maligno));
[001758] Câncer de mama, incluindo carcinoma ductal invasivo, em carcinoma ductal in situ, carcinoma lobular, e carcinoma ductal e lobular misto;
[001759] Câncer de pulmão tais como carcinoma broncogênico (por exemplo, célula escamosa, célula pequena não diferenciada, célula grande não diferenciada, adenocarcinoma), alveolar (bronquiolar) car-cinoma, adenoma brônquico, sarcoma, limfoma, hamartoma condro- matosa, e mesotelioma;
[001760] Cânceres gastrointestinais tais como esôfago (por exemplo, carcinoma de célula escamoso, adenocarcinoma, leiomiossarcoma, linfoma), estômago (por exemplo, carcinoma, linfoma, leiomiossarco- ma), pâncreas (por exemplo, adenocarcinoma ductal, insulinoma, glu-cagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino de in-testino delgado (por exemplo, adenocarcinoma, linfoma, tumores car- cinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neuro-fibroma, fibroma), e intestino grosso (por exemplo, adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma, leiomioma);
[001761] Cânceres genitourinários tais como de rim (por exemplo, adenocarcinoma, tumor de Wilm (nefroblastoma), linfoma, leucemia), bexiga e uretra (por exemplo, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula transicional, adenocarcinoma), próstata (por exemplo, adenocarcinoma, sarcoma), e testículos (por exemplo, seminoma, te-ratoma, carcinoma embrionário, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sar-coma, carcinoma de célula intersticial, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma);
[001762] Câncer de fígado tal como hepatoma (carcinoma hepatoce- lular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiossarcoma, adenoma hepatocelular, e hemangioma;
[001763] Câncer ósseo tais como sarcoma osteogênico (osteossar- coma), fibrossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de célula do retículo), mieloma múltiplo, cordoma de tumor de células gigantes maligno, os- teocronfroma (exostoses osteocartilaginosas), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide e tumores de células gigantes;
[001764] Cânceres do sistema nervoso tais como crânio (por exemplo, osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteite deformante), meninges (por exemplo, meningioma, meningiossarcoma, gliomatose), cérebro (por exemplo, astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependi- moma, germinoma (pinealoma), glioblastoma multiforme, oligodendro-glioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congenitos), neurofibroma da medua espinhal, meningioma, glioma, e sarcoma;
[001765] Cânceres ginecológicos tais como útero (por exemplo, car-cinoma endometrial), cérvix (por exemplo, carcinoma cervical, displasia cervical pré-tumor), ovários (por exemplo, carcinoma ovariano (cis-tadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma não classificado), tumores de célula granulosa-tecal, tumores de célula de Sertoli-Leidig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (por exem- plo, carcinoma de célula escamosa, carcinoma intraepitelial, adeno-carcinoma, fibrossarcoma, melanoma), vagina (por exemplo carcinoma de células claras, carcinoma de célula escamosa, sarcoma botrioide (rabdomiossarcoma embrionario)), e trompas de falópio (carcinoma);
[001766] Câncer cardíaco tais como sarcoma (por exemplo, angios- sarcoma, fibrossarcoma, rabdomiossarcoma, lipossarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma e teratoma;
[001767] Câncer de pele tais como melanoma maligno, carcinoma de células basais, carcinoma de célula escamosa, e sarcoma de Kaposi; e
[001768] Câncer da glândula suprarrenal tal como neuroblastoma.
[001769] Consequentemente, em uma modalidade, os compostos da invenção são usados para o tratamento ou prevenção de câncer, parti-cularmente para o tratamento de câncer, em que o referido câncer é escolhido a partir de câncer de sangue, leucemia, linfoma, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de próstata, câncer colorretal, câncer cerebral, neuroblastoma, câncer de bexiga, câncer de fígado, sarcoma, mieloma e câncer de pele. Em outra modalidade, os compostos da invenção são usados para o tratamento ou prevenção (particularmente para o tratamento) de cânceres de sangue (da mesma forma conhecido como cânceres hematológicos), incluindo leucemias (por exemplo, leucemia mielogenosa aguda (AML), leucemia mielogenosa crônica (CML), leucemia neutrófilica crônica, leucemia eosinófilica crônica, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia linfoblástica aguda (ALL), ou leucemia de célula pilosa), linfomas e mielomas, câncer de próstata, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer colorretal, câncer cerebral ou câncer de pele. Em uma modalidade preferida, os compostos de fórmula I, incluindo compostos de fórmulas Ia, Ia-1, Ib e Ic, são usados para o tratamento de um câncer de sangue. Mais preferivelmente, os compostos de fórmula I, incluindo compostos de fórmu- las Ia, Ia-1, Ib e Ic, são usados para o tratamento da leucemia, incluindo leucemia mielogenosa aguda (AML), leucemia mielogenosa crônica (CML), leucemia neutrofílica crônica, leucemia eosinofílica crônica, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia linfoblástica (ALL), e leu-cemia de célula pilosa.
[001770] Tipicamente, os compostos de acordo com a Fórmula I, I- a,Ia-1, Ib ou Ic podemos ser eficazes em uma quantidade a partir de cerca de 0,01 μg/kg a cerca de 100 mg/kg por dia com base no peso corporal total. O ingrediente ativo pode ser administrado imediatamente, ou pode ser dividido em várias doses menores a serem administradas em intervalos pré-determinados de tempo. A unidade de dosagem adequada para cada administração pode ser, por exemplo, de cerca de 1 μg a cerca de 2000 mg, preferivelmente de cerca de 5 μg a cerca de 1000 mg. Ainda mais preferivelmente, a quantidade de ingrediente ativo administrada é a partir de cerca de 5 μg a cerca de 100 mg por dia. Estas doses dependerão dos parâmetros farmacocinéticos do composto particular e outras propriedades de ADME bem como a eficácia do composto em uma rotina de doença particular.
[001771] Deve ser entendido que as faixas de dosagem mencionadas acima são apenas exemplares e não são pretendidas limitar o escopo desta invenção. A quantidade terapeuticamente eficaz para cada composto ativo pode variar dentro de fatores incluindo porém não limitado à atividade do composto usado, estabilidade do composto ativo no corpo do paciente, a severidade das condições a serem aliviadas, o peso total do paciente tratado, a rotina de administração, a facilidade de absorção, distribuição, e excreção do composto ativo pelo corpo, a idade e sensibilidade do paciente a ser tratado, e similares, como ficará evidente para um técnico versado. A quantidade de administração pode ser ajustada visto que os vários fatores alteram com o passar do tempo.
[001772] Enquanto é possível que um composto da invenção pode ser administrado para uso em terapia diretamente como tal, é administrado tipicamente na forma de uma composição farmacêutica que compreende o referido composto como ingrediente farmacêutico ativo juntamente com um ou mais excipientes ou veículos farmaceuticamen- te aceitáveis.
[001773] Os compostos da invenção podem ser administrados por quaisquer meios que realiza seu propósito pretendido. Exemplos incluem a administração pelas rotinas oral, parenteral, intravenosa, subcutânea ou tópica.
[001774] Para liberação oral, os compostos ativos podem ser incor-porados em uma formulação que inclui veículos farmaceuticamente aceitáveis tais como aglutinantes (por exemplo, gelatina, celulose, gu- ma tragacanto), excipientes (por exemplo, goma, lactose), lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, dióxido de silício), agentes de desintegração (por exemplo, alginato, Primogel, e amido de milho), e agentes adoçantes ou flavorizantes (por exemplo, glicose, sacarose, sacarina, metil salicilato, e hortelã-pimenta). A formulação pode ser liberada oralmente na forma de cápsulas de gelatina inclusas ou com-primidos prensados. Cápsulas e comprimidos podem ser preparados em qualquer técnica convencional. As cápsulas e comprimidos podem ser revestidos da mesma forma com vários revestimentos conhecidos na técnica para modificar os sabores, gostos, cores, e formas das cápsulas e comprimidos. Além disso, os veículos líquidos tal como óleo graxo podem da mesma forma ser incluídos em cápsulas.
[001775] Formulações orais adequadas podem ser da mesma forma na forma de suspensão, xarope, chiclete, pastilha, elixir, e similares. Se desejado, os agentes convencionais para modificar sabores, gostos, cores, e formas das formas especiais podem da mesma forma ser incluídos. Além disso, para administração conveniente para tubo de alimentação enteral em pacientes incapazes de engolir, os compostos ativos podem ser dissolvidos em um veículo de óleo vegetal lipofílico aceitável tais como azeite de oliva, óleo de milho e óleo de açafroa.
[001776] Os compostos ativos podem da mesma forma ser administrados parenteralmente na forma de solução ou suspensão, ou em forma liofilizada capaz de conversão em uma solução ou forma de suspensão antes do uso. Em tais formulações, diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis tais como água estéril e solução salina tamponada por fosfato podem ser usados. Outros solventes conven-cionais, tampões de pH, estabilizadores, agentes antibacterianos, ten- soativos, e antioxidantes podem todos serem incluídos. Por exemplo, componentes úteis incluem cloreto de sódio, acetatos, tampões de ci-tratos ou fosfatos, glicerina, dextrose, óleos fixos, metil parabenos, po- lietileno glicol, propileno glicol, bissulfato de sódio, álcool benzílico, ácido ascórbico, e similares. As formulações parenterais podem ser ar-mazenadas em quaisquer recipientes convencionais tais como frasco- netes e ampolas.
[001777] Rotinas de administração tópica incluem aplicações nasal, bucal, mucosais, retais ou vaginais. Para administração tópica, os compostos ativos podem ser formulados em loções, cremes, unguentos, géis, pós, pastas, sprays, suspensões, gotas e aerossóis. Desse modo, um ou mais agentes espessantes, umectantes, e agentes de estabilização podem ser incluídos nas formulações. Exemplos de tais agentes incluem, porém não são limitados a, polietileno glicol, sorbitol, goma xantana, petrolato, cera de abelha, ou óleo mineral, lanolina, es- qualeno, e similares. Uma forma especial de administração tópica é a liberação por um emplastro transdérmico. Métodos para preparar os emplastros transdérmicos são descritos, por exemplo, em Brown, et al. (1988) Ann. Rev. Med. 39:221-229 que estão aqui incorporados por referência.
[001778] O implante subcutâneo para liberação prolongada dos compostos ativos pode ser da mesma forma uma rotina adequada de administração. Isto requer procedimentos cirúrgicos para implantar um composto ativo em qualquer formulação adequada em um espaço subcutâneo, por exemplo, sob a parede abdominal anterior. Veja, por exemplo, Wilson et al. (1984) J. Clin. Psych. 45:242-247. Hidrogéis podem ser usados como um veículo para a liberação prolongada dos compostos ativos. Hidrogéis são geralmente conhecidos na técnica. Eles são feitos tipicamente por reticulação dos polímeros biocompatí- veis de alto peso molecular em uma rede, que dilata em água para formar um gel como material. Preferivelmente, hidrogéis são biodegradáveis ou bioabsorvíveis. Para propósitos desta invenção, hidrogéis feitos de polietileno glicóis, colágeno, ou ácido poli(glicolic-co-L-láctico) podem ser úteis. Veja, por exemplo, Phillips et al. (1984) J. Pharma- ceut. Sci., 73: 1718-1720.
[001779] Os compostos ativos podem da mesma forma ser conjugados, em um polímero solúvel em água não imunogênico não peptídico de alto peso molecular molecular alto para formar um conjugado de polímero. Por exemplo, um composto ativo é covalentemente ligado em polietileno glicol para formar um conjugado. Tipicamente, um tal conjugado exibe solubilidade melhorada, estabilidade, e toxicidade reduzida e imunogenicidade. Desse modo, quando administrado a um paciente, o composto ativo no conjugado pode ter uma meia-vida mais longa no corpo, e exibe melhor eficácia. Geralmente veja, Burnham (1994) Am. J. Hosp. Pharm. 15:210-218. Proteínas PEGiladas estão sendo atualmente usadas em terapias de reposição de proteína e para outros usos terapêuticos. Por exemplo, interferona PEGilada (PEGINTRON A®) é clinicamente usada para tratar Hepatite B. Adenosina desaminase PEGilada (ADAGEN®) está sendo usada para tratar doença da imunodeficiência combinada severa (SCIDS). L-asparaginase PEGilada (ONCAPSPAR®) está sendo usada para tratar leucemia lin- foblástica aguda (ALL). É preferido que a ligação covalente entre o po-límero e o composto ativo e/ou o próprio polímero seja hidroliticamente degradante sob condições fisiológicas. Tais conjugados conhecidos como “pró-fãrmacos” podem liberar o composto ativo facilmente dentro do corpo. A liberação controlada de um composto ativo pode da mesma forma ser obtida incorporando-se o ingrediente ativo em microcáp- sulas, nanocápsulas, ou hidrogéis geralmente conhecidos na técnica. Outros profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem, porém não são limitados a, ésteres, carbonato, tiocarbonatos, derivados de N-acila, derivados de N-aciloxialquila, de-rivados quaternários de aminas terciárias, base de N-Mannich, base de Schiff, conjugados de aminoácido, ésteres de fosfato, sal de metal e ésteres de sulfonato.
[001780] Lipossomas podem da mesma forma ser usados como veículos para os compostos ativos da presente invenção. Lipossomas são micelas feitas de vários lipídios tais como colesterol, fosfolipídeos, ácidos graxos, e derivados dos mesmos. Vários lipídios modificados podem da mesma forma ser usados. Lipossomas podem reduzir a toxicidade dos compostos ativos, e aumentar a sua estabilidade. Métodos para preparar suspensões lipossômicas contendo ingredientes ativos nelas são geralmente conhecidos na técnica. Veja, por exemplo, Patente U.S. No. 4.522.81 1; Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New Yorque, N. Y. (1976).
[001781] Os compostos ativos podem da mesma forma ser administrados em combinação com outro agente ativo que sinergisticamente trata ou previne os mesmos sintomas ou é eficaz para outra doença ou sintoma no paciente tratado contanto que outro agente ativo não interfira com ou adversamente afete os efeitos dos compostos ativos desta invenção. Tais outros agentes ativos incluem, porém, não são limita- dos a agentes anti-inflamatórios, agentes antivirais, antibióticos, agentes antifúngicos, agentes antitrombóticos, fármacos cardiovasculares, agentes de redução do colesterol, fármacos anticâncer, fármacos hi- pertensivos, e similares.
[001782] Terapia de combinação inclui a administração de uma for-mulação de dosagem farmacêutica única que contém um composto da invenção e um ou mais agentes ativos adicionais, bem como adminis-tração do composto da invenção e cada agente ativo adicional em sua própria formulação de dosagem farmacêutica separada. Se administrado separadamente, a administração pode ser simultânea, sequencial ou separada, e o composto da invenção e o(s) agente(s) terapêuti- co(s) adicional(ais) pode(m) ser administrado(s) por meio da mesma rotina de administração ou usando rotinas de administração diferentes, por exemplo, um composto pode ser administrado oralmente, e o outro intravenosamente.
[001783] Em particular, quando um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic é usado para o tratamento ou prevenção do câncer, o referido composto pode ser administrado em combinação com um ou mais a-gentes adicionais conhecidos por ser úteis no tratamento ou prevenção de câncer, incluindo quimioterapia ou radioterapia.
[001784] Tipicamente, para terapia de combinação com um composto da invenção, pode ser usado qualquer agente antineoplásico que tem atividade contra um câncer que é tratado ou prevenido com um composto da invenção. Exemplos de agentes antineoplásicos que podem ser usados em combinação com os compostos e métodos da presente invenção incluem, em geral, e quando apropriado, agentes de alquilação, antimetabólitos, epidofilotoxinas, enzimas antineoplási- cas, inibidores de topoisomerase, procarbazinas, mitoxantronas, complexos de coordenação de platina, modificadores de resposta biológica e inibidores de crescimento, agentes terapêuticos hormonais/anti- hormonais e fatores de crescimento hematopoético. Classes exemplares de agentes antineoplásicos incluem as antraciclinas, fármacos de vinca, mitomicinas, bleomicinas, nucleosídeos citotóxicos, epotilonas, discodermolidas, pteridinas, diinenos e podofillotoxinas. Membros par-ticularmente úteis dessas classes incluem, por exemplo, derivados de carminomicina, daunorubicina, aminopterina, metotrexato, metopterina, diclorometotrexato, mitomicina C, porfiromicina, 5-fluorouracil, 6- mercaptopurina, gencitabina, citosina arabinosídeo, podofilotoxina ou podo-filotoxina tal como etoposídeo, fosfato de etoposídeo ou tenipo- sídeo, melfalan, vinblastina, vincristina, leurosidina, vindesina, leurosi- na, paclitaxel, e similares. Outros agentes antineoplásico úteis incluem derivados de estramustina, carboplatina, ciclofosfamida, bleomicina, gencitibina, ifosamida, melfalan, hexametil melamina, tiotepa, citarabi- na, idatrexato, trimetrexato, dacarbazina, L-asparaginase, camptoteci- na, CPT-11, topotecano, ara-C, bicalutamida, flutamida, leuprolídeo, piridobenzoindol, interferonas e interleucinas.
[001785] Desse modo, um composto de fórmulas I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic de acordo com a presente invenção pode ser usado para o tratamento ou prevenção de câncer, em que o referido composto será administrado em combinação com um ou mais agente(s) antineoplásico(s). Os agentes antineoplásicos a ser administrados para terapia de combinação podem ser selecionados, quando apropriado, a partir de: um inibidor de angiogênese de tumor (por exemplo, um inibidor de protease, um inibidor de cinase receptora do fator de crescimento epidérmico, ou um inibidor de cinase receptora do fator de crescimento endotélico vascular); um fármaco citotóxico (por exemplo, um antimetabólito, tal como antimetabólitos análogos de purina e pirimidina); um agente an- timitótico (por exemplo, um fármaco estabilizador de microtúbulo ou um alcalóide antimitótico); um complexo de coordenação de platina; um antibiótico anti-tumor; agente de alquilação (por exemplo, uma mostarda de nitrogênio ou uma nitrosoureia); agente endócrino (por exemplo, um adrenocorticosteroide, um androgênio, um antiandrogê- nio, um estrogênio, um antiestrogênio, um inibidor de aromatase, um agonista de hormônio de liberação de gonadotropina ou um análogo de somatostatina); ou um composto que alveja uma enzima ou receptor que é superexpresso e/ou de outro modo envolvido em uma séria de reação metabólica específica que é mal regulado na célula de tumor (por exemplo, inibidores de ATP e GTP fosfodiesterase, inibidores de histona desacetilase, inibidores de proteína cinase (tais como inibidores de serina, treonine e tirosina cinase (por exemplo, proteína tiro- sina cinase de Abelson)), e os vários fatores de crescimento, seus receptores e inibidores de cinase para estes (tais como, inibidores de cinase receptora do fator de crescimento epidérmico, inibidores de ci- nase receptora do fator de crescimento endotélico vascular, inibidores do fator de crescimento de fibroblasto, inibidores de receptor do fator de crescimento semelhante à insulina e inibidores de cinase receptora do fator de crescimento derivado de plaqueta)); inibidores de aminopeptidase; inibidores de proteasoma; inibidores de ciclooxigenase (por exemplo, inibidores de ciclooxigenase-1 ou ciclooxigenase-2); inibidores de topoisomerase (por exemplo, inibidores de topoisomerase I ou inibidores de topoisomerase II); ou agentes retinoides.
[001786] Um agente de alquilação que pode ser usado como um agente antineoplásico em combinação com um composto da presente invenção pode ser, por exemplo, uma mostarda de nitrogênio (tal como ciclofosfamida, mecloretamina (clormetina), uramustina, melfalan, clorambucil, ifosfamida, bendamustina ou trofosfamida), um nitrosou- reia (tal como, carmustina, estreptozocina, fotemustina, lomustina, ni- mustina, prednimustina, ranimustina ou semustina), um alquil sulfonato (tal como, bussulfano, manossulfano ou treossulfano), uma aziridina (tal como, hexametilmelamina (altretamina), trietilenomelamina, Thio- TEPA (N,N'N'-trietilenotiofosforamida), carboquona ou triaziquona), uma hidrazina (tal como, procarbazina), um triazeno (tal como, dacar- bazina) ou uma imidazotetrazina (tal como, temozolomida).
[001787] Um complexo de coordenação de platina que pode ser usado como um agente antineoplásico em combinação com um composto da presente invenção pode ser, por exemplo, cisplatina, carboplatina, nedaplatina, oxaliplatina, satraplatina, ou tetranitrato de triplatina.
[001788] Um fármaco citotóxico que pode ser usado como um agente antineoplásico em combinação com um composto da presente invenção pode ser, por exemplo, um antimetabólito, inclusive antimeta- bólitos análogos de ácido fólico (tal como, aminopterina, metotrexato, pemetrexed ou raltitrexed), antimetabólitos análogos de purina (tal como, cladribina, clofarabina, fludarabina, 6-mercaptopurina (incluindo sua forma de profármaco, azatioprina, pentostatina ou 6-tioguanina), e antimetabólitos análogos de pirimidina (tal como, citarabina, decitabi- na, azacitidina, 5-fluorouracil (inclusive sua forma de profármaco, ca- pecitabina e tegafur), floxuridina, gencitabina, enocitabina ou sapacita- bina).
[001789] Um agente antimitótico que pode ser usado como um agente antineoplásico em combinação com um composto da presente invenção pode ser, por exemplo, um taxano (tal como, docetaxel, larota- xel, ortataxel, paclitaxel/taxol ou tesetaxel), um Vinca alcalóide (tal como, vinblastina, vincristina, vinflunina, vindesina, vinzolidina ou vino- relbina), uma epotilona (tal como, epotilona A, epotilona B, epotilona C, epotilona D, epotilona E ou epotilona F) ou um análogo de epotilona B (tal como, ixabepilona/azaepotilona B).
[001790] Um antibiótico antitumor que pode ser usado como um agente antineoplásico em combinação com um composto da presente invenção pode ser, por exemplo, uma antraciclina (tal como, aclarubi- cina, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, anrubicina, pirarubicina, valrubicina ou zorubicina), uma antracenediona (tal como, mitoxantrona ou pixantrona) ou um antibiótico anti-tumor isolado a partir de Streptomyces (tal como, actinomicina (inclusive, actinomicina D), bleomicina, mitomicina (inclusive, mitomicina C) ou plicamicina).
[001791] Um inibidor de tirosina cinase que pode ser usado como um agente antineoplásico em combinação com um composto da presente invenção pode ser, por exemplo, axitinibe, bosutinibe, cediranibe, da- satinibe, erlotinibe, gefitinibe, imatinibe, lapatinibe, lestaurtinibe, niloti- nibe, semaxanibe, sorafenibe, sunitinibe ou vandetanibe.
[001792] Um inibidor de topoisomerase que pode ser usado como um agente antineoplásico em combinação com um composto da presente invenção pode ser, por exemplo, um inibidor de topoisomerase I (tal como, irinotecano, topotecano, camptotecina, belotecano, rubite- cano ou lamelarina D) ou um inibidor de topoisomerase II (tal como, ansacrina, etoposídeo, fosfato de etoposídeo, teniposídeo ou doxoru- bicina).
[001793] Outros agentes antineoplásicos podem ser usados em combinação com um composto da presente invenção. Os agentes an- tineoplásicos podem incluir moléculas biológicas ou químicas, tais como, ligante indutor de apoptose relacionado à TNF (TRAIL), tamoxife- no, toremifeno, fluoximesterol, raloxifeno, dietilstibestrol, bicalutamida, nilutamida, flutamida, aminoglutetimida, anastrozol, tetrazol, análogos do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH), cetoconazol, acetato de gosserrelina, leuprolídeo, acetato de megestrol, prednisona, mifepristona, ansacrina, bexaroteno, estramustina, irofulveno, trabec- tedina, cetuximabe, panitumumabe, tositumomabe, alentuzumabe, be- vacizumabe, edrecolomabe, gentuzumabe, alvocidibe, seliciclibe, ácido aminolevulínico, aminolevulinato de metila, efaproxiral, porfímero sódico, talaporfina, temoporfina, verteporfina, anagrelida, trióxido arsê- nico, atrasentano, bortezomibe, carmofur, celecoxibe, demecolcina, elesclomol, elsamitrucina, etoglucide, lonidamina, lucantona, masopro- col, mitobronitol, mitoguazona, mitotano, oblimerseno, omacetaxina, sitimageno, ceradenovec, tegafur, testolactona, tiazofurina, tipifarnibe e vorinostate.
[001794] Exemplos de agentes retinoides incluem todos os derivados naturais, recombinantes, sintéticos ou miméticos de vitamina A, por exemplo, retinil palmitato, retinoil-beta-glicuronídeo (beta-glicuronídeo de vitamina A1), retinil fosfato (fosfato de vitamina A1), retinil ésteres, 4-oxoretinol, 4-oxoretinaldeído, 3-desidroretinol (vitamina A2), 11-cis- retinal (11-cis-retinaldeído, aldeído de vitamina A1 de 11-cis ou neo b), 5,6-epoxiretinol (álcool de vitamina A1 de 5,6-epóxi), anidroretinol (vi-tamina A1 de anhidro) e 4-cetoretinol (álcool de 4-ceto-vitamina A1), ácido all-trans retinóico (ATRA; Tretinoin; ácido de vitamina A; ácido 3,7-dimetil-9-(2,6,6,-trimetil-1-cicloenen-1-il)-2,4,6,8-nonatetraenoico [CAS No. 302-79-4]), formulações de lipídio de ácido all-trans retinóico (por exemplo, ATRA-IV), ácido 9-cis retinoico (9-cis-RA; Alitretinoin; PanretinTM; LGD1057), ácido 13-cis retinoico (Isotretinoin), ácido (E)-4- [2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftalenil)-1-propenil]-benzoico, ácido 3-metil-(E)-4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro- 2-naftalenil)-l-propenil]-benzoico, Fenretinida (N-(4-hidroxifenil)reti- namida; 4-HPR), Etretinato (etil éste de ácido (all-E)-9-(4-metóxi-2,3,6- trimetilfenil)-3,7-dimetil-2,4,6,8-nonatetraenoico; Tegison), Acitretina (ácido (all-E)-9-(4-metóxi-2,3,6-trimetilfenil)-3,7-dimetil-2,4,6,8-nona- tetraenoico; Ro 10-1670; Soriatane; Neotigason), Tazaroteno (etil 6-[2- (4,4-dimetiltiocroman-6-il)-etinil]nicotinato; Tazorac; Avage; Zorac), To- coretinato (9-cis-tretinoína; Tocoferil), Adapaleno (ácido 6-[3-(1- adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico; Differin), Motretinida (trimetilmeto- xifenil-N-etil retinamida; Trasmaderm), retinaldeído (Retinal), CD437 (6-[ácido 3-(1-adamantil)-4-hidroxifenil)-2-naftaleno carboxílico; AHPN), CD2325, ST1926 (ácido [E-3-(4'-hidróxi-3'-adamantilbifenil-4- il)acrílico), ST1878 (metil 2-[3-[2-[3-(2-metóxi-1,1-dimetil-2- oxoetóxi)fenóxi]etóxi]fenóxi]isobutirato), ST2307, ST1898, ST2306, ST2474, MM11453, MM002 (3-Cl-AHPC), MX2870-1, MX3350-1, MX84, and MX90-1, ácido docosaexaenoico (DHA), ácido fitânico (ácido 3,7,11,15-tetrametil hexadecanoico), MS6682 (ácido metopreno), LG100268 (LG268), LG100324, SR11203 ([2-(4-carboxifenil)-2- (5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-1,3-ditiano),SR11217 (ácido 4-(2-metil-1-(5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametil-2- naftalenil)propenil)benzoico), SR11234, SR11236 (2-(4-carboxifenil)-2- (5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-1,3-dioxano),SR11246, AGN194204, derivados de 9-cis-RA tal como, LGD1069 (3- metil TTNEB; Bexarotene; Targretin®; ácido 4-[1-(5,6,7,8-tetra-hidro- 3,5,5,8,8-pentametil-2-naftalenil)etenil]benzoico).
[001795] Exemplos de inibidores de histona desacetilase incluem, sem limitação, MS-275 (SNDX-275; Entinostate), FK228 (FR901228; depsipeptídeo; Romidepsina), CI-994 (Acetildinalina; Tacedinalina), Apicidina (ciclo[(2S)-2-amino-8-oxodecanoil-1-metóxi-L-triptofil-L- isoleucil-(2R)-2-piperidinaxcarbonil]), A-161906 (ácido 7-[4-(4- cianofenil)fenóxi]-heptanoidroxâmico), Scriptaid (hidroxiamida de ácido 6-(1,3-Dioxo-1H,3H-benzo[de]isoquinolin-2-il)-hexanoico), PXD-101 (Belinostat), CHAP (peptide contend ácido hidroxâmico cíclico), LAQ- 824 (Dacinostat), BML-EI319 (Depudecina), O3139 (Oxamflatina), NSC 696085 (Piroxamida), MW2796; MW2996, T2580 (Trapoxina A), AN-9 (Pivanex), W222305 (Tributirina) Tricostatina A, Tricostatina C, ácico butírico, ácido valproico (VPA), ácido hidroxâmico de suberoilani- lida (SAHA; Vorinostat), bishidroxamida de ácido m-carboxicinâmico (CBHA), ácido salicilbishidroxâmico (S607; SHA; SHAM); ácido bishi- droxâmico de suberoíla (SBHA); ácido bishidroxâmico azelaico (A- BHA); Azelaico-1-hidroxamato-9-anilida (AAHA); 3Cl-UCHA (ácido hi- droxâmico de 6-(3-clorofenilureído)caproico); e butirato de sódio, 4- fenilbutirato, fenilacetato, valerato, isovalerato, butiramida, isobutirami- da, 3-bromopropionato, e valproato.
[001796] Também fármacos biológicos, como anticorpos, fragmentos de anticorpo, construções de anticorpo (por exemplo, construções de única cadeia), e/ou anticorpos modificados (como anticorpos enxertados por CDR, anticorpos humanizados, anticorpos “totalmente humanizados”, etc.) direcionados contra o câncer ou marcadores de tu- mor/fatores/citocinas envolvidos em câncer podem ser empregados em métodos coterapêuticos com os compostos da invenção. Exemplos de tais moléculas biológicas são alemtuzumabe, apolizumabe, aseli- zumabe, atlizumabe, bapineuzumabe, bevacizumabe, mertansina de bivatuzumabe, mertansina de cantuzumabe, cedelizumabe, pegol de certolizumabe, cidfusituzumabe, cidtuzumabe, daclizumabe, eculizu- mabe, efalizumabe, epratuzumabe, erlizumabe, felvizumabe, fontoli- zumabe, gemtuzumabe ozogamicina, inotuzumabe ozogamicina, ipili- mumabe, labetuzumabe, lintuzumabe, matuzumabe, mepolizumabe, motavizumabe, motovizumabe, natalizumabe, nimotuzumabe, nolovi- zumabe, numavizumabe, ocrelizumabe, omalizumabe, palivizumabe, pascolizumabe, pecfusituzumabe, pectuzumabe, pertuzumabe, pexeli- zumabe, ralivizumabe, ranibizumabe, reslivizumabe, reslizumabe, resi- vizumabe, rituximabe, rovelizumabe, rolizumabe, sibrotuzumabe, sipli- zumabe, sontuzumabe, tacatuzumabe tetraxetano, tadocizumabe, tali- zumabe, tefibazumabe, tocilizumabe, toralizumabe, trastuzumabe, tu- cotuzumabe celmoleukin, tucusituzumabe, umavizumabe, urtoxazu- mabe, e visilizumabe.
[001797] Outros agentes biológicos incluem, porém não estão limitados a, proteínas de imunomodulação, tais como citocinas (tal como interleucina-2 (IL-2, Aldesleucina), Epoietina-alfa.; EPO), granulócito- CSF (G-CSF; Filgrastina), e granulócito-macrófago-CSF (GM-CSF; Sargramostim) e interferons, (por exemplo, interferon-alfa, interferonbeta e interferon-gama), bacilos Calmette-Guerin, levamisol, e octreo- tida, endostatina, agentes supressores de tumor (por exemplo, DPC4, NF- 1, NF-2, RB, p53, WT1, BRCA1, e BRCA2), e vacinas de câncer (por exemplo, antígenos associados a tumor, tais como gangliosídeos (GM2), antígeno específico da próstata (PSA), alfa-fetoproteína (AFP), antígeno carcinoembriônico (CEA) (produzido por cânceres de cólon e outros adenocarcinomas, por exemplo, cânceres de mama, pulmão, gástrico, e pancreático), antígenos associados com antígenos associados com melanoma (MART-l, gap100, MAGE 1,3 tirosinase), fragmentos de papilomavírus E6 e E7, células inteiras ou porções /lisados de células de tumor autólogas e células de tumor alogeneicas.Descrição de Rotina Sintética Geral
[001798] Compostos de fórmula I podem ser sintetizados de acordo com ou em analogia às retinas gerais descritas abaixo. A menos que de outro modo estabelecido, nos métodos descritos abaixo, os significados dos diferentes substituintes em cada intermediário sintético e composto de formula I são os significados descritos acima com respeito um composto de fórmula I. Outras rotinas conhecidas pelo técnico versado usuais, bem como outros reagentes e intermediários, podem também ser usados para chegar aos compostos de fórmula I. Os esquemas de reação descritos abaixo são apenas destinados a representar exemplos da invenção e não são de modo algum destinados a ser um limite da invenção. Em alguns dos processos descritos abaixo pode ser necessário ou recomendável proteger grupos reativos ou lá- beis com grupos de proteção convencionais. Tanto a natureza destes grupos de proteção quanto os procedimentos para sua introdução e remoção são bem conhecidos na técnica (veja, por exemplo, Greene TW and Wuts PGM •’’Greene’s Protecting Groups in Organic Synthe- sis”,4a edição, Wiley, 2006). Quando um grupo de proteção está pre sente, uma etapa subsequente de desproteção ser requerida, que pode ser realizada sob condições padrões bem conhecidas na técnica, tal como aquelas descritas na referência acima.
[001799] Em geral, os compostos de fórmula I podem ser preparados por alquilação redutiva de um derivado de ciclopropilamino de fórmula II com uma cetona de fórmula IIIa ou um aldeído de fórmula IIIb ou IIIc, como mostrado abaixo no Esquema 1:
Figure img0021
ESQUEMA 1
[001800] Em que A, B, D, Rw, Rx, Ry, Rz e L2 têm o significado descrito acima em relação a um composto de fórmula I.
[001801] A referida alquilação redutiva pode ser realizada sob condições padrão para alquilações redutivas, bem conhecidas na técnica. Por exemplo, um conjunto adequado de condições é a reagir II com IIIa, IIIb ou IIIc usando um agente de redução tal como um boroidreto (por exemplo, triacetoxiboroidreto de sódio ou boroidreto de sódio) em um solvente adequado como dicloroetano ou metanol, opcionalmente na presença de um ácido tal como ácido acético. Para conduzir a reação, é necessário que qualquer outro grupo amino que possa estar presente em II ou em IIIa, IIIb ou IIIc seja protegido usando grupos amino protetores convencionais para evitar quaisquer reações laterais; uma etapa de desproteção subsequente será requerida, em seguida, se tal grupo amino protetor estiver presente para obter um composto de fórmula I. Qualquer grupo amino protetor adequado pode ser usados, tal como por exemplo, um grupo terc-butoxicarbonila (Boc). Se Boc for usado, a desproteção pode ser realizado sob condições padrão, por exemplo, sob condições ácidas usando HCl em um solvente orgânico tal como dietil éter ou 1,4-dioxano, ou ácido trifluoroacético (TFA) em diclorometano. Quando HCl for usado na última etapa da síntese, os compostos de fórmula I são obtidos como um sal de clori- drato. Da mesma maneira, se TFA for usado, os compostos serão obtidos como um trifluoroacetato.
[001802] Os derivados de ciclopropilamino de fórmula II, e as ceto- nas de fórmula IIIa, e os aldeídos de fórmulas IIIb ou IIIc estão comer-cialmente disponíveis ou podem ser preparados seguindo os métodos descritos na literatura.
[001803] Métodos mais detalhados para obter os compostos de fórmula I são descritos abaixo.
[001804] Os compostos de Fórmula I em que Rw, Rx, Ry e Rz = H podem ser sintetizados, por exemplo, pela rotina geral descrita no Esquema 2. Esta rotina é particularmente adequada para compostos em que B = H ou R1 visto que o aldeído correspondente (1) está comercialmente disponível ou pode ser obtido facilmente. No Esquema 2 abaixo, para propósitos esquemáticos “B” foi omitido.
Figure img0022
[001805] ESQUEMA 2: DCE (Dicloroetano), DMF (N,N- dimetilformamida), DMSO (Dimetilsulfóxido), THF (Tetra-hidrofurano). aq = aquoso.
[001806] Aldeídos de Fórmula (1) são submetidos a uma reação de Horner-Wadswort-Emmons usando trietil fosfono acetato e uma base preferivelmente terc-butóxido de potássio em um solvente adequado tal como tetra-hidrofurano para adquirir os derivados de etil acrilato de fórmula (2), que são submetidos em seguida à reação de ciclopropa- nação usando iodeto de trimetilsulfoxônio e hidreto de sódio em dime- tilsulfóxido como um solvente que conduz derivado (trans)-etilciclo- propanocarboxilato de fórmula (3) (obtido como uma mistura trans ((1S, 2R) e (1R, 2S)) racêmica). Hidrólise aos derivados de ácido (trans)-ciclopropanocarboxílico correspondentes de fórmula (4) pode ser realizado sob condições básicas usando NaOH, por exemplo, em um solvente adequado tal como MeOH. A reação subsequente do composto (4), primeiro com cloroformiato de etila e trietilamina em acetona e depois com azida de sódio em água conduz à formação de derivados de (trans)-ciclopropanocarbonilazida de fórmula (5). A reação com terc-butanol resulta na formação de derivados de terc-butil (trans)- ciclopropilcarbamato de fórmula (6). A alquilação com alquil haletos de fórmula (7) sob condições básicas usando NaH, por exemplo, em um solvente adequado tal como DMF conduz à formação de derivados de terc-butil (trans)-ciclopropilcarbamato de fórmula (8). A desproção do grupo Boc em condições ácidas, usando HCl 2M, por exemplo, em die- til éter em um solvente adequado tal como dietil éter ou usando HCl em 1,4-dioxano conduz à formação dos derivados de (trans)- ciclopropanamina de fórmula (9) que corresponde a um composto de fórmula I, e particularmente Ia, em que B é H ou R1.
[001807] Alternativamente, o derivado de (trans)-ciclopropanamina de fórmula (12) pode ser sintetizado por reação de aldeídos de fórmula (1) com nitrometano e acetato de amônio usando tetra-hidrofurano como um solvente, conduzindo à formação de nitroestireno de fórmula (10). Posteriormente, a reação de ciclopropanação usando iodeto de trimetilsulfoxônio e terc-butóxido de potássio resulta na formação do derivado de trans nitrociclopropila de fórmula (11) (obtido como uma mistura trans ((1S, 2R), (1R, 2S)) racêmica) e redução final usando zinco em ácido clorídrico proporciona o derivado de (trans)- ciclopropanamina de fórmula (12).
[001808] A alquilação redutiva dos derivados de fórmula (12) com cetonas de fórmula (13a) ou aldeídos de fórmulas (13b) ou (13c) sob condições padrão, por exemplo usando triacetoxiboroidreto de sódio ou boroidreto de sódio, como agente de redução em um solvente adequado tal como dicloroetano ou metanol conduz à formação de derivados de (trans)-ciclopropilamino de fórmulas (14a), (14b) ou (14c) res-pectivamente que corresponde a um composto de fórmula I, e particu-larmente Ia, em que Rw, Rx, Ry e Rz = H. No caso das cetonas de fórmula (13a) ou aldeídos de fórmulas (13b) ou (13c) contendo um grupo amino protegido, por exemplo, uma amina Boc-protegida (Boc: terc- Butiloxicarbonila), uma etapa de reação de desproteção adicional será exigida para produzir um composto (14a), (14b) ou (14c) respectivamente que pode ser realizado em condições ácidas, por exemplo, usando HCl 2M em dietil éter em um solvente adequado como dietil éter, ou usando HCl em 1,4-dioxano.
[001809] Aldeídos de fórmula (1), alquil haletos de fórmula (7), ceto- nas de fórmula (13a) e aldeídos de fórmulas (13b) e (13c) estão co-mercialmente disponíveis ou podem ser preparados usando procedi-mentos sintéticos bem conhecidos a partir de materiais de partida fa-cilmente disponíveis.
[001810] Os compostos de Fórmula I em que B = -L1-E, e Rw, Rx, Ry e Rz = H e L1 = -(CH2)x-O- (em que x é como definido previamente) podem ser sintetizados, por exemplo, pela rotina geral descrita no Esquema 3
Figure img0023
[001811] ESQUEMA 3: DCE (Dicloroetano), DMF (N,N-dimetilforma- mida), DMSO (Dimetilsulfóxido), THF (Tetra-hidrofurano)
[001812] A alquilação dos aldeídos de fórmula 1 (onde R1 = -OH) u- sando derivados de bromo de fórmula (15) (outros derivados de halo podem da mesma forma ser usados) e uma base, preferivelmente car-bonato de potássio em um solvente adequado tal como N,N- dimetilformamida conduz à formação dos derivados de aldeído de fórmula (16). Estes são submetidos a uma reação de Horner-Wadswort- Emmons sob as mesmas condições descritas no Esquema 2 para adquirir os derivados de etil acrilato de fórmula (17), que são submetidos, em seguida, à reação de ciclopropanação sob as mesmas condições descritas no Esquema 2 para produzir o derivado de (trans)-etilciclo- propanocarboxilato de fórmula (18). Seguindo as mesmas condições descritas para a conversão de um composto (3) em um composto (6) no esquema 2, um composto (18) é convertido nos derivados de (trans)-ciclopropanamina de fórmula (21). Posteriormente, a alquilação com alquil haletos de fórmula (7) sob condições básicas usando, por exemplo, NaH em um solvente adequado tal como DMF conduz à formação de derivados de terc-butil (trans)-ciclopropilcarbamato de fórmula (22). A desproteção do grupo Boc em condições ácidas, usando HCl 2M, por exemplo, em dietil éter em um solvente adequado tal como dietil éter conduz à formação dos derivados de (trans)- ciclopropanamina de fórmula (23) que corresponde a um composto de fórmula I em que B = -L1-E, Rw, Rx, Ry e Rz = H e L1 = -(CH2)x-O-.
[001813] Alternativamente, o derivado de (trans)-ciclopropanamina de fórmula (26) pode ser sintetizado a partir de aldeídos de fórmula (16) por conversão em um nitroestireno de fórmula (24), ciclopropana- ção subsequente para produzir um composto (25) e redução do grupo nitro sob as mesmas condições descritas no esquema 2 para a conversão de um composto (1) em um composto (12) por meio dos compostos (10) e (11).
[001814] A alquilação redutiva dos derivados de fórmula (26) com cetonas de fórmula (13a) ou aldeídos de fórmulas (13b) ou (13c) sob as condições descritas no esquema 1 ou 2 produz compostos (27a), (27b) ou (27c) respectivamente que correspondem a um composto de fórmula I em que B = -L1-E, e Rw, Rw, Ry e Rz = H e L1 = -(CH2)x-O-. No caso das cetonas de fórmula (13a) ou aldeídos de fórmulas (13b) ou (13c) contendo um grupo amino protegido, por exemplo, uma amina Boc-protegida (Boc: terc-butoxicarbonil), uma etapa de reação de desproteção adicional será exigida para produzir os compostos (27a), (27b) ou (27c) respectivamente, que pode ser realizada em condições ácidas, por exemplo, usando HCl 2M em dietil éter em um solvente adequado tal como dietil éter ou usando HCl em 1,4-dioxano.
[001815] Aldeídos de fórmula (1, onde R1 = -OH), derivados de bromo de fórmula (15) e cetonas de fórmula (13a) ou aldeídos de fórmulas (13b) ou (13c) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados usando os procedimentos sintéticos bem conhecidos a partir de materiais de partida facilmente disponíveis.
[001816] Os compostos de Fórmula I onde B = -L1-E, e Rw, Rx, Ry e Rz = H e L1 = -O- podem ser sintetizados, por exemplo, pela rotina geral descrita no Esquema 4
Figure img0024
[001817] ESQUEMA 4: DCE (Dicloroetano), DMF (N,N-dimetilfor- mamida), DMSO (Dimetilsulfóxido), Pd2(dba)3 (Tris(dibenzilide- noacetona)dipaládio(0)), THF (Tetra-hidrofurano), Xantphos (4,5- Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno).
[001818] Aldeídos de Fórmula (1, onde R1 = Br) são submetidos a uma reação de Horner-Wadswort-Emmons sob as condições descritas no Esquema 2 para adquirir os derivados de etil acrilato de fórmula (2, onde R1 = Br), que são submetidos, em seguida à reação de ciclopro- panação sob as mesmas condições descritas no Esquema 2 para converter um composto (2) em (3), conduzindo aos derivados de (trans)- etilciclopropanocarboxilato de fórmula (3, onde R1 = Br). Compostos de fórmula (3) (onde R1 = Br) são convertidos nos derivados de ácido (trans)-ciclopropanocarboxílico correspondentes de fórmula (4, onde R1 = Br), que são em seguida convertidos nos derivados de (trans)- ciclopropanocarbonilazida de fórmula (5, onde R1 = Br), e em seguida nos derivados de terc-butil (trans)-ciclopropilcarbamato de fórmula (6, onde R1 = Br) seguindo as mesmas condições descritas no Esquema 2. A reação dos compostos (6, onde R1=Br) com derivados de hidróxi de fórmula (28) usando um catalisador de paládio tais como Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), Xantphos e uma base tal como terc-butóxido de sódio em um solvente adequado tal como dioxano conduz à formação de derivados de terc-butil (trans)-ciclopropil- carbamato de fórmula (29). A alquilação com alquil haletos de fórmula (7) sob condições básicas usando por exemplo NaH em um solvente adequado tal como DMF conduz à formação dos derivados de terc- butil (trans)-ciclopropilcarbamato de fórmula (30). A desproteção do grupo Boc em condições ácidas, por exemplo, usando HCl 2M em die- til éter em um solvente adequado tal como dietil éter ou HCl em 1,4- dioxano conduz à formação dos derivados de (trans)-ciclopropanamina de fórmula (31), que corresponde a um composto de fórmula I em que B = -L1-E, e Rw, Rx, Ry e Rz = H e L1 é O.
[001819] Alternativamente, a desproteção do grupo Boc de derivados de fórmula (29) em condições ácidas, por exemplo, usando HCl 2M em dietil éter em um solvente adequado tal como dietil éter ou HCl em 1,4- dioxano conduz à formação dos derivados de (trans)-ciclopropanamina de fórmula (32). A alquilação redutiva com cetonas de fórmula (13a) ou aldeídos de fórmulas (13b) ou (13c) sob as condições descritas no Esquema 1 ou 2 conduz à formação de derivados de (trans)- ciclopropilamino de fórmulas (33a), (33b) ou (33c) respectivamente, que correspondem a um composto de fórmula I em que B = -L1-E, Rw, Rx, Ry e Rz = H e L1 é O. No caso das cetonas de fórmula (13a) ou aldeídos de fórmulas (13b) ou (13c) contendo um grupo amino protegi-do, por exemplo, uma amina Boc-protegida (Boc:terc-butoxicarbonila), uma etapa de reação de desproteção adicional será exigida para produzir os compostos (33a), (33b) ou (33c) respectivamente, que pode ser realizada em condições ácidas, por exemplo usando HCl 2M em dietil éter em um solvente adequado tal como dietil éter ou HCl em 1,4- dioxano.
[001820] Aldeídos de fórmula (1, onde R1 = Br), derivados de hidróxi de fórmula (28) e cetonas de fórmula (13a) ou aldeídos de fórmula (13b) ou (13c) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados usando os procedimentos sintéticos bem conhecidos a partir de materiais de partida facilmente disponíveis.
[001821] Os compostos de Fórmula I em que B = -L1-E, e Rw, Rx, Ry e Rz = H e L1 = -NH- ou -(CH2)x-NH- podem ser sintetizados, por exemplo, pela rotina geral descrita no Esquema 5.
Figure img0025
[001822] ESQUEMA 5: Boc2O (Di-terc-butildicarbonato), DCE (Diclo- roetano), DMF (N,N-dimetilformamida), DMSO (Dimetilsulfóxido), Pd2(dba)3 (Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)), THF (Tetra-hidro- furano), Xantphos (4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno).
[001823] Derivados de terc-butil (trans)-ciclopropilcarbamato de fórmula (6, onde R1 = Br), obtidos seguindo o mesmo procedimento descrito no Esquema 4, são convertidos nos derivados de (trans)- ciclopropanamina de fórmula (34) por alquilação com alquil haletos de fórmula (7) sob condições básicas usando, por exemplo, NaH em um solvente adequado tal como DMF conduz à formação de derivados de terc-butil (trans)-ciclopropilcarbamato de fórmula (34), que são em seguida reagidos com derivados de amino de fórmula (35) usando um catalisador de paládio tais como Tris(dibenzilidenoacetona)dipala- dio(0), Xantphos e uma base tal como terc-butóxido de sódio em um solvente adequado tal como dioxano para produzir os derivados de terc-butil (trans)-ciclopropilcarbamato de fórmula (36). A desproteção do grupo Boc de um composto (36) em condições ácidas, por exemplo, usando HCl 2M em dietil éter em um solvente adequado tal como dietil éter ou usando HCl em 1,4-dioxano conduz à formação dos derivados de (trans)-ciclopropanamina de fórmula (37), que correspondem ao composto de fórmula I em que B = -L1-E, Rw, Rx, Ry e Rz = H e L1 = -NH- ou -(CH2)x-NH-.
[001824] Alternativamente, derivados de terc-butil (trans)-ciclopro- pilcarbamato de fórmula (6, onde R1 = Br), obtidos seguindo o mesmo procedimento descrito no Esquema 4, são convertidos nos derivados de (trans)-ciclopropanamina de fórmula (12, onde R1 = Br) por desproteção do grupo Boc em condições ácidas, por exemplo, usando HCl 2M em dietil éter em um solvente adequado tal como dietil éter ou HCl em 1,4-dioxano. A alquilação redutiva dos compostos (12, R1 = Br) com cetonas de fórmula (13a) ou aldeídos de fórmulas (13b) ou (13c) sob as condições descritas no Esquema 1 conduz à formação de derivados de (trans)-ciclopropilamino de fórmulas (38a), (38b) ou (38c) respectivamente. Posteriormente, a reação com di-t-butildicarbonato sob condições básicas usando trietilamina, por exemplo, em um sol- vente adequado tal como tetra-hidrofurano conduz aos derivados Boc- protegidos de fórmula (39a), (39b) ou (39c) respectivamente. A reação com derivados de amino de fórmula (35) usando um catalisador de paládio tais como Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), Xantphos e uma base tal como terc-butóxido de sódio em um solvente adequado tal como dioxano para produzir os derivados de terc-butil (trans)- ciclopropilcarbamato de fórmulas (40a), (40b) ou (40c) respectivamente. A desproteção do grupo Boc em condições ácidas, por exemplo, usando HCl 2M em dietil éter em um solvente adequado tal como dietil éter ou HCl em 1,4-dioxano conduz à formação dos derivados de (trans)-ciclopropanamina de fórmulas (41a), (41b) ou (41c) respectivamente, que correspondem ao composto de fórmula I em que B = -L1- E, Rw, Rx, Ry e Rz = H e L1 = -NH- ou -(CH2)x-NH-.
[001825] Aldeídos de fórmula (1, onde R1 = Br), derivados de amino de fórmula (35) e cetonas de fórmula (13a) ou aldeídos de fórmulas (13b) ou (13c) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados usando procedimentos sintéticos bem conhecidos a partir de materiais de partida facilmente disponíveis.
[001826] Os compostos de Fórmula I em que Rw = F podem ser sintetizados, por exemplo, pela rotina geral descrita no Esquema 6. Este método é útil para obter os compostos tendo uma configuração trans ou cis no anel de ciclopropila (isto é, em que os grupos B-A- e -NH-D estão na configuração trans ou cis), ou misturas dos mesmos, visto que a reação de ciclopropanação usada produz uma mistura de cis/trans isômeros, como representado pela linha ondulada no Esquema 6 que pode ser usado como tal para obter os compostos da invenção como misturas de cis/trans ou pode ser separado se desejado para produzir ao término da síntese os produtos cis ou trans desejados.
Figure img0026
[001827] ESQUEMA 6: Boc2O (Di-terc-butil dicarbonato), DCE (Di- cloroetano), DPPA (Difenilfosforilazida), Cu(acac)2 (Acetilacetonato de cobre (II)), NBS (N-Bromossucinimida),
[001828] Bromofluoração de derivados de fórmula (42) usando N- Bromossucinimida e triidrofluoreto de trietilamina em um solvente adequado tal como diclorometano conduz à formação de derivados de flúor de fórmula (43). A reação de eliminação usando uma base, como por exemplo terc-butóxido de potássio em um solvente adequado, como por exemplo pentano conduz a derivados de flúor de fórmula (44). A ciclopropanação usando diazoacetato de etila e acetilacetonato de cobre (II), como catalisador, em um solvente adequado tal como diclo- rometano conduz a uma mistura de 1:1 de derivados de cis e trans de fórmula (45). Os diastereômeros podem ser separados cromatografi- camente neste momento ou, depois da saponificação (realizada sob condições básicas usando NaOH por exemplo em um solvente adequado tal como MeOH), por recristalização dos ácidos carboxílicos correspondentes de fórmula (46). A degradação de Curtius para ciclo- propilaminas Boc-protegidas de fórmula (47) pode ser realizada usando uma base, como por exemplo, trietilamina, difenilfosforilazida e di- terc-butildicarbonato em um solvente adequado, como por exemplo, terc-butanol. A desproteção do grupo Boc em condições ácidas, por exemplo, usando HCl 2M em dietil éter em um solvente adequado tal como dietil éter ou HCl em 1,4-dioxano conduz à formação dos derivados de ciclopropanamina de fórmula (48). A alquilação redutiva dos derivados de fórmula (48) com cetonas de fórmula (13a) ou aldeídos de fórmulas (13b) ou (13c) sob condições padrão, usando triacetoxibo- roidreto de sódio, por exemplo, como agente de redução em um solvente adequado tal como dicloroetano conduz à formação de derivados de (trans)-ciclopropilamino de fórmulas (49a), (49b) ou (49c) respectivamente que corresponde a um composto de fórmula I, em que Rw = F. No caso das cetonas de fórmula (13a) ou aldeídos de fórmulas (13b) ou (13c) contendo um grupo amino protegido, por exemplo, uma amina Boc-protegida (Boc: terc-Butiloxicarbonila), uma etapa de reação de desproteção adicional será exigida para produzir um composto (49a), (49b) ou (49c) respectivamente que pode ser realizada em condições ácidas, por exemplo, usando HCl 2M em dietil éter em um solvente adequado tal como dietil éter ou usando HCl em 1,4-dioxano.
[001829] Compostos de fórmula (42) e cetonas de fórmula (13a) ou aldeídos de fórmulas (13b) ou (13c) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados usando procedimentos sintéticos bem conhecidos a partir de materiais de partida facilmente disponíveis.
[001830] Compostos de Fórmula I em que Rw é H, flúor ou C1-4 alquila e Rx, Ri, Rz = H podem ser sintetizados, por exemplo, pela rotina geral descrita no Esquema 7 abaixo. Este método é útil para obter compostos em que Rw é diferente de hidrogênio que ou tem uma configuração trans ou cis no anel de ciclopropila (isto é, em que os grupos BA- e -NH-D estão na configuração trans ou cis), bem como compostos de fórmula I em que Rw, Rx, Ry, Rz = H (isto é, um composto de fórmula Ia) tendo uma configuração cis, visto que a reação de ciclopropanação usada produz uma mistura de cis/trans isômeros, como representado pela linha ondulada no Esquema 7 que pode ser separado para produzir os compostos de cis ou trans desejados da invenção.
Figure img0027
ESQUEMA 7: DCE (Dicloroetano)
[001831] Derivados de fórmula (50) são submetidos à ciclopropana- ção usando diazoacetato de etila e cloreto de cobre (I), como catalisador, em um solvente adequado como clorofórmio proporcionando uma mistura de 1:1 de derivados de cis e trans de fórmula (51). Alternativamente, o catalisador de cobre descrito no Esquema 6 pode ser usado. Os diastereômeros podem ser separados neste ponto cromatogra- ficamente ou, depois da saponificação (realizada sob condições básicas usando NaOH por exemplo, em um solvente adequado tal como MeOH), por recristalização dos ácidos carboxílicos correspondentes de fórmula (52). A degradação de Curtius para ciclopropilaminas Boc- protegidas de fórmula (54) pode ser realizada, primeiro usancloro for- miato de etila e uma base, como por exemplo, trietilamina em um solvente adequado, como por exemplo, acetona, e reação subsequente com azida de sódio em água que conduz aos derivados de ciclopropa- nocarbonilazida de fórmula (53). A reação com terc-butanol resulta na formação de ciclopropilaminas Boc-protegidas de fórmula (54). A desproteção do grupo Boc em condições ácidas, usando HCl por exemplo em 1,4-dioxano em um solvente adequado tal como 1,4-dioxano ou HCl em Et2O que usa Et2O como solvente conduz à formação dos derivados de ciclopropanamina de fórmula (55). A alquilação redutiva com cetonas de fórmula (13a) ou aldeídos de fórmulas (13b) ou (13c) sob as mesmas condições descritas no Esquema 2 conduz à formação de derivados de ciclopropilamino da invenção, designados como compostos de fórmulas (56a), (56b) ou (56c) no esquema anterior, que corresponde a um composto de fórmula I, em que Rw é H, flúor ou C1-4 alquila e Rx, Ry, Rz = H. No caso da cetona de fórmula (13a) ou dos aldeídos de fórmulas (13b) ou (13c) que contêm um grupo amino protegido, por exemplo, uma amina Boc-protegida (Boc: terc-butoxicar- bonil), uma etapa de reação de desproteção adicional será exigida para produzir um composto (56a), (56b) ou (56c) que pode ser realizado em condições ácidas, por exemplo usando HCl em 1,4-dioxano em um solvente adequado tal como 1,4-dioxano ou HCl em Et2O usando Et2O como solvente.
[001832] Compostos de fórmula (50), cetonas de fórmula (13a), e os aldeídos de fórmulas (13b) ou (13c) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados usando procedimentos sintéticos bem conhecidos a partir de materiais de partida facilmente disponíveis.
[001833] Os compostos de Fórmula I em que B = -L1-E, e Rw, Rx, Ri, Rz = H e L1 = ligação podem ser sintetizados, por exemplo, pela rotina geral descrita no Esquema 8.
Figure img0028
ESQUEMA 8: ACN (Acetonitrila), DCE (Dicloroetano), DMF (N,N- dimetilformamida), DMSO (Dimetilsulfóxido).
[001834] Derivados de terc-butil (trans)-ciclopropilcarbamato de fórmula (6, onde R1 = Br), obtidos seguindo o mesmo procedimento descrito no Esquema 4, são convertidos nos derivados de (trans)- ciclopropanamina de fórmula (60) por reação com ácido borônico ou derivados de éster de fórmula (59) usando um solvente adequado tal como acetonitrila e água, uma base, tal como por exemplo carbonato de potássio, e um catalisador de paládio tal como tetracis(trifenilfos- pine)paládio (0). A desproteção do grupo Boc em condições ácidas, usando HCl 1,4-dioxano, por exemplo, em um solvente adequado tal como 1,4-dioxano ou HCl em Et2O usando Et2O como solvente conduz à formação dos derivados de (trans)-ciclopropanamina de fórmula (61). A alquilação redutiva com cetonas de fórmula (13a) ou aldeídos de fórmulas (13b) ou (13c) sob as mesmas condições descritas no Esquema 2 conduz à formação de derivados de (trans)-ciclopropilamino de fórmula (62a), (62b) ou (62c), que correspondem a compostos de fórmula I em que B = -L1-E, Rw, Rx, Ry, Rz = H e L1 = ligação. Quando as cetonas de fórmula (13a) ou aldeídos de fórmulas (13b) ou (13c) contêm um grupo amino protegido, por exemplo, uma amina Boc- protegida (Boc: terc-butoxicarbonila), uma etapa de reação de desproteção adicional será exigida para produzir um composto (62a), (62b) ou (62c). A desproteção pode ser realizada em condições ácidas, por exemplo usando HCl 1,4-dioxano em um solvente adequado tal como 1,4-dioxano ou HCl em Et2O usando Et2O como solvente.
[001835] Alternativamente, derivados de (trans)-ciclopropilamino de fórmulas (62a), (62b) ou (62c) podem ser sintetizados por reação dos derivados Boc-protegidos de fórmulas (39a), (39b) ou (39c) com ácido borônico ou derivados de éster de fórmula (59) usando um solvente adequado tal como acetonitrila e água, uma base, tal como por exemplo carbonato de potássio, e um catalisador de paládio tal como tetra- cis(trifenilfosfina)paládio (0) proporcionando derivados de (trans)- ciclopropanamina de fórmulas (63a), (63b) ou (63c). A desproteção do grupo Boc em condições ácidas, usando HCl 1,4-dioxano, por exemplo, em um solvente adequado tal como 1,4-dioxano ou HCl em Et2O usando Et2O como solvente conduz à formação dos derivados de (trans)-ciclopropilamino de fórmulas (62a), (62b) ou (62c), que correspondem a um composto de fórmula I, em que B = -L1-E, Rw, Rx, Ry, Rz = H e L1 = ligação.
[001836] Alternativamente, a alquilação de derivados de terc-butil (trans)-ciclopropilcarbamato de fórmula (6, onde R1 = Br) com alquil haletos de fórmula (7) sob condições básicas usando, por exemplo, NaH em um solvente adequado tal como DMF conduz à formação de derivados de terc-butil (trans)-ciclopropilcarbamato de fórmula (34). A reação com ácido borônico ou derivado de éster de fórmula (59) usando um solvente adequado tal como acetonitrila e água, uma base, tal como por exemplo, carbonato de potássio, e um catalisador de paládio tal como tetracis(trifenilfospine)paládio (0) conduz à formação dos compostos de fórmula (57). A desproteção do grupo Boc em condições ácidas, usando HCl 1,4-dioxano por exemplo em um solvente adequado tal como 1,4-dioxano ou HCl em Et2O usando Et2O como solvente conduz à formação dos derivados de (trans)-ciclopropanamina de fórmula (58), que também correspondem a um composto de fórmula I, em que B = -L1-E, Rw, Rx, Ri, Rz = H e L1 = ligação.
[001837] Aldeídos de fórmula (1), ácido borônico ou derivados de éster de fórmula (59) e cetonas de fórmula (13a) ou aldeídos de fórmulas (13b) ou (13c) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados usando procedimentos sintéticos bem conhecidos a partir de materiais de partida facilmente disponíveis.
[001838] Além disso, alguns compostos da invenção podem ser obtidos a partir de outros compostos de fórmula I por reações de intercon- versão apropriadas de grupos funcionais presentes em um composto de fórmula I em uma ou várias etapas, usando reações bem conhecidas na síntese orgânica sob condições experimentais padrão. As referidas transformações podem ser realizadas em R1, R2 e/ou R3 e podem incluir, por exemplo, a substituição de uma amina primária ou secundária ou de um álcool por tratamento com um agente de alquilação, a conversão de uma amina em uma amida, sulfonamida, carbamato ou ureia, o acoplamento cruzado catalisado por paládio de aril haletos com diboranos, ácidos borônicos ou ésteres ou com aminas, etc. Tais reações de interconversão podem ser realizadas em um composto de fórmula I bem como em qualquer intermediário sintético adequado descrito nos anteriores Esquemas.
[001839] Os sais de um composto de fórmula I podem ser obtidos durante o isolamento final e purificação dos compostos da invenção ou podem ser preparados tratando-se um composto de fórmula I com uma quantidade suficiente do ácido desejado (ou base) para produzir o sal de uma maneira convencional.
[001840] Nos esquemas anteriores 2 a 5, a reação de ciclopropana- ção sob as condições descritas sempre conduz a uma mistura racêmi- ca dos trans-isômeros dos compostos (3), (11), (18) e (25). Se os pro-cedimentos sintéticos são continuados usando a mistura trans racêmi- ca desse modo obtida, os compostos correspondentes de fórmula I são obtidos como misturas de trans-isômeros. Da mesma maneira, no esquema 6 e 7, a reação de ciclopropanação sob as condições descritas conduz a uma mistura de cis/trans isômeros dos compostos (45) e (51). Se o procedimento sintético é continuado usando a referida mistura de isômero, os compostos correspondentes de fórmula I são obtidos como misturas de cis/trans isômeros. Quando aqui usado, cis e trans refere-se à disposição de grupos -A-B versus -NH-L2-D no anel de ciclopropila.
[001841] Onde os processos para a preparação dos compostos da invenção dão origem às misturas de estereoisômeros, estereoisôme- ros individuais de um composto de fórmula I podem ser obtidos por separação de um composto de fórmula I obtido como uma mistura de estereoisômeros, usando métodos bem conhecidos tal como a formação de pares diastereoméricos por formação de sal com um ácido oticamente ativo seguido por cristalização fracionária e regeneração da base livre, ou por cromatografia preparativa quiral. Alternativamente, é possível obter intermediários sintéticos oticamente puros ou enantio- mericamente enriquecidos, que podem em seguida ser usados como tal em etapas subsequentes, em vários estágios dos procedimentos sintéticos descritos acima, usando qualquer método conhecido para resolução quiral. Preferivelmente, a separação quiral é realizada em trans-ciclopropilaminas de fórmulas (12), (26), (32), (48), (55) e (61). A separação pode ser realizada da mesma forma em outros estágios do procedimento, por exemplo, em um composto de fórmula (45). Um mé-todo adequado para obter os enantiômeros das trans ciclopropilaminas (12), (26), (32), (48), (55) e (61) compreende contatar um ciclopropila- mina trans-substituído com um agente de recristalização quiral em um solvente (particularmente sob condições que são suficientes para a cristalização do sal do agente de recristalização quiral, e a ciclopropi- lamina trans substituída); e isolar o sal cristalizado do agente de recris- talização quiral, e a ciclopropilamina trans substituída, desse modo preparando um enatiômero de uma ciclopropilamina trans N- substituída. Um agente de recristalização quiral adequado éácido S (+) mandélico, ácido D (-) tartárico, ácido L (+) tartárico, ácido L (-) di-p- toluoil tartárico, ou ácido R (-) mandélico. Os solventes adequados são tetra-hidrofurano, etanol ou misturas dos mesmos com H2O.
[001842] Alternativamente, é possível para uma pessoa versada na técnica obter compostos finais oticamente puros ou enantiomerica- mento enriquecidos (ou intermediários sintéticos) usando cromatogra- fia quiral.
Exemplos
[001843] A menos que declarado de outra maneira, nos compostos de todos os Exemplos da presente especificação, a configuração este- reoquímica é definida pelo nome químico indicado ao composto res-pectivo, embora a estrutura representada possa representar uma con-figuração mais específica. Não obstante, a invenção refere-se a todos os estereoisômeros dos compostos descritos e definidos aqui. Conse-quentemente, a invenção abrange os compostos descritos nos Exemplos como definido pelos seus nomes químicos e, além disso, da mesma forma os compostos correspondentes tendo a configuração absoluta mostrada nas estruturas representadas respectivas.
[001844] As seguintes abreviações foram usadas:
[001845] ACN: acetonitrila, AcOH: ácido acético, aq: aquoso, Boc: terc-butiloxicarbonila, (Boc)2O: di-terc-butildicarbonato, brm: multipleto amplo, brs: singleto amplo, Cu(acac)2: acetilacetonato de cobre(II), d: dubleto, DCE: 1,2-dicloroetano, DCM: diclorometano, DMF: N,N- dimetilformamida, DMSO: dimetilsulfóxido, DPPA: difenilfosforilazida, Et2O: dietil éter, EtOAc: acetato de etila, HPLC: cromatografia líquida de alto desempenho, m: multipleto, MEM: metil éter de metóxi, MeOH: metanol, NBS: N-bromossucinimida, NMR: ressonância magnética nu-clear, Pd2(dba)3: tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), Pet ether: éter de petróleo: q: quadrupleto, Rf: fator de retenção, RT: temperatura ambiente, s: singleto, sat..: saturado, t: tripleto, TEA: trietilamina, THF: tetra-hidrofurano, TLC: cromatografia de camada fina, vbrs: singleto muito amplo, Xantphos: 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno.Intermediário A: 1-(benzilóxi)-4-[(trans)-2-nitrociclopropil]benzeno
Figure img0029
[001846] Iodeto de trimetilsulfoxônio (0,62 g, 2,82 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de t-BuOK (0,32 g, 2,82 mmol) em DMSO seco (5 mL). Depois de 10 min, uma solução de 1-(benzilóxi)-4- [(E)-2-nitrovinil]benzeno (0,60 g, 2,35 mmol) em DMSO (5 mL) foi transferida por meio de canula, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 h. A reação foi vertida em água (10 mL) e extraída com Et2O (3x10 mL); as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (2x15 mL), secadas em Na2SO4 anidroso e filtradas. Depois da remoção do solvente, o óleo laranja residual foi purificado por croma- tografia de coluna em sílica gel (5% de EtOAc/hexanos) proporcionando 0,16 g de 1-(benzilóxi)-4-[(trans)-2-nitrociclopropil]benzeno [Rf = 0,5 (20% de EtOAc/hexanos), sólido branco, 26% de rendimento].Intermediário B: Trans-2-[4-(benzilóxi)fenil]ciclopropanamina
Figure img0030
[001847] Pó de Zn (1,97 g, 30 mol) foi adicionado em pequenas porções, durante um período de 30 min, em uma solução vigorosamente agitada de 1-(benzilóxi)-4-[(trans)-2-nitrociclopropil]benzeno (Intermediário A, 0,81 g, 3,0 mmol) em i-PrOH (25 mL) e HCl (11 mL de solução aquosa 2,7 N, 30 mmol). Depois de 17 h, a mistura foi filtrada através de uma almofada de celite, que foi lavada com 10 mL de metanol. O filtrado foi concentrado, e foram adicionados 10 mL de água, lavando com CH2Cl2 (3x15 mL). As camadas orgânicas foram secadas em Na2SO4 anidroso e filtradas. Depois da remoção do solvente, o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (10% de MeOH/CH2Cl2) proporcionando 0,50 g de (trans)-2-[4- (benzilóxi)fenil]ciclopropanamina [Rf = 0,2 (10% de MeOH/CH2Cl2), sólido branco, 70% de rendimento].
[001848] 1H-NMR (MeOH, 250 MHz, δ): 7,45-7,27 (m, 5H, ArH); 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 2H, ArH); 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H, ArH); 5,03 (s, 2H, CH2); 2,41-2,34 (m, 1H, CH); 1,86-1,76 (m, 1H, CH); 0,98-0,85 (m, 2H, CH2).Intermediário C: 4-(benzilóxi)benzaldeído
Figure img0031
[001849] Carbonato de potássio (678 g, 4,91 mol) foi adicionado a uma solução de 4-hidroxibenzaldeído (200 g, 1,63 mol) em DMF (2 L) depois da adição de brometo de benzila (214 mL, 1,80 mol) a 0° C e agitado durante 18 h em RT. Depois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em água gelada (3 L), filtrada o sólido e secado para adquirir 4-(benzilóxi)benzaldeído (230 g, 66%).Intermediário D: (E)-etil 3-(4-(benzilóxi)fenil)acrilato
Figure img0032
[001850] Trietilfosfonoacetato (259 mL, 1,3 mol) foi adicionado gota a gota lentamente a uma solução de terc-butóxido de potássio (145 g, 1,29 mol) em THF seco (2 L) a -5°C e agitado durant e 30-45 mins. Em seguida, uma solução de 4-(benzilóxi)benzaldeído (Intermediário C, 230 g, 1,08 mol) em THF seco (1,5 L) foi adicionada gota a gota lentamente a -10°C durante um período de 15 mins e agi tada durante 30 mins. Depois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em água gelada (1 L) e extraída com EtOAc (2 x 1,5 L). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de NaHCO3 sat. (1 L), água (1 L), salmoura (1 L), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados para adquirir (E)-etil 3-(4-(benzilóxi)fenil)acrilato bruto (290 g, 95%). O bruto foi levado à próxima etapa sem outra purificação.
Figure img0033
[001851] Iodeto de trimetilsulfoxônio (224 g, 1,02 mol) foi adicionado em porções a uma suspensão de NaH (40,8 g, 1,02 mol) em DMSO seco (2 L) em RT durante um período de 20 min e agitado durante 1 h até a formação de uma solução clara. Uma solução de (E)-etil 3-(4- (benzilóxi)fenil)acrilato (Intermediário D, 240 g, 0,85 mol) em DMSO seco (2 L) foi adicionada gota a gota e agitada em RT durante 30 mins. Depois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em água gelada (2 L), extraída com EtOAc (2 x 1 L). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água gelada (1 L), salmoura (1 L), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados para proporcionar (Trans)-etil 2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropanocarboxilato (142 g, 58,6%) como um sólido esbranquiçado. O bruto foi levado à próxima etapa sem outra purificação.Intermediário F: Ácido (trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopro-panocarboxílico
Figure img0034
[001852] Solução de NaOH a 4N (4 L) foi adicionado a uma solução de (trans)-etil 2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropanocarboxilato (Intermediário E, 250 g, 0,844 mol) em Metanol (1,2 L) a 0°C e agitada em RT durante 4 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado, o resíduo foi diluído com água (1 L), acidificado com solução de HCl a 4 N, extraído com EtOAc (2 x 2 L). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (1 L), salmoura (1 L), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados para proporcionar ácido (trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ci- clopropanocarboxílico (190 g, 84%) como sólido esbranquiçado. O bruto foi levado à próxima etapa sem outra purificação.Intermediário G: (Trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropano-
Figure img0035
[001853] Etil cloroformiato (143 mL, 1,48 mol) foi adicionado a uma solução de ácido (trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropanocarboxílico (Intermediário F, 190 g, 0,70 mol), Trietilamina (229 mL, 1,63 mol) em acetona (2,8 L) a -20°C e agitado durante 1 h, em s eguida, uma solução de NaN3 (138 g, 2,1 mol) em água (200 mL) foi adicionada e agitada em RT durante 30 mins. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado, o resíduo foi dissolvido em EtOAc (2 L), lavado com água (2 L), salmoura (1 L), secado em Na2SO4 anidroso, filtrado e evaporado para proporcionar (trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropano- carbonilazida (178 g, 85,9%).Intermediário H: Terc-butil ((trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclo- propil)carbamato
Figure img0036
[001854] Uma solução de (trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopro- panocarbonilazida (Intermediário G, 178 g, 0,64 mol) em terc-butanol (2,6 L) foi aquecida a 90°C durante 16 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado, e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna usando (SiO2) EtOAc: Éter de Petróleo (4: 96) para adquirir terc-butil ((trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)carbamato (78 g, 37,8%) como sólido esbranquiçado.Intermediário I: (E)-etil 3-(6-bromopiridin-3-il)acrilato
Figure img0037
[001855] Trietilfosfonoacetato (26,6g, 118,8 mmol) foi adicionado gota a gota lentamente a uma mistura de terc-butóxido de potássio (14,5g, 129,6 mmol) em THF seco (200 mL) a -5°C, ag itado durante 20 min, e em seguida uma solução de 6-bromopiridine-3-carboxaldeído (20 g, 108 mmol) em THF seco (100 mL) foi adicionada gota a gota lentamente a -5°C e agitada durante 30 min. Depois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em água gelada (350 mL) e extraída com EtOAc (2 x 300 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de NaHCO3 saturada (250 mL), água (250 mL) e salmoura (250 mL) e secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados para adquirir (E)-etil 3-(6-bromopiridin-3-il)acrilato (20 g, 72,9%) como um líquido de cor marrom. Isto é levado à próxima etapa sem outra purificação.Intermediário J: (Trans)-etil-2-(6-bromopiridin-3-il)ciclopropano- carboxilato
Figure img0038
[001856] Iodeto de trimetilsulfoxônio (20,8 g, 94,7 mmol) foi adicionado em pequenas porções a uma suspensão de hidreto de sódio (4 g, 170,6 mmol) em DMSO seco (400 mL) em rt., agitado durante 1 h, até que a solução clara tenha sido obtida. Uma solução de (E)-etil 3- (6-bromopiridin-3-il)acrilato (Intermediário I, 20 g, 78,7 mmol) em DM- SO seco (20 mL) foi adicionada e agitada durante 4 h. Depois da con- clusão, a mistura reacional foi vertida em água gelada (700 mL), extraída com EtOAc (2 x 350 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (250 mL), salmoura (250 mL) e secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados para produzir (trans)-etil-2-(6- bromopiridin-3-il)ciclopropanocarboxilato (10g, 47%) como um líquido marrom.Intermediário K: Cloridrato de ácido (trans)-2-(6-bromopiridin-3- il)ciclopropanocarboxílico
Figure img0039
[001857] Solução de NaOH 4N (60 mL) foi adicionada a uma solução de (trans)-etil-2-(6-bromopiridin-3-il)ciclopropanocarboxilato (Intermediário J, 10 g, 37,1 mmol) em metanol (100 mL), e a mistura reacional foi agitada em RT durante 4 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi diluído com água gelada (250 mL) e acidificado com solução de HCl a 4 N, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 350 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (250 mL), salmoura (250 mL) e secados em Na2SO4 anidro- so, filtrados e evaporados para produzir cloridrato de ácido (trans)-2- (6-bromopiridin-3-il)ciclopropanocarboxílico (5 g, 55,8%) como um sólido de cor marrom claro.Intermediário L: (Trans)-2-(6-bromopiridin-3-il)ciclopropa-
Figure img0040
nocarbonilazida
[001858] Etil cloroformiato (5,8 mL, 62 mmol) foi adicionado a uma solução de cloridrato de ácido (trans)-2-(6-bromopiridin-3-il)ciclopropa- nocarboxílico (Intermediário K, 5 g, 20,7 mmol) e Et3N (14,2 mL, 103,7 mmol) em Acetona (100 mL) a -5°C, em seguida, a mistura reacional foi agitada a -5°C durante 1 h, em seguida, uma sol ução de NaN3 (2,7 g, 41,4 mmol) em água (10 mL) foi adicionada e agitada durante 30 mins em RT. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo bruto foi dissolvido em acetato de etila (200 mL), lavado com água (80 mL), salmoura (80 mL), secado em Na2SO4 anidroso, filtrado e evaporado para adquirir (trans)-2-(6-bromopiridin-3- il)ciclopropanocarbonilazida (2,5 g, 45,5%) como um líquido pastoso de cor marrom.Intermediário M: terc-butil (trans)-2-(6-bromopiridin-3-
Figure img0041
il)ciclopropilcarbamato
[001859] Uma solução de (trans)-2-(6-bromopiridin-3-il)ciclopro- panocarbonilazida (Intermediário L, 2,5 g, 9,36 mmol) em terc-butanol (80 mL) foi aquecida a 90°C durante 16 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado sob vácuo, e o resíduo foi apreendido em água (100 mL) e extraído com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (100 mL), salmoura (100 mL) e secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2) por eluição com EtOAc: Hexano (2: 8) para adquirir terc-butil (trans)-2-(6- bromopiridin-3-il)ciclopropilcarbamato (1,1g, 37,5%) como um sólido amarelo claro.
[001860] 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1,16 (q, 1H), 1,23 (quin, 1H), 1,45 (s, 9H), 2,01 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 4,88 (br, 1H), 7,36 (s, 2H), 8,20 (s, 1H).Intermediário N: (E)-etil 3-(4-bromofenil)acrilato
Figure img0042
[001861] Uma solução de trietilfosfonoacetato (13,1 g, 0,0589 mol) foi adicionada lentamente (gota a gota) em uma solução de terc- butóxido de potássio (6,59 g, 0,0589 mol), em THF seco (150 mL) a - 5°C, agitada durante 30-45 mins à mesma temperatura , em seguida, uma solução de 4-Bromobenzaldeído (10 g, 0,054 mol), em THF seco (50 mL) foi adicionada gota a gota lentamente a -5°C durante um período de 15 mins, agitada a mistura reacional durante 30 mins à mesma temperatura. Depois da conclusão da reação por TLC, a mistura rea- cional foi vertida em água gelada (300 mL), extraída com EtOAc (2 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de NaHCO3 sat. (200 mL), água (200 mL), salmoura (200 mL) e secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados para adquirir (E)- etil 3-(4-bromofenil)acrilato bruto (10 g, 72%) como líquido verde pálido. Isto é levado à próxima etapa sem outra purificação.Intermediário O: (Trans)-etil 2-(4-bromofenil)ciclo-propanocarboxilato
Figure img0043
[001862] Iodeto de trimetilsulfoxônio (5,19 g, 0,0236 mol) foi adicionado lentamente em pequenas porções durante um período de 20 min. a uma suspensão de hidreto de sódio (0,44 g, 0,0236 mol) em DMSO seco (80 mL) em rt, agitada durante 1 h, até a formação de solução clara. Em seguida, uma solução de (E)-etil 3-(4-bromofenil)acrilato (Intermediário N, 5 g, 0,01968), em DMSO seco (20 mL) foi adicionada gota a gota, agitada em rt durante 30 mins, lentamente. Depois da conclusão da reação, checada por TLC, a mistura reacional foi vertida em água gelada (200 mL), extraída com EtOAc (2 x 150 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água gelada (2 x 150 mL), salmoura (150 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados para adquirir (trans)-etil 2-(4-bromofenil)ciclopropa- nocarboxilato (4 g, 75,9%) como um líquido verde. O bruto é levado à próxima etapa sem outra purificação.Intermediário P: Ácido (trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropanocarboxílico
Figure img0044
[001863] NaOH 4N (20 mL) foi adicionado a uma solução de (trans)- etil 2-(4-bromofenil)ciclopropanocarboxilato (Intermediário O, 4 g, 0,0149 mol), em Metanol (40 mL) e agitadO em rt durante 2 h. Depois da conclusão da reação, checada por TLC, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi diluído com água (50 mL), acidificado com solução de HCl 4 N, o sólido formado foi filtrado e secado para adquirir ácido (trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropanocarboxílico (2,59 g, 72%), como um sólido branco.Intermediário Q: (Trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropanocar-bonilazida
Figure img0045
[001864] Etil cloroformato (1,9 mL) foi adicionado a uma solução de ácido (trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropanocarboxílico (Intermediário P, 4 g, 0,0165 mol) e Et3N (2,51 mL, 0,0199 mol) em acetona (60 mL) a - 20°C, agitada a mesma temperatura durante 1 h, em s eguida, uma solução de NaN3 (1,3 g, 0,0199 mol) em água (5 mL), foi adicionada e agitada durante 30 mins em rt. Depois da conclusão da reação, che- cada por TLC, o solvente foi evaporado, e o resíduo bruto foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com água (40 mL), secado em Na2SO4 anidroso, filtrado e evaporado para adquirir (trans)-2-(4- bromofenil)ciclopropanocarbonilazida (4 g). O resíduo bruto é levado à próxima etapa sem outra purificação.Intermediário R: terc-butil (trans)-2-(4-bromofenil)ci-clopropilcarbamato
Figure img0046
[001865] Uma solução de (trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropanocar- bonilazida (Intermediário Q, 4 g) em terc-butanol (40 mL) foi aquecida a 90°C durante 16 h. Depois da conclusão da reação, checada por TLC, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi vertido em água (50 mL), extraído com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (50 mL), salmoura (50 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2) por eluição com EtOAc: Éter de petróleo (2: 98), para adquirir terc-butil (trans)-2-(4-bromofenil)ciclo- propilcarbamato (2,5 g, 2 etapas globais a 48%) como um sólido branco.
[001866] 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz) δ: 1,07-1,19 (m, 2H), 1,44 (s, 9H); 2,05-1,94 (m, 1H); 2,72-2,62 (m, 1H); 4,85 (br, 1H,); 7,09-6,96 (m, 2H); 7,44-7,33 (m, 2H).Intermediário S: (E)-etil 3-(piridin-3-il)acrilato
Figure img0047
[001867] Uma solução de trietilfosfonoacetato (66,75 mL, 336,44 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução de terc-butóxido de potássio (37,7 g, 280,37 mmol) em THF seco (300 mL) a -5°C durante um período de 10 mins e agitada a 0°C durante 30 mi ns. Em seguida, uma solução de nicotinaldeído (30 g, 280,37 mmol) em THF seco (50 mL) foi adicionada gota a gota a 0°C durante um per íodo de 15 mins e agitada em RT durante 2 h. Depois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em água gelada (150 ml) e extraída com EtOAc (2 x 300 mL). Os extratos combinados foram lavados com solução de NaHCO3 sat. (200 mL), água (200 mL), salmoura (200 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados para proporcionar (E)-etil 3-(piridin-3- il)acrilato líquido bruto (42 g, 84,67%). O bruto foi levado à próxima etapa sem outra purificação.Intermediário T: (Trans)-etil 2-(piridin-3-il)ciclopropanocarboxilato
Figure img0048
[001868] Iodeto de trimetilsulfoxônio (14,90 g, 67,76 mmol) foi adicionado em porções a uma suspensão de NaH (2,71 g, 67,76 mmol) em DMSO seco (100 mL) em RT durante um período de 20 min. e agitado durante 1 h até a formação de uma solução clara. Uma solução de (E)-etil 3-(piridin-3-il)acrilato (Intermediários, 10 g, 56,47 mmol) em DMSO seco (50 mL) foi adicionada gota a gota e agitada em RT durante 20 min. Depois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em água gelada (200 mL), extraída com EtOAc (2 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água gelada (150 mL), salmoura (150 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados para proporcionar (trans)-etil 2-(piridin-3-il)ciclopropanocarboxilato (4 g, 37,07%) como líquido marrom pálido. O bruto foi levado à próxima etapa sem outra purificação.Intermediário U: Ácido (trans)-2-(piridin-3-
Figure img0049
[001869] Uma solução de NaOH (7,116 g em 45 mL de H2O, 177,92 mmol) foi adicionada a uma solução de (trans)-etil 2-(piridin-3- il)ciclopropanocarboxilato (Intermediário T, 17 g, 88,96 mmol) em Me-tanol (170 mL) a 0°C e agitada em RT durante 16 h. Depois da conclu-são, o solvente foi evaporado, o resíduo foi diluído com água (50 mL), neutralizado com ácido acético e extraído com EtOAc (4 x 100 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (100 mL), salmoura (100 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados para proporcionar ácido (trans)-2-(piridin-3-il)ciclopropanocarboxílico (9 g, 62,06%) como sólido esbranquiçado. O bruto foi levado à próxima etapa sem outra purificação.Intermediário V: (Trans)-2-(piridin-3-il)ciclopropanocarbonilazida
Figure img0050
[001870] Etil cloroformato (6,89 mL, 71,15 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido (trans)-2-(piridin-3-il)ciclopropanocarboxílico (In-termediário U, 9 g, 55,194 mmol) e trietilamina (11,03 mL, 82,79 mmol) em acetona (90 mL) a -20°C e agitado durante 1 h, e m seguida, uma solução de NaN3 (5,38 g, 82,79 mmol) em água (25 mL) foi adicionada e agitada em RT durante 30 mins. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado, o resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 mL), lavado com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL), secado em Na2SO4 anidroso, filtrado e evaporado para proporcionar (trans)-2-(piridin-3- il)ciclopropanocarbonilazida (8,4 g, 81%). O bruto foi levado à próxima etapa sem outra purificação.Intermediário W: terc-butil ((trans)-2-(piridin-3-
Figure img0051
[001871] Uma solução de (trans)-2-(piridin-3-il)ciclopropano- carbonilazida (Intermediário V, 8,4 g, 44,66 mmol) em terc-butanol (85 mL) foi aquecida a 90°C durante 16 h. Depois da con clusão, o solvente foi evaporado, e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia de co-luna (SiO2) usando EtOAc: Éter de petróleo (25:75) para proporcionar terc-butil (trans)-2-(piridin-3-il)ciclopropilcarbamato (3,9 g, 37,32%) como líquido incolor.Intermediário X: Cloridrato de (trans)-2-(piridin-3-il)ciclopropanamina
Figure img0052
[001872] HCl em Dioxano (10 mL) foi adicionado a uma solução de terc-butil (trans)-2-(piridin-3-il)ciclopropilcarbamato (Intermediário W, 2 g, 8,541 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) a 0°C e agita do em RT durante 12 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi triturado com dietil éter (20 mL) seguido por hexano (20 mL) para adquirir cloridrato de (trans)-2-(piridin-3-il)ciclopropanamina (1,2 g, 82,7%).Intermediário Y: (E)-etil 3-(tiazol-5-il)acrilato
Figure img0053
[001873] Uma solução de trietilfosfonoacetato (11,88 g, 53,03 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução de terc-butóxido de potássio (5,94 g, 53,03 mmol) em THF seco (100 mL) a -5°C e agitada durante 30 mins. Uma solução de tiazol-5-carbaldeído (5 g, 44,19 mmol) em THF seco (25 mL) foi em seguida adicionada gota a gota a -5°C durante um período de 15 mins e agitada durante 30 mins. Depois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em água gelada (150 mL), extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos combinados foram lavados com solução de NaHCO3 sat. (100 mL), água (100 mL), salmoura (100 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados para proporcionar (E)-etil 3-(tiazol-5-il)acrilato bruto (10 g, 82,3%) como um sólido branco. O bruto foi levado à próxima etapa sem outra purificação Intermediário Z: (Trans)-etil 2-(tiazol-5-il)ciclopropanocarboxilato
Figure img0054
[001874] Iodeto de trimetilsulfoxônio (14,40 g, 65,49 mmol) foi adicionado em porções a uma suspensão de NaH (2,61 g, 108,75 mmol) em DMSO seco (200 mL) em RT durante um período de 20 min e agitado durante 1 h até a formação da solução clara. Uma solução de (E)- etil 3-(tiazol-5-il)acrilato (Intermediário Y, 10 g, 54,57 mmol) em DMSO seco (50 mL) foi em seguida adicionada gota a gota e agitada em RT durante 30 mins. Depois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em água gelada (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados para proporcionar trans-etil 2-(tiazol-5-il)ciclopropanocarboxilato (8 g, 61,9%) como um líquido marrom avermelhado. O bruto foi levado à próxima etapa sem outra purificação.Intermediário AA: Ácido (trans)-2-(tiazol-5-il)ciclopropano- carboxílico
Figure img0055
[001875] Uma Solução de NaOH a 4N (40 mL) foi adicionada a uma solução de trans-etil 2-(tiazol-5-il)ciclopropanocarboxilato (Intermediário Z, 8 g, 40,55 mmol) em metanol (80 mL) e agitada em RT durante 4 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado, o resíduo foi diluído com água (50 mL), acidificado com ácido acético e extraído com EtO- Ac (2 x 75 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (50 mL), salmoura (50 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados para proporcionar ácido trans-2-(tiazol-5-il)ciclopropa- nocarboxílico (4 g, 58,30%). O bruto foi levado à próxima etapa sem outra purificação.Intermediário AB: (Trans)-2-(tiazol-5-il)ciclopropanocarbonilazida
Figure img0056
[001876] Etil cloroformato (3,34 g, 30,76 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido trans-2-(tiazol-5-il)ciclopropanocarboxílico (Interme-diário AA, 4 g, 26,3 mmol) e trietilamina (3,62 g, 35,50 mmol) em acetona (40 mL) a -20°C, agitada a mesma temperatura d urante 1 h. Uma solução de NaN3 (2,84 g, 47,33 mmol) em água (10 mL) foi em seguida adicionada e agitada em RT durante 30 mins. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado, o resíduo bruto foi dissolvido em EtOAc (100 mL), lavado com água (50 mL), salmoura (50 mL), secado em Na2SO4 anidroso, filtrado e evaporado para proporcionar trans-2-(tiazol-5- il)ciclopropanocarbonilazida (3 g, 58,7%) como líquido marrom. O bruto foi levado à próxima etapa sem outra purificação.Intermediário AC: terc-butil ((trans)-2-(tiazol-5-il)ciclopro- pil)carbamato
Figure img0057
[001877] Uma solução de trans-2-(tiazol-5-il)ciclopropano-carbonilazida (Intermediário AB, 3 g, 15,44 mmol) em terc-butanol (60 mL) foi aquecida a 90°C durante 16 h. Depois da con clusão, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi apreendido em água (50 mL), extraído com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (50 mL), salmoura (50 mL), secados em Na2SO4 ani- droso, filtrados e evaporados. O resíduo bruto foi purificado por croma- tografia de coluna (SiO2) usando EtOAc: Éter de petróleo (20:80) para adquirir terc-butil trans-2-(tiazol-5-il)ciclopropilcarbamato (1,1 g, 29,64%) como um líquido amarelo pálido.Intermediário AD: Cloridrato de (trans)-2-(tiazol-5-il)ciclopropanamina
Figure img0058
[001878] HCl em dioxano (10 mL) foi adicionado a uma solução de terc-butil trans-2-(tiazol-5-il)ciclopropilcarbamato (Intermediário AC, 1,1 g, 45,83 mmol) em dioxano (10 mL) a 15°C e agitado em RT durante 3 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado, o resíduo foi tritura- do com EtOAc para proporcionar cloridrato de trans-2-(tiazol-5- il)ciclopropanamina (600 mg, 74,8%) como sólido amarelo pálido.Intermediário AE: terc-butil ((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fe- nil)piridin-3-il)ciclopropil)carbamato
Figure img0059
[001879] Uma solução de terc-butil (trans)-2-(6-bromopiridin-3- il)ciclopropilcarbamato (Intermediário M, 100 mg, 0,32 mmol), carbonato de potássio (132 mg, 0,96 mmol) e ácido 3-trifluorometilben- zenoborônico (72 mg, 0,38 mmol) em CH3CN:H2O (4: 1) (10 mL) foi desgaseificada durante 30 mins. Tetracis trifenilfosfina paládio (37 mg, 0,032 mmol) foi adicionado e desgaseificado durante 10 mins, e a mistura reacional foi aquecida em temperatura de refluxo durante 2 h. Depois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em água gelada (100 mL), extraída com acetato de etila (5 x 40 mL). O extrato combinado foi lavado com água (70 mL), salmoura (70 mL), secado em Na2SO4 anidroso, filtrado e evaporado. O resíduo bruto foi purificado por cro- matografia de coluna (SiO2), usando EtOAc:Éter de petróleo (1:9) para adquirir terc-butil (trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciclo- propilcarbamato (70 mg, 58,3%) como um sólido branco.
[001880] 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1,26 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 2,10 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 4,86 (br, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,65 (t, 2H), 8,14 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,54 (s, 1H). MS (M+H): 379,1.Intermediário AF: Dicloridrato de (trans)-2-(6-(3-(trifluoro- metil)fenil)piridin-3-il)ciclopropanamina
Figure img0060
[001881] HCl em dietil éter (5 mL) foi adicionado a uma solução de terc-butil (trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciclopropilcarba- mato (Intermediário AE, 70 mg, 0,185 mmol) em dietil éter (10 mL) a 0°C lentamente gota a gota durante um período de 10 mins, e em seguida agitado durante 2 h. Depois da conclusão, a mistura reacional foi filtrada sob atmosfera inerte e lavada com hexano (10 mL), EtOAC (5 mL), e secada sob pressão reduzida para adquirir dicloridrato de (trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciclopropanamina (50 mg, 86,2%) como um pó amarelo pálido.
[001882] 1H-NMR (D2O) δ (ppm): 1,52 (q, 1H), 1,63 (quin, 1H), 2,66 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,61 (s, 1H). MS (M+H): 279,1. Intermediário AG: terc-butil ((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'- bifenil]-4-il)ciclopropil)carbamato
Figure img0061
[001883] Uma solução de terc-butil (trans)-2-(4-bromofenil)ciclo- propilcarbamato (Intermediário R, 1 g, 3,2 mmol), carbonato de potássio (1,31 g, 9,6 mmol) e ácido 3-(trifluorometil)fenilborônico (0,73 g, 3,8 mmol) em acetonitrila:água (4:1) foi desgaseificada durante 30 mins. Tetracis trifenilfosfina paládio (36 mg, 0,032 mmol) foi em seguida adi-cionado, desgaseificado novamente durante 10 mins, e a mistura rea- cional foi aquecida em temperatura de refluxo durante 5 h. Depois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em água gelada (50 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (70 mL), salmoura (70 mL), secados em Na2SO4 anidroso, e em seguida filtrados e evaporados. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2), usando EtOAc: Éter de petróleo (2:8) para adquirir terc-butil ((trans)-2-(3'- (trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)carbamato (0,8 g, 66%) como um sólido branco.Intermediário AH: Cloridrato de (trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'- bifenil]-4-il)ciclopropanamina
Figure img0062
[001884] HCl em dietil éter (3 mL) foi adicionado gota a gota lentamente a uma solução de terc-butil ((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'- bifenil]-4-il)ciclopropil)carbamato (Intermediário AG, 200 mg, 0,53 mmol) em dietil éter (5 mL) a 10°C durante um perío do de 10 min, e em seguida agitado durante 4 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi triturado com hexano (5 mL), dietil éter (5 mL) e secado sob pressão reduzida para adquirir cloridrato de (trans)- 2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanamina (140 mg, 77,8%) como um sólido branco.
[001885] 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,27 (q, 1H), 1,46 (quin, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,69 (m, 4H), 7,96 (m, 2H),8,53 (s, 1H), 8,61 (br, 2H). MS (M+H): 278,3Intermediário AI: (1R, 2S)-2-fenilciclopropanamina
Figure img0063
[001886] Ácido L (+) tartárico (15,7 g, 0,105 mmol) foi adicionado a uma solução de (trans)-2-fenilciclopropanamina (14 g, 0,105 mol) em EtOH (150 mL) a 0°C e agitado em RT durante 1 h. De pois da conclusão, o sólido foi filtrado e secado para proporcionar sal de tartarato (28 g, 94,2%). O sal foi apreendido em Isopropanol: água (3:1) (260 mL) e agitado a 70°C durante 2 h. A solução clara foi per mitida resfriar em RT. O sólido separado foi coletado por filtração, apreendido em água (100 mL), basificado com solução de NaHCO3 e extraído com EtOAc (2 x 150 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (150 mL), salmoura (150 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados para proporcionar (1R, 2S)-2-fenilciclopropanamina (4,7 g, 67,1%).Intermediário AJ: (1S, 2R)-2-fenilciclopropanamina,
Figure img0064
[001887] Ácido D (-) tartárico (6,7 g, 45,1 mmol) foi adicionado a uma solução de (1S, 2R)-2-fenilciclopropanamina (bruto da reação para ad-quirir o Intermediário AI) (6 g, 45,1 mmol) em EtOH (60 mL), a 0°C e agitado em RT durante 1 h. Depois da conclusão, o sólido foi filtrado e secado para proporcionar sal de tartarato (12 g, 94,4%). O sal foi a-preendido em Isopropanol: água (3: 1) (120 mL) e agitado a 70°C durante 2 h. A solução clara foi permitida resfriar em RT. O sólido separado foi coletado por filtração, apreendido em água (75 mL), basificado com solução de NaHCO3, e extraído com EtOAc (2 x 75 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (100 mL), salmoura (100 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados para proporcionar (1S, 2R)-2-fenilciclopropanamina (3 g, 50%).Intermediário AK: 4-((2-metoxietóxi)metóxi)benzaldeído
Figure img0065
[001888] 4-hidroxibenzaldeído (50 g, 409 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado gota a gota e lentamente durante um período de 30 min a uma suspensão de hidreto de sódio (19,6 g, 817 mmol) em THF (750 mL) a 0° C e agitado durante 15 min, seguido por ad ição de 1- (clorometóxi)-2-metoxietano (cloreto de MEM, 61,10 g, 490 mmol) a 0°C. A mistura reacional foi agitada em RT durante 30 min e, depois da conclusão, vertida em água gelada (500 mL) e extraída com EtOAc (2 x 750 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água gelada (500 mL), salmoura (500 mL), secados em Na2SO4 ani- droso, filtrados e concentrados proporcionando 4-((2-metoxietó- xi)metóxi)benzaldeído (52 g, 60%) como um líquido amarelo pálido. O bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação.Intermediário AL: (E)-etil 3-(4-((2-metoxietóxi)metóxi)fenil)acrilato
Figure img0066
[001889] Trietilfosfonoacetato (66,53 g, 296,8 mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butóxido de potássio (33,3 g, 296,8 mmol) em THF seco (500 mL) a -5°C e agitado durante 30-45 mi n à mesma temperatura. Em seguida, uma solução de 4-((2-metoxietóxi)me- tóxi)benzaldeído (Intermediário AK, 52 g, 247 mmol) em THF seco (100 mL) foi adicionada gota a gota durante um período de 15 min a - 5°C e agitada durante 30 min à mesma temperatura. D epois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em água gelada (600 mL) e extraída com EtOAc (2 x 600 mL). Os extratos combinados foram lavados com NaHCO3 aq. saturado (300 mL), água (300 mL), salmoura (300 mL) e secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e concentrados produzindo (E)-etil 3-(4-((2-metoxietóxi)metóxi)fenil)acrilato bruto (58 g, 83%) como um líquido viscoso grosso. O produto bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação.Intermediário AM: (Trans)-etil 2-(4-((2-metoxietóxi)metóxi)fenil)ci- clopropanocarboxilato
Figure img0067
[001890] Iodeto de trimetilsulfoxônio (53,7 g, 244 mmol) foi adicionado em porções durante um período de 20 min a uma suspensão de hidreto de sódio (9,58 g, 399 mmol) em DMSO seco (143 mL) e agitado em RT durante 1 h, até que uma solução clara tenha sido formada. Uma solução de (E)-etil 3-(4-((2-metoxietóxi)metóxi)fenil)acrilato (Intermediário AL, 58 g (2 x 29 g), 207 mmol) em DMSO seco (20 mL) foi adicionada gota a gota e agitada em RT durante 30 min. Depois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em água gelada (500 mL) e extraída com EtOAc (2 x 500 mL). Os extratos combinados foram lavados com água gelada (2 x 250 mL), salmoura (250 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e concentrados produzindo (trans)-etil 2-(4- ((2-metoxietóxi)metóxi)fenil)ciclopropanocarboxilato (35 g, 57%) como um líquido marrom. O produto bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação.Intermediário AN: Ácido (trans)-2-(4-((2-metoxietóxi)me- tóxi)fenil)ciclopropanocarboxílico
Figure img0068
[001891] Solução de NaOH a 4N (175 mL) foi adicionada a uma solução de (trans)-etil 2-(4-((2-metoxietóxi)metóxi)fenil)ciclopro- panocarboxilato (Intermediário AM, 35 g, 118,9 mmol) em metanol (350 mL) e agitada em RT durante 6 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi apreendido em água (150 mL), acidificado com HCl a 4N e extraído com EtOAc (2 x 400 mL). Os extratos combinados foram lavados com água gelada (200 mL), salmoura (200 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e concentrados para produzir ácido (trans)-2-(4-((2-metoxietóxi)metóxi)fenil)ciclopropa- nocarboxílico (30 g, 95%) como um marrom líquido viscoso espesso. O produto bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação.Intermediário AO: (Trans)-2-(4-((2-metoxietóxi)metóxi)fenil)ciclopropanocarbonilazida
Figure img0069
[001892] Etil cloroformato (14,73 g, 135,73 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido (trans)-2-(4-((2-metoxietóxi)metóxi)fenil)ciclopro- panocarboxílico (Intermediário AN, 30 g, 112,6 mmol) e TEA (23,14 mL, 168,9 mmol) em acetona (300 mL) a -20°C e agita do a mesma temperatura durante 1 h. Em seguida, uma solução de NaN3 (14,64 g, 225,2 mmol) em água (15 mL) foi adicionada e agitada durante 30 min em RT. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado, e o resíduo bruto foi dissolvido em acetato de etila (2 x 300 mL), lavado com água (200 mL), salmoura (200 mL), secado em Na2SO4 anidroso, filtrado e concentrado para produzir (trans)-2-(4-((2-metoxietóxi)me- tóxi)fenil)ciclopropanocarbonilazida (30,5 g, 93%). O produto bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação.Intermediário AP: Terc-butil ((trans)-2-(4-((2-metoxietóxi)metóxi)fenil)ciclopropil)carbamato
Figure img0070
[001893] Uma solução de (trans)-2-(4-((2-metoxietóxi)metóxi)fe- nil)ciclopropanocarbonilazida (Intermediário AO, 30,5 g, 104,7 mmol) em terc-butanol (305 mL) foi aquecida a 90°C durant e 16 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi apreendido em água (300 mL) e extraído com EtOAc (2 x 300 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (200 mL), salmoura (200 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e concentrados. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, EtOAc/éter de petróleo 1:9) proporcionando terc-butil ((trans)-2-(4-((2-metoxietóxi)metó- xi)fenil)ciclopropil) carbamato (25 g, 71%) como um sólido branco.Intermediário AQ: cloridrato de 4-((trans)-2-aminociclopropil)fenol
Figure img0071
[001894] HCl em 1,4-dioxano (125 mL) foi adicionado a uma solução de terc-butil ((trans)-2-(4-((2-metoxietóxi)metóxi)fenil)ciclopro- pil)carbamato (Intermediário AP, 25 mg, 74,18 mmol) em 1,4-dioxano (250 mL) a 10°C e agitado em RT durante 16 h. Depoi s da conclusão, o solvente foi evaporado, e o resíduo sólido foi triturado com Et2O, filtrado e secado proporcionando cloridrato de 4-((trans)-2-aminoci- clopropil)fenol (13 g, 95%) como um sólido marrom.Intermediário AR: Terc-butil ((trans)-2-(4-hidroxifenil)ciclopro- pil)carbamato
Figure img0072
[001895] K2CO3 (20,36 g, 147,56 mmol) e (Boc)2O (16,8 mL, 70,27 mmol) foi adicionado a uma solução de cloridrato de 4-((trans)-2- aminociclopropil)fenol (Intermediário AQ, 13 g, 70,27 mmol) em 1,4- dioxano (78 mL) e água (195 mL) e agitada em RT durante 16 h. Depois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em água (300 mL) e extraída com EtOAc (2 x 200 mL). Os extratos combinados foram la-vados com água (75 mL), salmoura (75 mL), secados em Na2SO4 ani- droso, filtrados e concentrados. O resíduo bruto foi purificado por cro- matografia de coluna (SiO2, EtOAc/éter de petróleo 3:7) proporcionando terc-butil ((trans)-2-(4-hidroxifenil)ciclopropil)carbamato (14 g, 80%) como um marrom líquido viscoso espesso.Intermediário AS: Terc-butil ((trans)-2-(4-((2-fluorobenzil)óxi)fenil)ciclopropil)carbamato
Figure img0073
[001896] Brometo de 2-fluorobenzila (5,83 mL, 48,13 mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butil ((trans)-2-(4-hidroxifenil)ciclo- propil)carbamato (Intermediário AR, 10,0 g, 40,11 mmol) e K2CO3 (11,07 g, 80,22 mmol) em DMF seco (100 mL) a 0°C e agitado em RT durante 18 h. Depois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em água gelada (350 mL) e extraída com EtOAc (2 x 200 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (2 x 100 mL), salmoura (100 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados. O bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2) usando EtOAc: éter de petróleo (1: 3) para proporcionar terc-butil ((trans)-2-(4-((2- fluorobenzil)óxi)fenil)ciclopropil)carbamato (7,3 g, 51,01%) como um sólido esbranquiçado.Intermediário AT: (Trans)-2-(4-((2-fluorobenzil)óxi)fenil)ciclopro- panamina
Figure img0074
[001897] HCl em 1,4-dioxano (50 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução de terc-butil ((trans)-2-(4-((2-fluorobenzil)óxi)fenil)ci- clopropil)carbamato (Intermediário AS, 7,3 g, 20,16 mmol) em 1,4- dioxano (100 mL) a 0°C e agitado em RT durante 12 h . Depois da con-clusão, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi apreendido em água, basificado com NaHCO3 e extraído com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (50 mL), salmoura (50 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados para proporcionar (trans)-2-(4-((2-fluorobenzil)óxi)fenil)ciclopropanamina (4,3 g, 81,90%) como um sólido esbranquiçado.Intermediário AU: (Trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropanamina
Figure img0075
[001898] Em uma solução de terc-butil trans-2-(4-bromofe- nil)ciclopropilcarbamato (Intermediário R, 10 g, 32,05 mmol) em 1,4- dioxano (100 mL) a 10°C foi adicionado HCl em dioxa no (50 mL) e agi-tada em RT durante 20 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi apreendido em água gelada, basificado com NaHCO3 aq. saturado e extraído com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos combinados foram lavados com água, salmoura, secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e concentrados para proporcionar (trans)-2-(4- bromofenil)ciclopropanamina (6,2 g, 91,5%). O bruto foi usado na pró-xima etapa sem outra purificação.Intermediário AV: (Terc-butil 4-((((trans)-2-(4-bromofe-nil)ciclopropil)amino)metil)piperidina-1-carboxilato
Figure img0076
[001899] Terc-butil 4-formilpiperidina-1-carboxilato (602 mg, 2,83 mmol) e AcOH (169,8 mg, 2,83 mmol) foram adicionados a uma solução de trans 2-(4-bromofenil)ciclopropanamina (Intermediário AU, 600 mg, 2,83 mmol) em DCE (12 mL) e agitados durante 5 min.. A mistura reacional foi em seguida resfriada a 0°C e triacetoxiboroidreto de sódio (1,07 g, 5,09 mmol) foi adicionado e agitado em RT durante 5 h. Depois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em água gelada e extraída com DCM (2 x 50 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (50 mL), salmoura (50 mL) e secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados. O bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2) usando EtOAc: éter de petróleo (2:8) para proporcionar terc-butil 4-((((trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)amino)metil)piperidina- 1-carboxilato (630 mg, 54,45%) como líquido pastoso.Intermediário AW: (Terc-butil 4-((((trans)-2-(4-bromofe-nil)ciclopropil)(terc-butoxicarbonil)amino)metil)piperidina-1- carboxilato
Figure img0077
[001900] NaOH (246 mg, 6,17 mmol) e Boc2O (839 mg, 3,85 mmol) foram adicionados a uma solução de terc-butil 4-((((trans)-2-(4- bromofenil)ciclopropil)amino)metil)piperidina-1-carboxilato (Intermediário AV, 630 mg, 1,54 mmol) em 1,4-dioxano (13 mL) e agitados em RT durante 16 h. Depois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em água, e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (50 mL), salmoura (50 mL) e secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados. O bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2) usando EtOAc: éter de petróleo (1:9) para proporcionar (Terc-butil 4-((((trans)-2-(4-bromofenil)ciclo- propil)(terc-butoxicarbonil)amino)metil)piperidina-1-carboxilato (600 mg, 76,53%) como líquido pastoso.Intermediário AX: Terc-butil 4-metilenopiperidina-1-carboxilato o I
Figure img0078
[001901] t-BuOK (4,2 g, 37,63 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de brometo de metiltrifenilfosfônio (12,5 g, 35,13 mmol) em Et2O seco (40 mL) a 0°C e agitada a 0°C durante 30 min s. Em seguida, uma solução de terc-butil 4-oxopiperidina-1-carboxilato (5 g, 25,09 mmol) em Et2O seco (25 mL) foi adicionada e agitada em RT durante 16 h. Depois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em solução de NH4Cl saturada (25 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (30 mL), salmoura (30 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2) usando E- tOAc: éter de petróleo (5: 95) para adquirir terc-butil 4-metilenopi- peridina-1-carboxilato (3,8 g, 76,76%) como um sólido branco.Intermediário AY: Terc-butil 1,1-dicloro-2-oxo-7-azaespiro[3.5]no- nano-7-carboxilato
Figure img0079
[001902] Par de Zn-Cu (15,6 g, 121,74 mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butil 4-metilenopiperidina-1-carboxilato (Intermediário AX, 2 g, 10,14 mmol) em Dietil éter (20 mL) seguido pela adição de cloreto de tricloroacetila (10,14 g, 55,77 mmol) em Dimetoxietano (10 mL) em RT e agitado durante 16 h. Depois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em solução de NaHCO3, filtrada por celite e extraída com EtOAc (2 x 30 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (20 mL), salmoura (20 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados para adquirir terc-butil 1,1-dicloro-2-oxo-7- azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato (3 g bruto, 96%). O bruto foi levado à próxima etapa sem outra purificação.Intermediário AZ: Terc-butil 2-oxo-7-azaespiro[3.5]nonano-7- carboxilato
Figure img0080
[001903] Pó de zinco (4,5 g, 1,5 equiv em peso) foi adicionado em porções a uma solução de terc-butil 1,1-dicloro-2-oxo-7-azaespi- ro[3.5]nonano-7-carboxilato (Intermediário AY, 3 g, 9,77 mmol) em NH4Cl saturado (1,81 g, 34,20 mmol em Metanol 30 ml) em RT e agitado durante 4 h. Depois da conclusão, a mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de celite, e o solvente foi evaporado. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2) usando E- tOAc: éter de petróleo (10:90) como o eluente para adquirir terc-butil 2- oxo-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato (750 mg, 32,18%) como um sólido branco.Intermediário BA: N-(3-bromo-4-metoxifenil)metanossulfonamida
Figure img0081
[001904] Cloreto de metanossulfonila (55,82 mL, 0,494 mmol) foi a-dicionado a uma solução de 3-bromo-4-metoxianilina (100 mg, 0,494 mmol) em piridina (1 mL) a 0°C e agitada em RT dura nte 2 h. Depois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em água gelada (10 mL) e extraída com EtOAc (2 x 15 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (3 x 10 mL), salmoura (15 mL) e secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2) usando EtOAc:Hexano (3:7) para proporcionar N-(3-bromo-4-metoxifenil)metanossulfonamida (137 mg, 99,2%) como um sólido branco.Intermediário BB: N-(4-metóxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo-rolan-2-il)fenil)metanossulfonamida
Figure img0082
[001905] Uma solução de N-(3-bromo-4-metoxifenil)metanossul- fonamida (Intermediário BA, 136 mg, 0,485 mmol), bispinacoldiborano (147 mg, 0,582 mmol) e KOAc (87,3 mg, 0,89 mmol) em dioxano (5,5 mL) foi desgaseificada durante 30 min, em seguida, PdCl2(dppf)2 (17,7 mg, 0,020 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi aquecida a 100°C durante 3 h. Depois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em água (10 mL), extraída com EtOAc (2 x 15 mL). Os extratos com-binados foram lavados com água (10 mL), salmoura (50 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2) EtOAc: éter de petróleo (1:9) para proporcionar N-(4-metóxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)metanossulfonamida (100 mg, 63,2%) como um sólido branco.Intermediário BC: Terc-butil ((trans)-2-(2'-metóxi-5'-(metilsulfo- namido)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)carbamato
Figure img0083
[001906] K2CO3 (246 mg, 1,923 mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butil (trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropilcarbamato (Intermediário R, 200 mg, 0,641 mmol) e N-(4-metóxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)metanossulfonamida (251 mg, 0,769 mmol) em ACN:água (8:2) (10 mL). A mistura reacional foi desgaseificada com argônio durante 20 min. e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (Pd(PPh3)4) (37 mg, 0,032 mmol) foi em seguida adicionado à mistura reacional e aquecido em refluxo a 90°C durante 4 h. Depois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em água gelada (15 mL) e extraída com EtO- Ac (2 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (15 mL), salmoura (15 mL) e secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2) usando EtOAc: Hexano (20: 80) para adquirir terc-butil ((trans)-2-(2'-metóxi-5'-(metilsulfonamido)- [1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)carbamato (80 mg, 28,9%) como um sólido esbranquiçado.Intermediário BD: cloridrato de N-(4'-((trans)-2-aminociclopropil)- 6-metóxi-[1,1'-bifenil]-3-il)metanossulfonamida
Figure img0084
[001907] HCl em 1,4-dioxano (0,8 ml) foi adicionado a uma solução de terc-butil ((trans)-2-(2'-metóxi-5'-(metilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4- il)ciclopropil)carbamato (Intermediário BC, 80 mg, 0,185 mmol) em 1,4- dioxano (1,6 mL) a 0°C e agitado em RT durante 6 h. Depois da con-clusão, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi triturado com dietil éter (5 mL) seguido por n-hexano (5 mL) para proporcionar cloridrato de N-(4'-((trans)-2-aminociclopropil)-6-metóxi-[1,1'-bifenil]-3- il)metanossulfonamida (55 mg, 80,8%), um sólido amarelo.Intermediário BE: Terc-butil ((trans)-2-(3'-amino-[1,1'-bifenil]-4- il)ciclopropil)carbamato
Figure img0085
[001908] K2CO3 (331 mg, 2,403 mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butil (trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropilcarbamato (Intermediário R, 250 mg, 0,801 mmol) e ácido 3-amino fenil borônico (130,7 mg, 0,961 mmol) em ACN:água (8:2 mL), a mistura reacional foi desgasei- ficada com argônio durante 20 min. e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (Pd(PPh3)4) (9,2 mg, 0,008 mmol) foi em seguida adicionado à mistura reacional e aquecido em refluxo a 90°C durante 4 h. Depois da conclu-são, a mistura reacional foi vertida em água gelada (15 mL) e extraída com EtOAc (2 x 20 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (15 mL), salmoura (15 mL) e secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2) usando EtOAc:Hexano (3:7) para adquirir terc-butil ((trans)-2-(3'-amino-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)carbamato (100 mg, 38,6%) como um sólido amarelo claro.Intermediário BF: Terc-butil ((trans)-2-(3'-(1-metiletilsulfonamido)- [1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)carbamato
Figure img0086
[001909] Cloreto de propano-2-sulfonila (43,9 mg, 0,308 mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butil ((trans)-2-(3'-amino-[1,1'- bifenil]-4-il)ciclopropil)carbamato (Intermediário BE, 100 mg, 0,308 mmol) em piridina (1 mL) a 0°C e agitado em RT dura nte 4 h. Depois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com água, salmoura, secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2) usando EtOAc: éter de petróleo (3:7) para proporcionar terc-butil ((trans)-2-(3'- (1-metiletilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)carbamato (100 mg, 75,75%) como um sólido marrom claro.Intermediário BG: cloridrato de N-(4'-((trans)-2-aminociclopropil)- [1,1'-bifenil]-3-il)propano-2-sulfonamida
Figure img0087
[001910] HCl em 1,4-dioxano (0,5 mL) foi adicionado a uma solução de terc-butil ((trans)-2-(3'-(1-metiletilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclo- propil)carbamato (Intermediário BF, 100 mg, 0,232 mmol) em 1,4- dioxano (1 mL) e agitada em RT durante 16 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado. O resíduo sólido foi triturado com Et2O e secado para proporcionar cloridrato de N-(4'-((trans)-2-aminociclopropil)- [1,1'-bifenil]-3-il)propano-2-sulfonamida (60 mg, 70,58%), como um pó amarelo pálido.Exemplo 1: cloridrato de N-((trans)-2-fenilciclopropil)piperidin-4- amina
Figure img0088
Etapa 1:
[001911] Terc-butil 4-oxopiperidina-1-carboxilato (890 mg, 4,511 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (2,2 g, 11,25 mmol) foram adicionados a uma solução de trans-2-fenilciclopropanamina (500 mg, 3,75 mmol) em DCE (10 mL) a 0°C e agitados em RT du rante 16 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado, o resíduo bruto foi apreendido em água (25 mL) e extraído com EtOAc (2 x 25 mL). Os extratos combinados foram lavados com NaHCO3, água (25 mL), salmoura (25 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados. O bruto foi purificado por cromatografia de coluna usando (SiO2) Me- OH: CHCl3 (2:98) para proporcionar terc-butil 4-(((trans)-2-fenilciclo- propil)amino)piperidina-1-carboxilato (350 mg, 25,4%). Etapa 2:
[001912] HCl em dioxano foi adicionado gota a gota a uma solução de terc-butil 4-(((trans)-2-fenilciclopropil)amino)piperidina-1-carboxilato (150 mg, 0,0473 mol) em 1,4 dioxano a 10°C e agitad o em RT durante 16 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado, o sólido foi triturado com Et2O e secado para proporcionar cloridrato de N-(trans)-2- fenilciclopropil)piperidin-4-amina (80 mg, 84,3%) como sólido esbran-quiçado.
[001913] 1HNMR (400 MHz, DMSO D6) δ : 9,95 (brs, 2H), 9,09 (brs, 1H), 8,88 (brs, 1H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,24-7,17 (m, 3H), 3,49 (s, 1H), 3,40-3,36 (m, 3H), 2,95-2,91 (m, 3H), 2,57 (s, 1H), 2,23 (d, J = 12 Hz, 2H), 1,94-1,90 (m, 2H), 1,61-1,56 (m, 1H), 1,31-1,26 (m, 1H); Massa (M+H): 217,3
[001914] O Exemplo 1 descreve um racêmico, que foi a combinação das duas conformações diferentes quanto ao anel de ciclopropila ((1R,2S e 1S, 2R). A síntese de cada um destes isômeros foi realizada como segue:Exemplo 2: cloridrato de N-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)piperidin-4- amina
Figure img0089
Etapa 1:
[001915] Terc-butil 4-oxopiperidina-1-carboxilato (1,49 g, 7,51 mmol), ácido acético (450 mg 7,51 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (856 mg, 22,53 mmol) foram adicionados a uma solução de (1S, 2R)-2- fenilciclopropanamina (Intermediário AJ, 1 g, 7,51 mmol) em DCE (20 mL) a 0°C e agitados em RT durante 3 h. Depois da conclusão, o sol-vente foi evaporado, o resíduo bruto foi apreendido em água (50 mL), tratado com NaHCO3 e extraído com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (50 mL), salmoura (50 mL), se-cados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados. O bruto foi purificado por cromatografia de coluna usando SiO2 através de eluição E- tOAc:éter de petróleo (3: 7) para proporcionar terc-butil 4-((1S, 2R)-2- fenilciclopropilamino)piperidina-1-carboxilato (1,2 g, 52%).Etapa 2:
[001916] HCl em 1, 4 dioxano (10 mL) foi adicionado a uma solução de terc-butil 4-((1S,2R)-2-fenilciclopropilamino)piperidina-1-carboxilato (1,2 g, 3,78 mmol) em dioxano (12 mL) a 15°C e agitado em RT durante 16 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado. O resíduo sólido foi triturado com Et2O e secado para proporcionar cloridrato de N- ((1S, 2R)-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina (750 mg, 91,4%) como sólido esbranquiçado
[001917] 1HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ: 9,86 (brs, 2H), 9,09 (brs, 1H), 8,80 (brs, 1H), 7,33-7,29 (m, 2H), 7,24-7,17 (m, 3H), 3,49 (s, 1H), 3,40-3,36 (m, 3H), 2,96-2,91 (m, 3H), 2,67 (s, 1H), 2,22 (d, J = 12 Hz, 2H), 1,87 (brs, 2H), 1,55 (brs, 1H), 1,31-1,29 (m, 1H); Massa (M+H): 217,21; [α]D27,6: +72,11 (C=0,5% em DMSO)Exemplo 3: cloridrato de N-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)piperidin-4- amina
Figure img0090
[001918] Este composto foi sintetizado seguido o mesmo procedimento descrito no exemplo 2, porém usando o intermediário AI na Etapa 1, para proporcionar 735 mg (89%) como sólido esbranquiçado
[001919] 1HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ: 9,91 (brs, 2H), 9,03 (brs, 1H), 8,84 (brs, 1H), 7,33-7,29 (m, 2H), 7,24-7,17 (m, 3H), 3,49 (s, 1H), 3,40-3,36 (m, 3H), 2,94-2,88 (m, 3H), 2,55 (s, 1H), 2,23 (d, J = 12 Hz, 2H), 1,90-1,87 (m, 2H), 1,58-1,56 (m, 1H), 1,30-1,27 (m, 1H); Massa (M+H): 217,21; [α]D27,4: -63,82 (C=0,5% em DMSO).
[001920] Os compostos seguintes podem ser sintetizados seguindo a metodologia descrita para o exemplo 1 usando os intermediários cor-respondentes. A Etapa 2 só foi realizada no caso em que o intermediário usado na alquilação redutora (Etapa 1) continha um grupo de proteção Boc (terc-butiloxicarbonil)Exemplo 4: cloridrato de N-((trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopro- pil)piperidin-4-amina
Figure img0091
[001921] 1HNMR (400 MHz, DMSO D6) δ: 9,80 (brs, 2H), 8,97 (brs, 1H), 8,81 (brs, 1H), 7,44-7,37 (m, 3 H), 7,34-7,30 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8 Hz, 2H), 5,08 (s, 2 H), 3,47-3,35 (m, 2H), 2,932,88 (m, 3H), 2,50 brs, 1H), 2,23-2,20 (d, J = 8 Hz, 2H), 1,86-1,84 (m, 2H), 1,49 (brs, 1H), 1,25-1,20 (m, 1H); Massa (M+H): 323,4
[001922] Exemplo 5: Cloridrato de (trans)-2-fenil-N-(piperidin-4- ilmetil)ciclopropanamina
Figure img0092
[001923] 1HNMR (400 MHz, DMSO D6) δ: 9,56 (brs, 2H), 8,91 (brs, 1H), 8,73 (brs, 1H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,24-7,17 (m, 3H), 3,27 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,00-2,83 (m, 5H), 2,59 (brs, 1H), 2,05 (brs, 1H), 1,96 (d, J = 11 Hz, 2H), 1,63-1,59 (m, 1H), 1,46-1,37 (m, 1H), 1,28-1,23 (m, 1H); Massa (M+H): 231,27
Figure img0093
[001924] Exemplo 6: Cloridrato de (trans)-2-fenil-N-(2-(piperidin- 4-il)etil)ciclopropanamina
Figure img0094
[001925] 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7,39-7,31 (m, 2H), 7,23-7,21 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8Hz, 2H), 3,38 (d, J = 4 Hz, 2H), 3,38 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,29-3,21 (m, 2H), 3,00-2,92 (m, 3H), 2,57-2,46 (m, 1H), 1,98 (d, J = 6 Hz, 2 H), 1,57-1,51 (m, 1H), 1,49-1,42 (m, 1H), 1,41-1,31 (m, 3H); Massa: (M+H): 244,9.Exemplo 7: Cloridrato de N-((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fe- nil)piridin-3-il)ciclopropil)tetra-hidro-2H-piran-4-amina
Figure img0095
[001926] 1HNMR (400 MHz, DMSO D6) δ: 8,66 (brs, 1H), 8,66 (brs, 1H), 8,41 (brs, 1H), 8-38 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,727,82 (m, 3H), 3,93 (d, J = 11 Hz, 1H), 3,469-3,46 (m, 1H), 3,32 (t, J = 4 Hz, 2H), 3,12 (s, 1H), 2,70 (s, 1H), 2,09-1,98 (m, 2H), 1,70-1,74 (m, 3H); 1,49-1,46 (m, 1H); Massa (M+H): 363,1Exemplo 8: Cloridrato de (trans)-2-fenil-N-(2-(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)etil)ciclopropanamina
Figure img0096
Etapa 1:
[001927] NaH (108 mg, 2,69 mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butil ((trans)-2-fenilciclopropil)carbamato (300 mg, 1,28 mmol) em DMF seco (12 mL) e agitado em RT durante 4 h, em seguida, 4-(2- bromoetil)tetra-hidro-2H-pirano (281 mg, 1,41 mmol) foi adicionado e agitado em RT durante 2 h. Depois da conclusão, a mistura reacional foi evaporada, em seguida diluída com CH2Cl2 (25 mL) e lavada com uma solução de NH4Cl saturada. A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), secada em Na2SO4 anidroso, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2) usando Hexano:Metil terc-butil éter (60:40) para adquirir terc-butil ((trans)-2- fenilciclopropil)(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)carbamato (314 mg, 71,2%) como um óleo incolorEtapa 2:
[001928] HCl em dietil éter (5 mL) foi adicionado a uma solução de terc-butil ((trans)-2-fenilciclopropil)(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)car- bamato (314 g, 0,91 mmol) em dietil éter (6 mL) e agitado em RT durante 16 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado. O resíduo sólido foi triturado com Et2O e secado para proporcionar Cloridrato de (trans)-2-fenil-N-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)ciclopropanamina (151 mg, 41,8%) como sólido esbranquiçado
[001929] 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7,32-7,29 (m, 2H), 7,23-7,21 (m, 1H), 7,17 (d, J = 8Hz, 2H), 3,92 (dm, J = 4 Hz, 2H), 3,41 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,21 (t, J = 4 Hz, 2H), 2,97-2,90 (m, 1H), 2,52 (brs, 1H), 1,741,60 (m, 5 H), 1,57-1,49 (m, 1H), 1,39-1,24 (m, 3H); Massa: (M+H): 246,3.
[001930] O composto seguinte pode ser sintetizado seguindo a me-todologia descrita para o exemplo 8 usando os intermediários corres-pondentes.Exemplo 9: Cloridrato de (trans)-2-(4'-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)-N-(2- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)ciclopropanamina
Figure img0097
[001931] 1HNMR (400 MHz, DMSO D6) δ: 9,2-9,3 (brs, 2H), 7,67 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,82 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,25 (m, J = 11 Hz, 2H), 3,08 (brs, 2H), 2,99 (brs, 1H), 2,55 (s, 1H), 1,61-1,57. (m, 6H), 1,33-1,30 (m, 1H), 1,12-1,19 (m, 1H); Massa: (M+H): 356,3.
[001932] Os compostos seguintes podem ser sintetizados seguindo a metodologia descrita para o exemplo 1 usando os intermediários apro-priados correspondentes ou reagentes comercialmente disponíveis. A Etapa 2 só foi realizado quando o intermediário usado na alquilação redutora (Etapa 1) continha um grupo de proteção Boc (terc- butiloxicarbonil).Exemplo 10: N-((trans)-2-fenilciclopropil)piperidin-3-amina
Figure img0098
[001933] 1HNMR (400 MHz, D2O) δ: 7,52 (brs, 2H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,30 (brs, 2H), 3,89-3,81 (brm, 2H), 3,56-3,53 (m, 1H), 3,21 (brs, 1H), 3,12-3,02 (m, 2H), 2,61 (brs, 1H), 2,46 (brs, 1H), 2,23-2,17 (m, 1H), 1,93-1,78 (brm, 2H), 1,60 (brs, 2H); Massa (M+H): 217,28. Este composto foi obtido como um sal de cloridrato.Exemplo 11: N-((trans)-2-fenilciclopropil)pirrolidin-3-amina
Figure img0099
[001934] 1HNMR (400 MHz, D2O) δ: 7,57-7,46 (m, 2H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,36-7,31 (m, 2H), 4,39-4,32 (m, 1H), 3,97-3,89 (m, 1H), 3,733,51 (m, 3H), 3,10 (s, 1H), 2,68 (brs, 2H), 2,39-2,31 (m, 1H), 1,63 (brs, 1H), 1,57 (brs, 1H); Massa (M+H): 203,2. Este composto foi obtido como um sal de cloridrato.Exemplo 12: N-((trans)-2-fenilciclopropil)azetidin-3-amina
Figure img0100
H
[001935] 1HNMR (400 MHz, D2O) δ: 7,57-7,46 (m, 2H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,36-7,31 (m, 2H), 4,79-4,72 (m, 1H), 4,55 (brs, 4H), 3,01 (brs, 1H), 2,60 (brs, 1H), 1,63 (brs, 1H), 1,52-1,43 (m, 1H); Massa (M+H): 189,20. Este composto foi obtido como sal de cloridratoExemplo 13: N-((trans)-2-fenilciclopropil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 3-amina
Figure img0101
[001936] 1HNMR (400 MHz, D2O) δ: 7,55-7,44 (brm, 3H), 7,37-7,34 (m, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,94 (s, 1H), 3,23 (s, 1H), 2,76 (brs, 3H), 2,452,34 (brm, 4H), 2,22-2,18 (m, 2H), 1,78 (brs, 1H), 1,72-1,60 (m, 1H); Massa (M+H): 243,30. Este composto foi obtido como um sal de clori- drato.Exemplo 14: N-((trans)-2-fenilciclopropil)-3-azaespi-ro[5.5]undecan-9-amina
Figure img0102
[001937] 1HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ: 9,37 (brs, 2H), 8,53 (brs, 2H), 7,38-7,29 (m, 2H), 7,22-7,18 (m, 3H), 3,18 (brs, 1H), 3,02 (brs, 5H), 2,92 (brs, 1H), 1,92-1,83 (m, 2H), 1,79-1,71 (m, 2H), 1,62-1,42 (m, 7H), 1,38-1,30 (m, 1H), 1,20-1,05 (m, 2H); Massa (M+H): 285,32. Este composto foi obtido como um sal de cloridrato.Exemplo 15: N-((trans)-2-fenilciclopropil)-7-azaespiro[3.5]nonan-2- amina
Figure img0103
[001938] 1HNMR (400 MHz, D2O) δ: 7,45-7,39 (m, 2H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,27-7,21 (m, 2H), 4,11-4,04 (m, 1H), 3,26-3,18 (m, 4H), 2,962,94 (m, 1H), 2,57-2,43 (m, 3H), 2,20-2,15 (m, 2H), 1,98-1,85 (m, 4H), 1,42 (brs, 1H), 1,42-1,37 (m, 1H); Massa (M+H): 257,32. Este composto foi obtido como um sal de cloridrato.Exemplo 16: N-((trans)-2-fenilciclopropil)deca-hidroquinolin-4- amina
Figure img0104
[001939] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,24-10,01 (m, 1H), 9,409,02 (m, 2H), 7,38-7,28 (m, 2H), 7,22-7,18 (m, 3H), 3,81-3,58 (m, 2H), 3,30-3,22 (m, 1H), 2,98-2,74 (m, 2H), 2,33-2,20 (m, 1H), 2,18-1,92 (m, 3H), 1,85-1,64 (m, 4H), 1,48-1,30 (m, 3H), 1,28-1-18 (m, 2H); Massa (M+H): 271,31. Este composto foi obtido como um sal de cloridrato.Exemplo 17: N-((trans)-2-(piridin-3-il)ciclopropil)piperidin-4-amina
Figure img0105
[001940] 1HNMR (300 MHz, D2O) δ: 8,78-8,62 (m, 2H), 8,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,08-8,01 (m, 1H), 3,82-3,77 (m, 1H), 3,66-3,62 (m, 1H), 3,36-3,30 (m, 2H), 3,11-3,02 (m, 2H), 2,86-2,82 (m, 1H), 2,46-2,31 (m, 2H), 2,03-1,65 (m, 4H); Massa (M+H): 218,00. Este composto foi obtido como um sal de cloridrato.Exemplo 18: N-((trans)-2-(tiazol-5-il)ciclopropil)piperidin-4-amina
Figure img0106
[001941] 1HNMR (400 MHz, D2O) δ: 9,24 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 3,753,65 (m, 1H), 3,58-3,52 (m, 2H), 3,19-3,04 (brm, 3H), 2,83 (brs, 1H), 2,43-2,39 (m, 2H), 1,97-1,85 (brm, 2H), 1,77-1,72 (m, 1H), 1,59-1,52 (m, 1H); Massa (M+H): 224,21. Este composto foi obtido como um sal de cloridrato.Exemplo 19: N-(2-(o-tolil)ciclopropil)piperidin-4-amina
Figure img0107
[001942] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,13 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,19-7,12 (m, 3H), 7,01 (s, 1H), 3,49 (s, 1H), 3,34 (s, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,72-2,69 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,29-2,25 (m, 2H), 1,99-1,91 (m, 2H), 1,57 (q, J = 5,8 Hz, 1H), 1,80 (q, J = 6,8 Hz, 1H); Massa (M+H): 231,3. Este composto foi obtido como um sal de cloridrato.Exemplo 20: N-(2-(2-fluorofenil)ciclopropil)piperidin-4-amina
Figure img0108
[001943] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,04 (s, 2H), 9,09 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,32-7,25 (m, 1H), 7,22-7,11 (m, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,04 (s, 1H), 2,93 (s, 2H), 2,71 (s, 1H), 2,23 (s, 2H), 1,89 (s, 2H), 1,60 (s, 1H), 1,32 (s, 1H); Massa (M+H): 235,3. Este composto foi obtido como um sal de cloridrato.Exemplo 21: N-(2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil)piperidin-4-amina
Figure img0109
[001944] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,41 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,39-7,22 (m, 2H), 7,06 (brs, 1H), 3,36 (brs, 3H), 2,93 (brs, 2H), 2,57-2,53 (m, 1H), 2,14 (brs, 2H), 1,70 (brs, 2H), 1,43 (s, 1H), 1,33 (s, 1H); Massa (M+H): 253,19. Este composto foi obtido como um sal de cloridrato.Exemplo 22: N-(2-(4-metoxifenil)ciclopropil)piperidin-4-amina
Figure img0110
[001945] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,83 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,38 (brs, 1H), 2,93-2,85 (m, 3H), 2,33-2,30 (m, 2H), 1,87 (brs, 2H), 1,50 (s, 1H), 1,24-1,21 (m, 1H); Massa (M+H): 247,28. Este composto foi obtido como um sal de cloridrato.Exemplo 23: 4-(2-(piperidin-4-ilamino)ciclopropil)fenol
Figure img0111
[001946] 1HNMR (400 MHz, D2O) δ: 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,74-3,67 (m, 1H), 3,61-3,57 (m, 2H), 3,15-3,07 (m, 2H), 2,94-2,90 (m, 1H), 2,49-2,41 (m, 3H), 1,94-1,88 (m, 2H), 1,50-1,38 (brm, 2H); Massa (M+H): 233,19. Este composto foi obtido como um sal de cloridrato.Exemplo 24: N-(2-(naftalen-2-il)ciclopropil)piperidin-4-amina
Figure img0112
[001947] 1HNMR (400 MHz, D2O) δ: 7,94-7,88 (m, 3H), 7,72 (s, 2H),7,57-7,54 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,74-3,73 (m, 1H), 3,613,57 (m, 2H), 3,12-3,09 (m, 3H), 2,70-2,68 (m, 1H), 2,46-2,44 (m, 2H), 1,97-1,91 (m, 2H), 1,64-1,60 (m, 1H); Massa (M+H): 267,22. Este composto foi obtido como um sal de cloridrato.Exemplo 25: N-(2-metil-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina
Figure img0113
[001948] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,97 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,34 (s, 4H), 7,23 (s, 1H), 3,55 (s, 1H), 3,293,24 (m, 1H), 2,95 (s, 2H), 2,76 (s, 1H), 2,38-2,29 (m, 2H), 1,97 (brs, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,44-1,40 (m, 1H), 1,34-1,31 (m, 1H); Massa (M+H): 231,3. Este composto foi obtido como um sal de cloridrato.Exemplo 26: (Trans)-2-fenil-N-(pirrolidin-3-ilmetil)ciclopropana- mina
Figure img0114
[001949] 1HNMR (400 MHz, D2O) δ: 7,46-7,38 (m, 2H), 7,37-7,29 (m, 1H), 7,22-7,18 (m, 2H), 3,64-3,59 (m, 1H), 3,51-3,23 (brm, 4H), 3,07-3,02 (brm, 2H), 2,80-2,76 (m, 1H), 2,57 (brs, 1H), 2,36-2,32 (m, 1H), 1,84-1,78 (m, 1H), 1,58 (brs, 1H), 1,47-1,41 (brm, 1H); Massa (M+H): 217,3. Este composto foi obtido como um sal de cloridrato.Exemplo 27: (Trans)-2-(4-((2-fluorobenzil)óxi)fenil)-N-(piperidin-4- ilmetil)ciclopropanamina
Figure img0115
[001950] 1HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ: 9,37 (s, 2H), 8,80 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46-7,39 (m, 1H), 7,25 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,27-3,21 (m, 2H), 3,02 (s, 2H), 2,91-2,80 (m, 3H), 2,52-2,48 (m, 1H), 2,02 (s, 1H), 1,94-1,99 (m, 2H), 1,52 (s, 1H), 1,41-1,32 (s, 2H), 1,221,18 (s, 1H); Massa (M+H): 416,18. Este composto foi obtido como um sal de cloridrato.Exemplo 28: (Trans)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(3'-(trifluorometil)- [1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanamina
Figure img0116
[001951] 1HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ: 9,52-9,23 (brm, 3H), 8,78 (brs, 2H), 8,45 (brs, 2H), 7,98-7,94 (m, 2H), 7,70-7,63 (m, 4H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,3 (brs, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,91-2,83 (m, 2H), 2,622,54 (m, 1H), 2,01-1,92 (m, 3H), 1,6 (brs, 1H), 1,42-1,25 (m, 3H); Massa (M+H): 375,30. Este composto foi obtido como um sal de cloridrato. Exemplo 29: N-(6-metóxi-4'-((trans)-2-(piperidin-4-ilamino)ciclo- propil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metanossulfonamida
Figure img0117
[001952] 1HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ: 10,01 (s, 2H), 9,48 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,19-7,08 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,51 (brs, 1H), 3,08-2,95 (m, 6H), 2,82 (s, 1H), 2,28-2,21 (m, 2H), 1,97 (s, 2H); Massa (M+H): 416,18. Este composto foi obtido como um sal de cloridrato.Exemplo 30: N-(4'-((trans)-2-(piperidin-4-ilamino)ciclopropil)-[1,1'- bifenil]-3-il)propano-2-sulfonamida
[001953] 1HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ: 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52-7,47 (m, 3H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 3,76-3,70 (m, 1H), 3,623,58 (m, 2H), 3,49-3,43 (m, 1H), 3,15-3,03 (m, 3H), 2,58-2,55 (m, 1H), 2,46-2,43 (m, 2H), 1,97-1,94 (m, 2H), 1,62-1,51 (m, 2H), 1,39-1,29 (2s, 6H); Massa (M+H): 414,22. Este composto foi obtido como um sal de cloridrato.Exemplo 31: (Trans)-N-(azetidin-3-ilmetil)-2-fenilciclopropanamina
Figure img0118
[001954] 1HNMR (400 MHz, D2O) δ: 7,48-7,41 (m, 2H), 7,40-7,35 (m, 1H), 7,27-7,21 (m, 2H), 4,28 (brs, 2H), 4,09-4,04 (m, 2H), 3,60-3,58 (m, 2H), 3,46-3,42 (m, 1H), 2,98 (s, 1H), 2,54 (s, 1H), 1,55 (brs, 1H), 1,46-1,40 (brm, 1H); Massa (M+H): 203,17.
[001955] A Etapa 2 (desproteção de Boc) foi realizada com TFA em diclorometano, e o composto foi obtido como um sal de trifluoroaceta- to.Exemplo 32: 1-(metilsulfonil)-N-((trans)-2-fenilciclopropil)pipe- ridin-4-amina
Figure img0119
[001956] 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,28-7,23 (m, 2H), 7,18-7,14 (m, 1H), 7,01 (d, J = 7,2 Hz, 2H),3,70-3,67 (m, 2H), 2,84-2,76 (m, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,33-2,29 (m, 1H), 2,02-1,97 (m, 2H), 1,88-1,84 (m, 1H), 1,54-1,48 (m, 2H), 1,09-0,99 (m, 2H); Massa (M+H): 295,12.
[001957] Este composto foi obtido como amina livre.Exemplo 33: 1-(4-(((trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)ami-no)piperidin-1-il)etanona
Figure img0120
[001958] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,11-4,07 (m, 1H), 3,71-3,67 (m, 1H), 3,03 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,76-2,67 (m, 2H), 2,20 (s, 1H), 1,96 (brs, 2H), 1,761,71 (m, 3H), 1,21-0,95 (m, 4H); Massa (M+H): 337,05. Este composto foi obtido como amina livreExemplo 34: 4-(((trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)amino)piperi- dina-1-carboxamida
Figure img0121
[001959] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,83 (s, 2H), 3,77 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 2,732,62 (m, 4H), 2,32-2,18 (m, 1H), 1,77-1,67 (m, 3H), 1,14-1,12 (m, 2H), 0,98-0,93 (m, 2H); Massa (M+H): 337,99. Este composto foi obtido como amina livreExemplo 35: N-((trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)tetra-hidro-2H- piran-4-amina-CODE>>
[001960] 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,96 (dm, J = 11,6 Hz, 2H), 3,42-3,35 (m, 2H), 2,86-2,79 (m, 1H), 2,32-2,28 (m, 1H), 1,86-1,81 (m, 3H), 1,48-1,37 (m, 2H), 1,12-1,07 (m, 1H), 0,99-0,94 (m, 1H); Massa (M+H): 296,10. Este composto foi obtido como amina livreExemplo 36: 2,2,6,6-tetrametil-N-((trans)-2-fenilciclopropil)pi- peridin-4-amina
Figure img0122
[001961] 1HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ: 8,70 (vbrs, 1H), 7,70 (vbrs, 1H), 7,25-7,21 (m, 2H), 7,18-7,09 (m, 1H), 7,08-7,03 (m, 3H), 3,08 (m, 1H), 2,24 (s, 1H), 1,92-1,79 (brm, 3H), 1,33-1,14 (brm, 13H), 0,98-0,94 (s, 2H); Massa (M+H): 273,30. Este composto foi obtido como amina livre. O reagente usado na Etapa 1 (alquilação redutora) foi diretamente 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona.Exemplo 37: 1-metil-N-((trans)-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina
Figure img0123
A
[001962] 1HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ: 10,60 (brs, 1H), 9,98 (brs, 2H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,23-7,18 (m, 3H), 3,56-3,38 (m, 3H), 3,02-2,96 (m, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,57 (brs, 1H), 2,28 (brs, 2H), 2,05 (brs, 2H), 1,58 (brs, 1H), 1,28 (m, 1H); Massa (M+H): 231,22. Depois da Etapa 1 (alquilação redutora), o composto foi tratado com HCl em 1,4-dioxano para proporcionar o sal de cloridrato correspondente.Exemplo 38: 1-isopropil-N-((trans)-2-fenilciclopropil)piperidin-4- amina
Figure img0124
[001963] 1HNMR (400 MHz, D2O) δ: 7,44-7,41 (m, 2H), 7,39-7,35(m, 1H), 7,26-7,21 (m, 2H), 3,75-3,57 (brm, 4H), 3,21-3,13 (m, 2H), 3,03 (s, 1H), 2,58-2,51 (m, 3H), 2,07-1,97 (m, 2H), 1,58-1,51 (m, 2H), 1,36 (2s, 6H); Massa (M+H): 259,30. Depois da Etapa 1 (alquilação redutora), o composto foi tratado com HCl em 1,4-dioxano para proporcionar o sal de cloridrato correspondente.Exemplo 39: N-((trans)-2-fenilciclopropil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-amina
Figure img0125
[001964] 1HNMR (400 MHz, D2O) δ: 7,44-7,41 (m, 2H), 7,39-7,35(m, 1H), 7,26-7,21 (m, 2H), 4,05-3,96 (brm, 2H), 3,82-3,68 (brm, 3H), 3,23 (brs, 2H), 3,06-3,02 (m, 1H), 2,61 (brs, 1H), 2,51 (brs, 2H), 2,10 (brs, 2H), 1,61-1,45 (m, 2H); Massa (M+H): 299,30. Depois da Etapa 1 (al- quilação redutora), o composto foi tratado com HCl em 1,4-dioxano para proporcionar o sal de cloridrato correspondente.Exemplo 40: N-((trans)-2-fenilciclopropil)-1-(piridin-4-il)piperidin-4- amina
Figure img0126
[001965] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,71 (brs, 2H), 8,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,34 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,62 (brs, 1H), 3,28-3,18 (m, 2H), 2,98 (s, 1H), 2,67-2,55 (m, 2H), 2,50-2,49 (m, 2H), 2,32-2,18 (m, 2H), 1,69-1,74 (m, 2H), 1,56 (s, 1H), 1,35-1,30 (m, 1H); Massa (M+H): 294,3. Depois da Etapa 1 (alquilação redutora), o composto foi tratado com HCl em 1,4-dioxano para proporcionar o sal de cloridrato correspondente.Exemplo 41: 4-(((trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)amino)tetra- hidro-2H-tiopiran1,1-dióxido
Figure img0127
[001966] 1HNMR (400 MHz, D2O) δ: 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,75-3,68 (m, 1H), 3,44-3,35 (m, 4H), 3,01 (s, 1H), 2,62-2,58 (m, 2H), 5,53-2,48 (m, 1H), 2,31-2,21 (m, 2H), 1,58-1,41 (m, 2H); Massa (M+H): 344,05. Depois da Etapa 1 (alquilação redutora), o composto foi tratado com HCl em 1,4-dioxano para proporcionar o sal de cloridrato correspondente.Exemplo 42: (Trans)-2-(4-ciclopropilfenil)-N-(piperidin-4-ilmetil)ci- clopropanamina
Figure img0128
Etapa 1:
[001967] Uma solução de terc-butil 4-((((trans)-2-(4-bromofe- nil)ciclopropil)(terc-butoxicarbonil)amino)metil)piperidina-1-carboxilato (Intermediário AW, 500 mg, 0,98 mmol), ácido ciclopropil borônico (101 mg, 1,17 mmol) e K2CO3 (405 mg, 2,94 mmol) em ACN:H2O (4:1) (10 mL) foi desgaseificada durante 30 minutos, em seguida Pd (PPh3)4 (56 mg, 0,049 mmol) foi adicionado e aquecido em refluxo durante 16 h. Depois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em água e extraída com EtOAc (2 x 25 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (25 mL), salmoura (25 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados. O bruto foi purificado por HPLC Preparativa para proporcionar terc-butil 4-(((terc-butoxicarbonil)((trans)-2-(4- ciclopropilfenil)ciclopropil)amino)metil)piperidina-1-carboxilato (120 mg) como um sólido branco.Etapa 2:
[001968] HCl em 1,4-dioxano (1 mL) foi adicionado a uma solução de terc-butil 4-(((terc-butoxicarbonil)((trans)-2-(4-ciclopropilfenil)ciclo- propil)amino)metil)piperidina-1-carboxilato (120 mg, 0,23 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) a 10°C e agitado em RT durante 1 6 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado. O sólido foi triturado com Et2O e secado para proporcionar (trans)-2-(4-ciclopropilfenil)-N-(piperidin-4- ilmetil)ciclopropanamina como um sal de cloridrato (80 mg), um sólido branco.
Figure img0129
[001969] 1HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ: 9,49 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,06-6,98 (m, 4H), 3,40-3,34 (m, 2H), 2,98 (s, 2H), 2,892,80 (m, 3 H), 2,08-1,82 (m, 4H), 1,59-1,53 (m, 1H), 1,47-1,38 (m, 2H), 1,18-1,22 (m, 1H), 0,95-0,84 (m, 2H), 0,75-0,62 (m, 2H); Massa (M+H): 271,29.
[001970] Os compostos seguintes podem ser sintetizados seguindo a metodologia descrita para o exemplo 42 usando os intermediários cor-respondentes ou reagentes comercialmente disponíveis.Exemplo 43: (Trans)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(4-(piridin-3-il)fenil)ci- clopropanamina
Figure img0130
Figure img0131
[001971] 1HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ: 9,16 (s, 1H), 8,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,82-8,80 (m, 2H), 8,16-8,12 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,45 (d, J =13,2 Hz, 2H), 3,23-3,01 (m, 5H), 2,76-2,68 (m, 1H), 2,19 (s, 1H), 2,08 (brd, J = 12,8Hz, 2H), 1,741,68 (m, 1H), 1,62-1,43 (m, 1H); Massa (M+H): 308,24. Este composto foi obtido como sal de cloridratoExemplo 44: (Trans)-2-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)-N-(piperidin-4- ilmetil)ciclopropanamina
Figure img0132
[001972] 1HNMR (400 MHz, D2O) δ: 7,71 (brs, 3H), 7,23 (brs, 2H), 6,69 (brs, 1H), 3,44 (brs, 2H), 3,16 (brs, 1H), 2,96 (brs, 3H), 2,52 (brs, 1H), 2,28-2,05 (m, 4H), 1,54-1,42 (m, 4H); Massa (M+H): 297,25. Este composto foi obtido como sal de cloridrato
[001973] Os compostos seguintes podem ser sintetizados seguindo os métodos gerais descritos sob a Seção de Descrição de Rotina Sintética Geral, inclusive as metodologias descritas nos Esquemas 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8, e nos exemplos acima.Exemplo 45: N-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)piperidin-4-amina
Figure img0133
Exemplo 46: (Trans)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(piridin-3-(Trans)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(tiazol-5-
Figure img0134
Exemplo 48: (Trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)-N-(piperidin-4-
Figure img0135
Exemplo 49: (Trans)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(piridin-3-
Figure img0136
Exemplo 50: (Trans)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(tiazol-5-il)ciclopropanamina
Figure img0137
Exemplo 51: (Trans)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(3'-(trifluorometil)- [1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanamina
Figure img0138
Exemplo 52: (Trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)-N-(2-(piperidin-4-
Figure img0139
Exemplo 53: N-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)piperidin-3-amina
Figure img0140
Exemplo 54: N-((trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)piperidin-3- amina
Figure img0141
Exemplo 55: N-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)pirrolidin-3-amina
Figure img0142
Exemplo 56: N-((trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)pirrolidin-3- amina
Figure img0143
Exemplo 57: N-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclo- propil)azetidin-3-amina
Figure img0144
Exemplo 58: N-((trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)azetidin-3- amina
Figure img0145
Exemplo 59: N-((trans)-2-fenilciclopropil)azepan-3-amina
Figure img0146
Exemplo 60: N-((trans)-2-fenilciclopropil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 3-amina
Figure img0147
Exemplo 61: N-((trans)-2-fenilciclopropil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-4-amina
Figure img0148
Exemplo 62: N-((trans)-2-fenilciclopropil)-2-azaespiro[4.5]decan-8-amina
Figure img0149
Exemplo 63: N-((trans)-2-fenilciclopropil)-2,3-di-hidrospiro[indene-1,4'-piperidin]-3-amina
Figure img0150
Exemplo 64: N-((1S,2R)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)piperidin-4- amina
Figure img0151
Exemplo 65: N-((1R,2S)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)piperidin-4- amina
Figure img0152
Exemplo 66: (1S,2R)-2-fenil-N-(piperidin-4-ilmetil)ciclopropana- mina
Figure img0153
Exemplo 67: (1R,2S)-2-fenil-N-(piperidin-4-ilmetil)ciclopro-panamina
Figure img0154
Exemplo 68: (1S,2R)-2-fenil-N-(2-(piperidin-4-il)etil)ciclopropa- namina
Figure img0155
Exemplo 69: (1R,2S)-2-fenil-N-(2-(piperidin-4-il)etil)ciclopropana-
Figure img0156
Exemplo 70: N-((1S,2R)-2-(piridin-3-il)ciclopropil)piperidin-4-amina
Figure img0157
Exemplo 71: N-((1R,2S)-2-(piridin-3-il)ciclopropil)piperidin-4-amina
Figure img0158
Exemplo 72: N-((1S,2S)-2-(tiazol-5-il)ciclopropil)piperidin-4-amina
Figure img0159
Exemplo 73: N-((1R,2R)-2-(tiazol-5-il)ciclopropil)piperidin-4-amina
Figure img0160
Exemplo 74: N-((1S,2R)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclo- propil)piperidin-4-amina
Figure img0161
Exemplo 75: N-((1R,2S)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)piperidin-4-amina
Figure img0162
Exemplo 76: (1S,2R)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(piridin-3-il)ciclopropanamina
Figure img0163
Exemplo 77: (1R,2S)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(piridin-3-il)ciclo- propanamina
Figure img0164
Exemplo 78: (1S,2S)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(tiazol-5-il)ciclopropanamina
Figure img0165
Exemplo 79: (1R,2R)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(tiazol-5-il)ciclopropanamina
Figure img0166
Exemplo 80: (1S,2R)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(3'-(trifluorometil)- [1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanamina
Figure img0167
Exemplo 81: (1R,2S)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(3'-(trifluorometil)- [1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanamina
Figure img0168
Exemplo 82: (1S,2R)-2-(4-(benzilóxi)fenil)-N-(piperidin-4-
Figure img0169
Exemplo 83: (1R,2S)-2-(4-(benzilóxi)fenil)-N-(piperidin-4-
Figure img0170
Exemplo 84: (1S,2R)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(piridin-3-il)ciclopropanamina
Figure img0171
Exemplo 85: (1R,2S)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(piridin-3-(1S,2S)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(tiazol-5-
Figure img0172
Exemplo 86: (1S,2S)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(tiazol-5-il)ciclopropanamina
Figure img0173
Exemplo 87: (1R,2R)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(tiazol-5-il)ciclopropanamina
Figure img0174
Exemplo 88: (1S,2R)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(3'-(trifluorometil)- [1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanamina
Figure img0175
Exemplo 89: (1R,2S)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(3'-(trifluorometil)- [1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanamina
Figure img0176
Exemplo 90: (1S,2R)-2-(4-(benzilóxi)fenil)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)ciclopropanamina
Figure img0177
Exemplo 91: (1R,2S)-2-(4-(benzilóxi)fenil)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)ciclopropanamina
Figure img0178
Exemplo 92: N-((trans)-2-fluoro-2-fenilciclopropil)piperidin-4- amina
Figure img0179
Exemplo 93: N-((1S,2S)-2-fluoro-2-fenilciclopropil)piperidin-4- amina
Figure img0180
Exemplo 94: N-((1R,2R)-2-fluoro-2-fenilciclopropil)piperidin-4- amina
Figure img0181
Exemplo 95: N-((trans)-2-(naftalen-2-il)ciclopropil)piperidin-4- amina
Figure img0182
Exemplo 96: (Trans)-2-(naftalen-2-il)-N-(piperidin-4-ilmetil)ciclo- propanamina
Figure img0183
Exemplo 97: N-((trans)-2-metil-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina
Figure img0184
Exemplo 98: 2-metil-2-fenil-N-(piperidin-4-ilmetil)ciclopropanamina
Figure img0185
Exemplo 99: (trans)-2-metil-2-fenil-N-(piperidin-4-ilmetil)ci-clopropanamina
Figure img0186
Exemplo 100: (trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)-N-((1-metilpiperidin-4- il)metil)ciclopropanamina
Figure img0187
Exemplo 101: N-((trans)-2-(o-tolil)ciclopropil)piperidin-4-amina
Figure img0188
Exemplo 102: N-((trans)-2-(2-fluorofenil)ciclopropil)piperidin-4- amina
Figure img0189
Exemplo 103: N-((trans)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil)piperidin-4- amina
Figure img0190
Exemplo 104: N-((trans)-2-(4-metoxifenil)ciclopropil)piperidin-4- amina
Figure img0191
Exemplo 105: Ensaios Biológicos - Inibição de LSD1
[001974] Os compostos da invenção podem ser testados quanto a sua capacidade de inibir LSD1. A capacidade dos compostos da invenção de inibir LSD1 pode ser testada como segue. A proteína LSD1 recombinante humana foi adquirida de BPS Bioscience Inc (número de referência de catálogo 50100: LSD1 recombinante humana, GenBank no. de acesso NM_015013, aminoácidos terminal 158 com rótulo GST de terminal N, MW: 103 kDa). Para monitorar a atividade enzimática de LSD1 e/ou sua taxa de inibição por nossos inibidor(es) de interesse, o peptídeo H3-K4 di-metilado (Anaspec) foi selecionado como um substrato. A atividade de desmetilase foi calculada sob condições ae- róbias, medindo a liberação de H2O2 produzida durante o processo catalítico, usando o kit de ensaio de peróxido de hidrogênio/peroxidase Amplex® Red (Invitrogen).
[001975] Resumidamente, uma quantidade fixa de LSD1 foi incubada em gelo durante 15 minutos, na ausência e/ou na presença de pelo menos oito diluições seriais de 3 vezes do respectivo composto teste (por exemplo, a partir de 0 a 75 μM, dependendo da resistência do inibidor). Tranilcipromina (Biomol International) foi usada como um controle para inibição. Dentro da experiência, cada concentração de inibidor foi testada em duplicata. Depois de deixar a enzima interagir com o inibidor, KM de peptídeo H3-K4 di-metilado foi adicionado a cada reação, e a experiência foi deixada durante 30 minutos a 37°C no escuro. As reações enzimáticas foram estabelecidas em um fosfato de sódio a 50 mM, tampão pH 7,4. Ao término da incubação, reagente Amplex® Red e solução de peroxidase da raiz-forte (HPR) foram adicionados à reação de acordo com as recomendações fornecidas pelo fornecedor (Invitrogen), e deixados incubar durante 5 minutos extras em tempera tura ambiente no escuro. Uma solução de H2O2 a 1 μM foi usada como um controle da eficiência do kit. A conversão do reagente Amplex® Red para resorufina devido à presença de H2O2 no ensaio, foi monitorada por fluorescência (excitação a 540 nm, emissão a 590 nm) usando um leitor de microplata (Infinite 200, Tecan). Unidades arbitrárias foram usadas para medir o nível de H2O2 produzido na ausência e/ou na presença de inibidor.
[001976] A atividade de desmetilase máxima de LSD1 foi obtida na ausência de inibidor e corrigida pela fluorescência base na ausência de LSD1. O valor de IC50 de cada inibidor foi calculado com o Software GraphPad Prism.
[001977] Os resultados apresentados na Tabela 1 abaixo mostram os resultados dos estudos de inibição de LSD1 para vários compostos de Exemplo. Na Tabela 2, os valores de IC50 para todos os exemplos testados neste ensaio são mostrados. Parnate (tranilcipromina; isto é, 2-trans fenilciclopropilamina) foi constatado ter um valor de IC50 de 35±10 micromolares. Os estudos mostram que os compostos da invenção têm inesperadamente inibição de LSD1 potente.
[001978] Exemplo 106: Ensaios Biológicos - Ensaios de Monoamina Oxidase para determinar a seletividade dos compostos da invenção para LSD1
[001979] As proteínas monoamina oxidase recombinantes humanas MAO-A e MAO-B foram adquiridos a partir de Sigma Aldrich. MAOs catalisam a desaminação oxidativa de aminas primária, secundária e terciária. Para monitorar as atividades enzimáticas de MAO e/ou sua taxa de inibição por inibidor(es) de interesse, um ensaio de avaliação de (inibidor) com base em fluorescência foi estabelecido. 3-(2- Aminofenil)-3-oxopropanamina (diidrobrometo de cinuramina, Sigma Aldrich), um composto não fluorescente foi selecionado como um substrato. Cinuramina é um substrato não específico para ambas ativi- dades de MAO-A e MAO-B. Ao mesmo tempo que sofrendo desami- nação oxidativa por atividades de MAO, a cinuramina é convertida em 4-hidroxiquinolina (4-HQ), um produto fluorescente resultante.
[001980] A atividade de monoamina oxidase foi calculada medindose a conversão de cinuramina em 4-hidroxiquinolina. Os ensaios foram conduzidos em placas pretas com 96 cavidades de base clara (Corning) em um volume final de 100 μL. O tampão de ensaio foi HEPES a 100 mM, pH 7,5. Cada experiência foi realizada em duplicata dentro da mesma experiência.
[001981] Resumidamente, uma quantidade fixa de MAO (0,25 μg para MAO-A e 0,5 μg para MAO-B) foi incubada em gelo durante 15 minutos no tampão de reação, na ausência e/ou na presença de pelo menos oito diluições seriais de 3 vezes cada. Clorgylina e Deprenyl (Sigma Aldrich) foram usados como um controle para inibição específica de MAO-A e MAO-B, respectivamente.
[001982] Depois de deixar as enzima(s) interagir com o inibidor, KM de cinuramina foi adicionado respectivamente a cada reação para ensaio de MAO-B e MAO-A, e a reação foi deixada durante 1 hora a 37°C no escuro. A desaminação oxidativa do substrato foi interrompida adicionando-se 50 μL de NaOH 2N. A conversão de cinuramina para 4-hidroxiquinolina, foi monitorada por fluorescência (excitação a 320 nm, emissão a 360 nm) usando um leitor de microplata (Infinite 200, Tecan). Unidades arbitrárias foram usadas para medir níveis de fluorescência produzidos na ausência e/ou na presença de inibidor.
[001983] O máximo de atividade de desaminação oxidativa foi obtido medindo-se a quantidade de 4-hidroxiquinolina formada a partir de de- saminação de cinuramina na ausência de inibidor e corrigido para fluo-rescência base na ausência de enzimas MAO. Os valores de IC50 de cada inibidor foram calculados com Software GraphPad Prism.
[001984] Os resultados obtidos com compostos da invenção nos en- saios biológicos dos exemplos 105 e 106 são mostrados abaixo.
Figure img0192
[001985] Tabela 1: Resumo de Dac os a partir de Es tudos de Inibiçãode MAO-A, MAO-B e LSD1
[001986] As faixas para o valor de Ki relatadas na Tabela 1 são para MAO-A, MAO-B e LSD1: I = mais alto que 100 μM; II = entre 10 μM e 100 μM; III = entre 1 μM e 10 μM; IV = entre 0,1 μM e 1 μM; V = entre 0,001 e 0,1 μM. O termo valor de Ki é aqui usado como uma designação para o valor de IC50, isto é a concentração requerida para uma inibição quase máxima (50%) do alvo correspondente (MAO-A, MAO-B ou LSD1).
[001987] Geralmente, os compostos dos Exemplos foram constatados ter particularmente valores de IC50 baixos para LSD1, quando comparado a MAO-A e MAO-B. Para alguns dos compostos dos Exemplos, os valores de IC50 para LSD1 foram mais baixos que 0,1 μM.
[001988] Os valores de IC50 específicos obtidos para os compostos descritos nos Exemplos quando testados nos ensaios dos Exemplos 105 (inibição de LSD1) e 106 (inibição de MAO-A e B) são fornecidos na Tabela 2 abaixo:
Figure img0193
Figure img0194
Figure img0195
[001989] Assim como os dados na tabela anterior mostram, os com-postos da invenção são inibidores de LSD1 muito potentes, com valores de IC50 em muitos casos abaixo de 100 nM ou até mesmo abaixo de 50 nM. Além disso, os compostos exibem alta seletividade contra MAO-A e MAO-B, com valores de IC50 para LSD1 em geral > 100 vezes mais potentes que os valores de IC50 correspondentes para MAO- A e MAO-B.Exemplo 107: Ensaio celular - Indução de diferenciação de células de leucemia THP-1
[001990] Leucemia Mieloide Aguda (AML) é caracterizada pela presença de células leucêmicas com uma interrupção da maturação que divide-se rapidamente. Com a indução de diferenciação terminal, células de AML perdem a capacidade de proliferar e acaba morrendo sem a necessidade de um efeito citotóxico direto.
[001991] Analisando a indução da expressão de membrana de CD11b sobre as células THP-1, estamos avaliando a capacidade de inibidores de LSD1 de induzir a diferenciação monocítica terminal de uma linhagem celular MLL-AF9 AML.
[001992] O ensaio foi realizado como segue:
[001993] Células THP-1 foram estabelecidas a partir do sangue periférico de um menino com 1 ano de idade com leucemia monocítica aguda em recaída em 1978. Eles levam t(9;11)(p21;q23) conduzindo para gene de fusão MLL-MLLT3 (MLL-AF9). Esta linhagem celular pode sofrer diferenciação monocítica no tratamento com o estímulo apropriado. THP-1 foram adquiridas de DSMZ GmbH (Deutsche Sam- mlung von Mikroorganismen und Zellquulturen) e cultivadas em meio de RPMI 1640 contendo soro bovino fetal a 10%.
[001994] Neste ensaio, 150.000 células THP-1 foram semeadas em 1 ml de meio de cultura completo em placas de cultura de tecido de 6 cavidades. As diluições seriais dos compostos foram preparadas em DMSO, e em seguida também diluídas em meio completo para gerar soluções de concentrações, que o dobro da concentração final, em que as células serão expostas. 1ml destas soluções concentradas 2x foi adicionado às células. O conteúdo final de DMSO deve ser o mesmo em todos as cavidades e deve ser mantido abaixo de 0,1% em v/v (normalmente 0,01-0,02% em v/v), desde que teor de DMSO mais alto pode induzir a diferenciação de células THP-1.
[001995] As células foram mantidas na presença de compostos durante 96 h em uma atmosfera de CO2 a 5% a 37°C. Depois deste período de tratamento, as células foram colhidas, lavadas duas vezes com tampão de PBS e colocadas em uma placa com base em V de 96 cavidades. Cada amostra tratado foi dividida em duas. Uma foi manchada com um anticorpo anti-CD11b rotulado por ficoeritrina (clone I- CRF44, adquirido de eBiosciences), e a outra com o anticorpo de controle de isótipo rotulado por ficoeritrin relevante (IgG1 de camundongo, adquirida de eBiosciences). As amostras foram incubadas no escuro a 4°C durante 30-60 minutos e lavadas três vezes em tampão de PBS contendo soro bovino fetal a 1%.
[001996] As amostras foram analisadas em um citômetro de fluxo equipado com um laser azul (488 nm). A Fluorescência emitida foi de-tectada e quantificada com um filtro de 575/30nm. A porcentagem de células positivas CD11b, como um indicador de diferenciação monocí- tica, foi determinada comparado às células manchadas de anticorpo de controle de isótipo. Os valores de EC50 foram calculados por análise de regressão não linear.
[001997] Os resultados obtidos com compostos da invenção neste teste são mostrados na Tabela 3 abaixo.
Figure img0196
[001998] Este resultados mostram que os compostos da invenção exibem atividade muito potente na indução da diferenciação de células THP-1 de leucemia, com valores de EC50 na faixa nanomolar baixa, que indica que estes compostos são particularmente úteis para o tratamento ou prevenção de leucemias.
[001999] Os relatos anteriores de LSD1 mostraram que estão envolvidos na crescimento e proliferação celular. Alguns estudos envolveram LSD1 como um alvo terapêutico para câncer. Huang et al. (2007) PNAS 104:8023-8028 constatou que inibidores de poliamina de LSD1 modestamente causam a reexpressão de genes anormalmente silen- ciados em células de câncer e particularmente câncer colorretal (Huang et al. Clin Cancer Res. (2009) 1 de Dezembro;15(23):7217-28. Epub 2009 24 de Nov. PMID: 19934284). Scoumanne et al. ((2007) J. Biol. Chem. 25 de Maio;282(21):15471-5) constatou que a deficiência em LSD1 conduz a uma interrupção do ciclo celular parcial em G2/M e sensibiliza células à supressão de crescimento induzida por dano ao DNA. Kahl et al. ((2006) Cancer Res. 66(23):11341-7.) constatou que a expressão de LSD1 está correlacionada com a agressividade do câncer de próstata. Metzger et al. ((2005) Nature, 437 (7057), 436-439) relatou que a modulação de LSD1 por siRNA e pargilina regula o receptor de androgênio (AR) e pode ter potencial terapêutico em cânceres, onde AR toca desempenha um papel, como cânceres de próstata, testículo e cérebro. Lee et al. ((2006) Chem. Biol. 13:563-567) relatou que tranilcipromina desreprime a expressão de gene Egr-1 em algumas linhagens de câncer. Um corpo de evidência está acumulando que Egr-1 é um gene suppressor de tumor em muitos contextos (veja por exemplo, Calogero et al. (2004) Cancer Cell International 4:1 exogenous expression of EGR-1 resulted in growth arrest and eventual cell death in primary cancer cell lines; Lucerna et al. (2006) Cancer Research 66 (13), 6708-6713 show that sustained expression of Egr-1 causes antiangiogeneic effects and inhibits tumor growth in some models; Ferraro et al. ((2005) J. Clin. Oncol. Mar 20;23(9):1921-6) relatou que Egr-1 é subregulado em pacientes com câncer de pulmão com um risco mais alto de recorrência e pode ser mais resistente à terapia. Desse modo, a expressão de Egr-1 crescente por meio de inibição de LSD1 é um método terapêutica para alguns cânceres. Recentes estudos da mesma forma envolveram LSD1 em câncer de cérebro (Schulte et al. (2009) Cancer Res. Mar 1;69(5):2065-71). Outros estudos envolveram LSD1 em câncer de mama (Lim et al. Carcinogenesis, (2010), 31(3): 512-20, Epub 2009 30 de Dezembro. [Epub ahead of print] PMID: 20042638), cânceres de pulmão, bexiga e colorretais (Haiami et al (2011), Int J Cancer, 128(3): 574-86, PMID:20333681) e leucemia (Binda et al (2010), J Am Chem Soc, 132(19): 6827-33, PMID:20415477).
[002000] Desse modo, um corpo de evidência envolveu LSD1 em vários cânceres, que sugerem que LSD1 é um alvo terapêutico para câncer. Os presentes inventores descobriram uma classe de inibidores de LSD1 que pode ser usada para tratar doenças onde LSD1 é envolvido como um alvo terapêutico semelhante ao câncer. Consequentemente, os compostos de (hetero)arilciclopropilamina da invenção podem ser usados para tratar tais doenças.
[002001] Recentes estudos da mesma forma envolveram LSD1 em reativação e infecção viral. Em particular foi mostrado que inibidores farmacológicos de LSD1 semelhantes ao parnato, e a redução de siRNA de LSD1 causada reduziu a infecciosidade viral e a reativação reduzida depois da latência (Liang et al. (2009) Nat. Med. 15(11):1312- 1317). Portanto, acredita-se que os compostos da invenção podem ser usados para tratar ou prevenir infecção viral. Além disso, acredita-se que os compostos da invenção podem tratar ou prevenir a reativação viral depois da latência.
[002002] Desse modo, sem estar ligado por teoria, os inventores i-dentificaram uma nova classe de inibidores de LSD1 com base em ci- clopropanamina com seletividade e potência inesperada para LSD1, um alvo biologicamente relevante na oncologia e outras doenças.
[002003] Todas as publicações e pedidos de patente mencionados na especificação estão aqui incorporados por referência no mesmo nível como se cada publicação individual ou pedido de patente fosse especificamente e individualmente indicado para ser incorporado por referência. O mero mencionar das publicações e pedidos de patente necessariamente não constitui uma admissão que eles são técnica an terior ao presente pedido.
[002004] Embora a invenção anterior tenha sido descrita em alguns detalhes por meio de ilustração e exemplo para propósitos de clareza de entendimento, será óbvio que, certas alterações e modificações podem ser praticadas dentro do escopo das reivindicações anexas.

Claims (31)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta aFórmula I
Figure img0197
em que:A é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou heteroarila éopcionalmente substituída com um ou mais R1;B é H, R1 ou –L1-E;E é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou a referida heteroarilaé opcionalmente substituída com um ou mais R2;L1 é uma ligação, -O-, -NH-, -N(C1-4 alquil)-, C1-4 alquileno ou hetero-C1-4alquileno, em que o referido hetero-C1-4alquileno é um grupo C1-4alquileno linear ou ramificado ligado a um heteroátomo selecionado apartir de O, N e S, ou é um grupo C1-4 alquileno linear ou ramificado emque um ou mais dos átomos de carbono do referido grupo alquileno são,cada um, substituídos por um heteroátomo independentementeselecionado a partir de O, N e S, em que o(s) heteroátomo(s) denitrogênio e/ou enxofre, se presente(s), são opcionalmente oxidados eem que o(s) heteroátomo(s) de nitrogênio, se presente(s), pode(m)também ser quaternizado(s);L2 é uma ligação e D é um grupo cíclico selecionado a partir de:(i) um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentementeselecionados a partir de N, O e S, e(ii) um sistema de anel policíclico de 7 a 15 membros quecompreende pelo menos um anel heterocíclico saturado, em queo sistema de anel policíclico contém de 1 a 4 heteroátomosindependentemente selecionados a partir de N, O e S,em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é ligado ao restante do composto daFórmula I por um átomo de C do anel,em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico (i) ou (ii) sãoopcionalmente oxidados para formar grupos CO,em que um ou mais átomos de S no grupo cíclico (i) ou (ii), se presentes,são opcionalmente oxidados para formar independentemente gruposSO ou grupos SO2, eem que o grupo cíclico (i) ou (ii) é opcionalmente substituído com um oumais R3;cada R1 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, C2-8alquenila, C2-8 alquinila, carbociclila, C-amido, hidroxila, nitro, halo,haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida,C1-8 alcóxi, acila, carboxila, O-carbóxi, C-carbóxi, carbamato e ureia;cada R2 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, C2-8alquenila, C2-8 alquinila, ciclila, amino, amido, hidroxila, nitro, halo,haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida,C1-8 alcóxi, acila, carboxila, O-carbóxi, C-carbóxi, carbamato e ureia;cada R3 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, C2-8alquenila, C2-8 alquinila, ciclila, amino, amido, hidroxila, nitro, halo,haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida,C1-8 alcóxi, acila, carboxila, O-carbóxi, C-carbóxi, carbamato e ureia; ecada Rw, Rx, Ry e Rz é independentemente selecionado a partir dehidrogênio, halo e C1-4 alquila;ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmopara uso como um medicamento.
2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato deque compreende o composto como definido na reivindicação 1 e umveículo farmaceuticamente aceitável.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 oucomposição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento ou prevenção docâncer.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 oucomposição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento ou prevenção deuma doença neurológica.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 oucomposição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento ou prevenção deuma infecção viral ou reativação viral após latência.
6. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta aFórmula I
Figure img0198
composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento ou prevenção docâncer.4. Composto de acordo com a reivindicação 1 oucomposição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento ou prevenção deuma doença neurológica.5. Composto de acordo com a reivindicação 1 oucomposição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento ou prevenção deuma infecção viral ou reativação viral após latência.6. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta aFórmula Initrogênio e/ou enxofre, se presente(s), são opcionalmente oxidados eem que o(s) heteroátomo(s) de nitrogênio, se presente(s), pode(m)também ser quaternizado(s);L2 é uma ligação e D é um grupo cíclico selecionado a partir de:(i) um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentementeselecionados a partir de N, O e S, e(ii) um sistema de anel policíclico de 7 a 15 membros quecompreende pelo menos um anel heterocíclico saturado, em queo sistema de anel policíclico contém de 1 a 4 heteroátomosindependentemente selecionados a partir de N, O e S,em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é ligado ao restante do composto daFórmula I por um átomo de C do anel,em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico (i) ou (ii) sãoopcionalmente oxidados para formar grupos CO,em que um ou mais átomos de S no grupo cíclico (i) ou (ii), se presentes,são opcionalmente oxidados para formar independentemente gruposSO ou grupos SO2, eem que o grupo cíclico (i) ou (ii) é opcionalmente substituído com um oumais R3;cada R1 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, C2-8alquenila, C2-8 alquinila, carbociclila, C-amido, hidroxila, nitro, halo,haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida,C1-8 alcóxi, acila, carboxila, O-carbóxi, C-carbóxi, carbamato e ureia;cada R2 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, C2-8alquenila, C2-8 alquinila, ciclila, amino, amido, hidroxila, nitro, halo,haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida,C1-8 alcóxi, acila, carboxila, O-carbóxi, C-carbóxi, carbamato e ureia;cada R3 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, C2-8alquenila, C2-8 alquinila, ciclila, amino, amido, hidroxila, nitro, halo,haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida,C1-8 alcóxi, acila, carboxila, O-carbóxi, C-carbóxi, carbamato e ureia; ecada Rw, Rx, Ry e Rz é independentemente selecionado a partir dehidrogênio, halo e C1-4 alquila;ou um sal ou solvato do mesmo;com a condição que os seguintes compostos sejam excluídos:1-(1-metiletil)-N-(2-fenilciclopropil)- 3-Pirrolidinamina;1,1-Dióxido de ácido 4-((2-fenilciclopropil)amino)tetra-hidro-2H-tiopiran-4-carboxílico;N-(2-fenilciclopropil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 4-Piperidinamina;1-(3-metil-2-buten-1-il)-N-(2-fenilciclopropil)- 4-Piperidinamina;Etil éster de ácido 4-[(2-fenilciclopropil)amino]-1-piperidinacarboxílico;1-[4-[(2-fenilciclopropil)amino]-1-piperidinil]- etanona;hexaidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]- 2H-azepin-2-ona;1-ciclopropil-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2,5-pirrolidinadiona;3-[(2-fenilciclopropil)amino]-1-propil-2,5-pirrolidinadiona;1-(1-metiletil)-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2,5-Pirrolidinadiona;1-(1-metilpropil)-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2,5-Pirrolidinadiona;1,2,5-trimetil-N-(2-fenilciclopropil)- 4-Piperidinamina;1,1-Dióxido de 3-((2-fenilciclopropil)amino)tetra-hidrotiofeno;4-[(2-fenilciclopropil)amino]- 1-piperidinacarboxamida;3-hidróxi-4-((2-fenilciclopropil)amino)tetra-hidrotiofeno 1,1-dióxido;ácido tetra-hidro-4-[(2-fenilciclopropil)amino]- 2H-piran-4-carboxílico;4-((2-fenilciclopropil)amino)tetra-hidro-2H-tiopirano 1,1-dióxido;N-(2-fenilciclopropil)-1-(2-propin-1-il)- 4-piperidinamina;1-etil-N-(2-fenilciclopropil)- 4-piperidinamina;1-etil-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2,5-Pirrolidinadiona;ácido 4-((2-fenilciclopropil)amino)tetra-hidro-2H-tiopiran-4-carboxílico;N-(2-fenilciclopropil)-1-propil-4-piperidinamina;3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2,5-Pirrolidinadiona;ácido tetra-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-3-tiofenocarboxílico;tetra-hidro-N-(2-fenilciclopropil)- 2H-Tiopiran-4-amina 1-óxido;1-(1-metiletil)-N-(2-fenilciclopropil)-4-piperidinamina;1-metil-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2,5-pirrolidinadiona;ácido tetra-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-tiopiran-3-carboxílico;tetra-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-2H-piran-4-amina;N-(2-fenilciclopropil)-3-piperidinamina;Tetra-hidro-4-[(2-fenilciclopropil)amino]-3-furanol;N-(2-fenilciclopropil)-4-piperidinamina;Tetra-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-2H-tiopiran-4-amina;Tetra-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-3-tiophenamina;1-metil-N-(2-fenilciclopropil)-4-piperidinamina;N-(2-fenilciclopropil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina;8-metil-N-(2-fenilciclopropil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina;N-(2-fenilciclopropil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina;6-cloro-3,4-di-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-2H-1-benzotiopiran-4-amina;8-fluoro-3,4-diidro-N-(2-fenilciclopropil)-2H-1-benzotiopiran-4-amina;3,4-di-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-2H-1-benzotiopiran-4-amina;5-amino-1,3-di-hidro-6-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-indol-2-ona;3,4-di-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-2H-1-benzopiran-4-amina;6-bromo-3,4-di-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-2H-1-benzopiran-4-amina;2,3-di-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-6-benzofuranol;2,3-di-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-benzo[b]tiophen-3-amina1,1-dióxido;2,3-di-hidro-N6-(2-fenilciclopropil)-1,4-benzodioxin-6,7-diamina;3,4-di-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-1H-2-benzotiopiran-4-amina;7-bromo-1,3-di-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-indol-2-ona;1,3-di-hidro-1-metil-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-indol-2-ona;1,3-di-hidro-7-metil-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-indol-2-ona;6-bromo-1,3-di-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-indol-2-ona;5-bromo-1,3-di-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-indol-2-ona;7-cloro-1,3-di-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-indol-2-ona;6-fluoro-1,3-di-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-indol-2-ona;1,3-di-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-indol-2-ona;4-cloro-1,3-di-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-indol-2-ona;4-bromo-1,3-di-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-indol-2-ona;5-cloro-1,3-di-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-indol-2-ona;1,3-di-hidro-5-metil-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-indol-2-ona;5-fluoro-1,3-di-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-indol-2-ona;6-cloro-1,3-di-hidro-3-[(2-fenilciclopropil)amino]-2H-indol-2-ona;3-cloro-3,4-di-hidro-N-(2-fenilciclopropil)-2H-thieno[3,2-b]pirrol-5-amina;8-metóxi-N-(2-fenilciclopropil)-5H-pirimido[5,4-b]indol-4-amina;N-(2-fenilciclopropil)-5H-pirimido[5,4-b]indol-4-amina;8-metil-N-(2-fenilciclopropil)-5H-pirimido[5,4-b]indol-4-amina;8-etóxi-N-(2-fenilciclopropil)-5H-pirimido[5,4-b]indol-4-amina;8-fluoro-N-(2-fenilciclopropil)-5H-pirimido[5,4-b]indol-4-amina;8-cloro-N-(2-fenilciclopropil)-5H-pirimido[5,4-b]indol-4-amina; e5-etil-5,10-di-hidro-3,7,8,10-tetrametil-4a-[(2-fenilciclopropil)amino]-benzo[g]pteridina-2,4(3H,4aH)-diona.
7. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta aFórmula I
Figure img0199
em que:A é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou heteroarila éopcionalmente substituída com um ou mais R1;B é H, R1 ou –L1-E;E é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou a referida heteroarilaé opcionalmente substituída com um ou mais R2;L1 é uma ligação, -O-, -NH-, -N(C1-4 alquil)-, C1-4 alquileno ou hetero-C1-4alquileno, em que o referido hetero-C1-4alquileno é um grupo C1-4alquileno linear ou ramificado ligado a um heteroátomo selecionado apartir de O, N e S, ou é um grupo C1-4 alquileno linear ou ramificado emque um ou mais dos átomos de carbono do referido grupo alquileno são,cada um, substituídos por um heteroátomo independentementeselecionado a partir de O, N e S, em que o(s) heteroátomo(s) denitrogênio e/ou enxofre, se presente(s), são opcionalmente oxidados eem que o(s) heteroátomo(s) de nitrogênio, se presente(s), pode(m)também ser quaternizado(s);L2 é uma ligação e D é um grupo cíclico selecionado a partir de:(i) um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentementeselecionados a partir de N, O e S, e(ii) um sistema de anel policíclico de 7 a 15 membros quecompreende pelo menos um anel heterocíclico saturado, em queo sistema de anel policíclico contém de 1 a 4 heteroátomosindependentemente selecionados a partir de N, O e S,em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é ligado ao restante do composto daFórmula I por um átomo de C do anel,em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico (i) ou (ii) sãoopcionalmente oxidados para formar grupos CO,em que um ou mais átomos de S no grupo cíclico (i) ou (ii), se presentes,são opcionalmente oxidados para formar independentemente gruposSO ou grupos SO2, eem que o grupo cíclico (i) ou (ii) é opcionalmente substituído com um oumais R3;cada R1 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, C2-8alquenila, C2-8 alquinila, carbociclila, C-amido, hidroxila, nitro, halo,haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida,C1-8 alcóxi, acila, carboxila, O-carbóxi, C-carbóxi, carbamato e ureia;cada R2 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, C2-8alquenila, C2-8 alquinila, ciclila, amino, amido, hidroxila, nitro, halo,haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida,C1-8 alcóxi, acila, carboxila, O-carbóxi, C-carbóxi, carbamato e ureia;cada R3 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, C2-8alquenila, C2-8 alquinila, ciclila, amino, amido, hidroxila, nitro, halo,haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida,C1-8 alcóxi, acila, carboxila, O-carbóxi, C-carbóxi, carbamato e ureia; ecada Rw, Rx, Ry e Rz é independentemente selecionado a partir dehidrogênio, halo e C1-4 alquila;ou um sal ou solvato do mesmo;em que os substituintes –A-B e –NH-L2-D na porção de ciclopropilaestão na configuração trans;com a condição que o composto 5-etil-5,10-di-hidro-3,7,8,10-tetrametil-4a-[(2-fenilciclopropil)amino]-benzo[g]pteridina-2,4(3H,4aH)-diona sejaexcluído.
8. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta aFórmula I
Figure img0200
em que:A é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou heteroarila éopcionalmente substituída com um ou mais R1;B é H, R1 ou –L1-E;E é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou a referida heteroarilaé opcionalmente substituída com um ou mais R2;L1 é uma ligação, -O-, -NH-, -N(C1-4 alquil)-, C1-4 alquileno ou hetero-C1-4alquileno, em que o referido hetero-C1-4alquileno é um grupo C1-4alquileno linear ou ramificado ligado a um heteroátomo selecionado apartir de O, N e S, ou é um grupo C1-4 alquileno linear ou ramificado emque um ou mais dos átomos de carbono do referido grupo alquileno são,cada um, substituídos por um heteroátomo independentementeselecionado a partir de O, N e S, em que o(s) heteroátomo(s) denitrogênio e/ou enxofre, se presente(s), são opcionalmente oxidados eem que o(s) heteroátomo(s) de nitrogênio, se presente(s), pode(m)também ser quaternizado(s);L2 é uma ligação e D é um grupo cíclico selecionado a partir de:(i) um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentementeselecionados a partir de N, O e S, e(ii) um sistema de anel policíclico de 7 a 15 membros quecompreende pelo menos um anel heterocíclico saturado, em queo sistema de anel policíclico contém de 1 a 4 heteroátomosindependentemente selecionados a partir de N, O e S,em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é ligado ao restante do composto daFórmula I por um átomo de C do anel,em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico (i) ou (ii) sãoopcionalmente oxidados para formar grupos CO,em que um ou mais átomos de S no grupo cíclico (i) ou (ii), se presentes,são opcionalmente oxidados para formar independentemente gruposSO ou grupos SO2, eem que o grupo cíclico (i) ou (ii) é opcionalmente substituído com um oumais R3;cada R1 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, C2-8alquenila, C2-8 alquinila, carbociclila, C-amido, hidroxila, nitro, halo,haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida,C1-8 alcóxi, acila, carboxila, O-carbóxi, C-carbóxi, carbamato e ureia;cada R2 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, C2-8alquenila, C2-8 alquinila, ciclila, amino, amido, hidroxila, nitro, halo,haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida,C1-8 alcóxi, acila, carboxila, O-carbóxi, C-carbóxi, carbamato e ureia;cada R3 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, C2-8alquenila, C2-8 alquinila, ciclila, amino, amido, hidroxila, nitro, halo,haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida,C1-8 alcóxi, acila, carboxila, O-carbóxi, C-carbóxi, carbamato e ureia; ecada Rw, Rx, Ry e Rz é independentemente selecionado a partir dehidrogênio, halo e C1-4 alquila;ou um sal ou solvato do mesmo; em que o composto da fórmula I é um estereoisômero oticamente ativo.
9. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 ou 3 a 8 ou composição farmacêutica de acordo comqualquer uma das reivindicações 2 a 5, caracterizado pelo fato de queL2 é uma ligação e D é um grupo cíclico selecionado a partir de:(i) um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 7membros contendo 1 ou 2 átomos de N, e(ii) um sistema de anel policíclico de 7 a 15 membros quecompreende pelo menos um anel heterocíclico saturado, em queo sistema de anel policíclico contém de 1 a 2 átomos de N,em que o grupo cíclico (i) ou (ii) é ligado ao restante do composto daFórmula I por um átomo de C do anel,em que um ou mais átomos de C do anel no grupo cíclico (i) ou (ii) sãoopcionalmente oxidados para formar grupos CO, eem que o grupo cíclico (i) ou (ii) é opcionalmente substituído com um oumais R3.
10. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 ou 3 a 8 ou composição farmacêutica de acordo comqualquer uma das reivindicações 2 a 5, caracterizado pelo fato de queL2 é uma ligação e D é um anel heterocíclico saturado monocíclico de 3a 7 membros contendo 1 heteroátomo selecionado a partir N, O e S,em que D é ligado ao restante do composto da Fórmula I por um átomode C do anel,em que um ou mais átomos de C do anel no anel D são opcionalmenteoxidados para formar grupos CO,em que um átomo de S no anel D, se presente, é opcionalmente oxidadopara formar um grupo SO ou um grupo SO2, eem que o anel D é opcionalmente substituído com um ou mais R3.
11. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 ou 3 a 8 ou composição farmacêutica de acordo comqualquer uma das reivindicações 2 a 5, caracterizado pelo fato de queL2 é uma ligação e D é 4-piperidinila opcionalmente substituída com umou mais R3.
12. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 ou 3 a 8 ou composição farmacêutica de acordo comqualquer uma das reivindicações 2 a 5, caracterizado pelo fato de queL2 é uma ligação e D é um sistema de anel policíclico saturado de 7 a15 membros selecionado a partir de um grupo de fórmulas (a), (b), (c) e
Figure img0201
em que D é opcionalmente substituído com um ou mais R3.
13. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 ou 3 a 12 ou composição farmacêutica de acordo comqualquer uma das reivindicações 2 a 5 ou 9 a 12, caracterizado pelo fatode que D não compreende quaisquer substituintes R3.
14. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 ou 3 a 13 ou composição farmacêutica de acordo comqualquer uma das reivindicações 2 a 5 ou 9 a 13, caracterizado pelo fatode que A é fenila, naftila ou heteroarila monocíclica, em que a referidafenila, a referida naftila ou a referida heteroarila monocíclica éopcionalmente substituída com um ou mais R1.
15. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 ou 3 a 13 ou composição farmacêutica de acordo comqualquer uma das reivindicações 2 a 5 ou 9 a 13, caracterizado pelo fatode que A é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R1.
16. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 ou 3 a 15 ou composição farmacêutica de acordo comqualquer uma das reivindicações 2 a 5 ou 9 a 15, caracterizado pelo fatode que B é hidrogênio.
17. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 ou 3 a 15 ou composição farmacêutica de acordo comqualquer uma das reivindicações 2 a 5 ou 9 a 15, caracterizado pelo fatode que B é –L1-E; em que L1 é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que os referidos grupos -CH2-NH- e -CH2-O- são ligados aoanel A pelo átomo de N ou O, respectivamente, e são ligados ao anel Epelo grupo –CH2- compreendido nos referidos grupos -CH2-NH- e -CH2-O-
18. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 ou 3 a 17 ou composição farmacêutica de acordo comqualquer uma das reivindicações 2 a 5 ou 9 a 17, caracterizado pelo fatode que cada R1 é independentemente selecionado a partir de C1-8alquila, C-amido, hidroxila, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8alcóxi, ciano,sulfonamida, C1-8alcóxi, acila, carboxila, carbamato, e ureia.
19. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 ou 3 a 17 ou composição farmacêutica de acordo comqualquer uma das reivindicações 2 a 5 ou 9 a 17, caracterizado pelo fatode que cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4alquila, haloC1-4 alquila, C1-4 alcóxi e C3-6 cicloalquila.
20. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 3 a 15 ou 17 a 19 ou composição farmacêutica deacordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, 9 a 15 ou 17 a 19,caracterizado pelo fato de que E é fenila que é opcionalmentesubstituída com um ou mais R2.
21. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 3 a 15 ou 17 a 20 ou composição farmacêutica deacordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, 9 a 15 ou 17 a 20,caracterizado pelo fato de que cada R2 é independentementeselecionado a partir de C1-8 alquila, ciclila, hidroxila, halo, haloC1-8alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, N-sulfonamido e C1-8 alcóxi.
22. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 ou 3 a 21 ou composição farmacêutica de acordo comqualquer uma das reivindicações 2 a 5 ou 9 a 21, caracterizado pelo fatode que cada Rw, Rx, Ry e Rz é hidrogênio.
23. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 ou 3 a 22 ou composição farmacêutica de acordo comqualquer uma das reivindicações 2 a 5 ou 9 a 22, caracterizado pelo fatode que os substituintes –A-B e –NH-L2-D na porção de ciclopropila estãona configuração trans.
24. Composto de acordo com a reivindicação 1 oucomposição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que o referido composto é selecionado apartir de:N-((trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciclopropil)tetra-hidro-2H-piran-4-amina;N-((trans)-2-(piridin-3-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((trans)-2-(tiazol-5-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)piperidin-3-amina;N-((trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)piperidin-3-amina;N-((trans)-2-fenilciclopropil)pirrolidin-3-amina;N-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)pirrolidin-3-amina;N-((trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)pirrolidin-3-amina;N-((trans)-2-fenilciclopropil)azetidin-3-amina;N-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)azetidin-3-amina;N-((trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)azetidin-3-amina;N-((trans)-2-fenilciclopropil)azepan-3-amina;N-((trans)-2-fenilciclopropil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina;N-((trans)-2-fenilciclopropil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina;N-((trans)-2-fenilciclopropil)deca-hidroquinolin-4-amina;N-((trans)-2-fenilciclopropil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-4-amina;N-((trans)-2-fenilciclopropil)-3-azaespiro[5.5]undecan-9-amina;N-((trans)-2-fenilciclopropil)-2-azaespiro[4.5]decan-8-amina;N-((trans)-2-fenilciclopropil)-2,3-di-hidroespiro[indeno-1,4'-piperidin]-3-amina;N-((1S,2R)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((1R,2S)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((1S,2R)-2-(piridin-3-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((1R,2S)-2-(piridin-3-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((1S,2S)-2-(tiazol-5-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((1R,2R)-2-(tiazol-5-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((1S,2R)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((1R,2S)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((trans)-2-fenilciclopropil)-7-azaespiro[3.5]nonan-2-amina;N-(2-(o-tolil)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-(2-(2-fluorofenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-(2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-(2-(4-metoxifenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-(2-(naftalen-2-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-(2-metil-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;N-(6-metóxi-4'-((trans)-2-(piperidin-4-ilamino)ciclopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metanossulfonamida;N-(4'-((trans)-2-(piperidin-4-ilamino)ciclopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propano-2-sulfonamida;1-(metilsulfonil)-N-((trans)-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;1-(4-(((trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)amino)piperidin-1-il)etanona;4-(((trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)amino)piperidina-1-carboxamida;N-((trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)tetra-hidro-2H-piran-4-amina;2,2,6,6-tetrametil-N-((trans)-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;N-((trans)-2-fenilciclopropil)-1-(piridin-4-il)piperidin-4-amina;4-(((trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)amino)tetra-hidro-2Htiopirano 1,1-dióxido;N-((trans)-2-fluoro-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;N-((1S,2S)-2-fluoro-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;N-((1R,2R)-2-fluoro-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;N-((trans)-2-(naftalen-2-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((trans)-2-metil-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;N-((trans)-2-(o-tolil)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((trans)-2-(2-fluorofenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((trans)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((trans)-2-(4-metoxifenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável domesmo.
25. Composto de acordo com a reivindicação 7,caracterizado pelo fato de que o referido composto é selecionado apartir de:N-((trans)-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;N-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;N-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;N-((trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciclopropil)tetra-hidro-2H-piran-4-amina;N-((trans)-2-(piridin-3-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((trans)-2-(tiazol-5-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((trans)-2-fenilciclopropil)piperidin-3-amina;N-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)piperidin-3-amina;N-((trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)piperidin-3-amina;N-((trans)-2-fenilciclopropil)pirrolidin-3-amina;N-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)pirrolidin-3-amina;N-((trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)pirrolidin-3-amina;N-((trans)-2-fenilciclopropil)azetidin-3-amina;N-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)azetidin-3-amina;N-((trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)azetidin-3-amina;N-((trans)-2-fenilciclopropil)azepan-3-amina;N-((trans)-2-fenilciclopropil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina;N-((trans)-2-fenilciclopropil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina;N-((trans)-2-fenilciclopropil)deca-hidroquinolin-4-amina;N-((trans)-2-fenilciclopropil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-4-amina;N-((trans)-2-fenilciclopropil)-3-azaespiro[5.5]undecan-9-amina;N-((trans)-2-fenilciclopropil)-2-azaespiro[4.5]decan-8-amina;N-((trans)-2-fenilciclopropil)-2,3-di-hidroespiro[indeno-1,4'-piperidin]-3-amina;N-((1S,2R)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((1R,2S)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((1S,2R)-2-(piridin-3-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((1R,2S)-2-(piridin-3-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((1S,2S)-2-(tiazol-5-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((1R,2R)-2-(tiazol-5-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((1S,2R)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((1R,2S)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((trans)-2-fenilciclopropil)-7-azaespiro[3.5]nonan-2-amina;N-(2-(o-tolil)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-(2-(2-fluorofenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-(2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-(2-(4-metoxifenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-(2-(naftalen-2-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-(2-metil-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;N-(6-metóxi-4'-((trans)-2-(piperidin-4-ilamino)ciclopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metanossulfonamida;N-(4'-((trans)-2-(piperidin-4-ilamino)ciclopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propano-2-sulfonamida;1-(metilsulfonil)-N-((trans)-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;1-(4-(((trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)amino)piperidin-1-il)etanona;4-(((trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)amino)piperidina-1-carboxamida;N-((trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)tetra-hidro-2H-piran-4-amina;2,2,6,6-tetrametil-N-((trans)-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;1-metil-N-((trans)-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;1-isopropil-N-((trans)-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;N-((trans)-2-fenilciclopropil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-amina;N-((trans)-2-fenilciclopropil)-1-(piridin-4-il)piperidin-4-amina;4-(((trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)amino)tetra-hidro-2Htiopirano 1,1-dióxido;N-((trans)-2-fluoro-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;N-((1S,2S)-2-fluoro-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;N-((1R,2R)-2-fluoro-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;N-((trans)-2-(naftalen-2-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((trans)-2-metil-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;N-((trans)-2-(o-tolil)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((trans)-2-(2-fluorofenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((trans)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((trans)-2-(4-metoxifenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;ou um sal ou solvato do mesmo.
26. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o referido composto é selecionado apartir de:N-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;N-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;N-((1S,2R)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((1R,2S)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;(S)-N-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)piperidin-3-amina;(R)-N-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)piperidin-3-amina;(S)-N-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)piperidin-3-amina;(R)-N-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)piperidin-3-amina;(S)-N-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)pirrolidin-3-amina;(R)-N-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)pirrolidin-3-amina;(S)-N-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)pirrolidin-3-amina;(R)-N-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)pirrolidin-3-amina;N-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)azetidin-3-amina;N-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)azetidin-3-amina;N-((1S,2R)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)azetidin-3-amina;N-((1R,2S)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)azetidin-3-amina;N-((1R,2S)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)azetidin-3-amina;N-((1S,2R)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)azetidin-3-amina;N-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina;N-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina;N-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina;N-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina;N-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)-3-azaespiro[5.5]undecan-9-amina;N-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)-3-azaespiro[5.5]undecan-9-amina;N-((1S,2R)-2-(piridin-3-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((1R,2S)-2-(piridin-3-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((1S,2S)-2-(tiazol-5-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((1R,2R)-2-(tiazol-5-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((1S,2R)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((1R,2S)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)-7-azaespiro[3.5]nonan-2-amina;N-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)-7-azaespiro[3.5]nonan-2-amina;N-(6-metóxi-4'-((1R,2S)-2-(piperidin-4-ilamino)ciclopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metanossulfonamida;N-(6-metóxi-4'-((1S,2R)-2-(piperidin-4-ilamino)ciclopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metanossulfonamida;N-(4'-((1R,2S)-2-(piperidin-4-ilamino)ciclopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propano-2-sulfonamida;N-(4'-((1S,2R)-2-(piperidin-4-ilamino)ciclopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propano-2-sulfonamida;1-(4-(((1R,2S)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)amino)piperidin-1-il)etanona;1-(4-(((1S,2R)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)amino)piperidin-1-il)etanona;4-(((1R,2S)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)amino)piperidina-1-carboxamida;4-(((1S,2R)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)amino)piperidina-1-carboxamida;N-((1R,2S)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)tetra-hidro-2H-piran-4-amina;N-((1S,2R)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)tetra-hidro-2H-piran-4-amina;2,2,6,6-tetrametil-N-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;2,2,6,6-tetrametil-N-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;1-metil-N-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;1-metil-N-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;1-isopropil-N-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;1-isopropil-N-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;N-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)-1-(piridin-4-il)piperidin-4-amina;N-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)-1-(piridin-4-il)piperidin-4-amina;4-(((1R,2S)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)amino)tetra-hidro-2H-tiopirano 1,1-dióxido;4-(((1S,2R)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)amino)tetra-hidro-2H-tiopirano 1,1-dióxido;N-((1S,2S)-2-fluoro-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;N-((1R,2R)-2-fluoro-2-fenilciclopropil)piperidin-4-amina;N-((1R,2S)-2-(naftalen-2-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((1S,2R)-2-(naftalen-2-il)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((1R,2S)-2-(o-tolil)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((1S,2R)-2-(o-tolil)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((1R,2S)-2-(2-fluorofenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((1S,2R)-2-(2-fluorofenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((1S,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((1R,2S)-2-(4-metoxifenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;N-((1S,2R)-2-(4-metoxifenil)ciclopropil)piperidin-4-amina;ou um sal ou solvato do mesmo.
27. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 ou 3 a 26 ou composição farmacêutica de acordo comqualquer uma das reivindicações 2 a 5 ou 9 a 26, caracterizado pelo fatode que o referido composto é um estereoisômero oticamente ativo.
28. Processo para a preparação de um composto de fórmulaI como definido na reivindicação 6, ou um sal do mesmo, caracterizadopelo fato de que compreende reagir um composto de fórmula II
Figure img0202
em que A, B, Rw, Rx, Ry, e Rz têm o mesmo significado definido nareivindicação 6, com um composto de fórmula IIIa
Figure img0203
em que D tem o significado definido na reivindicação 6, e em quequalquer grupo amino que possa estar presente em D é opcionalmenteprotegido com um grupo protetor,na presença de um agente redutor, seguido pela remoção dequalquer grupo protetor que possa estar presente.
29. Uso de um composto como definido em qualquer umadas reivindicações 1 ou 3 a 27, caracterizado pelo fato de ser napreparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção docâncer.
30. Uso de um composto como definido em qualquer umadas reivindicações 1 ou 3 a 27, caracterizado pelo fato de ser napreparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção deuma doença neurológica.
31. Uso de um composto como definido em qualquer umadas reivindicações 1 ou 3 a 27, caracterizado pelo fato de ser napreparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção deinfecção viral ou reativação viral após latência.
BR112014009306-7A 2011-10-20 2012-10-22 Compostos de (hetero)aril ciclopropilamina como inibidores de lsd1 BR112014009306B1 (pt)

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