DE2034588A1 - Neue pharmazeutische Zusammensetzungen auf der Basis von Isochinolindenvaten und neue substituierte Isochinoline - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

TELEFON: 8AMMEL-NR. 22 0341 TELEGRAMME! ZUMPAT POSTSCHECKKONTO! MÜNCHEN 91139

BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER

8 MONOMEN 2,

Case 3413/70

AGENCE NATIONALE DB VALORISATION DE LA RECHERCHE (ANVAR),

S SS SS SS S! SS ™ SS SS SS SS' SS SS SS S SS SS SS SS S

Pu t eaux/Pr ankr ei ch

=SSSS sssss====s= = s= ssj'sssssrs s:a ss rsss == = s

ss ;s al at = s=3 = si'is ssess = sa ss

Neue pharmazeutische Zusammensetzungen auf der Basis von

Isochinolinderivaten und neue substituierte Isochinoline

Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Zusammensetzungen auf der Basis von Isochinolinderivaten und neue substituierte Isochinoline, und sie betrifft insbesondere neue krampflösende (antispasmodische) pharmazeutische Zusammensetzungen von großem Wert, da sie auf diesem Anwen- , dungsgebiet,vwenn auch nicht ausschließlich auf diesem Gebiet, das größte Interesse besitzen.

Die fraglichen Zusammensetzungen enthalten als aktiven Wirkstoff mindestens ein substituiertes Isochinolin oder direkte Derivate davon, wie diejenigen, die durch die Quaternlsierung ihres Stick stoff atoms entstehen, oder deren Salze,, wobei das substituierte Isochinolin dadurch gekennzeichnet ist, daß es die folgende Formel besitzt:

109816/2264

• a

worin A eine Gruppe -

-(CH₃). ^-O- oder -(CH₅) . d η— ι " Z n— i

"2^n ^s ***"2'n-

bedeutet, wobei das Sauerstoff«- oder das Schwefelatom an den Phenylrest gebunden ist, η bedeutet eine ganze. Zahl von.l bis 4, R₁ bedeutet ein Ifasserstoff atom oder stellt" einen oder mehrere Halogen-, Alkyl-, Alkoxy-, Ar alkoxy- oder H.ydraxyreste_s. die gleichartig oder verschieden--sein können und die in einer oder

mehreren Stellungen. 5«6,7 oder- 8 der Isochinolincgruppe. ge- -

bunden sind, oder R^ bedeutet eine Piossymethylengruppe, die an zwei benachbarten Stellungen des Isochinolinffestes gebt»- den ist? R₂ bedeutet ein Masserstoffatora oder einen Alkyl-_s Aryl- oder Aralkylrestf

bedeutet ein Wasserstoffatom

oder stellt einen oder iselsrere Halogen-, Nitro-₉ Äraino-_S Hydroxyl-, Alkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxygruppen dar_s die gleichartig oder verscfeieden sein könne», die in--irgendeiner Stellung an den Phenyllceria der substituierten Isoctiinoliae gebunden sind, oder der Sest R^ bedeutet eine PioxymethyXengrup— pe, die an zwei benacfe&arten Stellungen dieses Phenylrestes gebunden ist.

Bei den bevorzugten substituierten Isochinoline»„ die in ü@n_ erflndungsgemlßen pharaaseiitischeo ZusaramensetZungen verwendet werden, bedeutet der Rest A eine Monoraethylengruppej, wnd die Substituenten R^ bedeutess Alkoxygrwppea_s iasbesoadere Hethoxygruppen, wobei zwei benachbarte Gr«ppsa R* amch einea samen Alkylrest aufweisen können, so
Dioxymethylengruppe bilden können·

109 8.16/2264

Insbesondere wir der aktive Wirkstoff der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bzw. Medikamente vorteilhafterweise gebildet durch ein Isochinolin der Formel

worin R₂ Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet; R~ bedeutet ein Wasserstoffatom oder Wasserstoff-, Halogen-, Methoxy- oder Dimethylaminoreste, die gleichartig oder verschieden sein können, die an irgendwelchen Stellungen an dem Phenylkern des | substituierten Isochinolins gebunden sind, oder R₃ bedeutet eine Dioxymethylengruppe, die an zwei benachbarten Stellungen des Phenylkerns gebunden ist·

Die oben genannten substituierten isochinoline, von denen viele neue Verbindungen darstellen können durch ein Verfahren hergestellt werden, das sich von dem Verfahren zur Herstellung gewisser 4-Benzy!isochinoline ableitet, das beschrieben wurde von Bobbitt, Winter und Kiely (J.Org.Chem., 1965, 30, 2459-2460). Dieses Verfahren umfaßt die folgenden Stufen:

- Kondensierung eines Aminodiacetals der Formel

OR .jj

- CH₂ -

worin die Reste R Alkylgruppen, insbesondere Äthyl- oder Propy!gruppen bedeuten, mit einem Carbony!derivat der Formel

109816/2264

worin Κ- und R* die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;

- Hydrierung, die gleichseitig mit der vorgenannten Kondensierung durchgeführt werden kann, der dabei entstehenden Schiff »sehen Base; .-■"." ■■".. ■- _ ■'· - -..· -

- Cyclisierttng des erhaltenen Benzylaminodiacetals in saurem Medium »ti einem 1,2-Dihydro-isochinolin, das nicht isoliert werden »uß, und

- Kondensier ting dieses Dihydroisochinolins mit einem Carbonylderivat der Formel

B-CH=O

wobei B eine Gruppe -(CH₂>_n, ~°-<^Cii2>_n„2~ ^oder *^s2n-2 bedetifcety und E- und η besitzen die oben angegebenen Bedeu-

Das Atisgangs-Aminodiacetal ist vorteilhafterweise ein AminodiSthylacetal, so, wie es im Handel erhältlich ist. Dieses Aaino-diäthylacetal oder andere Aminoacetale, wie das Aminodipropylacetal, können auch vorteilhafterweise hergestellt werden, ausgehend von einem Diacetal, insbesondere. Äthyloder Propyldiacetal oder analogen Acetalen des entsprechenden Esters der Glyoxylsäure der Formel

R-O- CO- CH.

OR

wobei R einen Äthylrest, Propylrest oder einen analogen Rest bedeutet, und man diesen Ester durch Einwirkung von Ammoniak in das AnId der Formel

/OK
- CQ- CH

■- 5 -

und man dieses Amid mit Lithiumaluminiumhydrid LiAlH^ reagieren läßt, so daß man das oben genannte Aminoacetal der Formel

/^0R

NH₂ - GH₂ .-: CHv

OR

erhält. ' "

In allgemeiner Weise kann die Kondensierung des Ausgangsaminodiacetals mit dem oben genannten *Carbonylderiyat in handelsüblichem absoluten Äthanol durchgeführt werden, und die kataly- | tische Hydrierung kann im gleichen Lösungsmittel durchgeführt werden, insbesondere in Anwesenheit von Adams-Platin, das vorher im gleichen Lösungsmittel reduziert wurde, so daß man das entsprechende Benzylaminodiacetal in praktisch reinem Zustand erhält, das nach Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum erhalten werden kann oder das bequemerweise so, wie es ist, für die weiteren Synthesen verwendet werden--kann· .Die oben genannte Kondensierung und Hydrierung können außerdem gleichzeitig durchgeführt werden.

Die Kondensierung des Benzylaminodiacetals, insbesondere des (3,4-Dimethoxybenzyl)--aminodiäthylacetals oder -dipropylacetals mit den Aldehyden wird dann durch das folgende, beispielsweise beschriebene Verfahren durchgeführt· ·

In einen Erlenmeyer-Kolben der mit einem Rückflußkühler und einem Magnetrührer versehen ist, der durch ein Ölbad erhitzt wird, gibt man 28,3 g (0,1 Moli des (3,4-Dimethoxybenzyl)-aminodiäthylacetals und gießt unter Rühren 150 ecm konzentrierte Chlorwasserstoffsäure hinzu.

j Die Mischung erhitzt sich und raucht. Man gießt dann 0,1 des aromatischen Aldehyds hinzu, der in 150. ecm handelsüblichem absoluten Xthanol gelöst oder in Suspension gebracht ist. Man erhitzt 1/2 Stunde am Rückfluß, Man läßt abkühlen und gibt

109816/2264

500 g Eis und Wasser hlnsuu öle dunkelrote.Losung wird mehreremale mit Toluol unter Erwärmen (z.B auf 45°C beim p-Chlorbenzaldehyd) extrahiert« Nach dem Waschen "der -Toliuolphasen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat verdampft nmn das Toluol im Vakuum und gewinnt den Aldehyd, der nicht umgesetzt wurde, wieder zurück. Die wäßrige Lösung wird;nach dem Abkühlen durch Natronlauge alkalisch gemacht, und lan beobachtet eine. Farbänderung. Die Base wird mit Äther aus der alkalischen Lösung extrahiert« Man wäscht- die Ätherphasen mit Wasser, -trocknet über Natriumsulfat und verdampft den Äther auf dem Wasserbad (gegen Ende ira Vakuum)» ifenn die rohe Base fest ist, kristallisiert man sie aus handelsüblich era absoluten Äthanol um«,

Die Verfahrensweise feei.öer Kondensierung des (3,,.4-Dijnethoxybenzyl )-aminodjprcpyiacet&l@ rotit den aromatisehen Aldehyden ist" die gleiche wie heim C3_s4-!JIiiinetho3£yl>enayl}-aminodiSthylacetal_$ ■ wenn es auch ira allgemeines! notwendig ist₈ 1 Stunde am Rückfluß zu halten, nachdem man den aromatischen Aldehyd zum Reaktionsmedium gegeben hat·

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie Jedoclis au beschränlsesu

098 5ö/Z2o«i>

Die Schmelzpunkte wurden bestimmt in eitlem Kapillarröhrchen mit Hilfe der Büehi-Tattoii-Vorrichtung (F₅.) oder mit Hilfe ' des Maquenne-Blocks (F„> oder adt Hilfe einer Kofier-Bank, die vorher geeicht wurde ^x^·

Die Infrarotspektren wurden für die Flüssigkeit in reinem Zustand und für die Feststoffe in Lösung in Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff aufgenowaen. Die Ultraviolettspektren wurden in methanolischer Lösung aufgenommen. Die Kernresonanzspektren wurden in Deuterochloroform durchgeführt, wobei Tetramethylsilan als interner Standard verwendet wurde. \

Die Reinheit der erhaltenen Produkte wurde auch durch Dünnschichtchromatographie (C.CM ) auf Siliciumdioxid, das unter der Bezeichnung "Siliciiiedioxyd-Träger G Merck" im Handel erhältlich ist, bestimmt*

Beispiel 1 Herstellung von (3.4-Dimethoxybenzyl)-aminodiäthylacetal

Man setzt 33,2 g (0,2 M 1) Veratrumaldehyd und 26,6 g (0,2 Mol) Arninodiäthylacetal in 150 can handelsüblichem absoluten Äthanol gemäß den Verfahrensbedingungen von Bobbitt (loc.cit.) um. Nach etwa l/2-stündigem'Hydrieren bei Raumtemperatur bei einem Druck von 1,7 at in Anwesenheit von 2 g Platinoxyd nach Adams, das ( vorher in 50 ecm handelsüblichem absoluten Äthanol reduziert worden war, erhält man, wenn nan das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft hat 59,8 g des Acetals. Das rohe Produkt ist praktisch rein, und man kann es so, wie es ist, für die weiteren Syntheseschritte verwenden. Man erhält nach dem Destillieren bei 130 bis 131°c/o,l mm Hg 59,5 g (3,4-DimethoxybenzyD-aminodiäthylacetal (Ausbeute 99,5 %), das die folgenden chemischen und physikalischen Eigenschaften aufweist:

109816/2264

- 8 - ■ ■ - . ■

Analyse: C₁₅H₃₅O₄N (283)

Berechnet: C 63,66 H 8,90 N 4,95 O 22,61 % Gefunden: 63,49 8,94 4,92 22,58.

23°
η" - 1,506 ₈

I.R.(film): 3510 cm"¹ (freies NH) j 3280 cm"¹ (gebundenes NH); 2860 αιΓ¹ (CH).

Beispiel 2

Herstellung der 6,7-Dimethoxy-4-benzvl-isochinolinbase

56,6 g (0,2 Mol) 3,4-DimethoxybenzylaminOdiäthylacetal, das man, wie oben beschrieben, erhalten hatund das in.Form der Base vorliegt, wird in saurem Milieu mit 21,2 g (0,2 Mol) Benzaldehyd kondensiert,, indem man das Verfahren von Bobbitt, Winter und Kiely (loc.cit.) in modifizierter Form anwendet.

Die Isochinolinbase wird nach dem Alkalischmachen der Chlorwasserstoffphase mit Äther extrahiert. Die Ätherphasen werden mit Wasser zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 47,5 g (85 %) 6,7-Dimethoxy-4-benzylisochinolin in Form eines bräunlichen, nicht-destiilierbareh Materials, das bei 95 bis 95°C schtnilzt- und das man aus Xthanol umkristallisiert.

109816/22 6 4

Um das NMR-Spektrum zu erhalten, regeneriert man die Base ausgehend von einer Probe seines Hydrobromids, wobei die Arbeitsweise im folgenden beschrieben wird.

200 mg Hydrobromid werden zu einer heftig gerührten Lösung von 10%-iger Natronlauge gegeben. Die Base fällt aus. Man extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser zur Neutralität, " trocknet die Ätherphasen über Natriumsulfat und verdampft den Äther auf einem Wasserbad (zum Schluß im Vakuum)* Man erhält ein hellgelbes Öl, das zu einer weißen Verbindung

auskristallisiert. P_T » 94 bis 95°C.

C.C.M., Rf. = 0,8 (Methylenchlorid + 10 % Methanol), gelber

Flecken - . '

Anal^sej, C₁₈H₁₇O₂H (279) .

Berechnet: C 77,48 K 6,14. H 5,02 0 11,47 % Gefunden: 77,42 6,24 5,09 .11,44

LR. (CHCl₃) 1625 cm"¹ (C = N) J 2970 cm""¹ (CH)

NMR (CDCl₃) 3,84 und 3,98 ppm (Z Singlets, 3H, 3K₁ 2OCH₃)I 4,32 ppm (1 Singlet, 2H, benzylisches CH₂)| 7,08 (1 Singlet, IH); 7,23 (1 Singlet, 5H +1H)? 8,3 (1 Singlet, IH), 8,96 ppm (1 Singlet, IH) (insgesamt 9 aromatische und heterocyclische Protonen).

Herstellung der Derivate der 6.7-°Dimethoxv-4-benzvlisochinQlin base -....-...-■ - -. ■.'-,-.■"

a) Hydrobromid

15 g der rohen Base werden in 15 ecm 96%-igem Alkohol gelöst. Man gibt die minimale Menge 40%-iger Bromwasserstoffsäure hinzu, um den p_H-Wert auf 2 zu bringen, wobei das SaIs sofort ausfällt. Gewichts 10,9 gj F_T - 195°C Man kristallisiert aus Äthanol bic zum konstanten Schmelzpunkt um, F^.« 197 Me 198°C. Nach dem Trocknen zur Analyse in der Trockenpistole ergibt si* ein F_T « 199 bi© 200°C.

109816/226 4

C.CM., Rf = Ο,8 (Methylenchlorid'+ 10·% Methanol), gelber

Flecken ."."'

Man beobachtet, daß die Salsse die gleichen Rf-Werta besitzen wie die freien Basen»

Analyse: C₁₈H₁₈O₂NBr (360) . . ■

Berechnet; C 60,05 H 5,04 SI 3,89 Br 22,20 % ; . Gefunden: 59_S76 4,82 4^06 22,-36

U.V. (Gary) (Methanol) λ . , - 245 nm₅ ä» 49750? 310 nni.

™*™"~ max«»

£ = 75OO| 325 nm% 6 = 6000_o

b) Pikrat

Man löst 0,5' g der rohen Base und O₅5 g reine Pikrinsäure in der minimalen Menge Äthanol, so daB man in der Hitsse eine klare !lösung erhält. Nach dem langsamen Abkühlen erhält man gelbe Kristalle, Man wischt sie.roit Äther„ kristallisiert sie - aus einer Mischung aus Äthanol/l»lasser (l/l) un< >

Analyses C₃₄H₂₀O₉If₄ C508)

Berechnet: C 56_S72 H 3*97 N 11,03 0 28,.34 %

Gefunden: 57_fOO 4,00- iO_s76 2S₈14

P_T » 177 bis 178°C.

c) Jodmethvlat

10 g der rohen Base'(0,035 Mol) und 49 g (2I₅S ecm) Methyljodid (0,35 Mol) in 85 ecm absolutere Äthanol werden 5 Minuten auf dem Wasserbad erhitzt« Man läßt abkühlen, kühlt Im Eisschrank ab, saugt die gebildeten Kristalle ab una kristallisiert sie in 96%-igero Alkohol bis s» konstanten Sehs&elzpunkt umj F_T » 231 bis 232°G, Ausbeutes 3 g_o

109816/226

C421)

Berechnet: C 54,20 H 4,79 N 3,33 %
Gefunden: 54,21 4,76 3,30

Beispiel 3

Herstellung des 6, 7-Dimethoxy-4--(3' ,4'-dimethoxybenzvl)-lsochinolins

Ausgehend von 33,2 g (0,2 M 1) Veratrumaldehyd, 26,6 g (0,2 Mol) Aminodiäthylacetal und 33,2" g (0,2 Mol) Veratrumaldehyd erhält man gemäß dem Verfahren, wie es für die Herstellung von 6,7-Dimethoxy-4-benzylisochinoiin beschrieben wurde, 52,3 g (77%) der rohen Base in Form eines bräunlich-roten, nicht-destillierbaren Öls. .

I.R. (Film): 1665 cm""¹ (C « N); 2900 cm""¹ CCH)

Herstellung der Derivate der 6«7-Dimethoxy-4(3',4'-dimethoxybenzyl)-isochinolinbase

a) Hydrobromid

Das Hydrobromid wird hergestellt gemäß dem Verfahren, wie es
oben für die Herstellung des Hydrobromids von 6,7-Dimethoxy-4-benzylisochinolin beschrieben wurde. Nach der ÜmkristalIisation aus 75%-igem Äthanol ergibt sich ein F = 201 bis 2O2°C. I ' Ausgehend von 27 g der Base erhält man 22 g (51 %) des Hydro-, bromids.

C.C.M. Rf » 0,52 (CH₂Cl₂ + 8 % CH₃OH) .

Analy_sej_ C₂₀H₂₂O₄NBr (420)

Berechnet: C 57,15 H 5,28 N 3,34 Br 19,01 %

Gefunden: 56,91 5,51 3,20 18,94 -

b) Jodmethylat

14,4 g (0,42 Mol.) der Base und 91 g (0,64 Mol) (33 ecm) Methyl jodid werden in 300 ecm Acetonitril gelöst. Man läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen und erhitzt dann l/2 Stunde am

Rückfluß. Nach dem Einengen im Vakuum zu einem Drittel des Vo-

109Έ 16/2264

lumens scheiden sich aus der Lösung 7,3 g des Jodmethylats in
Form von hellgelben Kristallen ab, die man aus Acetonitril umkristallisiert. F_T * 237 bis--238°C·

C .CM. .Rf - 0,56 (Methylenchlorid + 6 % Methanol)

Anajj£se£ C₂₁H₂₄O₄NJ (481)

Berechnet: C 52,43 H 5,03 N 2,91 J 26,37 0 13,31 %.
Gefunden: 52,61 5,23, 3,25 25,83 13,56

U.V. (Leres) (Methanol) Xjj^ - 258 nra, S= 54112; 316 nm,

Ε « 12985

• ■. ■ ' .■■■ '

Beispiel 4

Herstellung von 6_<7-Dimethoxy-4-o-chlorbenzylisochinolin

Ausgehend von 30 g (0.18 Mol) Veratrumaldehyd, 24"g (0,18 Mol) Aminodiäthylacetal und 25,3 g (0,18 Mol) o-Chlorbenzaldehyd
erhält man, indem man die Verfahrensweisen von Beispiel 1 und

Beispiel 2 anwendet, 45 g (79 %) der festen Base.

I.R. (Film)..: 1612 cm"¹ (C = N) j, 2930"cm-^- .(CH). .

(313,5)

• Berechnet: C 68,90 H 5,14 N 4,47 Cl 11,30 %

Gefunden: 69,22 .5,24 4,39 11,55

Herstellung der Derivate des 6.7~Dimethoxv-4-o-chlorbenzyl-

isochinolins
a) Hydrobromid

10 g der rohen Base werden in der minimalen Menge 96%-igen Alkohols gelöst. Man gibt die minimale Menge40%-iger BromwasserstoffsMure hinzu. Es fällt eine weiße Verbindung aus, die man aus Äthanol bis zum konstanten Schmelzpunkt umkristallisiert. F_T = 199 bis 200°C.

CCH,, Rf - 0,68 (Methylenchlorid + 6 % Methanol)

Analyse: C₁₈H₁₇O₂NClBr (394,5)

Berechnet: C 54,80 H 4,53 N 3,56 Br 20,25 Cl 8,99 0 8,11 % Gefunden: 54,33 4,27 3,79 20,04 8,45 8,33

109816/2264

U.V. (Leres) (Methanol) -\ „ .« 242 nm, £ = 51332j 297 nm, £ = 7232;

317 nm, 6* 7397; 329 nm, e~ 6904

b) Pikrat

Man erhält das Pikrat durch das Verfahren, das in Beispiel 2 angegeben wurde, nach der Umkristallisation aus einer'Mischung von Äthanol/Wasser (l/l) bis zum konstanten Schmelzpunkt·

Anal^sej. C₂₄H₁₉O₉N₄Cl (542,5)

Berechnet: C 53,13 H 3,53 N 10,31 Cl 6,53 0 26,55 % Gefunden: 53,53 3,67 9,90 6,55 2.6,28

F_T ■»■ 199°C. -..■.■

Beispiel 5

Herstellung von 6₁7-Dimethoxy-4~p~chlorbenzylisöchinolin

Diese Verbindung erhält man, wenn man die Verfahrensweisen der Beispiele 1 und 2 anwendet und von 29*1 9 (0,175 Mol) Verarfcumaldehyd, 26,6g (0,2 Mol) AminodiSthylacetal und 24,5 g (0,175 Mol) p-Chlorbenzaldehyd ausgeht. Man erhält 50,3 g roher Isochinolinbase (80 %). Die Base wird aus Äthanol umkristallisiert,

I.R. (CCl₄) 1615 cm"¹ (C - N)} 2940 cm"¹ (CH)

Analyse: ^C ₁₀ ^H _1C ⁰2^NC1 (313,5)

Berechnet: C 68,90 H 5,14 N 4,47 Cl 11,30 % Gefunden; 68,61 5,19 4,27 11,46

Herstellung der Derivate des 6.7-Pirtethoxv-4-»p-chlorbenzvlisochinolins

a) Hvdrobromid

Zu 10 g der rohen Base in der minimalen Menge 96%-igen Xtiieaols gibt man die minimale Menge 40%-iger Bromwasserstoffsäksr®· Han erhält 3,6 g des Hydrobromids, das man aus Äthanol bis aura konstanten Schmelzpunkt umkristalIieiert, F_T - 204 bis 2O5°C·

109816/2264

CC.M. .Rf » 0,72 (Methylenchlorid + 6 % Methanol), gelber

- Flecken

Analyse: C₁₈H₁₇O₂NClBr + 0,5H₂O (403,5) .

Berechnet: C 53,58 H 4,50 N 3,47 0 10,07 Br It^79 Cl 8,79 % Gefunden: 53,82 4_S64 3,54 10,11 IS₅75 8,53

U.V. (Leres) (Methanol) λ .- = 244 nm, £ = 52854j 313 nra,

C = 9369| 327 nm, S = 8547. ' - ' :.

b) Pikrat

Man erhält das Pikrat, wenn man die Verfahrensweise von Beispiel 2 "anwendet, und nach der .Umkristallisation aus einer Mischung von Äthanol/Wasser Cl/l) ergibt sich ein F_T = 209 bis 21C°C. .

Analyse: C₂₄H₁₉O₉N₄Cl (542,5)

Berechnet: C 53,13 H 3,53 N 1O_S33 Cl 6,53 0 26,.55 % Gefunden: 53,47 3_s6O 1O₉Il . S₃49 26,58 -

Beispiel 6 .

Herstellung des 6 _t7oDimetfaoxy-l-methYl-4-o-chlorben.2vllsochinolins ,

Ausgehend von 24 g (O₈133 Mol) Acetoveratroa_s 17_S7 g CO₅133 Mol) Aminodläthylacetal und 18„3 g (O₈133 Mol) o-Chlorbeiaaaldeliyd erhält man nach dem gleichen Verfatwcea wie in den obigeä Beispielen _15_j 3 g 6, 7-Dimethoxy»l-methyl-4-.o-chlörbeiiSYlisQcliiaolin in Form eines beigefarbenen Feststoffs«. Mach uem Waschen mit wasserfreiem Äther ergibt sich ein F^ ■ 128°C_e ' ■ .

Herstellung der Derivate, des .fijJ^jHggttiS^ benzylisochinolins

a) Hydrobromid

Zu 10,4 g der'rohen'Base, gelöst in der len Menge Isopropanol, gibt m&n äi® 40%-iger BromwasserstoffsSure«, Man fll-lfe

109816/2264

BAÖ ORIGINAL

203k588

das Hydrobromid durch Zugabe von wasserfreiem Äther aus. Man kristallisiert es bis zum konstanten Schmelzpunkt aus wasserfreiem Isopropanol um. F^ - 198 bis 199°C.

C.C.M., Rf «0,50 (Methylenchlorid + 6 % Methanol),. gelber

Flecken

Analyse^ C₁₉H₁₉O₂NClBr (409)

Berechnet: C 55,79 H 4,68 N 3,42 Cl 8,67 Br 19,54 % Gefunden: 55,78 4,79 3,55 8,83 19,41

U.V. (Leres) (Methanol) L _ = 244 nm, ε» 53042$ 296 nm, ■■""""■""" ■ max ·

Z-» 17382; 313 nm, ^= 19427; 327 nm, S= 18405.

b) Pikrat

Das Pikrat wird in äthanolischer Lösung gemäß dem Verfahren, wie es in Beispiel 3 beschrieben ist, hergestellt. Es wird mit Xther gewaschen, aus einer Kischting von Xthanol/Wasser (l/l) bis zum konstanten Schmelzpunkt «!!»kristallisiert. F_T = 214 bis 215°C.

Analyser C₂₅H₂₁C₉N₄Cl (557)

Berechnet: C 53,90 H 3,80 O 25,81 N 10,06 Cl 6,37 % Gefunden: 53,84 3,82 25,45 10,01 6,28

Beispiel 8

In der gleichen Weise erhält man die folgenden Isochinolinbasen sowie deren Hydrobromide. Für gewisse dieser Substanzen sind die Lösungsmittel angegeben, in denen sie umkristallisiert wurden.

6,7-Dimethoxy-4-o-fluorbenzylisochinolin - flüssige Base Ausbeute «70 X

Hydrobromid - F_T = 202 bis 2O3°C} (Äthanol )j Ausbeute = 42 % Analy^ej, C₁₈H₁₇O₂NFBr (378)

Berechnet: C 57,15 H 4,53 N 3,71 F 5,02 Br 21,13 % Gefunden: 57,19 4,54 3,74 5,09 20,92

10 9816/2264

-.« - 203A588

β, 7-Dimethoxy-4-»m-f luorbenzylisochinolin - flüssige Base Ausbeute » 70 %

Hydrobrornid - Ρ_τ = 196 bis 197°Cj (Äthanol - 70%-ig) Analyse; C₁₈H₁₇O₂NFBr (378)

Berechnet: C 57,15 H 4,53 N 3,71 P 5,02 Br 21,13 %

Gefunden: 57,23 4,51 3,69 4,89 . 21,31

6. 7-Dimethoxy--4-p-f luorbenzylisochinolin - ■ P_T * 139 bis 140°C (Alkohol); Ausbeute = 70 %
Analyse: C₁₈H₁₆O₃NF (297)

Berechnet: C 72,70 H 5,42 N 4,71 F 6,39 %

Gefunden: 72,33 5,40 4,82 6,15

- ■

Hydrobromid - F_T « 209 bis 210°Cj (Äthanol - 70%-ig)f Ausbeute = 50 %

Analyse: C₁₈H₁₇O₂NFBr (378) "

Berechnet: C 57,15 H 4,53 N 3,-71 F 5,02 Br 21,13 % Gefunden: 56,86 4,43 3,48 4,75 -21,16

6,7-Dimethoxy-4- (3 ', 4' -dichlorbenzyl )->isochinolin - F_ = 154 bis 155°C (Äthanol)j Ausbeute - 77 %
Analy^e_£. C₁₈H₁₅O₂NCl₂ (348)

Berechnet: C 62,07 H 4,34 N"4,03 Cl 20,37 % Gefunden: 62,00 4,48 4,08 20,42

Hydrobromid - F_T ■ 206 bis 2O7°C (Methanol); Ausbeute « 42 % Analyse^ C₁₈H₁₆O₂NCl₂Br (429) , , ,. ■■■

Berechnet: C 50,37 H 3,76 N 3,26 Cl 16,52 Br 18,62 % Gefunden: 49,72 3,73 3,10 16,31 18,74

e^-Dimethoxy^-O' ,4* ,5 '-trimethoxybenzyiy-isochinolin F_T m 168 bis 169°C - Ausbeute - 67 % Analyse: C₂₁H₃₃O₅N (369)

Berechnet: C 68,27 H 6,28 N 3,80 % Gefunden: 67,75 6,30 3,32

10 9 8 16/2264

Hydrobromid - P_T » 232 bis 233°C j Ausbeute·= 30 %

Analyse: C₂₁H₂₆OgBr + H₃O (468) -

Berechnet: C 56·,85 H 5,60 N 2,99 Br 17,07 % Gefunden: 52,34 5,24 3,04 17,70

6, 7-Dimethoxy-4- (3 ', 4'-dioxymethylenbenzyl )-isochinolin · F_T » 138 bis 139°C; Ausbeute = 80 % ' AnalY^ej_ C₁₉H₁₇O₄N ί323)

Berechnet: C 70,58 H 5,30 N 4,33 % Gefunden: 70,66 5,42 4,53 Hydrobromid - F_T .« 218 bis 219°Cf Ausbeute = 45 % AnalYsej. C₁₉H₁₈O₄NBr (404)

Berechnet: C 56,44 H 4,49 N 3,47 Br 19,77 % Gefunden: 56,32 4,74 3,44 19,47

6,7~Dimethoxy-4«- (4'-N~dimethylaminobenzyl)~i sochinolin -flüssige Base; Ausbeute » 96 %

a) Dihydrobromid - P_T » 243 bis 244°C, (70%-iges Methanol); Ausbeute » 83 %

Analyse: ^C2o^H24°2^N2^Br2 ⁱ⁴⁸⁴^ Berechnet: C 49,60 H 4,58 N 5,79 Br 33,01 %

Gefunden: 49,48 4,78 5,93 33,13

b) Pijodmethylat

16 g (0,05 Mol) der rohen Base und 55 g (0,39 Mol) Methyljodid werden zusatnmengegeben. Es tritt eine Erwärmung ein. Man läßt 1 Stunde auf dem Wasserbad und läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man kühlt die gebildeten Kristalle, saugt sie ab und kristallisiert sie "zweimal "ausMeifianol* um· "Man' erWlt" "l9 g (63 %} des Jodmethylats in Form von gelben Kristallen, F_T» bis 217°C«

Analyse: C^^H^qO^N^J, (606)

Berechnet? C 43,58 H 4,66 N 4,62 J 41,87 % Gefunden: 43,37 4,70 4,71 41,80

109816/2264

Beispiel 9 .

Herstellung des (3^4-MethvlenbeRgvl)-aminodiä_ithvlfe"etals

Wenn man, wie in Beispiel 1 beschrieben* arbeitet und von 98,5 g Piperonal und 80 g Arainodiätliylacetal ausgeht, erhält man 91 g des gewünschten Produkts; Z_{n ß} - 160 bis 163°C , l,5O5₅

Analyses C₁₄H₃₁O₄N (267) Berechnet: C 62,90 H 7,92 N 5,24 % ' Gefunden: 62,62 7,88 S₂36

Beispiel 10

Herstellung des 6,7~Dioxymethylen-4~p~chlorbengylxso— chinoleins

Man'erhält es, ausgehend von (3,4~M@thyl®nbeiÄzyl)-aia±nodI-^: äthylacetal,nach den oben angegebenen Reaktionsbedingiangen F_T β 168 bis 169°C} Ausbeute » 70 %

(297,5)

Berechnet: C 68,57 H 4,06 M 4,71 Cl 11,91 Gefunden: 68,62 4,09 .4,70 11,68

Hydrobromid, P_y - 248 bis 249°Cj Ausbeute *

Analyse: C₁₇H₁₃O₂NBrCl (378,51 Berechnet: C 53,92 H 3,46 M 3,70 Cl- 9„37 Gefunden» 53,68 3,47 3^62 9,34

109 81 β/2284

BAO ORIGINAL

Die oben definierten substituierten Isochinoline besitzen eine kramplösende (antispasmodisehe) Wirkung der Art wie die des Papaverins, wobei sie in der Wirkung dem Papaverin überlegen sind, insbesondere im Bereich des Darms und im Coronarbereich, wobei sich jedoch eine deutlich geringere Toxizitat und die Abwesenheit einer Wirkung wie die des Atropins zeigt.

Zur weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung werden im folgenden die Ergebnisse" der pharmakologischen Untersuchungen angegeben, die mit diesen Substanzen durchgeführt wurden.

Um die Beschreibung zu erleichtern, werden die untersuchten Substanzen durch die folgenden Abkürzungen bezeichnet:

PV' für das Hydrobromid des 6,7-Dimethoxy-4-benzylisochinolins;

für das Hydrobromid des 6,7~Dimethoxy-4-p-chlorbenzylisochinolins;

für das Hydrobromid des 6, T-Dinsethoxy-^o-chlorbenzylisochinolinsj

für das Hydrobromid des 6,T-Dimethoxy-l-methyl-^-o-chlorbenzylisochinolins;

für das Jodm^thylat des 6,7-Dimethoxy-4-(3',^-dimethoxybenzyD-isochinolins. (

1098 16/226 4

Untersuchung der Toxizität

Die akute Toxizität wurde an nüchternen Mäusen bestimmt. Die Produkte wurden per os verabreicht« Die letale Dosis 50 (DL 50) wurde bestimmt, indem man das Verfahren von Litchfield und Wilcoxon (J.Pharm.Exp*Therap._} 1949, 95__s 99 bis 113) verwendete. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Ta~ belle I angegeben.

	' Tabelle I	DL 50 (mq/kq)
Produkt		2300,
PV 1		^25OO
PV 2		) 2500
PV 3		") 2500
PV 4		>25OO
PV 8

- Papaverin (Hydrochlorid) 450

Der Vergleich der Toxizität dieser Substanzen mit der des Hydrochlorids von Papaverin, die unter den gleichen Bedingungen bestimmt wurde, zeigt, wie aus der obigen Tabelle klar hervorgeht, einen eindeutigen Vorteil der erfindungsgemäßen Substanzen.

Die bedeutende krampflösende (antispasmodische) Wirkung, der Substanzen, die die wirksamen Bestandteile der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bilden, wurde durch die folgenden Un-' tersuchungen bestimmt·

Magnus-Test am isolierten Organ

.Dieser Test wurde für die au untersuchenden Substanzen durchgeführt gemäß dem Verfahren,,das von Magnus in Arch.Ges.Physiol., 1904, 107« 123 beschriften ist.

Ein Meerschweinchem-Ileum wird in einem Gefäß, das 20 ml einer physiologischen Lösung zur Gewebskonservierung nach Tyrode von 37°C enthält, am Leben erhalten» Man ruft einen Krampf mit Hilfe von entweder Acetylcholin oder Histamin oder Bariumchlorid

10 9816/2264

hervor. Man läßt diese Substanzen in Kontakt mit dem Organ, bis der maximale Krampf auftritt»

Um den antagonistischen Effekt der zu untersuchenden Substanz nachzuweisen, wird die Substanz während 1 Minute in dem Bad belassen. Anschließend ruft man erneut einen Krasipf mit Hilfe der zuvor genannten Substanzen hervor.

Es wurde die Dosis (ED 50 inyüg/ml) bestimmt, die eine Verringerung des spasmogenen Effektes von Acetylcholin, Histamin oder Bariumchlorid um 50 % bewirkte.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle Il angegeben, in J der auch die Vergleichsresultate, die mit Papaverinhydrochlorid erhalten wurden, angegeben sind.

Tabelle II
apaver η j^₁ j_üq/_mi /ug/ml yug/ml

3,6 1,8 1,8 2,55

14,3yug/ml 3,5 2,8 2,4 2,6

50yig/ml A_t-/ig/ml 2,7 1,8 4,4 2,2

Die Substanzen PV₁, PV₂, PV, besitzen eine Wirkung, die der des Papaverins in Hinsicht auf den spasmogenen Effekt des Bariumchlorids, des Histamins und des Acetylcholins überlegen ist, wobei sich der gleiche Schluß auch ergibt für die Substanz PV₃ in Hinsicht auf den spasmogenen Effekt von Bariumchlorid und Acetylcholin.

109816/2264

Test am isolierten Herzen nach Lang endor ff . ". ' ","

Dieser Test wird durchgeführt unter Anwendung des Verfahrens, das von Langendorf £ beschrieben wurde in "Pflücker's- Arch _o Ges., Physiol.··, 1895, 6JL, 291. Ein Kaninchenherz wird in ein auf 3 8°C thermostatisiertes Gefäß gebracht und von der Flüssigkeit nach Locke Ringer mit einer Temperatur von 38 C durchströmte

Mit Hilfe der Vorrichtung,, die. iss der obe'n genannten Veröffentlichung beschrieben 'ist, werden die Tropfen, die aus dem Herzen heraustreten, indem sie an einer pliotoelektrischen Zelle vorbeigehen, mit Hilfe einer Zählvorrichtung gezählte Es ist so 'möglich, den Coronarverbrauch zu bestimmen«

Dieser Test wurde unter den gleichen Bedingungen durchgeführt unter Verwendung von Papaverin und einer Substanz,. die unter der Bezeichnung "AMPLIVIX" bekannt ist«

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III zusammengefaßt« Die,krampflösende Caatispasmodische) Wirkung der untersuchten Substanzen, die sich durch einesa beträchtlichen Anstieg des Coronarverbrauchs zeigt, scheint der des Papaverins sehr deutlich überlegen und der des AMPLIYIX zumindest gleich zu sein.

Tabelle III

Produkt

Papaverin AMPLIVIX

PV₃

	Prozentuale
Dosis y*/nsl	Steigerung
3	62
0,4	53
0,4	52
O.r4	46
0,4	4S

109816/2264

Untersuchung der Darmmotilität beim Hund nach der Perfusion mit Bariumchlorid

Es wurde eine Untersuchung der intestinalen spasmolytischen Wirkung durchgeführt an einem Hund, der mit Pentobarbital in einer Dosis von 4o mg/kg betäubt worden war, durch intraperi toneale Verabreichung gemäß der Technik von J. Hidalgo, CR. Thompson, "Arch.Int.Pharmacodyn.", 1965, 153, 105 bis 125.

Die bei diesem Test eingesetzten· Substanzen PV , PV₂, PV- und PV zeigen eine deutlich positive Wirkung in Hinsicht auf die Darmperistaltik bei Dosen von 10 mg/kg bei intravenöser Verabreichung, und sie inhibieren den Krampf des Zwölffingerdarms während längerer Zeit, der hervorgerufen wurde durch langsame Perfusion einer Lösung von Bariumchlorid,d.ie in einer Konzentration von 0,1 mg/kg und mit einer Geschwindigkeit von 1 ml/Min, in,-jiziert wurde.

Die kramplösende (antispasmodische) Wirkung der erfindungsgemäßen Medikamente bzw. Zusammensetzungen wurde auch gezeigt durch die Durchführung des Testverfahrens, bei dem der obere Kehlkopfnerv der Katze gereizt wurde gemäß der Technik von Domenjoz, "Arch.Exp.Path.Pharmak.", 1952, 215. 19 bis 24. Nach dieser Technik ruft man bei der Katze ein Husten hervor durch elektrisches Reizen des oberen Kehlkopfnervs alle 10 Minuten während 25 Sekunden mit Hilfe von rechteckigen Spannungsimpuls sen, die geliefert werden durch einen Neurostimulator, insbesondere durch eine Vorrichtung, die unter der Bezeichnung "Neurostimulator RACIA" bekannt ist.

Die vorherige intravenöse Verabreichung insbesondere der Substanz PV^ in einer Menge von 15 mg/kg schafft die vollständige Verhinderung des Hustens während mehr als 23 Minuten und eine Verminderung des Hustens während mehr als 53 Minuten.

109816/2264

Die Ergebnisse sind noch besser, wenn die Substanz auf oralem Wege verabreicht wird. Wenn die Substanz in dieser Weise der gleichen Katze, wie oben beschrieben, verabreicht wird, ruft sie eine vollständige Vermeidung des Hustens während einer Dauer, die 1 Stunde überschreitet, hervor. Diese Ergebnisse sind noch interessanter, da sie zeigen, daß die Substanz PV.., in der Lage ist, die Darmschranke zu durchschreiten derart, daß man leicht die orale Verabreichung dieser Substanzen bei Patienten vorsehen kann, was im Gegensatz zu einer Vielzahl gängiger krampflösender Mittel steht, die nur auf parenteralem Wege verabreicht werden können.

Es wurde auch gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen mindestens bis zu einem gewissen Punkt frei sind von Nach- und Zweiteffekten, die öfter die Möglichkeiten der Verwendung gewisser gängiger krampflösender Mittel in störender Weise beeinflussen.

Es wurde genauer gezeigt, insbesondere mit Hilfe der Technik der gefärbten Nahrung von Macht (J.Amer.Ass., 1931, 2_O, 558), daß die Substanzen tatsächlich eine weniger starke Wirkung auf die Darmpropulsion haben als Atropin, insbesondere bei der Ratte,

Weiterhin wurde bei der Durchführung des Tests, der von Winter (J.Pharmacol., 1948, 94-97) beschrieben wurde, bei dem man die Steigerung des Schlafes mit Hexobarbital bei der Maus durchführt, praktisch die Abwesenheit einer Wirkung der zu untersuchenden Substanzen auf das zentrale Nervensystem selbst bei beträchtlichen Dosen gezeigt.

Die zu untersuchenden Substanzen und als Vergleichssubstanz Papaverin wurden in Suspension in Gummi arabicum (10 % in Wasser) intraperitoneal in den Mengen, die in der folgenden Tabelle IV angegeben sind, 15 Minuten vor der ebenfalls intraperitonealen Verabreichung von Hexobarbital in einer Dosis von 100 mg/kg weiblichen Mäusen des Stammes Swiss, die zwischen 20 und 25 g wogen, verabreicht« Die Vergleichsmäuse

109816/226 4

(denen man vorher nur das Gummi arabicum verabreicht hatte) wurden ebenfalls mit Hexobarbital (erste waagerechte Spalte der Tabelle IV) behandelt.

Die in der folgenden Tabelle IV angegebenen Resultate zeigen nur für die stark erhöhten Dosen der zu untersuchenden Substanzen eine im übrigen wenig signifikante Veränderung der durchschnittlichen Schlafdauer, wobei sich auch nur eine Veränderung bei gewissen der untersuchten Verbindungen zeigte.

Produkte

15 Minuten vor der Verabreichung des Hexobarbitals 100 mq/kq i.p.

Vergleich Papaverin

Tabelle IV

Durchschnittliche Dosis mg/kg Anzahl Schlafdauer

PV

i.p.	der Tiere	Minuten
_	35	33
50 20	2O 8	45 33
50	16	37
50	7	33
50 20	8 9	65 42
20	IO	49
50	8	28

Pv₈

Alle die oben ausgeführten Untersuchungen zeigen also in sehr deutlicher Form die hohe krampflösende (antispasmodische) Wirkung der erfindungsgemäßen untersuchten Substanzen.

Hinzukommt, daß diese Wirkung, die sich bei allen verschiedenen untersuchten substituierten Isochinolinen findet, wie auch im Fall des Papaverine, der Grundstruktur der folgenden Formel zugesprochen werden kann:

109816/2264

so daß die Substituents an den Isochinolinkerneaa und an den Phenylkernen dieser Struktur verschoben und geändert werden können, ohne daß die pharmakologische oder therapeutische Wirkung verlorengeht«, wie man es für andere Alkaloide, wie Papaverin, Eupaverin oder Neupaverin gezeigt hat.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen substituierten Isochinoline enthalten, sind zur Behandlung von Störungen geeignet, die spasmolytische Medikamente mit direkter Wirkung erfordern. Sie sind besonders geeignet für die Behandlung von Leiber-, Gallen- und Nierenkoliken. Auf Grund ihrer vasodilatatorischen spasmolytischen Wirkung sind sie zur Behandlung der Arterien und der Koronargefäße geeignet. Sie sind auch geeignet zur Behandlung der Hypertension.

Die erfindungsgesnaßen Zusammensetzungen bzw. Medikamente können in allen üblichen Formen verabreicht werden zur oralen, rektalen oder parenteralen ¥erabreichung, insbesondere in Form von Tabletten, Pastillen, Granulaten, Sirupen, Suppositorien, injizierbaren Losungen usw., wobei der Wirkstoff in allen diesen Formen mit Trägern, Verdünnungsmitteln oder üblichen Konfektionierungsmitteira vereinigt ist, wie denjenigen, die man insbesondere zusammen mit dem Papaverin anwendet» Sie können in maximalen Tagesdosen verabreicht werden, die von 50 mg bis 3 g, vorzugsweise von 500 mg bis 2 g sich erstrecken«

Demzufolge erhält man antispasmodische Zusammensetzungen oder Medikamente, die auf Grund ihrer Wirkung, des Fehlens- der Toxizität und des Fehlens von unerwünschten Nebenwirkungen- besonders interessant sind zur Verwendung In der Human- uind~ Veterinärmedizin,

109816/2264

Es versteht sich von selbst, daß die vorliegende Erfindung nicht nur auf die angegebenen Ausführungsformen und Anwendungsarten beschränkt ist, sondern sich auch auf alle Varianten erstreckt«

109816/2284

Claims (1)

1. Patentansprüch

   1.) Pharmazeutische krampflösende (antispasmodtsche) Zusammen-? Setzungen, die mindestens ein substituiertes Isochinolin oder deren Salze oder deren direkte Derivate, wie diejenigen, die man durch Quaternisierung des Stickstoffatoms erhält, zusammen mit einem physiologisch verträglichen Träger, dadurch gekennzeichnet, daß das substituierte Isochinolin die folgende allgemeine Formel aufweist:■

   ^R2

   worin A eine Gruppe -(CH,) -, -(CH₉)„--Ο- oder -(CH₅) .-S-bedeutet, wobei das Sauerstoff- oder Schwefelatom an den Phenylrest gebunden ist₈ η bedeutet eine ganse Zahl von 1 bis 4, R^ bedeutet ein Wasserstoffatom oder stellt eines oder mehrere Halogen-, Alkyl-, Alkoxy-, Aralkoxy- oder Hydroxyreste dar, die gleichartig oder verschieden sein können und die in einer oder mehreren der Stellungen 5,-6, oder 8-an der Isochinolingruppe stehen,, oder der Rest R₁ be- 'deutet eine Dioxymethylengruppe, die an swei benachbarten Stellungen des Isochinolinrestes gebunden list,, R- bedeutet ein Wasserstoffatonn oder einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl- rest, R, bedeutet ein Wasserstoffatora oder einen oder meh rere Halogen-, Nitro-, Amino™, Hydroxyl», Alkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxyreste, die gleichartig oder verschieden sein können und die in irgendeiner Stellung an den Phenylkern der substituierten Isochinoline gebunden sind₈ oder R₃ be_r deutet eine Dioxymethylengruppe, die an zwei benachbarten

   10 9 8 16/2264

   Stellungen dieser Phenylgruppe gebunden ist.

   2.) Pharmazeutische krampflösende Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest A des substituierten Isochinoline eine Methylengruppe bedeutet.

   krampflösende

   3.) Pharmazeutische/Zusammensetzungen gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der oder, die Reste R. Methoxygruppen in den Stellungen 6 oder 7 des Isochinolinrestes bedeuten, wobei zwei benachbarte R₁-GrUppen einen gemeinsamen Alkylrest tragen können, so daß sie eine Dioxymethylengruppe bilden. .

   4.) Pharmazeutische krampflösende Zusammensetzungen gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R. eine Dioxymethylengruppe bedeutet, die an den Stellungen 6 und 7 an den Isochinolinrest gebunden ist.

   5.) Pharmazeutische krampflösende Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens ein substituiertes Isochinolin der allgemeinen Formel

   CH₃O

   enthalten, worin R₃ Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet, R, bedeutet ein Wasserstoffatom oder Wasserstoff-, Halogen- oder Methoxyreste, die gleichartig oder

   109816/2264

   verschieden sein können, die an den Phenylkern des substituierten Isochinoline gebunden sind.

   6·) Pharmazeutische krampflösende Zusammensetzungen gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eines der folgenden substituierten Isochinoline enthalten ι

   - 6,7-Dimethoxy-4-benzylisochinolin

   - 6,7-Dimethoxy-4-{3',4'-dimethoxybenzylJ-isochinolin

   - 6,7-Dimethoxy-4-o-chlorbenzylisochinolin

   - 6,7-Dimethoxy-4-p-chlorbenzylisochinolin

   - 6,7-Dimethoxy-l-methyl»4-o~chlorbenzylisochinolin_e

   Neue, am Benzylrest substituierte oder im substituierte 6,7-Dimethoxy-4-benzylisochinoline_s mit Ausnahme von 6,7-Dimethoxy-i-methyl-4-(3·,4'-dimethoxybenzyl)-i sochinolin.

   8.) 6,7-Dimethoxy-4-benzylisochinol±iu

   9.) 6,7-Dimethoxy-4-(3·,4»-dimethoxybenzyl)-isochinolin»

   10. ) 6,7-Dimethoxy-4-o-chlorbenzylisochinolinβ

   11«) 6,T-Dimethoxy-^-p-chlorbenzylisochinolin.

   12. ) 6,7-bimethyl-l-methyl-4-o-ehlorbenzylisochinolin.

   13·) 6,7-Dimethoxy-4-o-fluorbenzylisochinolin.

   14.) 6,7-Dimethoxy-4-m-fluorbenzylisochinolin_e

   15.) 6,7-Dimethoxy-4-p-fluorbenzylisochinolin₀

   16.) 6_t7-Dimethoxy-4-(3*_t4'-dichlorbensyl)-isochinolin.'

   109816/2264

   17.) 6, 7-Dimethoxy-4-.(3' ,4',5'-trimethoxybenzyl )-isochinolin. 18.) 6,7-Dimethoxy-4-(3',4•-dioxymethylenbenzyl)-isochinolin. 19.) 6, 7-Dimethoxy~4-(4 '-N-dimethylafninobenzyl )-isochinolin,

   2Οϊ0 Verfahren zur Herstellung der substituierten Isochinoline " gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer ersten Stufe ein Aminodiacetal der Formel

   (I)

   worin die Reste R Alkylgruppen, insbesondere Xthyl- oder Propylgruppen, bedeuten, mit einem Carbonylrest der Formel

   (II)

   reduziert, worin R. und R, die oben genannten Bedeutungen besitzen, man,in einer zweiten Stufe die erhaltene Schiff·— sehe Base unter Bildung des entsprechenden Benzylaminodiacetal ε hydriert, man in einer dritten Stufe das Benzylaminodiacetal zu einem 1,2-Dihydroisochinolin cyclisiert, das man nicht isoliert und mit einem Carbonylderivat der allgemeinen Formel

   ^R3

   worin der Rest B eine "^ίσΙ2^η-1"»- "^^η^"⁰" ^oder -(CH₂)_n_₂-S-Gruppe bedeutet und R- und η die oben ange gebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert·

   T098i.fi/2-26A