JP4704643B2 - ヘテロアリールオキシプロパノールアミン、その製造方法及びそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
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Description
【０００１】
この発明は、新規なプロパノールアミン、それらを含む医薬組成物、それらの製造方法及びこの方法における中間体に関する。
これらの新規な化合物は、β3レセプターに対するアゴニスト活性を示し、この結果、このレセプターの活性化から利点を得る病状の治療に用いることができる。
【０００２】
BE 902897は、β1-ブロッキング及びα-ブロッキング活性を有する、アミンに1-置換-4-ピペリジニル基を有するアリールオキシプロパノールアミンを開示している。
J. Org. Chem., 1988, 63, 889-894は、アミンに1-置換-4-ピペリジニル基を有する他のアリールオキシプロパノールアミンを記載している。
ここで、アミンにピペリジン-4-イル又はピペリジン-4-イルアルキレン基を有するヘテロアリールオキシプロパノールアミンは、β3-アドレナリン作用性のレセプターに対しアゴニスト活性を有することが見出された。
【０００３】
したがって、この発明は、1つの観点によれば、式(I)
【化１０】
[式中、XはN又はCHであり；
Aは、式(a)又は(b)の基
【化１１】
を示し、
R1は、水素原子又は-NH2、-NR3R4、-NR3CO(C1-C4)Alk又は-NR3SO2(C1-C4)Alk 基を示し;
R2は、水素又はハロゲン原子又は(C1-C4)Alk、(C1-C4)アルコキシ、-COOH、 -COO(C1-C4)Alk、-CN、-CONR3R4、-NO2、-SO2NR3R4 又は-NHSO2(C1-C4)Alk基を示し;
m 及びnは、それぞれ0、1 又は2を示し;
R3 及びR4は、それぞれ水素原子又は(C1-C4)Alk基を示し;
Y1 及びY2は、それぞれNH 又はOを示す]
のプロパノールアミン及びそれらの塩又は溶媒和物に関する。
【０００４】
この説明において、用語「(C1-C4)Alk」は、飽和した直鎖又は分岐鎖のC1-C4炭化水素の一価基を示す。
この発明による式(I)の化合物の塩は、医薬的に受容な無機又は有機の酸双方との付加塩、例えば、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、二水素リン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホネート等、及び式(I)の化合物の適当な分離又は結晶化を可能にする付加塩、例えばピクリン酸塩又はシュウ酸塩、又は光学的に活性な酸、例えばカンファスルホン酸及びマンデル酸又は置換マンデリン酸との付加塩からなる。
【０００５】
さらに、式(I)の化合物が遊離のカルボキシル基を有する際には、塩は、無機塩基との塩、好ましくはナトリウム又はカリウムのようなアルカリ金属由来の塩基を用いて得られる塩、又は有機塩基との塩からなっていてもよい。
光学的に純粋な立体異性体及び式(I)の化合物の異性体混合物は、この発明の一部を形成する。
この発明の好ましい化合物は、XがCHを示す式(I)の化合物からなる。
この発明の他の好ましい化合物は、Xが窒素を示し、R2基が5-位にある化合物である。
他の好ましい化合物は、(C1-C4)Alk 基がメチル又はエチル基の化合物である。
【０００６】
他の好ましい化合物は、R2が-COOH、-COO(C1-C4)Alk、-CN、-NO2、-CONR3R4、-NHSO2-(C1-C4)Alk 及び Clから選択される化合物である。
さらに好ましい他の化合物は、n及びmがそれぞれ0の化合物である。
任意に塩化された化合物3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-[1,2-ジヒドロ-2-オキソベンズイミダゾール-4-イルオキシ]-2-プロパノールが特に有利である。
別の特に有利な化合物は、任意に塩化された 3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-[2-アミノピリド-5-イルオキシ]-2-プロパノールである。
【０００７】
式(I)の化合物は、式(II):
【化１２】
[式中、A'は、R1が保護基で任意に保護される基(a)又は基(b)を示す]のエポキシドを、式(III):
【化１３】
[式中、m、n、R2及びXは上記のとおり]のアミンで処理し、任意に存在する保護基を除き、こうして得た式(I)の生成物をその塩又は溶媒和物に転化して製造される。
【０００８】
あるいは、Aが基(b)を示し、R1がNH2基である際に、式(I)の化合物は、式(III)のアミンを式(II)の物質[式中、A'は基(b)であり、かつR1は式:
【化１４】
の基である]と縮合させ、こうして得た式(IV)の生成物
【化１５】
を水素添加反応に付して、4-ニトロフェニルジアゼニル基をアミノ基に転化し、こうして得た式(I)の生成物を任意にその塩又は溶媒和物の１つに転化して製造することが好ましい。
【０００９】
Aが式(a)の基であり、かつY1及びY2が窒素原子を示す際には、式(V)
【化１６】
の化合物を式(III)のアミンで処理し、こうして得た式(VI)
【化１７】
の生成物のニトロ基を還元し、こうして得た式(VII)
【化１８】
の生成物をカルボニル化剤、つまり分子にカルボニル基を導入しうる剤、例えばカルボニルジイミダゾール又はホスゲンで処理し、最終生成物を得て、それを任意にその塩又は溶媒和物の1つに転化することによって、式(I)の化合物を製造することもできる。
【００１０】
ニトロ基のアミノ基への還元反応は、例えば接触水素化によって行うことができる。反応溶媒としては、例えば、水、酢酸又はアルコールのような極性プロトン性溶媒、例えばエタノール、メタノール又はイソプロパノール、エステル、例えば酢酸エチル、直鎖状又は環状エーテル、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサン、又は芳香族溶媒、例えばベンゼンもしくはトルエンを利用してもよい。
環化反応は、環境温度から選択した溶媒の還流温度までの温度で、テトラヒドロフラン又は直鎖状エーテルのような不活性溶媒中でカルボニルジイミダゾールを用いて行うことが好ましい。
【００１１】
エポキシドとアミン(III)の反応は、有機溶媒、例えば低級アルコール、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール;ジメチルスルホキシド;直鎖状又は環状エーテル;又はアミド、例えばジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミド中で、少なくとも等モル量の反応物、任意にわずかに過剰なアミンを用いて行われる。
反応温度は、環境温度から選択した溶媒の還流温度までである。
A'が基(a)である式(II)の化合物は、 WO97/10825 のスキームIIIに開示される一般的な方法又は特許 DE 2700193にしたがって製造することができる。
A'が基(b)である式(II)の化合物は、EP 0 611 003に開示される一般的な方法にしたがって製造することができる。
【００１２】
式(III)のアミンは、塩基存在下の有機溶媒中、式(VIII):
【化１９】
[式中、Halはハロゲンを示し、R2、m及びXは上記のとおり]の適当なシントンの式(IX):
【化２０】
[式中、nは上記のとおりであり、P' は保護基を示す]のピペリジンとの反応、続く、こうして得た式(X)
【化２１】
の化合物からのP' 基の除去によって製造することができる。
【００１３】
反応溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド、ピリジン、ジメチルスルホキシド、直鎖状もしくは環状エーテル又はジクロロメタンのような塩素化溶媒を利用してもよい。
塩基としては、例えばアルカリ水酸化物、炭酸カリウムのようなアルカリ炭酸塩、又はトリエチルアミンのような第三級アミンを用いてもよい。
上記の縮合反応は、数時間、通常は2〜12時間で完了する。
反応温度は、環境温度から選択した溶媒の還流温度までである。
【００１４】
保護基P'としては、アシル基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、フェニルアセチル、フェノキシアセチルなど;アルコキシカルボニル基、例えばtert-ブトキシカルボニルなど; アルコキシカルボニル基、例えばメトキシプロピオニルなど; 置換アルコキシカルボニル基、例えばモノクロロメチルカルボニル、ジクロロメチルカルボニル、トリクロロメチルカルボニル、トリクロロエチルカルボニル、トリクロロプロピルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニルなど; 置換アリールアルコキシカルボニル基、例えば4-ニトロベンジルカルボニルなど;ベンジル基;置換ベンジル基;任意に置換されたジフェニルメチル基;任意に置換されたトリチル基、例えば4-メトキシフェニルジフェニルメチルもしくはジ(4-メトキシフェニル)フェニルメチル; 又はシリレート基、例えばトリメチルシリルもしくはエチルジメチルシリルもしくはtert-ブチルジメチルシリルなどを利用してもよい。
【００１５】
保護基は、従来法、例えば還元又は加水分解によって除去することができる。これらのアミノ保護基についての詳細な説明及びその製造方法ならびに除去は、例えばT. W. Greeneの "Protective Groups in Organic Synthesis"、John Wiley & Sons, 1981 及びJ. F. W. McOmieの"Protective Groups in Organic Chemistry"、 Plenum Press, 1973によって示されている。
これらの保護基は、選択した保護基について記載される標準的な方法にしたがって除かれる。tert-ブトキシカルボニルの場合、除去により、切断が酸加水分解によって通常行われる。
【００１６】
式(I)の化合物は、β3-アドレナリン作用性レセプターに強力な活性を示す。さらに、これらの化合物は、毒性がほとんどない。特に、それらの急性毒性は、β3-レセプターに親和性を有する化合物を利用する疾患の治療用薬剤としての使用に適している。
β3-活性に対するこの発明の化合物の活性は、EP-B-436 435及びT. CrociらのBr. J. Pharmacol., 1997, 122, 139Pに記載される方法にしたがって、ヒトの結腸でのインビトロ試験を用いて測定された。
より詳細には、式(I)の化合物は、口腔及び気管に対してよりも、単離された結腸にかなり活性であることが見出された。
これらの驚くべき式(I)化合物の性質によって、β3-作用を有する薬剤としての使用が考えられる。
【００１７】
したがって、式(I)の化合物及びその医薬的に受容な塩は、例えば胃腸疾患、例えば過敏性腸症候群の治療、腸運動のモジュレータとして、脂肪分解剤、抗肥満剤、抗糖尿病剤、向精神薬、抗緑内障剤、瘢痕形成剤又は抗鬱剤として、又は早産の予防もしくは沈滞、又は月経困難症の治療及び/又は予防のための子宮収縮抑制剤に望ましい。
上記の式(I)の化合物及びその医薬的に受容な塩ならびに溶媒和物の上記薬剤の製造のための使用は、結果としてこの発明の観点を構成する。
そのような使用の場合、式(I)の化合物又はその医薬的に受容な塩ならびに溶媒和物の1つの有効量が、そのような治療を要する哺乳動物に投与される。
【００１８】
上記式(I)の化合物及びその医薬的に受容な塩ならびに溶媒和物は、治療される哺乳動物の体重キロ当たり0.01-20 mgの一日用量、好ましくは0.1-10 mg/kgの一日用量で用いることができる。ヒトでは、用量は、治療される被験者の年齢、処置、予防又は治療の形態及び症状の重篤度に応じて、0.5 mg-1500 mg/日、特に2.5-500 mgで変化することが好ましい。式(I)の化合物は、一般に、一日に1〜5回、0.1-500 mg、好ましくは0.5-100 mgの活性成分の用量単位として投与される。
この用量単位は、活性成分が医薬賦形剤と混合されている医薬組成物に製剤化することが好ましい。
したがって、別の観点によれば、この発明は、上記の式(I)の化合物又はその医薬的に受容な塩ならびに溶媒和物の1つを活性剤として含む医薬組成物に関する。
【００１９】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、経皮又は直腸投与用のこの発明の医薬組成物において、上記式(I)の活性成分及び医薬的に許容される塩ならびに溶媒和物は、従来の医薬賦形剤との混合物としての単位投与形態で、上記症状の治療のために動物及びヒトに投与することができる。適当な単位投与形態は、経口形態、例えば錠剤、ゼラチンカプセル、粉末剤、顆粒剤及び経口、舌下ならびに口腔投与形態で摂取される溶液又は懸濁液、皮下、筋肉内又は静脈内投与形態、局所投与形態ならびに直腸投与形態からなる。
固体組成物が錠剤形態で製造される際に、主要な活性成分は、医薬賦形剤、例えばゼラチン、澱粉、乳糖、硫酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどと混合される。錠剤は、ショ糖又は他の適当な物質で被覆でき、又は活性を延長するかもしくは遅延するように、ならびに活性成分の所定量を連続的に放出するように処理することができる。
ゼラチンカプセル形態の製造は、希釈剤で活性成分を混合し、得られた混合物を軟ゼラチン又は硬ゼラチンのカプセルに注入して得られる。
【００２０】
シロップ又はエリキシル形態の製造は、甘味剤、好ましくはカロリーフリーの甘味剤、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、及び適当な着色剤ならびに着香剤と共にある活性成分からなっていてもよい。
水分散性の粉末剤又は顆粒剤は、ポリビニルピロリドンのような分散剤、湿潤剤又は懸濁剤、及び甘味剤又は着香増進剤との混合物として活性成分を含んでいてもよい。
水分散性の粉末剤又は顆粒剤は、ポリビニルピロリドンのような分散剤、湿潤剤又は懸濁剤、及び甘味剤又は着香増進剤との混合物として活性成分を含んでいてもよい。
【００２１】
局所投与には、活性成分は、クリーム又は軟膏の製造用の賦形剤に混合するか、又は例えば洗眼剤の形態の眼内投与用の賦形剤に溶解される。
直腸投与には、直腸温度で溶解する結合剤、例えばココアバター又はポリエチレングリコールを用いて製造される坐薬を用いなければならない。
非経口投与には、薬理的に適合する分散剤及び/又は湿潤剤、例えばプロピレングリコール又はブチレングリコールからなる水性懸濁液、生理溶液又は殺菌性の注射可能な溶液を利用できる。
活性成分は、任意に1以上の賦形剤又は添加剤を用いてマイクロカプセル形態に製剤化することもできる。
【００２２】
別の観点によれば、この発明は、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することからなる、β3-アゴニスト作用によって改善される病状の治療方法に関する。式(I)の化合物、特に同位元素で標識される化合物(I)は、生化学アッセイで研究室手段としても用いることができる。
式(I)の化合物は、β3-アドレナリン作用性レセプターに結合する。したがって、これらの化合物は標準的な結合アッセイに用いることができ、このレセプターが特に豊富な器官組織を利用して、試験化合物で置換される化合物(I)の量を測定し、この特異的なレセプターの結合部位に対する化合物の親和性を評価できる。
この発明の別の具体的内容は、したがって少なくとも 1つの式(I)の適当な標識化合物からなる、生化学アッセイで使用できる試薬である。
以下の実施例により、この発明を例示する。
【００２３】
実施例 1
3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ]-[1,2-ジヒドロ-2-オキソベンズイミダゾール-4-イルオキシ]-2-プロパノール
a) 4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン
200 mlのジメチルホルムアミド中の25 g (0.13 mol)の4-アミノ-1-ベンジル-ピペリジン、36.2 ml (0.26 mol)のトリエチルアミン及び31.2 g (0.143 mol)のジ-tert-ブチルジカーボネートを、2時間環境温度で混合する。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出を行い、抽出物を水で洗浄し、こうして得た生成物をイソプロピルエーテル200 mlから結晶化する。33 gの 1-ベンジル-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-ピペリジンを得て、この生成物をエタノール200 mlとテトラヒドロフラン100 mlの混合物中で、3 gの10% Pd/Cの存在下、水素添加する。触媒を濾去後、表題化合物を単離する。 M.p.: 157-160℃
【００２４】
b) 4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-(5-エトキシカルボニル-ピリド-2-イル)ピペリジン
上記の生成物、トリエチルアミン及び6-クロロ-ニコチン酸のエチルエステルの混合物を80℃で 18時間加熱する。冷却後、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出を行い、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸留する。表題化合物が得られる。
M.p. 140-142℃
c) 4-アミノ-1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)ピペリジン(二塩酸塩水和物)
段階b)の生成物を酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル中の3Nの塩酸溶液を加え、混合物を10時間環境温度で攪拌する。生成物を濾去し、アセトンで洗浄する。表題生成物が得られる。M.p.: 148-150℃
【００２５】
d) 2-アミノ-3-ニトロ-1-(2,3-エポキシプロポキシ)ベンゼン
21.7 g (0.095 mol)のグリシジルトシレート、10 g(0.0475 mol)の 2-アミノ-3-ニトロフェノール及び6.5 gの破砕K2CO3をアセトンに混合し、混合物を18時間還流で加熱する。混合物を濾過し、減圧下で溶媒を蒸留する。粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、9/1 ヘキサン/酢酸エチル混合物で溶出する。表題化合物を得る。M.p.: 76-78℃。
e) 3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4ピペリジニル-アミノ]-1-(2-アミノ-3-ニトロフェノキシ)-2-プロパノール
前段階で得た化合物1 g (0.00475 mol)を、エタノール50 ml中1.53 g (0.00475 mol)の4-アミノ-1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)ピペリジン(段階 c、塩基)と混合する。混合物を一晩還流し、減圧下で蒸留する。粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、9/1の酢酸エチル/エタノール混合物で溶出する。表題化合物が得られる。M.p.: 140-142℃
【００２６】
f) 3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニル-アミノ]-1-(2,3-ジアミノフェノキシ)-2-プロパノール
前段階の化合物1.71 g (0.0037 mol)を、120 mlのエタノール中、0.8 gの5% Pd/Cの存在下で環境温度で水素添加させる。濾過し、溶媒を蒸留した後、粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、7/3 酢酸エチル/エタノール混合物で溶出する。表題化合物が得られる。
g) 3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニル-アミノ]-1-[1,2-ジヒドロ-2-オキソベンズイミダゾール-4-イルオキシ]-2-プロパノール
前段階で得た生成物を、環境温度で一晩攪拌しながら、50 mlのTHF中0.44 gのN,N-カルボニルジイミダゾール(0.027 mol)とともに入れる。溶媒を減圧下で蒸留し、酢酸エチルを加え、水で洗浄を行う。乾燥し、溶媒を蒸留した後、クロマトグラフィーによる第一精製を行い、8/2の塩化メチレン/メタノール混合物で溶出し、クロマトグラフィーによる第二精製を行い、8/2のメタノール/酢酸エチル混合物で溶出する。表題生成物が得られる。M.p.: 191-193℃。
【００２７】
実施例 2
3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-[2-アミノピリド-5-イルオキシ]-2-プロパノール
a) 2-[2-(4-ニトロフェニル)ジアゼニル]-5-(2,3-エポキシ-プロポキシ)ピリジン
1.64 mlのジエチルアゾジカルボキシレート(0.01043 mol)を、窒素雰囲気下で、 J. Am. Chem. Soc., 1959, 81, 6049に記載される方法で製造した1.82 gの5-ヒドロキシ-2-(2-(4-ニトロフェニル)ジアゼニル)ピリジン(0.01043 mol)、0.692 mlの2,3-エポキシプロパノール(0.01043 mol)及び2.74 gのPh3P (0.01043 mol)を18 mlのDMF中に含む溶液に0℃で加える。混合物を0℃で1時間、次いで環境温度で40時間、攪拌しながら反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出物を洗浄して、溶媒を蒸留する。粗反応生成物をクロマトグラフィーで精製し、100/2 のCH2Cl2/CH3OH混合物で溶出する。表題生成物が得られる。M.p.: 150-152℃(分解)。
【００２８】
b) 3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニル-アミノ]-1-[2-(2-(4-ニトロフェニル)ジアゼニル)ピリド-5-イルオキシ]-2-プロパノール
段階a)で得た1.15 g (0.00383 mol)の生成物及びエタノール20ml中1.05 g (0.00421 mol)の1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジルアミンの溶液を7時間還流で加熱する。濾過し、乾燥し、エタノールとCH2Cl2の溶液から結晶化を行う。表題生成物が得られる。M.p.: 172℃
c) 3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニル-アミノ]-1-[2-アミノピリド-5-イルオキシ]-2-プロパノール
段階c)の1.37 g (0.002509 mol)の生成物を、エタノール30mlとCH3COOH 2ml中0.16 gのPd/Cとともに溶解する(d = 1.049, 0.0347 mol)。混合物を、15〜20℃の温度で攪拌しながら9時間水素添加する。粗反応生成物をセライトで濾過し、エタノールで洗浄する。溶媒を蒸留し、30 mlの飽和NaHCO3溶液及び5 mlの1N NaOH を加え、酢酸エチルで抽出する。溶媒を蒸留し、粗反応生成物をクロマトグラフィーで精製し、95/5/0.5、次いで90/10/1のCH2Cl2/CH3OH/NH4OH混合物で溶出を行う。
表題生成物が得られる。M.p.: 120-122℃
【００２９】
実施例 3
3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-(1,2-ジヒドロ-2-オキソベンズイミダゾール-4-イルオキシ)-(2S)-2-プロパノール
a) 2-アミノ-3-ニトロ-1-((2S)-2,3-エポキシプロポキシ)ベンゼン
5 g (0.032 mol)の2-アミノ-3-ニトロフェノール、8 g (0.032 mol)の (S)-(+)-グリシジル 3-ニトロベンゼンスルホネート及び8.9 g のK2CO3を80 mlのアセトンに混合し、混合物を18時間還流する。濾過し、溶媒を減圧下で蒸留し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、7/3 のシクロヘキサン/酢酸エチル混合物で溶出する。得られた固体生成物をエチルエーテルでトリチュレートし、5.67 gの表題生成物を得る。M.p.: 107-109℃ αD = +28.1 (c = 0.5%, MeOH)
【００３０】
b) 3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニジル-アミノ]-1-(2-アミノ-3-ニトロフェノキシ)-(2S)-2-プロパノール
上記化合物を原料とする以外は実施例1 e)の方法にしたがって、表題生成物を得た。αD = +18.3 (c = 1% MeOH)
c) 3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニジル-アミノ]-1-(2,3-ジアミノフェノキシ)-(2S)-2-プロパノール
上記化合物を原料とする以外は実施例1 f)の方法にしたがって、表題生成物を得る。
【００３１】
d) 3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニル-アミノ]-1-(1,2-ジヒドロ-2-オキソベンズイミダゾール-4-イルオキシ)-(2S)-2-プロパノール
段階c)で得た0.3 g (0.061 mol)の生成物を4 mlのトルエン及びトリクロロメチルクロロホルメート0.059 (0.488 mol) の水4 mlに4時間環境温度で攪拌しながら入れる。濾過し、生成物をエタノールと水性アンモニアに溶解し、溶媒を蒸留し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、90/10/1 塩化メチレン/メタノール/水性アンモニアの混合物で溶出し、表題生成物を得る。非晶質固体。
200 MHz (1H) 及び 50 MHz (13C) NMR スペクトル:
1H NMR (芳香族) - νTMS (CDCl3, ppm): 6.3-6.6 (3H, m), 6.6-6.9 (1H, m), 7.91 (1H, dd, J1 9 Hz, J2 2 Hz), 8.72 (1H, d, J 2 Hz)
13C NMR -νTMS (CDCl3, ppm): 14.3, 31.6, 31.7, 43.5, 48.6, 55.1, 60.3, 69.0, 71.3, 103.2, 105.0, 114.3, 118.9, 121.7, 129.9, 138.3, 143.2, 150.9, 156.7, 160.2, 165.9
【００３２】
実施例 4
3-[1-(4-エトキシカルボニルフェニル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-(1,2-ジヒドロ-2-オキソベンズイミダゾール-4-イルオキシ)-(2S)-2-プロパノール
a) 4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン
25 g (0.13 mol)の4-アミノ-1-ベンジル-ピペリジン、36.2 ml (0.26 mol)のトリエチルアミン及び31.2 g (0.l43 mol)のジ-tert-ブチルジカーボネートを、2時間環境温度で200 mlのジメチルホルムアミドに混合する。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で注ぎ、こうして得た生成物を200 mlのイソプロピルエーテルから結晶化する。33 gの1-ベンジル-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-ピペリジンが得られ、この生成物を、3 g の10% Pd/Cの存在下、200 mlのエタノールと100 mlのテトラ-ヒドロフランの混合物中で水素添加する。触媒を濾去した後、表題生成物を単離する。M.p.: 157-160℃
【００３３】
b) 4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-(4-エトキシカルボニル-フェニル)ピペリジン
上記で得た生成物21.6 g (0.10 mol)を、ジメチルホルムアミド200ml中9.06 g (0.01 mol)の4-エトキシカルボニル-1-フルオロベンゼン及び14.9 gのK2CO3とともに55時間80℃で加熱する。K2CO3を濾去し、溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、溶媒を蒸留する。粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、 8/2のシクロヘキサン/酢酸エチル混合物で溶出する。表題生成物を得て、酢酸エチルから結晶化する。M.p. = 138-140℃
c) 4-アミノ-1-(4-エトキシカルボニルフェニル)ピペリジン(塩酸塩)
c)で得た生成物9.74 g (0.023 mol)を酢酸エチル60 mlに溶解し、酢酸エチル中80 mlの3NのHCl溶液を加える。5時間還流で加熱し、溶媒を蒸留し、アセトンを加え、生成物を濾去する。表題生成物を得て、エタノールで結晶化させる。 M.p.: 240-242℃
【００３４】
d) 3-[1-(4-エトキシカルボニルフェニル)-4-ピペリジニル-アミノ]-1-(2-アミノ-3-ニトロフェノキシ)-(2S)-プロパノール
上記で得た化合物(塩基) 1 g (0.0040 mol)及び実施例3a)のエポキシド0.85 g (0.0040 mol)を用いる以外は実施例1 e)の方法にしたがって、95/5 の塩化メチレン/メタノール混合物でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、1.24 gの表題生成物を得る。
M.p.: 112-114℃
e) 3-[1-(4-エトキシカルボニルフェニル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-(2,3-ジアミノフェノキシ)-(2S)-プロパノール
上記で得た化合物1.2 g (0.0026 mol)を原料とする以外は、実施例1 f)の方法にしたがって、表題生成物 1.2 gを得る。
【００３５】
f) 3-[1-(4-エトキシカルボニルフェニル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-(1,2-ジヒドロ-2-オキソベンズイミダゾール-4-オキシ)-(2S)-プロパノール
前段階で得た生成物を、トルエン20ml及びテトラヒドロフラン(THF) 20ml中 0.57 g (0.0029 mol)のトリクロロメチルクロロホルメートとともに4時間環境温度で攪拌しながら入れる。減圧下で溶媒を蒸留し、酢酸エチルと水性アンモニアを加え、水で洗浄を行う。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸留し、フラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製し、8/2のメタノール/酢酸エチル混合物で溶出する。表題生成物0.72 gが得られる。
M.p.: 188-190℃ α365 = +41.5 (c = 1%, MeOH)
【００３６】
実施例 5
3-[1-(4-n-ブチルアミノカルボニルフェニル)-4-ピペリジニル-アミノ]-1-(1,2-ジヒドロ-2-オキソベンズイミダゾール-4-オキシ)-(2S)-プロパノール
a) 4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-(4-ヒドロキシカルボニル-フェニル)ピペリジン
実施例4b)の生成物 2.19 g (0.0063 mol)を30 mlのTHFと20 mlの水に溶解し、12.6 ml (0.0126 mol)の1N NaOHを加える。環境温度で24時間後、pHが7になるまで酢酸を加え、溶媒を蒸留し、こうして得た固体を水中でトリチュレートし、濾去し、エタノールから結晶化させる。表題化合物 1.32 gが得られる。M.p. ＞300℃
【００３７】
b) 4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-(4-n-ブチルアミノ-カルボニルフェニル)ピペリジン
前段階の生成物2.5 g (0.0078 mol)、3.45 g (0.0078 mol)の(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、 0.57 g (0.0078 mol)のn-ブチルアミン及び1.7 ml (0.012 mol)のトリエチルアミンを80 mlの塩化メチレンに混合し、混合物を40℃で8時間加熱する。溶媒を蒸留し、酢酸エチルと飽和NaHCO3溶液を加える。懸濁液中の固体を得て、この固体を濾去し、水、次いで酢酸エチルと洗浄する。イソプロパノール50 mlから生成物を結晶化し、表題生成物 2.14 gが得られる。M.p.: 208-210℃
c) 4-アミノ-1-(4-n-ブチルアミノカルボニルフェニル)ピペリジン(塩酸塩二水和物)
原材料として前段階の化合物を用いる以外は、実施例4 c)の方法にしたがって、エタノールからの結晶化後に、表題生成物1.66 gを得る。M.p.: 231-235℃
【００３８】
d) 3-[1-(4-n-ブチルアミノカルボニルフェニル)-4-ピペリジニル-アミノ]-1-(2-アミノ-3-ニトロフェノキシ)-(2S)-プロパノール
前段階からの生成物(塩基)0.49 g (0.0018 mol)及びエタノール20ml中の実施例3a)のエポキシド0.4 g (0.0019 mol)を用いて、実施例1e)の方法にしたがって、表題化合物0.57 gが、100/1 のメタノール/水性アンモニア混合物でのフラッシュクロマトグラフィーでの精製後に得られる。M.p. = 68-70℃
e) 3-[1-(4-n-ブチルアミノカルボニルフェニル)-4-ピペリジニル-アミノ]-1-(2,3-ジアミノフェノキシ)-(2S)-プロパノール
原材料として上記化合物を用いる以外は、実施例1 f)のような製造を実施することにより、0.52 gの表題生成物が得られる。
【００３９】
f) 3-[1-(4-n-ブチルアミノカルボニルフェニル)-4-ピペリジニル-アミノ]-1-(1,2-ジヒドロ-2-オキソベンズイミダゾール-4-オキシ)-(2S)-プロパノール
前段階でエタノール生成物は、20 ml のTHF中0.23 g (0.0012 mol)のトリクロロメチルクロロホルメート及び4 mlの塩化メチレンとともに、4時間環境温度で攪拌しながら入れる。溶媒を減圧下で蒸留し、酢酸エチルと水性アンモニアを加え、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸留し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、3/7 メタノール/酢酸エチル混合物で溶出する。表題化合物0.052 gが得られる。M.p.: 82-84℃
この発明は、新規なプロパノールアミン、それらを含む医薬組成物、それらの製造方法及びこの方法における中間体に関する。
これらの新規な化合物は、β3レセプターに対するアゴニスト活性を示し、この結果、このレセプターの活性化から利点を得る病状の治療に用いることができる。
【０００２】
BE 902897は、β1-ブロッキング及びα-ブロッキング活性を有する、アミンに1-置換-4-ピペリジニル基を有するアリールオキシプロパノールアミンを開示している。
J. Org. Chem., 1988, 63, 889-894は、アミンに1-置換-4-ピペリジニル基を有する他のアリールオキシプロパノールアミンを記載している。
ここで、アミンにピペリジン-4-イル又はピペリジン-4-イルアルキレン基を有するヘテロアリールオキシプロパノールアミンは、β3-アドレナリン作用性のレセプターに対しアゴニスト活性を有することが見出された。
【０００３】
したがって、この発明は、1つの観点によれば、式(I)
【化１０】
Aは、式(a)又は(b)の基
【化１１】
R1は、水素原子又は-NH2、-NR3R4、-NR3CO(C1-C4)Alk又は-NR3SO2(C1-C4)Alk 基を示し;
R2は、水素又はハロゲン原子又は(C1-C4)Alk、(C1-C4)アルコキシ、-COOH、 -COO(C1-C4)Alk、-CN、-CONR3R4、-NO2、-SO2NR3R4 又は-NHSO2(C1-C4)Alk基を示し;
m 及びnは、それぞれ0、1 又は2を示し;
R3 及びR4は、それぞれ水素原子又は(C1-C4)Alk基を示し;
Y1 及びY2は、それぞれNH 又はOを示す]
のプロパノールアミン及びそれらの塩又は溶媒和物に関する。
【０００４】
この説明において、用語「(C1-C4)Alk」は、飽和した直鎖又は分岐鎖のC1-C4炭化水素の一価基を示す。
この発明による式(I)の化合物の塩は、医薬的に受容な無機又は有機の酸双方との付加塩、例えば、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、二水素リン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホネート等、及び式(I)の化合物の適当な分離又は結晶化を可能にする付加塩、例えばピクリン酸塩又はシュウ酸塩、又は光学的に活性な酸、例えばカンファスルホン酸及びマンデル酸又は置換マンデリン酸との付加塩からなる。
【０００５】
さらに、式(I)の化合物が遊離のカルボキシル基を有する際には、塩は、無機塩基との塩、好ましくはナトリウム又はカリウムのようなアルカリ金属由来の塩基を用いて得られる塩、又は有機塩基との塩からなっていてもよい。
光学的に純粋な立体異性体及び式(I)の化合物の異性体混合物は、この発明の一部を形成する。
この発明の好ましい化合物は、XがCHを示す式(I)の化合物からなる。
この発明の他の好ましい化合物は、Xが窒素を示し、R2基が5-位にある化合物である。
他の好ましい化合物は、(C1-C4)Alk 基がメチル又はエチル基の化合物である。
【０００６】
他の好ましい化合物は、R2が-COOH、-COO(C1-C4)Alk、-CN、-NO2、-CONR3R4、-NHSO2-(C1-C4)Alk 及び Clから選択される化合物である。
さらに好ましい他の化合物は、n及びmがそれぞれ0の化合物である。
任意に塩化された化合物3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-[1,2-ジヒドロ-2-オキソベンズイミダゾール-4-イルオキシ]-2-プロパノールが特に有利である。
別の特に有利な化合物は、任意に塩化された 3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-[2-アミノピリド-5-イルオキシ]-2-プロパノールである。
【０００７】
式(I)の化合物は、式(II):
【化１２】
【化１３】
【０００８】
あるいは、Aが基(b)を示し、R1がNH2基である際に、式(I)の化合物は、式(III)のアミンを式(II)の物質[式中、A'は基(b)であり、かつR1は式:
【化１４】
【化１５】
【０００９】
Aが式(a)の基であり、かつY1及びY2が窒素原子を示す際には、式(V)
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【００１０】
ニトロ基のアミノ基への還元反応は、例えば接触水素化によって行うことができる。反応溶媒としては、例えば、水、酢酸又はアルコールのような極性プロトン性溶媒、例えばエタノール、メタノール又はイソプロパノール、エステル、例えば酢酸エチル、直鎖状又は環状エーテル、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサン、又は芳香族溶媒、例えばベンゼンもしくはトルエンを利用してもよい。
環化反応は、環境温度から選択した溶媒の還流温度までの温度で、テトラヒドロフラン又は直鎖状エーテルのような不活性溶媒中でカルボニルジイミダゾールを用いて行うことが好ましい。
【００１１】
エポキシドとアミン(III)の反応は、有機溶媒、例えば低級アルコール、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール;ジメチルスルホキシド;直鎖状又は環状エーテル;又はアミド、例えばジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミド中で、少なくとも等モル量の反応物、任意にわずかに過剰なアミンを用いて行われる。
反応温度は、環境温度から選択した溶媒の還流温度までである。
A'が基(a)である式(II)の化合物は、 WO97/10825 のスキームIIIに開示される一般的な方法又は特許 DE 2700193にしたがって製造することができる。
A'が基(b)である式(II)の化合物は、EP 0 611 003に開示される一般的な方法にしたがって製造することができる。
【００１２】
式(III)のアミンは、塩基存在下の有機溶媒中、式(VIII):
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【００１３】
反応溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド、ピリジン、ジメチルスルホキシド、直鎖状もしくは環状エーテル又はジクロロメタンのような塩素化溶媒を利用してもよい。
塩基としては、例えばアルカリ水酸化物、炭酸カリウムのようなアルカリ炭酸塩、又はトリエチルアミンのような第三級アミンを用いてもよい。
上記の縮合反応は、数時間、通常は2〜12時間で完了する。
反応温度は、環境温度から選択した溶媒の還流温度までである。
【００１４】
保護基P'としては、アシル基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、フェニルアセチル、フェノキシアセチルなど;アルコキシカルボニル基、例えばtert-ブトキシカルボニルなど; アルコキシカルボニル基、例えばメトキシプロピオニルなど; 置換アルコキシカルボニル基、例えばモノクロロメチルカルボニル、ジクロロメチルカルボニル、トリクロロメチルカルボニル、トリクロロエチルカルボニル、トリクロロプロピルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニルなど; 置換アリールアルコキシカルボニル基、例えば4-ニトロベンジルカルボニルなど;ベンジル基;置換ベンジル基;任意に置換されたジフェニルメチル基;任意に置換されたトリチル基、例えば4-メトキシフェニルジフェニルメチルもしくはジ(4-メトキシフェニル)フェニルメチル; 又はシリレート基、例えばトリメチルシリルもしくはエチルジメチルシリルもしくはtert-ブチルジメチルシリルなどを利用してもよい。
【００１５】
保護基は、従来法、例えば還元又は加水分解によって除去することができる。これらのアミノ保護基についての詳細な説明及びその製造方法ならびに除去は、例えばT. W. Greeneの "Protective Groups in Organic Synthesis"、John Wiley & Sons, 1981 及びJ. F. W. McOmieの"Protective Groups in Organic Chemistry"、 Plenum Press, 1973によって示されている。
これらの保護基は、選択した保護基について記載される標準的な方法にしたがって除かれる。tert-ブトキシカルボニルの場合、除去により、切断が酸加水分解によって通常行われる。
【００１６】
式(I)の化合物は、β3-アドレナリン作用性レセプターに強力な活性を示す。さらに、これらの化合物は、毒性がほとんどない。特に、それらの急性毒性は、β3-レセプターに親和性を有する化合物を利用する疾患の治療用薬剤としての使用に適している。
β3-活性に対するこの発明の化合物の活性は、EP-B-436 435及びT. CrociらのBr. J. Pharmacol., 1997, 122, 139Pに記載される方法にしたがって、ヒトの結腸でのインビトロ試験を用いて測定された。
より詳細には、式(I)の化合物は、口腔及び気管に対してよりも、単離された結腸にかなり活性であることが見出された。
これらの驚くべき式(I)化合物の性質によって、β3-作用を有する薬剤としての使用が考えられる。
【００１７】
したがって、式(I)の化合物及びその医薬的に受容な塩は、例えば胃腸疾患、例えば過敏性腸症候群の治療、腸運動のモジュレータとして、脂肪分解剤、抗肥満剤、抗糖尿病剤、向精神薬、抗緑内障剤、瘢痕形成剤又は抗鬱剤として、又は早産の予防もしくは沈滞、又は月経困難症の治療及び/又は予防のための子宮収縮抑制剤に望ましい。
上記の式(I)の化合物及びその医薬的に受容な塩ならびに溶媒和物の上記薬剤の製造のための使用は、結果としてこの発明の観点を構成する。
そのような使用の場合、式(I)の化合物又はその医薬的に受容な塩ならびに溶媒和物の1つの有効量が、そのような治療を要する哺乳動物に投与される。
【００１８】
上記式(I)の化合物及びその医薬的に受容な塩ならびに溶媒和物は、治療される哺乳動物の体重キロ当たり0.01-20 mgの一日用量、好ましくは0.1-10 mg/kgの一日用量で用いることができる。ヒトでは、用量は、治療される被験者の年齢、処置、予防又は治療の形態及び症状の重篤度に応じて、0.5 mg-1500 mg/日、特に2.5-500 mgで変化することが好ましい。式(I)の化合物は、一般に、一日に1〜5回、0.1-500 mg、好ましくは0.5-100 mgの活性成分の用量単位として投与される。
この用量単位は、活性成分が医薬賦形剤と混合されている医薬組成物に製剤化することが好ましい。
したがって、別の観点によれば、この発明は、上記の式(I)の化合物又はその医薬的に受容な塩ならびに溶媒和物の1つを活性剤として含む医薬組成物に関する。
【００１９】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、経皮又は直腸投与用のこの発明の医薬組成物において、上記式(I)の活性成分及び医薬的に許容される塩ならびに溶媒和物は、従来の医薬賦形剤との混合物としての単位投与形態で、上記症状の治療のために動物及びヒトに投与することができる。適当な単位投与形態は、経口形態、例えば錠剤、ゼラチンカプセル、粉末剤、顆粒剤及び経口、舌下ならびに口腔投与形態で摂取される溶液又は懸濁液、皮下、筋肉内又は静脈内投与形態、局所投与形態ならびに直腸投与形態からなる。
固体組成物が錠剤形態で製造される際に、主要な活性成分は、医薬賦形剤、例えばゼラチン、澱粉、乳糖、硫酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどと混合される。錠剤は、ショ糖又は他の適当な物質で被覆でき、又は活性を延長するかもしくは遅延するように、ならびに活性成分の所定量を連続的に放出するように処理することができる。
ゼラチンカプセル形態の製造は、希釈剤で活性成分を混合し、得られた混合物を軟ゼラチン又は硬ゼラチンのカプセルに注入して得られる。
【００２０】
シロップ又はエリキシル形態の製造は、甘味剤、好ましくはカロリーフリーの甘味剤、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、及び適当な着色剤ならびに着香剤と共にある活性成分からなっていてもよい。
水分散性の粉末剤又は顆粒剤は、ポリビニルピロリドンのような分散剤、湿潤剤又は懸濁剤、及び甘味剤又は着香増進剤との混合物として活性成分を含んでいてもよい。
水分散性の粉末剤又は顆粒剤は、ポリビニルピロリドンのような分散剤、湿潤剤又は懸濁剤、及び甘味剤又は着香増進剤との混合物として活性成分を含んでいてもよい。
【００２１】
局所投与には、活性成分は、クリーム又は軟膏の製造用の賦形剤に混合するか、又は例えば洗眼剤の形態の眼内投与用の賦形剤に溶解される。
直腸投与には、直腸温度で溶解する結合剤、例えばココアバター又はポリエチレングリコールを用いて製造される坐薬を用いなければならない。
非経口投与には、薬理的に適合する分散剤及び/又は湿潤剤、例えばプロピレングリコール又はブチレングリコールからなる水性懸濁液、生理溶液又は殺菌性の注射可能な溶液を利用できる。
活性成分は、任意に1以上の賦形剤又は添加剤を用いてマイクロカプセル形態に製剤化することもできる。
【００２２】
別の観点によれば、この発明は、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することからなる、β3-アゴニスト作用によって改善される病状の治療方法に関する。式(I)の化合物、特に同位元素で標識される化合物(I)は、生化学アッセイで研究室手段としても用いることができる。
式(I)の化合物は、β3-アドレナリン作用性レセプターに結合する。したがって、これらの化合物は標準的な結合アッセイに用いることができ、このレセプターが特に豊富な器官組織を利用して、試験化合物で置換される化合物(I)の量を測定し、この特異的なレセプターの結合部位に対する化合物の親和性を評価できる。
この発明の別の具体的内容は、したがって少なくとも 1つの式(I)の適当な標識化合物からなる、生化学アッセイで使用できる試薬である。
以下の実施例により、この発明を例示する。
【００２３】
実施例 1
3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ]-[1,2-ジヒドロ-2-オキソベンズイミダゾール-4-イルオキシ]-2-プロパノール
a) 4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン
200 mlのジメチルホルムアミド中の25 g (0.13 mol)の4-アミノ-1-ベンジル-ピペリジン、36.2 ml (0.26 mol)のトリエチルアミン及び31.2 g (0.143 mol)のジ-tert-ブチルジカーボネートを、2時間環境温度で混合する。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出を行い、抽出物を水で洗浄し、こうして得た生成物をイソプロピルエーテル200 mlから結晶化する。33 gの 1-ベンジル-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-ピペリジンを得て、この生成物をエタノール200 mlとテトラヒドロフラン100 mlの混合物中で、3 gの10% Pd/Cの存在下、水素添加する。触媒を濾去後、表題化合物を単離する。 M.p.: 157-160℃
【００２４】
b) 4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-(5-エトキシカルボニル-ピリド-2-イル)ピペリジン
上記の生成物、トリエチルアミン及び6-クロロ-ニコチン酸のエチルエステルの混合物を80℃で 18時間加熱する。冷却後、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出を行い、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸留する。表題化合物が得られる。
M.p. 140-142℃
c) 4-アミノ-1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)ピペリジン(二塩酸塩水和物)
段階b)の生成物を酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル中の3Nの塩酸溶液を加え、混合物を10時間環境温度で攪拌する。生成物を濾去し、アセトンで洗浄する。表題生成物が得られる。M.p.: 148-150℃
【００２５】
d) 2-アミノ-3-ニトロ-1-(2,3-エポキシプロポキシ)ベンゼン
21.7 g (0.095 mol)のグリシジルトシレート、10 g(0.0475 mol)の 2-アミノ-3-ニトロフェノール及び6.5 gの破砕K2CO3をアセトンに混合し、混合物を18時間還流で加熱する。混合物を濾過し、減圧下で溶媒を蒸留する。粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、9/1 ヘキサン/酢酸エチル混合物で溶出する。表題化合物を得る。M.p.: 76-78℃。
e) 3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4ピペリジニル-アミノ]-1-(2-アミノ-3-ニトロフェノキシ)-2-プロパノール
前段階で得た化合物1 g (0.00475 mol)を、エタノール50 ml中1.53 g (0.00475 mol)の4-アミノ-1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)ピペリジン(段階 c、塩基)と混合する。混合物を一晩還流し、減圧下で蒸留する。粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、9/1の酢酸エチル/エタノール混合物で溶出する。表題化合物が得られる。M.p.: 140-142℃
【００２６】
f) 3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニル-アミノ]-1-(2,3-ジアミノフェノキシ)-2-プロパノール
前段階の化合物1.71 g (0.0037 mol)を、120 mlのエタノール中、0.8 gの5% Pd/Cの存在下で環境温度で水素添加させる。濾過し、溶媒を蒸留した後、粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、7/3 酢酸エチル/エタノール混合物で溶出する。表題化合物が得られる。
g) 3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニル-アミノ]-1-[1,2-ジヒドロ-2-オキソベンズイミダゾール-4-イルオキシ]-2-プロパノール
前段階で得た生成物を、環境温度で一晩攪拌しながら、50 mlのTHF中0.44 gのN,N-カルボニルジイミダゾール(0.027 mol)とともに入れる。溶媒を減圧下で蒸留し、酢酸エチルを加え、水で洗浄を行う。乾燥し、溶媒を蒸留した後、クロマトグラフィーによる第一精製を行い、8/2の塩化メチレン/メタノール混合物で溶出し、クロマトグラフィーによる第二精製を行い、8/2のメタノール/酢酸エチル混合物で溶出する。表題生成物が得られる。M.p.: 191-193℃。
【００２７】
実施例 2
3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-[2-アミノピリド-5-イルオキシ]-2-プロパノール
a) 2-[2-(4-ニトロフェニル)ジアゼニル]-5-(2,3-エポキシ-プロポキシ)ピリジン
1.64 mlのジエチルアゾジカルボキシレート(0.01043 mol)を、窒素雰囲気下で、 J. Am. Chem. Soc., 1959, 81, 6049に記載される方法で製造した1.82 gの5-ヒドロキシ-2-(2-(4-ニトロフェニル)ジアゼニル)ピリジン(0.01043 mol)、0.692 mlの2,3-エポキシプロパノール(0.01043 mol)及び2.74 gのPh3P (0.01043 mol)を18 mlのDMF中に含む溶液に0℃で加える。混合物を0℃で1時間、次いで環境温度で40時間、攪拌しながら反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出物を洗浄して、溶媒を蒸留する。粗反応生成物をクロマトグラフィーで精製し、100/2 のCH2Cl2/CH3OH混合物で溶出する。表題生成物が得られる。M.p.: 150-152℃(分解)。
【００２８】
b) 3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニル-アミノ]-1-[2-(2-(4-ニトロフェニル)ジアゼニル)ピリド-5-イルオキシ]-2-プロパノール
段階a)で得た1.15 g (0.00383 mol)の生成物及びエタノール20ml中1.05 g (0.00421 mol)の1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジルアミンの溶液を7時間還流で加熱する。濾過し、乾燥し、エタノールとCH2Cl2の溶液から結晶化を行う。表題生成物が得られる。M.p.: 172℃
c) 3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニル-アミノ]-1-[2-アミノピリド-5-イルオキシ]-2-プロパノール
段階c)の1.37 g (0.002509 mol)の生成物を、エタノール30mlとCH3COOH 2ml中0.16 gのPd/Cとともに溶解する(d = 1.049, 0.0347 mol)。混合物を、15〜20℃の温度で攪拌しながら9時間水素添加する。粗反応生成物をセライトで濾過し、エタノールで洗浄する。溶媒を蒸留し、30 mlの飽和NaHCO3溶液及び5 mlの1N NaOH を加え、酢酸エチルで抽出する。溶媒を蒸留し、粗反応生成物をクロマトグラフィーで精製し、95/5/0.5、次いで90/10/1のCH2Cl2/CH3OH/NH4OH混合物で溶出を行う。
表題生成物が得られる。M.p.: 120-122℃
【００２９】
実施例 3
3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-(1,2-ジヒドロ-2-オキソベンズイミダゾール-4-イルオキシ)-(2S)-2-プロパノール
a) 2-アミノ-3-ニトロ-1-((2S)-2,3-エポキシプロポキシ)ベンゼン
5 g (0.032 mol)の2-アミノ-3-ニトロフェノール、8 g (0.032 mol)の (S)-(+)-グリシジル 3-ニトロベンゼンスルホネート及び8.9 g のK2CO3を80 mlのアセトンに混合し、混合物を18時間還流する。濾過し、溶媒を減圧下で蒸留し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、7/3 のシクロヘキサン/酢酸エチル混合物で溶出する。得られた固体生成物をエチルエーテルでトリチュレートし、5.67 gの表題生成物を得る。M.p.: 107-109℃ αD = +28.1 (c = 0.5%, MeOH)
【００３０】
b) 3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニジル-アミノ]-1-(2-アミノ-3-ニトロフェノキシ)-(2S)-2-プロパノール
上記化合物を原料とする以外は実施例1 e)の方法にしたがって、表題生成物を得た。αD = +18.3 (c = 1% MeOH)
c) 3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニジル-アミノ]-1-(2,3-ジアミノフェノキシ)-(2S)-2-プロパノール
上記化合物を原料とする以外は実施例1 f)の方法にしたがって、表題生成物を得る。
【００３１】
d) 3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニル-アミノ]-1-(1,2-ジヒドロ-2-オキソベンズイミダゾール-4-イルオキシ)-(2S)-2-プロパノール
段階c)で得た0.3 g (0.061 mol)の生成物を4 mlのトルエン及びトリクロロメチルクロロホルメート0.059 (0.488 mol) の水4 mlに4時間環境温度で攪拌しながら入れる。濾過し、生成物をエタノールと水性アンモニアに溶解し、溶媒を蒸留し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、90/10/1 塩化メチレン/メタノール/水性アンモニアの混合物で溶出し、表題生成物を得る。非晶質固体。
200 MHz (1H) 及び 50 MHz (13C) NMR スペクトル:
1H NMR (芳香族) - νTMS (CDCl3, ppm): 6.3-6.6 (3H, m), 6.6-6.9 (1H, m), 7.91 (1H, dd, J1 9 Hz, J2 2 Hz), 8.72 (1H, d, J 2 Hz)
13C NMR -νTMS (CDCl3, ppm): 14.3, 31.6, 31.7, 43.5, 48.6, 55.1, 60.3, 69.0, 71.3, 103.2, 105.0, 114.3, 118.9, 121.7, 129.9, 138.3, 143.2, 150.9, 156.7, 160.2, 165.9
【００３２】
実施例 4
3-[1-(4-エトキシカルボニルフェニル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-(1,2-ジヒドロ-2-オキソベンズイミダゾール-4-イルオキシ)-(2S)-2-プロパノール
a) 4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン
25 g (0.13 mol)の4-アミノ-1-ベンジル-ピペリジン、36.2 ml (0.26 mol)のトリエチルアミン及び31.2 g (0.l43 mol)のジ-tert-ブチルジカーボネートを、2時間環境温度で200 mlのジメチルホルムアミドに混合する。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で注ぎ、こうして得た生成物を200 mlのイソプロピルエーテルから結晶化する。33 gの1-ベンジル-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-ピペリジンが得られ、この生成物を、3 g の10% Pd/Cの存在下、200 mlのエタノールと100 mlのテトラ-ヒドロフランの混合物中で水素添加する。触媒を濾去した後、表題生成物を単離する。M.p.: 157-160℃
【００３３】
b) 4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-(4-エトキシカルボニル-フェニル)ピペリジン
上記で得た生成物21.6 g (0.10 mol)を、ジメチルホルムアミド200ml中9.06 g (0.01 mol)の4-エトキシカルボニル-1-フルオロベンゼン及び14.9 gのK2CO3とともに55時間80℃で加熱する。K2CO3を濾去し、溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、溶媒を蒸留する。粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、 8/2のシクロヘキサン/酢酸エチル混合物で溶出する。表題生成物を得て、酢酸エチルから結晶化する。M.p. = 138-140℃
c) 4-アミノ-1-(4-エトキシカルボニルフェニル)ピペリジン(塩酸塩)
c)で得た生成物9.74 g (0.023 mol)を酢酸エチル60 mlに溶解し、酢酸エチル中80 mlの3NのHCl溶液を加える。5時間還流で加熱し、溶媒を蒸留し、アセトンを加え、生成物を濾去する。表題生成物を得て、エタノールで結晶化させる。 M.p.: 240-242℃
【００３４】
d) 3-[1-(4-エトキシカルボニルフェニル)-4-ピペリジニル-アミノ]-1-(2-アミノ-3-ニトロフェノキシ)-(2S)-プロパノール
上記で得た化合物(塩基) 1 g (0.0040 mol)及び実施例3a)のエポキシド0.85 g (0.0040 mol)を用いる以外は実施例1 e)の方法にしたがって、95/5 の塩化メチレン/メタノール混合物でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、1.24 gの表題生成物を得る。
M.p.: 112-114℃
e) 3-[1-(4-エトキシカルボニルフェニル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-(2,3-ジアミノフェノキシ)-(2S)-プロパノール
上記で得た化合物1.2 g (0.0026 mol)を原料とする以外は、実施例1 f)の方法にしたがって、表題生成物 1.2 gを得る。
【００３５】
f) 3-[1-(4-エトキシカルボニルフェニル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-(1,2-ジヒドロ-2-オキソベンズイミダゾール-4-オキシ)-(2S)-プロパノール
前段階で得た生成物を、トルエン20ml及びテトラヒドロフラン(THF) 20ml中 0.57 g (0.0029 mol)のトリクロロメチルクロロホルメートとともに4時間環境温度で攪拌しながら入れる。減圧下で溶媒を蒸留し、酢酸エチルと水性アンモニアを加え、水で洗浄を行う。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸留し、フラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製し、8/2のメタノール/酢酸エチル混合物で溶出する。表題生成物0.72 gが得られる。
M.p.: 188-190℃ α365 = +41.5 (c = 1%, MeOH)
【００３６】
実施例 5
3-[1-(4-n-ブチルアミノカルボニルフェニル)-4-ピペリジニル-アミノ]-1-(1,2-ジヒドロ-2-オキソベンズイミダゾール-4-オキシ)-(2S)-プロパノール
a) 4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-(4-ヒドロキシカルボニル-フェニル)ピペリジン
実施例4b)の生成物 2.19 g (0.0063 mol)を30 mlのTHFと20 mlの水に溶解し、12.6 ml (0.0126 mol)の1N NaOHを加える。環境温度で24時間後、pHが7になるまで酢酸を加え、溶媒を蒸留し、こうして得た固体を水中でトリチュレートし、濾去し、エタノールから結晶化させる。表題化合物 1.32 gが得られる。M.p. ＞300℃
【００３７】
b) 4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-(4-n-ブチルアミノ-カルボニルフェニル)ピペリジン
前段階の生成物2.5 g (0.0078 mol)、3.45 g (0.0078 mol)の(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、 0.57 g (0.0078 mol)のn-ブチルアミン及び1.7 ml (0.012 mol)のトリエチルアミンを80 mlの塩化メチレンに混合し、混合物を40℃で8時間加熱する。溶媒を蒸留し、酢酸エチルと飽和NaHCO3溶液を加える。懸濁液中の固体を得て、この固体を濾去し、水、次いで酢酸エチルと洗浄する。イソプロパノール50 mlから生成物を結晶化し、表題生成物 2.14 gが得られる。M.p.: 208-210℃
c) 4-アミノ-1-(4-n-ブチルアミノカルボニルフェニル)ピペリジン(塩酸塩二水和物)
原材料として前段階の化合物を用いる以外は、実施例4 c)の方法にしたがって、エタノールからの結晶化後に、表題生成物1.66 gを得る。M.p.: 231-235℃
【００３８】
d) 3-[1-(4-n-ブチルアミノカルボニルフェニル)-4-ピペリジニル-アミノ]-1-(2-アミノ-3-ニトロフェノキシ)-(2S)-プロパノール
前段階からの生成物(塩基)0.49 g (0.0018 mol)及びエタノール20ml中の実施例3a)のエポキシド0.4 g (0.0019 mol)を用いて、実施例1e)の方法にしたがって、表題化合物0.57 gが、100/1 のメタノール/水性アンモニア混合物でのフラッシュクロマトグラフィーでの精製後に得られる。M.p. = 68-70℃
e) 3-[1-(4-n-ブチルアミノカルボニルフェニル)-4-ピペリジニル-アミノ]-1-(2,3-ジアミノフェノキシ)-(2S)-プロパノール
原材料として上記化合物を用いる以外は、実施例1 f)のような製造を実施することにより、0.52 gの表題生成物が得られる。
【００３９】
f) 3-[1-(4-n-ブチルアミノカルボニルフェニル)-4-ピペリジニル-アミノ]-1-(1,2-ジヒドロ-2-オキソベンズイミダゾール-4-オキシ)-(2S)-プロパノール
前段階でエタノール生成物は、20 ml のTHF中0.23 g (0.0012 mol)のトリクロロメチルクロロホルメート及び4 mlの塩化メチレンとともに、4時間環境温度で攪拌しながら入れる。溶媒を減圧下で蒸留し、酢酸エチルと水性アンモニアを加え、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸留し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、3/7 メタノール/酢酸エチル混合物で溶出する。表題化合物0.052 gが得られる。M.p.: 82-84℃
Claims (11)
- 式(I)
Aは、式(a)又は(b)の基
R1は、水素原子又は-NH2、-NR3R4、-NR3CO(C1-C4)Alk又は-NR3SO2(C1-C4)Alk 基を示し;
R2は、水素又はハロゲン原子又は(C1-C4)Alk、(C1-C4)アルコキシ、-COOH、 -COO(C1-C4)Alk、-CN、-CONR3R4、-NO2、-SO2NR3R4 又は-NHSO2(C1-C4)Alk基を示し;
m 及びnは、それぞれ0、1 又は2を示し;
R3 及びR4は、それぞれ水素原子又は(C1-C4)Alk基を示し;
Y1 及びY2は、それぞれNH 又はOを示す]
の化合物又はそれらの塩若しくは溶媒和物。 - XがCHを示す請求項１に記載の化合物。
- Xが窒素原子を示し、R2基が5-位にある請求項１に記載の化合物。
- (C1-C4)Alk 基がメチル又はエチル基である請求項１に記載の化合物。
- R2が-COOH、-COO(C1-C4)Alk、-CN、-NO2、-CONR3R4及び-NHSO2-(C1-C4)Alkから選択される請求項１に記載の化合物。
- 3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-[1,2-ジヒドロ-2-オキソベンズイミダゾール-4-イルオキシ]-2-プロパノール又はその塩若しくは溶媒和物。
- 3-[1-(5-エトキシカルボニルピリド-2-イル)-4-ピペリジニルアミノ]-1-[2-アミノピリド-5-イルオキシ]-2-プロパノール又はその塩若しくは溶媒和物。
- 式(II):
- 請求項８に記載の式(II)の物質[式中、A'は基(b)であり、かつR1は式:
- 式(V)
- カルボニル化剤が、カルボニルジイミダゾール及びホスゲンから選択されることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
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