CN101106987B - 代谢综合症改善剂以及含有该改善剂的药品、补充剂、功能性食品和食品添加剂 - Google Patents

代谢综合症改善剂以及含有该改善剂的药品、补充剂、功能性食品和食品添加剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种没有副作用问题、能够长时间摄取的代谢综合症改善剂。使用橙皮油素作为代谢综合症的改善剂。由于橙皮油素具有活化PPARα和γ的作用、促进脂肪细胞的脂联素分泌的作用、抑制肝脏细胞的VLDL生成的作用，因此可以对胰岛素抵抗性、高胰岛素血症、2型糖尿病、肥胖、内脏脂肪型肥胖、高血压、高血脂症和动脉硬化等疾病进行预防或治疗等，可以对代谢综合症进行预防或治疗等。另外，由于含有橙皮油素的八朔、甘夏等柑橘类已被长年食用，因此安全性没有问题，而且由于卡路里低，因而可以长时间地摄取。另外，由于橙皮油素无味无臭，因此即便添加在食品中，也不会损害该食品特有的风味，因而可以添加在食品中进行摄取。

Description

代谢综合症改善剂以及含有该改善剂的药品、补充剂、功能性食品和食品添加剂
技术领域
本发明涉及代谢综合症改善剂以及含有该改善剂的药品、补充剂、功能性食品和食品添加剂。 
背景技术
从数年前开始，以WHO(世界卫生组织)为代表、在美国国家胆固醇教育计划(NCEP)中就开始提到代谢综合症的概念。代谢综合症是集合了成为例如内脏脂肪型肥胖、胰岛素抵抗性、糖尿病、高血脂症、高血压症等动脉硬化原因的各种疾病，处于易于发生心绞痛或心肌梗塞等的状态，且被认为是由内脏脂肪的蓄积和脂肪细胞的肥大化所引起的。 
内脏脂肪的蓄积作为与糖尿病、高血脂症、高血压症等发病有关的机理，已知有以下2种机理。一个机理为蓄积在内脏脂肪中的甘油酯在空腹时大量地分解，从而大量地释放作为其分解产物的游离脂肪酸和甘油，它们过量地流入肝脏，结果引起高血脂症、高血糖以及高胰岛素血症。另一个机理为由于内脏脂肪的蓄积，脂肪细胞因子(adipocytokine)的分泌异常，结果，例如脂联素(adiponectin)的分泌降低，发生糖尿病、动脉硬化等(例如参照非专利文献1)。已知，脂联素通过活化过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)α和AMP激酶、促进脂肪酸燃烧等、降低组织内中性脂肪含量，由此改善例如胰岛素抵抗性等。据报道，脂联素除此之外还具有抗糖尿病、抗动脉硬化、抗高血压、抗炎症的作用。 
另一方面，据说作为核内受体的PPAR与胰岛素抵抗性、高胰岛素血症、2型糖尿病、以及肥胖、高血压、高血脂症和动脉硬化的改善有 关。已知，在PPAR中有α、δ、γ的3种类型的数个亚型。PPARα主要在肝脏细胞中表达，另外在心肌细胞和消化管细胞中也有所表达，且与脂肪酸氧化、酮体生成、载脂蛋白的生成等有关。PPARδ没有组织特异性，在整个身体中都有所表达，但在大肠癌细胞中的表达显著。PPARγ可以分为γ1型和γ2型这两种亚型，γ1型在脂肪组织、免疫系统组织、肾上腺、小肠中表达，γ2型在脂肪细胞中特异性地表达，对于脂肪细胞的分化诱导或脂肪合成起着重要的作用。 
代谢综合症患者以发达国家为中心有增加的趋势，急需安全性优异、能够长期摄取的代谢综合症改善剂。 
非专利文献1：松泽祐次、“代谢综合症的概念和分子机理”、治疗、2004年11月、第86卷、第11号、p011-016 
发明内容
因此，本发明的目的在于提供没有副作用的问题、能够长期摄取的代谢综合症改善剂。 
为了达成上述目的，本发明的代谢综合症改善剂的特征在于含有橙皮油素(aurapten)。上述代谢综合症例如包括胰岛素抵抗性、高胰岛素血症、2型糖尿病、高血脂症、动脉硬化、高血压症、肥胖和内脏脂肪型肥胖等疾病。 
本发明人从副作用和长期摄取的观点出发，以食品中所含的物质为中心进行了一系列的研究。在该过程中，发现柑橘类中所含的橙皮油素具有活化PPARα和PPARγ的作用、促进脂肪细胞的脂联素分泌的作用以及抑制肝脏细胞中超低密度脂蛋白(VLDL)生成的作用，进而完成了本发明。即，根据本发明的代谢综合症改善剂，通过活化PPAR，促进了脂肪的燃烧，抑制了TNFα和游离脂肪酸的分泌，因此可以使脂肪细胞的状态恢复到正常，可以对例如胰岛素抵抗性、高胰岛素血症、2型糖尿病、肥胖、内脏脂肪型肥胖、高血压、高血脂症和动脉硬化等疾病进行预防或治疗等。另外，根据本发明的代谢综合症改善剂，通过促 进脂肪细胞的脂联素的分泌，可以促进脂肪酸的燃烧和PPARα的活化，使脂肪细胞的状态恢复正常，另外可以抑制血管内膜的炎症等，阻止例如LDL摄取到血管内等，因此也可以对例如胰岛素抵抗性、高胰岛素血症、2型糖尿病、肥胖、内脏脂肪型肥胖、高血压、高血脂症和动脉硬化等疾病进行预防或治疗等。进而，根据本发明的代谢综合症改善剂，通过抑制肝脏细胞中的VLDL的生成，可以抑制中性脂肪的增加，因此可以对例如高血脂症等疾病进行预防或治疗等。这样，本发明的代谢综合症改善剂通过对人和除人以外的哺乳动物投予，可以对例如上述疾病进行预防或治疗等，因此可以说具有代谢综合症的优异改善效果。 
此外，大量含有橙皮油素的例如八朔、甘夏、夏橙、葡萄柚等柑橘类已被长年食用，其安全性被确认。另外，橙皮油素的卡路里低，因为这一点，即便糖尿病患者和肥胖患者等长期摄取也没有问题。而且，由于橙皮油素无味无臭，因此即便添加到食品等中，也不会损害该食品的独特风味，因此还可以添加到例如食品中长期地日常摄取。 
附图说明
图1为表示本发明的一个实施例中的橙皮油素的PPARγ配体活性的曲线图。 
图2为表示本发明的其它实施例中的橙皮油素的PPARα配体活性的曲线图。 
图3为表示本发明的另一其它实施例中的由橙皮油素所导致的脂联素mRNA表达量的曲线图。 
图4为表示本发明的上述实施例中的由橙皮油素所导致的脂联素分泌促进效果的曲线图。 
图5为表示本发明的另一其它实施例中的由橙皮油素所导致的VLDL分泌抑制效果的曲线图。 
具体实施方式
本发明的代谢综合症改善剂例如具有PPAR的活化作用、促进脂肪细胞中的脂联素分泌的作用、抑制肝脏细胞中的VLDL生成的作用、抑制脂肪细胞中的TNFα和游离脂肪酸分泌的作用、促进肝脏细胞中的脂肪的β氧化的作用等。被活化的PPAR例如为PPARα和PPARγ中的至少一个，优选为两个。另外，本发明的代谢综合症改善剂例如诱导脂肪细胞的凋亡、分化和小型化中的至少一个。另外，本发明的代谢综合症改善剂除了含有橙皮油素以外，还可以含有各种添加剂，还可以含有例如其它的具有PPAR活化作用的成分等。 
对于本发明的代谢综合症改善剂而言，所使用的橙皮油素没有特别限定，例如可以列举出来自于柑橘类的橙皮油素。特别优选为来自于果汁的橙皮油素、来自于果实的橙皮油素和来自于果皮的橙皮油素，可以仅使用其中的1种，还可以并用2种以上。作为上述柑橘类，例如可以列举出甘夏、八朔、夏橙、葡萄柚等。上述橙皮油素例如可以使用从上述柑橘类中分离精制的橙皮油素，还可以使用市售品。 
本发明的药品为用于预防或治疗代谢综合症的药品，其含有上述本发明的代谢综合症改善剂。本发明的药品通过对人以及除人以外的哺乳动物投予，可以预防或治疗例如胰岛素抵抗性、高胰岛素血症、2型糖尿病、高血脂症、动脉硬化、高血压症、肥胖和内脏脂肪型肥胖等疾病。本发明的药品除了含有上述本发明的代谢综合症改善剂之外，还可以含有例如其它的具有PPAR活化作用的成分、药学上可容许的添加物等。对于本发明的药品而言，作为具体的剂型，例如可以列举出片剂、颗粒剂(包括散剂)、胶囊剂、液体制剂(包括糖浆剂)等，可以适当使用适于各剂型的添加剂或基剂等，根据日本药典等所记载的通常方法来制造。另外，作为给药途径，没有特别限定，例如可以列举出口服给药和非口服给药。作为上述非口服给药，例如可以列举出口腔内给药、气管内给药、直肠内给药、皮下给药、肌肉内给药和静脉内给药等。 
本发明的补充剂为用于预防或改善代谢综合症的补充剂，其含有上述本发明的代谢综合症改善剂。本发明的补充剂通过对人以及除人以外 的哺乳动物投予，可以预防或改善例如胰岛素抵抗性、高胰岛素血症、2型糖尿病、高血脂症、动脉硬化、高血压症、肥胖和内脏脂肪型肥胖等疾病。本发明的补充剂除了含有上述本发明的代谢综合症改善剂之外，还可以含有各种添加剂、其它的补充剂等，例如可以含有其它的具有PPAR活化作用的成分，维生素C等各种维生素类，氨基酸，寡糖等。本发明的补充剂的形态没有特别限定，例如可以列举出片剂、颗粒剂(包括散剂)、胶囊剂、液体制剂(包括糖浆剂)等。 
本发明的功能性食品为用于预防或改善代谢综合症的功能性食品，其含有上述本发明的代谢综合症改善剂。人以及除人以外的哺乳动物通过摄取本发明的功能性食品，可以预防或改善例如胰岛素抵抗性、高胰岛素血症、2型糖尿病、高血脂症、动脉硬化、高血压症、肥胖和内脏脂肪型肥胖等疾病。本发明的功能性食品除了含有上述本发明的代谢综合症改善剂之外，还可以含有各种添加剂等，例如可以含有其它的具有PPAR活化作用的成分等。另外，本发明的功能性食品的形态没有特别限定，例如可以列举出面类、点心类和功能性饮料等。 
本发明的食品添加剂为用于预防或改善代谢综合症的食品添加剂，其含有上述本发明的代谢综合症改善剂。人以及除人以外的哺乳动物通过摄取本发明的食品添加剂，可以预防或改善例如胰岛素抵抗性、高胰岛素血症、2型糖尿病、高血脂症、动脉硬化、高血压症、肥胖和内脏脂肪型肥胖等疾病。本发明的食品添加剂除了含有上述本发明的代谢综合症改善剂之外，还可以含有各种添加剂等，例如可以含有其它的具有PPAR活化作用的成分等。本发明的食品添加剂的形态没有特别限定，例如可以列举出液体状、糊状、粉末状、薄片状和颗粒状等。另外，本发明的食品添加剂还包括例如饮料用食品添加剂。 
本发明的PPAR活化剂的特征在于含有橙皮油素。本发明的PPAR活化剂还可以含有橙皮油素以外的其它成分。作为上述其它成分，例如有各种添加剂、其它的PPAR活化剂等。能够在本发明的PPAR活化剂中使用的橙皮油素与上述本发明的代谢综合症改善剂相同。 
本发明的PPAR活化剂可以用于例如上述代谢综合症的改善、皮肤疾病等的治疗中。作为上述皮肤疾病，例如可以列举出怀孕时间为33周以下的早产儿的皮肤；特异反应性皮炎、脂漏性皮炎；口唇炎、干裂唇、鼻子的刺激和外阴阴道炎等粘膜的炎症；过敏和刺激物接触等所引起的湿疹皮炎、冬季湿疹、放射线皮炎、淤血性皮炎；包括化学药品、烧伤、水疱性障碍、静脉、动脉、栓塞性或糖尿病的溃疡的血管损伤或缺血导致的溃疡或糜烂；伴随或不伴随皮肤障壁的异常的鱼鳞癣；表皮水疱症；干癣；肥大的瘢痕；瘢痕瘤、内因性老化和dermatoheliosus；机械性摩擦导致的起疱；类固醇萎缩症；包括木质素(lignin)黑色素瘤、基底细胞癌、扁平上皮癌、日光性角化症和病毒诱发异常增殖(疣和尖锐湿疣)的黑色素瘤和非黑色素瘤的皮肤癌等。将本发明的PPAR活化剂用在皮肤疾病的治疗中时，其形态没有特别限定，例如可以列举出乳液剂、液体剂、凝胶剂、膏剂、皮肤软化膏剂、软膏、喷剂或进行局部涂抹的其它形态等。 
本发明的脂联素分泌促进剂的特征在于含有橙皮油素。本发明的脂联素分泌促进剂还可以含有除了橙皮油素以外的其它成分。可以在本发明的脂联素分泌促进剂中使用的橙皮油素与上述本发明的代谢综合症改善剂相同。 
本发明的脂联素分泌促进剂可以用于例如改善上述代谢综合症或者治疗慢性肝炎等慢性肝脏疾病等。这是由于，根据本发明的脂联素分泌促进剂，例如可以抑制慢性肝炎等慢性肝脏疾病的肝纤维化。本发明的脂联素分泌促进剂的形态没有特别限定，例如可以列举出药品、补充剂、功能性食品和食品添加剂等。 
本发明的用途为橙皮油素的用于制造代谢综合症改善剂的用途。另外，本发明的其它用途为橙皮油素用于改善代谢综合症的用途，其包括对人及除人以外的哺乳动物投予橙皮油素。本发明的又一其它用途为橙皮油素的用于制造PPAR活化剂的用途。上述橙皮油素可以使用与上述本发明的代谢综合症改善剂相同的橙皮油素。作为上述哺乳动物，例如 可以列举出小鼠、大鼠、兔子、狗、猫、牛、马、猪、猴子等。 
本发明的改善代谢综合症的方法包括对人和除人以外的哺乳动物投予橙皮油素。能够在本发明的改善方法中使用的橙皮油素与上述本发明的代谢综合症改善剂相同。本发明的改善方法中，投予的橙皮油素的形态没有特别限定，例如可以列举出片剂、颗粒剂(包括散剂)、胶囊剂、液体制剂(包括糖浆剂)等。另外，给药方法也没有特别限制，例如可以列举出口服给药、非口服给药，作为上述非口服给药，例如可以列举出口腔内给药、气管内给药、直肠内给药、皮下给药、肌肉内给药和静脉内给药等。 
本发明的PPAR活化方法为通过橙皮油素来活化PPAR的方法。在本发明的PPAR活化方法中，更优选通过使上述橙皮油素与例如脂肪细胞等接触来活化PPAR。能够在本发明的活化方法中使用的橙皮油素与上述本发明的代谢综合症改善剂相同。 
本发明的橙皮油素优选如上所述以柑橘类为原料进行制造。以下示出该制造方法的一个例子(日本特开平11-29565号公报)。 
首先，在常温下将柑橘类的果皮浸渍在水中后，离心分离得到果皮油。也可以使用果实、果肉、果汁来代替上述果皮，但由于橙皮油素的含量多，因此优选使用果皮。 
接着，使上述果皮油吸附在吸附剂上。作为上述吸附剂，优选使用电中性、且比表面积大的多孔性吸附剂，例如可以列举出含有苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物的树脂等。另外，从增多吸附量、高效地精制橙皮油素的观点出发，作为上述吸附剂使用的树脂优选以干燥状态使用。 
使用醇水溶液洗涤吸附有上述果皮油的吸附剂，从而将吸附在吸附剂上的杂质除去。上述醇水溶液的醇浓度例如小于50％(体积比)、优选为10％～45％、更优选为35％～45％。作为上述醇，例如可以列举出乙醇、异丙醇等，当将精制了的橙皮油素用在食品添加剂中时，优选乙醇；当用在药品中时，优选异丙醇。另外，上述醇水溶液的量没有特别限定，例如优选为吸附在吸附剂上的橙皮油素含有液的约14倍(体积比)。 
然后，使用醇水溶液从上述吸附剂中洗脱橙皮油素。由于该洗脱液含有橙皮油素，因此可以直接使用，也可以浓缩或干燥后使用。这样获得的橙皮油素为基本白色的无臭无味物质。上述醇水溶液的醇浓度例如为50％～95％、优选为60％～90％、更优选为75％～85％。上述醇水溶液及其添加量与上述相同。 
下面说明本发明的实施例。但本发明并不限定于下述的实施例。 
实施例1 
如下所述，本实施例为确认由橙皮油素带来的PPARγ活化的例子。 
在24孔培养板中接种CV-1细胞(来自于雄性非洲绿猴肾脏的培养细胞)达到0.2μg/孔，在37℃、5％CO2条件下培养24小时。培养基使用含有10％FBS(胎牛血清)、10mg/mL青霉素-链霉素溶液的DMEM(杜氏改良细胞培养基，Dulbecco’s Modified Eagle Medium：GIBCO公司)。使用Lipofectamine系统(商品名，Invitrogen公司)将pM-hPPARγ和p4×UASg-tk-luc进行转染。另外，上述pM-hPPARγ是结合了GAL4基因(氨基酸序列1～147)和人PPARγ配体结合部位基因(氨基酸序列204～505)的融合蛋白质表达用质粒，p4×UASg-tk-luc是在荧光素酶基因上游插入4次GAL4的响应序列(UAS)而得到的报告质粒。转染约24小时后，将各种浓度(0.1、1.0、10、50和100μM)的橙皮油素的样品加入到上述培养基中，培养24小时。上述样品通过将橙皮油素溶解在二甲基亚砜(DMSO)中而制备。无处理对照中添加DMSO来代替上述橙皮油素。培养后，使用双荧光素酶报告基因检测系统(Dual-Luciferase Reporter Gene Assay system)(商品名，Promega公司)进行测定。 
与测定组相同地，作为对照组，使用pM(除去了PPARγ配体结合部位基因的质粒)来代替pM-hPPARγ，进行测定。对于各样品，求出测定组和对照组的发光强度平均值(n＝4)之比(测定组/对照组)，将相对于无处理对照的相对活性作为样品的PPARγ配体活性。其结果示于下述表1和图1的曲线图中。 
表1 
Figure G200680002808720070724D000091
(平均值±标准偏差) 
如上述表1和图1可知，通过橙皮油素，PPARγ的活性提高，其活性随着橙皮油素浓度的增高而增强。 
实施例2 
如下所述，本实施例为确认由橙皮油素带来的PPARα活化的例子。 
使用pM-hPPARα来代替pM-hPPARγ，将橙皮油素的浓度设定为0.1、1.0、10、50和80μM，除此之外，与实施例1同样地操作，测定橙皮油素的PPARα配体活性。其结果示于下述表2和图2的曲线图中。 
表2 
(平均值±标准偏差) 
如上述表2和图2可知，通过橙皮油素，PPARα的活性提高，其活性随着橙皮油素浓度的增高而增强。 
实施例3 
如下所述，本实施例为确认由橙皮油素带来的脂联素的分泌促进的例子。 
(前体脂肪细胞的分化诱导) 
首先，准备以下2种培养基。 
分化诱导培养基(0.25μM：DEX、0.5mM：MIX、10μg/mL：胰岛素/10％FBS/DMEM)
在500mL的DMEM(SIGMA生产)中加入55mL的FBS(胎牛血清(GIBCO生产))，制备10％FBS/DMEM。在其中加入138.75μL的1mM DEX(地塞米松)/DMSO(Nacalai Tesque生产)、555μL的10mg/mL胰岛素/PBS(SIGMA生产)。另外，胰岛素/PBS是在PBS中预先加入1N HCl，使其达到胰岛素可溶程度的酸性后，使胰岛素溶解。在要使用前将MIX(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤)(Nacalai Tesque生产)加入到必要量的上述培养基中，使其达到0.5mM，从而制备分化诱导培养基。由于MIX非常难溶，因此首先溶解在少量的99.5％乙醇中后，再加入到10％FBS/DMEM中。此时，使得99.5％乙醇的最终浓度不超过1％。 
分化促进培养基(5μg/mL：胰岛素/10％FBS/DMEM)
在555mL的10％FBS/DMEM中加入277.5μL的10mg/mL胰岛素/PBS，制备分化促进培养基。 
接着，解冻培养的前体脂肪细胞3T3-L1，接种在100mm的培养皿中，将3T3-L1培养至约80％融合。将达到约80％融合的1个培养皿的3T3-L1传代至1个6孔板中，在6孔板中将3T3-L1进一步培养至达到融合后，更换为分化诱导培养基，使其分化诱导。48小时后，更换为分化促进培养基，之后每2天更换一次分化促进培养基。开始分化诱导7天后，使用Sepasol RNA I super(Nacalai Tesque生产)提取mRNA，使 用Light Cycler(TM)测定作为脂肪细胞分化初期指标的36B4、aP2和脂联素的mRNA表达量。另外，从各孔中分别取出1mL分化诱导7天后的培养基，使用小鼠/大鼠脂联素ELISA试剂盒(商品名)(大塚制药生产)，测定培养上清中的脂联素量。 
(利用Light Cycler(TM)定量mRNA) 
总RNA的提取和定量
从上述6孔板中除去培养基，在各孔中各加入1mL的Sepasol RNAI super(Nacalai Tesque生产)、通过多次反复吹吸使细胞分散。将该液体移至1.5mL的管中，在室温下放置5分钟后，加入200μL氯仿，利用涡流充分地搅拌，在室温下放置3分钟。冷却至4℃，在12000×g下离心15分钟。注意不要打乱苯酚层(下层、黄色)和水层(上层、无色)的界面，同时仅将水层移至其它的管(容量为1.5mL)中。此时，注意不要取出浮在中间的蛋白质。在上述管中加入500μL异丙醇并混合，在室温下放置10分钟。冷却至4℃，在12000×g下离心10分钟，除去约1mL的上清。在该沉淀加入1mL的75％乙醇并进行搅拌，将沉淀充分地混悬后，冷却至4℃，在12000×g下离心10分钟，除去上清。将所得沉淀(总RNA)干燥后，溶解在20μL的无核酸酶水中，通过NanoDrop(SCRUM生产)测定mRNA的浓度。 
逆转录
将提取后测定过的mRNA溶液调制成mRNA浓度达到1μg/μL。在8联管(容量为0.2mL)中添加1μL的Oligo dT引物和10μL的上述RNA溶液。在热循环仪中，在70℃下培养上述混合液10分钟，破坏RNA的高级结构，移到冰上，放置1分钟以上。接着，依次加入11μL的RNA样品/引物混合液、5μL的5×逆转录缓冲液、1μL的RNase抑制剂、5μL的2.5mM dNTPMix、以及2μL的无核酸酶的水(总计24μL)。 
在热循环仪中，在42℃下培养5分钟后，加入1μL逆转录酶，吹吸管中的内容物以充分地混合。在热循环仪中，在42℃下培养50分钟后，再在70℃下培养15分钟，之后放在冰上进行冷却，轻轻离心使反 应液集中在管的底部，在-20℃下冷冻保存。另外，在用于Light Cycler(TM)测定时，每次稀释10倍使用。 
Light Cycler(TM)测定
以下的操作均在超净工作台中进行。将5mL的加入有测定表达量的基因的片断的质粒溶液添加到0.65mL管中，用45mL在Light Cycler(TM)DNA Master SYBR Green(商品名)中所附带的水将其稀释至10倍。反复该操作，制作102、103、104、105、106、107和108倍的各稀释溶液。使用小镊子在Light Cycler(TM)Centrifuge Adapter(商品名)上安装专用毛细管，在其中分别注入18μL各上述试剂。进而，分别添加2μL的水(阴性对照)或7级稀释溶液(标准液)以及测定用样品的cDNA的10倍稀释液后，使用小镊子盖上盖子。在5000rpm、4℃下离心10秒钟后，将毛细管装填到转盘中后放置到容器中，进行测定。 
(利用ELISA测定脂联素的分泌量) 
上述小鼠/大鼠脂联素ELISA试剂盒的构成如下所述。 
洗涤用原液 
检体稀释用原液 
抗体板(抗小鼠脂联素多克隆抗体(兔)固相板) 
标准品8.0ng/mL(重组小鼠脂联素) 
生物素标记抗体液(生物素标记抗小鼠脂联素多克隆抗体(兔)) 
酶标记链霉卵白素原液(HRP标记链霉卵白素) 
酶标记链霉卵白素稀释液 
基质液A(3，3’，5，5’-四甲基联苯胺) 
基质液B(过氧化氢) 
反应停止液 
首先，调制以下试剂和检体液。 
洗涤液
相对于40mL上述洗涤用原液，以960mL的比例混合精制水，并在2.8℃下保存。 
检体稀释液
相对于50mL上述检体稀释用原液，以200mL的比例混合精制水，并在2.8℃下保存。 
标准液
用上述检体稀释液将8.0ng/mL的上述标准品倍半稀释，调制4.0ng/mL、2.0ng/mL、1.0ng/mL、0.5ng/mL和0.25ng/mL浓度的标准液。 
酶标记链霉卵白素液
相对于12mL上述酶标记链霉卵白素稀释液，以60μL的比例混合上述酶标记链霉卵白素原液。 
基质液
相对于6mL上述基质液B，以6mL的比例混合上述基质液A。 
检体液
使用上述检体稀释液，将对照和配体候补物质添加培养上清稀释至25倍，将作为阳性对照的匹格列酮(pioglitazone)添加培养上清稀释到50倍。 
仅取出检查所必需的抗体板的条带。在抗体板的各孔中各加入约200μL上述洗涤液后，利用洗板机将孔中的液体完全地吸引除去。再次进行该洗涤和吸引。在各孔中分别添加各100μL的各浓度标准液和稀释过的检体，连续测定2次。另外，标准液在每次测定和每板中都必须测定。利用封板条覆盖抗体板，在室温下放置60分钟使其反应后，从抗体板上取下封板条，利用洗板机将孔中的液体完全地吸引除去。接着，在各孔中分别各加入约200μL的洗涤液，并迅速地吸引除去。再次反复操作上述洗涤和吸引4次。在抗体板的各孔中分别各加入100μL生物素标记抗体液后，利用封板条覆盖抗体板，在室温下放置60分钟使其反应。与上述同样地反复操作孔的洗涤和吸引5次。在抗体板的各孔中分别各加入100μL酶标记链霉卵白素液后，利用封板条覆盖抗体板，在室温下放置60分钟使其反应。与上述同样地反复操作孔的洗涤和吸引5次。在抗体板的各孔中分别各加入100μL基质液，在室温下静置15分钟使其 反应后，在抗体板的各孔中分别各加入100μL反应停止液，利用板读取器测定各孔在450nm下的吸光度。 
使用Light Cycler(TM)的定量结果，求出各样品的36B4的mRNA分别与aP2和脂联素的mRNA表达量的比，其结果示于下述表3和图3的曲线图中。另外，将通过ELISA获得的脂联素分泌量的测定结果示于下述表4和图3的曲线图中。 
表3 
Figure G200680002808720070724D000141
(平均值±标准偏差) 
表4 
Figure G200680002808720070724D000142
(平均值±标准偏差) 
对使用添加有橙皮油素的分化诱导培养基进行了培养的脂肪细胞和使用无处理对照的培养基进行了培养的脂肪细胞进行比较，结果，通过添加橙皮油素，脂肪细胞中的脂联素的分泌有所促进。 
实施例4 
如下所述，本实施例为确认由橙皮油素带来的VLDL分泌抑制的例子。 
(细胞的培养) 
在MEM培养基(SIGMA生产)中按照FCS终浓度为10％、非必须氨基酸为1％、丙酮酸钠为1mM、谷氨酰胺液为2mM的方式混合上 述成分。另外，混合是在超净台中无菌进行的。使用吸管将在100mm/Collagen-Coated Dish(商品名、IWAKI生产)中培养至80～90％融合的HepG2(人肝细胞)的培养基除去，并用2mL的1×PBS洗涤。加入2mL的胰蛋白酶-EDTA，缓慢地使上述培养皿旋转以使遍布所有细胞，之后通过吸管将其除去。将上述培养皿放在CO2培养箱(37℃、5％)中静置15分钟后，加入4mL增殖培养基，吹吸混合。将其加入到预先添加有3mL增殖培养基的2个培养皿中，每皿2mL。将上述培养皿盖上盖，十字形地移动以混合内容物。利用显微镜(OLYMPUS生产)确认细胞后，在CO2培养箱(37℃、5％)中培养。3、4天后，使用显微镜确认达到80％～90％融合后，利用同样的方法进行传代，进行细胞培养。 
1.时程实验
将HepG2培养至80％～90％融合，利用吸管除去其培养基，用2mL的1×PBS洗涤，并加入5mL的增殖培养基。每10小时采集200μL培养基到管(容量为1.5mL)中，使用该样品进行apoB100的免疫印迹法和ELISA的测定。 
(免疫印迹法) 
(1)SDS-PAGE 
在1.5mL的管中加入20μL的培养基和含有62.5mM的Tris-HCl(pH为6.8)、2％SDS、10％甘油、5％(w/v)2-巯基乙醇和0.0005％BPB溶液的缓冲液，使总量达到30μL，并充分搅拌。在热水浴中、100℃下煮沸5分钟，进行SDS化。将含有7.5％SDS的丙烯酰胺凝胶安装在MiniPROTEAN3Cell(商品名、Bio Rad Laboratories生产)中，按照凝胶完全浸入的方式注入300μL的电泳缓冲液。另外，上述电泳缓冲液是用270mL的dH2O稀释30ml的10×Tris/甘氨酸/SDS缓冲液(Bio RadLaboratories生产)而制作的。在凝胶中小心地分别注入30μL的样品和5mL的Rainbow Marker(商品名、Promega生产)，进行电泳。电泳条件为200V恒定电压下进行40～45分钟。电源使用Model 3000xi Computer Controlled Electrophoresis Power Supply(商品名、Bio RadLaboratories生产)。 
(2)印迹 
将SDS-PAGE完成后的凝胶与PVDF膜(HybondTM-P PVDF转膜、Amarsham Biosciences生产)一起浸渍在转印缓冲液(2.42mg/mL Trisbase、11.55mg/mL甘氨酸、20％甲醇)中15分钟，将其平衡化。使用半干平板转印装置(日本EIDO生产)，利用半干法转印在PVDF膜上(40mA/膜、90分钟)。利用5％脱脂乳使该膜进行印迹(室温、1小时)。印迹后，在上述膜中分注5mL用5％脱脂乳稀释了1000倍的Ms×HuApolipoproteinB(CHEMICON生产)，在室温下反应1小时。用PBST洗涤3次(10分钟、20分钟、30分钟)，在上述膜中均匀地注入5mL用5％脱脂乳稀释了5000倍的抗小鼠IgG-HRP(Promega生产)，在室温下反应1小时。用PBST洗涤3次(10分钟、50分钟、10分钟)，通过使用了ECL+Plus Western Blotting Detection System(商品名、Amarsham Biosciences生产)的化学发光法进行检测。 
(ELISA) 
首先配制VLDL标准液。VLDL标准液是使用增殖培养基将1.169mg/mL的人VLDL标准品(商品名、CHEMICON生产)稀释后使用。稀释率为100倍、1000倍、10000倍、100000倍和1000000倍。 
使用将VLDL中的人apoB100作为抗原识别的夹心ELISA进行。首先，在ELISA板的每个孔中分别注入100μL的Moab×LDLApolipoprotein、ApoB(MONOSAN生产)，使用灭菌封条密封板后，在4℃下静置1晚。之后，所有的分别注入指的是1个孔中的注入。第二天，分别注入200μL的ZeptoBlock(商品名、ZeptoMetrix Corporation生产)后，密封上述板，在室温下静置2小时以进行封闭。接着，分别注入100μL的培养基和VLDL标准液后，密封上述板，在室温下静置1小时。用200μL的PBST进行洗涤并用吸引器进行吸引，这两项操作共进行5次。分别注入100μL用PBS稀释了1000倍的AffinityPurified Anti-Apolipoprotein B(ROCKLAND生产)，在室温下静置1小时。与上述同样地洗涤，并分别注入100μL用PBS稀释了5000倍的DonkeyAnti-goat IgG HRP(Promega生产)，在室温下静置1小时。与上述同样地洗涤，并混合TMB Microwell Peroxidase substrate(商品名、Funakoshi生产)的A液和B液，在室温下静置5分钟后，分别注入100μL的该混合液，在室温下静置5分钟。在上述混合液中加入100μL的1M磷酸溶液，利用wallac ARVOsx(商品名、Perkin Elmer life sciences生产) 测定450nm的吸光度。测定模式为光度测定(Photometry)(450nm、1.0S)。 
通过人apoB100的免疫印迹法的结果，在20小时以后可以明显地确认到条带。另外，通过ELISA的结果，从开始培养到50小时左右都可以确认到直线性的VLDL分泌量的增加。通过这些结果，将后述VLDL分泌抑制实验中的培养基回收时间设定为30小时。 
2.VLDL分泌抑制实验
(配制含有橙皮油素的培养基) 
在15mL的离心管中加入3mL的培养基，再按照终浓度达到10μM、20μM和50μM的方式加入橙皮油素，通过颠倒搅拌来充分地混合，配制含有橙皮油素的培养基。另外，作为对照，配制等量加入DMSO来代替橙皮油素而得到的培养基。 
将HepG2在100mm/Collagen-Coated Dish(商品名、IWAKA生产)中培养至80～90％融合。利用吸管从上述皿中除去培养基后，用2mL的1×PBS洗涤。加入2mL的胰蛋白酶-EDTA，缓慢使上述培养皿旋转以使遍布所有细胞，然后利用吸管将上述胰蛋白酶-EDTA除去，将上述培养皿在CO2培养箱(37℃、5％)中静置15分钟。之后，加入12mL的增殖培养基，通过吹吸来混合，将该混合液分注到Collagen-CoatedMicroplates 12Well/Flat Bottom(商品名、IWAKI生产)中，每孔各1mL。利用显微镜确认细胞后，将上述孔在CO2培养箱(37℃、5％)中培养1～2天。利用显微镜确认达到80～90％融合后，除去培养基，加入800μL含有橙皮油素的培养基以更换培养基。30小时后，从各孔中采集800μL 培养基。使用该采集的800μL培养基来测定活细胞数，同时与上述同样地进行免疫印迹法和ELISA的测定。使用ELISA的结果，对各个样品计算测定组和无处理对照组的VLDL分泌量之比(测定组/对照组)。 
(活细胞数的测定) 
使用CellTiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay(商品名、Promega生产)进行测定。首先，在离心管(容量为15mL)中加入1.6mL CellTiter 96 Aqueous One Solution Reagent和6.4mL的增殖培养基，并充分搅拌。在刚刚搅拌上述培养基后的孔中加入上述混合液，每孔各600μL，在CO2培养箱(37℃、5％)中培养40分钟。将该混合液分别注入到ELISA PLATE 96well(商品名、IWAKI生产)中，每3个孔100μL，测定490nm的吸光度。测定使用wallac ARVOsx(商品名、Perkin Elmer life sciences生产)，测定模式为吸光度(490nm、1.0S)。对于各样品，计算测定组和无处理对照的活细胞数之比(测定组/对照组)。 
以上结果示于下述表5和图5的曲线图中。 
表5 
Figure G200680002808720070724D000181
(平均值±标准偏差) 
通过以上结果，通过橙皮油素，VLDL的分泌被抑制，其比例随着橙皮油素浓度的增高而大大增大。 
如上所述，本发明的代谢综合症改善剂由于具有优异的PPARα活性和PPARγ活性、脂联素分泌促进作用等，因此对于代谢综合症的改善极为有效，可以用作用于对例如胰岛素抵抗性、高胰岛素血症、2型 糖尿病、高血压、高血脂症、动脉硬化、肥胖和内脏脂肪型肥胖等疾病进行预防和治疗等的药品、补充剂、功能性食品和食品添加剂。另外，这些不仅对人有效，对于其它动物也是有效的。 

Claims (8)

1.橙皮油素用于制造过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂的用途，其中，所述活化剂是用于活化过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)以改善选自高血压症、肥胖和内脏脂肪型肥胖中的至少一种疾病的活化剂。
2.权利要求1所述的用于制造过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂的用途，其中，所述过氧化物酶体增殖物激活受体为PPARα和PPARγ中的至少一种。
3.权利要求1所述的用于制造过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂的用途，其中，所述橙皮油素来自于选自柑橘类果实、柑橘类果汁和柑橘类果皮中的至少一种。
4.权利要求3所述的用于制造过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂的用途，其中，所述柑橘类选自甘夏、八朔、夏橙和葡萄柚。
5.橙皮油素用于制造含有过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂的药品的用途，其中，所述活化剂是用于活化过氧化物酶体增殖物激活受体以改善选自高血压症、肥胖和内脏脂肪型肥胖中的至少一种疾病的活化剂。
6.橙皮油素用于制造含有过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂的补充剂的用途，其中，所述活化剂是用于活化过氧化物酶体增殖物激活受体以改善选自高血压症、肥胖和内脏脂肪型肥胖中的至少一种疾病的活化剂。
7.橙皮油素用于制造含有过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂的功能性食品的用途，其中，所述活化剂是用于活化过氧化物酶体增殖物激活受体以改善选自高血压症、肥胖和内脏脂肪型肥胖中的至少一种疾病的活化剂。
8.橙皮油素用于制造含有过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂的食品添加剂的用途，其中，所述活化剂是用于活化过氧化物酶体增殖物激活受体以改善选自高血压症、肥胖和内脏脂肪型肥胖中的至少一种疾病的活化剂。
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