CN104306367A - 过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)活化剂以及使用了该活化剂的药品、补充剂、功能性食品和食品添加剂。所述过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)活化剂没有副作用问题、能够长期摄取、没有特殊味道。其中将川皮苷用作PPAR活化剂。川皮苷具有优异的PPAR活性和优异的脂联素分泌促进效果，其大量地含有在柑橘类果实、特别是冲绳特产的扁实柠檬(台湾香檬)中，由于柑橘类果实被长年地食用，因此在安全性上没有问题，而且卡路里低，因而可以长期摄取。另外，由于川皮苷无味无嗅，因此即便添加在食品中，也不会损害该食品特有的风味，因而可以添加在食品中进行摄取。

Description

过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂及其用途
本分案申请为申请号200580036729.3(国际申请号PCT/JP2005/020268)、申请日2005年11月4日的发明专利的分案申请，该发明专利申请的发明名称为“过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)活化剂以及使用了该活化剂的药品、补充剂、功能性食品和食品添加剂”。 
技术领域
本发明涉及过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)活化剂以及使用了该活化剂的药品、补充剂、功能性食品和食品添加剂。 
背景技术
据说糖尿病的发病与胰岛素分泌降低和胰岛素抵抗性两方面相关。最近，在日本人中，糖尿病患者有所增加，但由于胰岛素分泌降低的遗传因素很大，因此认为其并非是糖尿病患者增加的主要原因，主要原因是胰岛素抵抗性。据说，这是由于日本人的饮食生活欧美化、脂肪摄取量增加，以及运动不足、肥胖、压力所导致的。最近的研究发现，胰岛素抵抗性的发生机理是由脂肪细胞的肥大化所引起的。即，如果脂肪细胞变得肥大，则分泌TNF-α和游离脂肪酸(FFA)，这些物质阻碍了肌肉细胞和肝脏细胞中糖的摄入，同时抑制了促进胰岛素作用的脂联素(adiponectin)的分泌，结果产生胰岛素抵抗性。 
另外，胰岛素抵抗性的研究表明，如果将作为核内受体的PPAR活化，则对于胰岛素抵抗性的改善具有效果。已知在PPAR中存在α、σ、γ三种类型的几个亚型。PPARα主要在肝脏细胞中表达，另外在心肌细胞、 消化管细胞中也有所表达，与脂肪酸氧化、酮体的生成、载脂蛋白的生成等有关。PPARσ没有组织特异性，在整个身体内均有表达，但在大肠癌细胞中的表达最为显著。PPARγ可以分为γ1型和γ2型的2种亚型。γ1型在脂肪组织、免疫系统组织、肾上腺、小肠中表达，γ2型在脂肪细胞中特异性地表达，对于脂肪细胞的分化诱导和脂肪合成起到重要的作用。 
这样，PPAR与胰岛素抵抗性的改善密切相关，而且还与高胰岛素血症、2型糖尿病、肥胖、高血压、高血脂症和动脉硬化的改善相关。从这种观点出发，对于活化PPAR的物质进行了研究，例如已知有贝特(fibrate)类化合物、噻唑烷衍生物、脂肪酸、白三烯B4、消炎痛、布洛芬、非诺洛芬、15-去氧-△-1，2，14-PGJ2之类的合成物质类PPAR活化剂。但是，合成物质类的PPAR活化剂具有长期摄取产生副作用的问题，不适于在日常生活中摄取来预防或者改善胰岛素抵抗性等疾病。另外，作为天然成分来源的PPAR活化剂，报告了姜黄中所含的姜黄素、作为油脂中一种的单酰基甘油、茶叶等中所含的儿茶酸类等天然物质作为PPAR活化剂(例如参照专利文献1)。但是，即便是天然成分来源的物质，由于油脂等的卡路里高，因此连续摄取存在问题。另外，为了日常摄取，理想的是添加到食品等中进行摄取，但天然成分来源的物质多具有特殊的味道，这种物质不适于添加到食品等中。 
专利文献1：日本特开平2002-80362号公报 
发明内容
本发明鉴于上述事实而完成，其目的在于提供没有副作用的问题、能够长期摄取、而且即便添加到食品等中也没有问题的PPAR活化剂。 
为了达成上述目的，本发明的PPAR活化剂的特征在于含有川皮苷。 
本发明人为了解决上述课题，对于天然成分的PPAR活化剂进行了一系列的研究，结果发现，柑橘类果实、特别是冲绳地方特产的扁实柠檬(学名：Citrus depressa HAYATA，台湾柠檬)中所含的川皮苷具有PPAR 的活化作用，进而完成了本发明。即，大量含有川皮苷的扁实柠檬被长年地食用，其安全性得到了确认。另外，川皮苷的卡路里低，就这点来说，即便糖尿病患者或肥胖患者等长期摄取也没有问题。而且，川皮苷无味无嗅，因此即便添加到食品等中，也不会破坏该食品独特的风味，因此也可以添加到食品中长期地日常摄取。因而，通过本发明，川皮苷通过将PPAR活化，促进脂肪的燃烧，抑制TNF-α和游离脂肪酸的分泌，且促进脂联素的分泌，因此可以使脂肪细胞的状态恢复到正常，可以改善胰岛素抵抗性，还可以改善高胰岛素血症、2型糖尿病、高血压、高血脂症、动脉硬化和肥胖等症状。另外，其不仅对人有效，对其它动物也有效。 
附图说明
图1为表示本发明的一个实施例中川皮苷的PPARγ配位基活性的图。 
图2为表示本发明的其他实施例中川皮苷所导致的脂联素mRNA表达量增加的图。 
图3为表示本发明的其他实施例中川皮苷所产生的糖尿病改善效果的图。 
具体实施方式
对于本发明的PPAR活化剂而言，被活化的PPAR可以是PPARα和PPARγ的任一种，优选为两者。另外，本发明的PPAR活化剂还可以含有川皮苷以外的其他成分。作为上述其他成分，例如有各种添加剂、川皮苷以外的其它PPAR活化剂等。 
如上所述，由于川皮苷具有PPAR活化作用，因此本发明的PPAR活化剂具有例如脂肪细胞中的TNF-α和游离脂肪酸的分泌抑制作用、脂联素的分泌促进作用以及肝脏细胞中脂肪的3氧化促进作用。另外，本发明的PPAR活化剂诱导脂肪细胞的凋亡、分化和小型化中的至少一种。 
对于本发明的PPAR活化剂而言，所使用的川皮苷没有特别限定，例如可以使用来自于柑橘类的川皮苷，优选为来自于作为冲绳特产果实而被众人所知的扁实柠檬的川皮苷。扁实柠檬的果汁中大量地含有川皮苷，因此可以直接使用，还可以使用从柑橘类中分离精制的川皮苷或市售品。 
本发明的药品为用于预防或治疗选自胰岛素抵抗性、高胰岛素血症、2型糖尿病、高血压、高血脂症、动脉硬化和肥胖中至少一种疾病的药品，其含有上述本发明的PPAR活化剂。本发明的药品除了含有本发明的PPAR活化剂之外，还可以含有例如其他的PPAR活化剂和各种添加剂等。对于本发明的药品而言，作为具体的剂型，例如可以列举出片剂、颗粒剂(包括散剂)、胶囊剂和液体制剂(包括糖浆剂)等。本发明的药品可以适当使用适于各剂型的添加剂或基材等，根据日本药典等所记载的通常方法来制造。另外，作为给药途径，没有特别限定，例如可以列举出口服给药和非口服给药，作为上述非口服给药，例如可以列举出口腔内给药、气管内给药、直肠内给药、皮下给药、肌肉给药和静脉内给药等。对于本发明的药品而言，可以按照川皮苷的每日给药量例如达到10mg以上的方式含有川皮苷，优选为20mg以上。 
本发明的补充剂为用于预防或改善选自胰岛素抵抗性、高胰岛素血症、2型糖尿病、高血压、高血脂症、动脉硬化和肥胖中至少一种疾病的补充剂，其含有上述本发明的PPAR活化剂。本发明的补充剂除了含有本发明的PPAR活化剂之外，还可以含有例如其他的PPAR活化剂、各种添加剂和其他补充剂等，作为上述其他补充剂，例如可以列举出维生素C等各种维生素类、氨基酸和寡糖等。本发明的补充剂的形态没有特别限定，例如可以列举出片剂、颗粒剂(包括散剂)、胶囊剂和液体制剂(包括糖浆剂)等。本发明的补充剂中，川皮苷的含量与上述药品相同。 
本发明的功能性食品为用于预防或改善选自胰岛素抵抗性、高胰岛素血症、2型糖尿病、高血压、高血脂症、动脉硬化和肥胖中至少一种疾病的功能性食品，其含有上述本发明的PPAR活化剂。本发明的功能性食品 除了含有本发明的PPAR活化剂之外，还可以含有例如其他的PPAR活化剂和各种添加剂等。另外，本发明的功能性食品的形态没有特别限定，例如可以列举出面类、点心类和功能性饮料等。 
本发明的食品添加剂为用于预防或改善选自胰岛素抵抗性、高胰岛素血症、2型糖尿病、高血压、高血脂症、动脉硬化和肥胖中至少一种疾病的食品添加剂，其含有上述本发明的PPAR活化剂。本发明的食品添加剂除了含有本发明的PPAR活化剂之外，还可以含有例如其他的PPAR活化剂和各种添加剂等。本发明的食品添加剂的形态没有特别限定，例如可以列举出液体状、糊状、粉末状、薄片状和颗粒状等。本发明的食品添加剂包括饮料用食品添加剂。 
本发明的PPAR活化方法是通过川皮苷活化PPAR的方法。更优选使上述川皮苷与例如脂肪细胞等接触，从而活化PPAR。 
本发明的PPAR活化方法中所使用的川皮苷与在上述本发明的PPAR活化剂中使用的川皮苷相同，例如可以使用来自于柑橘类的川皮苷，优选为来自于作为冲绳特产果实而被众人所知的扁实柠檬的川皮苷。如上所述，扁实柠檬的果汁中大量地含有川皮苷，因此可以直接使用，还可以使用从柑橘类中分离精制的川皮苷或市售品。 
本发明的疾病的预防、治疗或改善方法为选自哺乳动物的胰岛素抵抗性、高胰岛素血症、2型糖尿病、高血压、高血脂症、动脉硬化和肥胖中至少一种疾病的预防、治疗或改善方法，其包括将川皮苷给药。川皮苷的每日给药量例如为10mg/天以上、优选为20mg/天以上。作为上述哺乳动物，例如可以列举出人、小鼠、大鼠、兔子、狗、猫、牛、马、猪和猴子等。 
本发明的试剂盒为用于预防或治疗选自胰岛素抵抗性、高胰岛素血症、2型糖尿病、高血压、高血脂症、动脉硬化和肥胖中至少一种疾病的试剂盒，其中包括： 
a)川皮苷、 
b)含有对于预防或治疗选自胰岛素抵抗性、高胰岛素血症、2型糖尿病、高血压、高血脂症、动脉硬化和肥胖中至少一种疾病有用的第二化合物的第二药品组合物、以及 
c)用于放入上述川皮苷和上述第二药品组合物的容器。 
本发明的用途为川皮苷用于制造PPAR活化剂的用途。 
另外，本发明的用途包括为了预防、治疗或改善选自哺乳动物的本发明的胰岛素抵抗性、高胰岛素血症、2型糖尿病、高血压、高血脂症、动脉硬化和肥胖中至少一种疾病而将川皮苷给药。川皮苷的每日给药量以及所述哺乳动物如上所述。 
在本发明的用途中所使用的川皮苷与在上述本发明的PPAR活化剂中使用的川皮苷相同，例如可以使用来自于柑橘类的川皮苷，优选为来自于作为冲绳特产果实而被众人所知的扁实柠檬的川皮苷。如上所述，扁实柠檬的果汁中大量地含有川皮苷，因此可以直接使用，还可以使用从柑橘类中分离精制的川皮苷或市售品。 
本发明的用途中，川皮苷诱导例如脂肪细胞中TNF-α和游离脂肪酸的分泌抑制、脂肪细胞中的脂联素的分泌促进、肝脏细胞中脂肪的β氧化促进等作用中的至少一种。本发明的用途中，川皮苷诱导例如脂肪细胞的凋亡、分化和小型化等中的至少一种。 
本发明的川皮苷例如从扁实柠檬等柑橘类果实中如下制造。 
首先，将果实截断或粉碎为所需大小。使用的果实可以是刚采摘后的新鲜果实，也可以是干燥的果实。将进行了截断等的果实浸渍在溶剂中得到提取物。作为浸渍所使用的溶剂，例如可以列举出水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇等低级醇类，丙酮等酮类，二乙醚、石油醚等醚类，氯仿、二氯甲烷等氯系有机溶剂等，这些溶剂可以单独使用，还可以并用2种以上。其中，从毒性等的观点出发，优选使用水和乙醇的混合物或乙醇。溶剂的用量没有特别限定，例如相对于100重量份果实量为200重量份～10000重量份的范围。提取处理例如可以在室温下进行，优选在 4～120℃范围、更优选在40～100℃范围的温度条件下进行。提取时间由提取温度等适当决定，例如在室温下的提取时间为1～10天，在50℃以上的条件下为1～96小时。 
然后，通过利用过滤器的过滤等，从残渣中分离得到提取液。由于该提取液或其干燥物含有川皮苷，因此可以直接使用。另外，还可以如后所述那样进一步精制以提高川皮苷的纯度后使用。 
上述提取物的精制例如可以通过使用了适当洗脱液的硅胶色谱法来进行。作为上述洗脱液，例如优选使用乙酸乙酯、甲醇、异丙醚、四氢呋喃、苯或二甲苯等溶剂与己烷、庚烷、氯仿或二氯乙烷等溶剂的混合溶剂。 
实施例1 
如下所示，本实施例为确认由川皮苷导致PPARγ的活化的例子。 
首先，在24孔培养板中接种CV-1细胞(来自于雄性非洲绿猴肾脏的培养细胞)达到0.2μg/孔，在37℃、5％CO2条件下培养24小时。培养基使用含有10％FBS(胎牛血清)、10mg/mL青霉素链霉素溶液的DMEM(杜氏改良细胞培养基，Dulbecco’s Modified Eagle Medium：GIBCO公司)。接着，使用Lipofectamine系统(Invitrogen公司)，将pM-hPPARγ和p4×UASg-tk-luc转染到培养的CV-1细胞中。另外，上述pM-hPPARγ是用于表达含有作为GAL4结合域的1～147残基和作为人PPARγ配位基结合域的204～505残基的融合蛋白质的载体，上述p4×UASg-tk-luc是在荧光素酶基因上游含有4个拷贝的用于GAL4结合域的上游活化序列(UAS)和胸腺嘧啶脱氧核苷激酶基因启动子的报告质粒。将进行了上述转染的细胞培养约24小时，接着将上述细胞的培养基改换为各种浓度(0.1、1.0、10和50μM)的川皮苷或无处理对照用的培养基，再培养24小时。含有上述川皮苷的培养基通过在培养基中加入溶解在二甲基亚砜(DMSO)中的川皮苷而制备，无处理对照用的培养基通过在培养基中仅添加DMSO来制 备。培养后，溶解上述细胞，使用双荧光素酶报告基因检测系统(Promega公司)测定荧光素酶活性(测定组)。 
与上述测定组同样地，作为对照组，使用pM(在pM-hPPARγ中含有作为GAL4结合域的1～147残基，但不含作为PPARγ配位基结合域的204～505残基的载体)来代替pM-hPPARγ，进行测定。对于各样品，求出测定组和对照组的发光强度的平均值(n＝4)之比(测定组/对照组)，将相对于无处理对照组的相对荧光素酶活性作为样品的PPARγ配位基结合活性。结果示于下述表1和图1中。 
表1 
                                (平均值±标准偏差) 
如上述表1和图1可知，通过川皮苷，PPARγ的活性提高，其活性随着川皮苷浓度的提高而显著地提高。 
实施例2 
如下所述，本实施例为确认由川皮苷产生的脂联素的分泌促进效果的例子。 
(前脂肪细胞的分化诱导) 
首先，准备以下2种培养基。 
1.分化诱导培养基(0.25μM：DEX、0.5mM：MIX、10μg/mL：胰岛素/10％FBS/DMEM)
在500mL的DMEM(SIGMA生产)中加入55mL的FBS(胎牛血清(GIBCO生产))，制备10％FBS/DMEM。在其中加入138.75μL的1mMDEX(地塞米松)/DMSO(ナカライ生产)、555μL的10mg/mL胰岛素/PBS(SIGMA生产)。另外，胰岛素/PBS是在PBS中预先加入1N HCl，使其达到胰岛素可溶程度的酸性后，使胰岛素溶解。在要使用前将必需量的MIX(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤)(ナカライ生产)加入到培养基中，使其达到0.5mM，从而制备分化诱导培养基。由于MIX非常难溶，因此首先溶解在少量的99.5％乙醇中后，再加入到10％FBS/DMEM中。此时，要使得99.5％乙醇的最终浓度不超过1％。 
2.分化促进培养基(5μg/mL：胰岛素/10％FBS/DMEM)
在555mL的10％FBS/DMEM中加入277.5μL的10mg/mL胰岛素/PBS，制备分化促进培养基。 
接着，解冻培养的前体脂肪细胞3T3-L1，接种在100mm的培养皿中，将3T3-L1培养至达到约80％融合。将达到约80％融合的1个培养皿的10T1/2传代至1个六孔板中，在6孔板中将3T3-L1进一步培养至达到融合后，更换为分化诱导培养基，使其分化诱导。48小时后，更换为分化促进培养基，之后每2天更换一次分化促进培养基。开始分化诱导7天后，使用Sepasol RNA I super(ナカライ生产)提取mRNA，使用LightCycler(TM)测定作为脂肪细胞分化初期指标的36B4、aP2和脂联素的mRNA表达量。 
(利用Light Cycler(TM)定量mRNA) 
总RNA的提取和定量
从上述6孔板中除去培养基，在各孔中各加入1mL Sepasol RNA I super(ナカライ生产)，通过反复吹吸(Pipetting)使细胞分散。将该液体移至1.5mL的管中，在室温下放置5分钟后，加入200μL氯仿，利用漩 涡充分地搅拌，在室温下放置3分钟。冷却至4℃，在12000×g下离心15分钟。注意不要打乱苯酚层(下层：黄色)和水层(上层：无色)的界面，同时仅将水层移至另外的管(容量为1.5mL)中。此时，注意不要取出浮在中间的蛋白质。在上述管中加入500μL异丙醇并混合，在室温下放置10分钟。冷却至4℃，在12000×g下离心10分钟，除去约1mL的上清。在该沉淀中加入1mL的75％乙醇并进行搅拌，将沉淀充分地混悬后，冷却至4℃，在12000×g下离心10分钟，除去上清。将所得沉淀(总RNA)干燥后，溶解在20μL的无核酸酶水中，通过NanoDrop(スクラム生产)测定mRNA的浓度。 
逆转录
将提取后测定过的mRNA溶液调制成mRNA浓度达到1μg/μL。在8联管(容量为0.2mL)中加入1μL Oligo dT引物和10μL上述RNA溶液。在热循环仪中，在70℃下培养上述混合液10分钟，破坏RNA的高级结构，移到冰上，放置1分钟以上后，依次加入下述试剂。 
表2 
RNA样品/引物混合液 11μL
5×逆转录缓冲液 5μL
RNase抑制剂 1μL
2.5mM dNTP Mix 5μL
无核酸酶的水 2μL
共计 24μL
在热循环仪中，在42℃下培养5分钟后，加入1μL逆转录酶，吹吸管中的内容物，从而充分地混合。在热循环仪中，在42℃下培养50分钟，再在70℃下培养15分钟，之后放在冰上进行冷却，轻轻离心使反应液集中在管的底部，在-20℃下冷冻保存。另外，在用于Light Cycler(TM)测定时，每次稀释10倍使用。 
Light Cycler (TM) 测定
以下的操作均在超净工作台中进行。将5mL加入有用于测定表达量的基因的片断的质粒溶液添加到0.65mL的管中，用45mL在Light Cycler (TM)DNA Master SYBR Green中所附带的水稀释至10倍。反复该操作，制作102、103、104、105、106、107和108倍的稀释溶液。使用小镊子在Light Cycler(TM)Centrifuge Adapter上安装专用毛细管，分别注入各18μL上述试剂。然后，分别添加各2μL的作为阴性对照的水、作为参照物的7级稀释溶液以及测定用样品的cDNA的10倍稀释液后，使用小镊子盖上盖子。在5000rpm、4℃下离心10秒钟后，将毛细管装填到转盘(Carrousel)中后放置到容器中，进行测定。 
使用Light Cycler(TM)的定量结果，对各个样品计算36B4的mRNA与aP2和脂联素的各自的mRNA的表达量之比。结果示于下述表3和图2的图中。 
表3 
                                                (平均值±标准偏差) 
对在添加有川皮苷的分化诱导培养基中培养的脂肪细胞和在无处理对照的培养基中培养的脂肪细胞进行比较，结果为，通过添加川皮苷，脂肪细胞中的脂联素的分泌显著增加。因此认为川皮苷具有脂联素分泌促进效果。 
实施例3 
本实施例为使用自然发病糖尿病小鼠(KKAy)确认川皮苷的糖尿病改善效果的例子。 
首先，用普通食物对12只自然发病糖尿病小鼠(6周龄、雌性)进行一周预备饲养。接着，按照平均体重相等的方式，将上述小鼠分为对照组和NOB组2组(n＝6)。然后，使对照组的小鼠仅摄取高脂肪食物，使NOB组的小鼠摄取含有0.02％川皮苷的高脂肪食物。在摄取开始的27或28天后从这些小鼠中采集血清。另外，川皮苷使用来自于扁实柠檬提取物的川皮苷。 
(利用ELISA测定脂联素的分泌量) 
利用酶联免疫测定法(ELISA法)进行的脂联素分泌量的测定是使用小鼠/大鼠脂联素ELISA试剂盒(商品名)(大塚制药株式会社生产)进行的。另外，上述试剂盒的构成如下所述。 
洗涤用原液 
检体稀释用原液 
抗体板(抗小鼠脂联素多克隆抗体(兔)固相板) 
标准品8.0ng/mL(重组小鼠脂联素) 
生物素标记抗体液(生物素标记抗小鼠脂联素多克隆抗体(兔)) 
酶标记链霉卵白素原液(HRP标记链霉卵白素) 
酶标记链霉卵白素稀释液 
基质液A(3，3’，5，5’-四甲基联苯胺) 
基质液B(过氧化氢) 
反应停止液 
首先，调制以下试剂和检体液。 
洗涤液
相对于40mL上述洗涤用原液，以960mL的比例混合精制水，在2.8℃下保存。 
检体稀释液
相对于50mL上述检体稀释用原液，以200mL的比例混合精制水，在2.8℃下保存。 
标准液
用上述检体稀释液将8.0ng/mL的上述标准品倍半稀释，调制4.0ng/mL、2.0ng/mL、1.0ng/mL、0.5ng/mL和0.25ng/mL浓度的标准液。 
酶标记链霉卵白素液
相对于12mL上述酶标记链霉卵白素稀释液，以60μL的比例混合上述酶标记链霉卵白素原液。 
基质液
相对于6mL上述基质液B，以6mL的比例混合上述基质液A。 
检体液
将上述对照组和上述NOB组的血清稀释至4万倍。 
仅取出检查所需的上述抗体板的条带。在上述抗体板的各孔中各加入约200μL的上述洗涤液后，利用洗板机将各孔中的液体完全地吸引除去。再次重复该洗涤和吸引后，在各孔中分别添加各100μL的各浓度标准液和稀释过的各检体液，连续测定2次。另外，标准液在每次测定和每板中都必须测定。通过封板条覆盖抗体，在室温下静置60分钟以使其反应后，从抗体板上取下封板条，利用洗板机将孔中的液体完全地吸引除去。接着，在各孔中分别各加入约200μL的洗涤液，并迅速地吸引除去。再次反复该洗涤和吸引4次。在上述抗体板的各孔中分别加入各100μL的上述生物素标记抗体液后，利用封板条覆盖抗体，在室温下静置60分钟以使其反应。与上述同样地反复孔的洗涤和吸引5次。在抗体板的各孔中分别各加入100μL的上述酶标记链霉卵白素液后，利用封板条覆盖抗体，在室温下静置60分钟以使其反应。与上述同样地反复孔的洗涤和吸引5次。在抗体板的各孔中分别各加入100μL的基质液，在室温下静置15分钟以使其反应，在抗体板的各孔中分别各加入100μL反应停止液，利用板读取器 测定各孔在450nm下的吸光度。将通过上述吸光度的测定获得的脂联素分泌量的测定结果(平均值)示于下述表4和图3的图中。 
表4 
  川皮苷含量 脂联素分泌量
对照组 0％ 4.78±0.096
NOB组 0.02％ 7.18±0.50
                                 (平均值±标准偏差) 
对摄取了川皮苷的NOB组的糖尿病小鼠和未摄取川皮苷的对照组的糖尿病小鼠的脂联素分泌量进行了比较，结果发现，通过摄取川皮苷，脂肪细胞的脂联素的分泌量显著增加。也就是说，糖尿病患者通过摄取川皮苷，促进了脂联素的分泌，脂肪细胞的状态恢复正常，糖尿病得以改善，因此可以说川皮苷具有糖尿病改善效果。 
如上所述，本发明的PPAR活化剂具有优异的PPAR活性，没有副作用的问题，可以长期摄取，可以优选用在食品等中。另外，川皮苷具有优异的脂联素分泌促进效果等。因此，本发明的PPAR活化剂可以用作例如用于预防或改善胰岛素抵抗性、高胰岛素血症、2型糖尿病、高血压、高血脂症、动脉硬化和肥胖等疾病的药品、补充剂、功能性食品和食品添加剂。另外，其不仅对人有效，对其他动物也有效。 

Claims (21)

1.一种过氧化物酶体增殖物激活受体的活化剂，其中，其含有川皮苷。
2.权利要求1所述的过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂，其中，对于脂肪细胞，其具有抑制TNF-α和游离脂肪酸的分泌以及促进脂联素的分泌之中的至少一种的作用；对于肝脏细胞，其具有促进脂肪的β氧化的作用。
3.权利要求1所述的过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂，其诱导脂肪细胞的凋亡、分化和小型化中的至少一种。
4.权利要求1所述的过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂，其中，所述川皮苷来自于柑橘类果实。
5.权利要求4所述的过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂，其中，所述柑橘类为扁实柠檬(台湾香檬)。
6.含有权利要求1所述的过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂的药品，其为用于预防或治疗选自胰岛素抵抗性、高胰岛素血症、2型糖尿病、高血压、高血脂症、动脉硬化和肥胖中的至少一种疾病的药品。
7.含有权利要求1所述的过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂的补充剂，其为用于预防或改善选自胰岛素抵抗性、高胰岛素血症、2型糖尿病、高血压、高血脂症、动脉硬化和肥胖中的至少一种疾病的补充剂。
8.含有权利要求1所述的过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂的功能性食品，其为用于预防或改善选自胰岛素抵抗性、高胰岛素血症、2型糖尿病、高血压、高血脂症、动脉硬化和肥胖中的至少一种疾病的功能性食品。
9.含有权利要求1所述的过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂的食品添加剂，其为用于预防或改善选自胰岛素抵抗性、高胰岛素血症、2型糖尿病、高血压、高血脂症、动脉硬化和肥胖中的至少一种疾病的食品添加剂。
10.一种过氧化物酶体增殖物激活受体活化方法，其通过川皮苷将过氧化物酶体增殖物激活受体活化。
11.权利要求10所述的过氧化物酶体增殖物激活受体活化方法，其中，所述川皮苷来自于柑橘类果实。
12.权利要求11所述的过氧化物酶体增殖物激活受体活化方法，其中，所述柑橘类为扁实柠檬(台湾香檬)。
13.一种预防、治疗或改善哺乳动物的胰岛素抵抗性、高胰岛素血症、2型糖尿病、高血压、高血脂症、动脉硬化和肥胖中的至少一种疾病的方法，其中，该方法包括将川皮苷给药。
14.川皮苷用于制造过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂的用途。
15.权利要求14所述的用途，其中，所述川皮苷来自于柑橘类果实。
16.权利要求15所述的用途，其中，所述柑橘类为扁实柠檬(台湾香檬)。
17.一种用途，该用途包括为了预防、治疗或改善哺乳动物的选自胰岛素抵抗性、高胰岛素血症、2型糖尿病、高血压、高血脂症、动脉硬化和肥胖中的至少一种疾病而将川皮苷给药。
18.权利要求17所述的用途，其中，对于脂肪细胞，其具有抑制TNF-α和游离脂肪酸的分泌以及促进脂联素的分泌之中的至少一种的作用；对于肝脏细胞，其具有促进脂肪的3氧化的作用。
19.权利要求17所述的用途，其诱导脂肪细胞的凋亡、分化和小型化中的至少一种。
20.权利要求17所述的用途，其中，所述川皮苷来自于柑橘类果实。
21.权利要求20所述的用途，其中，所述柑橘类为扁实柠檬(台湾香檬)。
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