WO2006077972A1 - メタボリックシンドローム改善剤、ならびにそれを含む医薬、サプリメント、機能性食品および食品添加物 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a metabolic syndrome-improving agent, and a medicament, supplement, functional food and food additive containing the same.
- Metabolic syndrome for example, is a collection of various diseases that cause arteriosclerosis such as visceral fat obesity, insulin resistance, diabetes, hyperlipidemia, hypertension, and is likely to develop angina pectoris and myocardial infarction. This condition is thought to be caused by visceral fat accumulation and fat cell hypertrophy.
- the following two types of mechanisms have been clarified as the mechanisms in which visceral fat accumulation is related to the onset of diabetes, hyperlipidemia, hypertension and the like.
- the first mechanism is that glycerides accumulated in visceral fat are decomposed in large quantities on an empty stomach, and the decomposition products free fatty acid and glycerol are released in large quantities, resulting in excessive flow into the liver. It is a mechanism that leads to hyperlipidemia, hyperglycemia and hyperinsulinemia.
- the other mechanism is that adipocyte force-in secretion becomes abnormal due to the accumulation of visceral fat, and as a result, for example, adiponectin secretion decreases and diabetes, arteriosclerosis, etc.
- Non-Patent Document 1 Adiponectin activates peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) ⁇ and AMP kinase, promotes fatty acid combustion, etc., and reduces the triglyceride content in tissues. It has been clarified to improve resistance and the like. In addition, adiponectin has been reported to have anti-diabetic, anti-arteriosclerotic, anti-hypertensive and anti-inflammatory effects.
- PPAR peroxisome proliferator-activated receptor
- AMP AMP kinase
- PPAR a nuclear receptor
- PPARa is mainly expressed in liver cells, and also in cardiomyocytes and gastrointestinal cells, and is involved in fatty acid oxidation, ketone body formation, and apolipoprotein production.
- PPAR S has no tissue specificity and is expressed throughout the body, but it is prominently expressed in large intestine cancer cells.
- PPAR y can be classified into two subtypes, y1 type and ⁇ 2 type. Y1 type is expressed in adipose tissue, immune system tissue, adrenal gland and small intestine, and y2 type is specific in adipocytes. It plays an important role in the induction of adipocyte differentiation and fat synthesis.
- Non-Patent Document 1 Yuji Matsuzawa, “Metabolic Syndrome Concept and Molecular Mechanism”, Treatment, November 2004, No. 86, No. 11, pOl l- 016
- an object of the present invention is to provide a metabolic syndrome ameliorating agent that can be ingested for a long time without problems of side effects.
- the metabolic syndrome-improving agent of the present invention is characterized in that it contains auraptene.
- the metabolic syndrome includes diseases such as insulin resistance, hyperinsulinemia, type 2 diabetes, hyperlipidemia, arteriosclerosis, hypertension, obesity and visceral fat obesity.
- the present inventor conducted a series of studies focusing on substances contained in foods from the viewpoints of side effects and long-term intake. In the process, it has the effect of activating the auraptenka contained in citrus fruits, PPAR o; and PPAR y, promoting adiponectin secretion in adipocytes, and suppressing the production of very low density lipoprotein (VLDL) in liver cells.
- VLDL very low density lipoprotein
- the activity of PPAR promotes the burning of fat and suppresses the secretion of TNFa and free fatty acid, thereby normalizing the state of adipocytes,
- diseases such as insulin resistance, hyperinsulinemia, type 2 diabetes, obesity, visceral fat obesity, hypertension, hyperlipidemia and arteriosclerosis can be prevented or treated.
- the metabolic syndrome improving agent of the present invention by promoting the secretion of adiponectin in adipocytes, it is possible to normalize the state of adipocytes by promoting the burning of fatty acid and the activity of PPARa, and Inflammation of the intima, etc.
- the metabolic syndrome-improving agent of the present invention can prevent or treat diseases such as visceral fat obesity, hypertension, hyperlipidemia and arteriosclerosis.
- an increase in neutral fat can be suppressed by suppressing the production of VLDL in liver cells, and thus, for example, prevention or treatment of diseases such as hyperlipidemia, etc. it can.
- the metabolic syndrome-improving agent of the present invention can prevent or treat the above-mentioned diseases by administering it to humans and mammals other than humans. If you have an effect!
- citrus fruits containing a large amount of aurapten such as yam, sweet summer, summer oranges, and grapefruit
- olapten is low in calories and can be used for a long time by diabetics and obese patients.
- Aurapten is tasteless and odorless, so even if added to food, etc., it does not impair the unique flavor of the food.For example, it can be taken daily for a long time with food. It is also possible to do.
- FIG. 1 is a graph showing the PPAR y ligand activity of aurapten in an example of the present invention.
- FIG. 2 is a graph showing the PPAR a ligand activity of aurapten in another example of the present invention.
- FIG. 3 is a schematic diagram of an adipene-based adipo according to still another embodiment of the present invention. It is a graph which shows Nectin mRNA expression level.
- FIG. 4 is a graph showing the effect of promoting adiponectin secretion by aurapten over the Example of the present invention.
- FIG. 5 is a graph showing the inhibitory effect of aurapten on VLDL secretion in still another example of the present invention.
- the metabolic syndrome-improving agent of the present invention includes, for example, PPAR activity, adiponectin secretion promoting action in adipocytes, suppression of VLDL production in liver cells, TNFa and free fatty acids in adipocytes Has the effect of suppressing the secretion of fat and promoting the ⁇ -oxidation of fat in liver cells.
- the PPAR to be activated is, for example, at least one of PPAR ⁇ and PPAR ⁇ , and preferably both.
- the metabolic syndrome improving agent of the present invention induces at least one of apoptosis, differentiation and miniaturization of adipocytes, for example.
- the metabolic syndrome-improving agent of the present invention may contain various additives in addition to aurapten.In addition, for example, it may contain other components that have PPAR activity! / Good!
- the aurapten used is not particularly limited, and examples thereof include those derived from citrus fruits. In particular, only one type of those derived from fruit juice, those derived from fruit and those derived from fruit skin may be used, or two or more types may be used in combination. Examples of the citrus fruits include sweet summer, yam, summer oranges, and grapefruits. As the aurapten, for example, a product isolated and purified from the citrus fruits may be used, or a commercially available product may be used.
- the medicament of the present invention is a medicament for the prevention or treatment of metabolic syndrome, which comprises the metabolic syndrome improving agent of the present invention.
- the medicament of the present invention may contain, for example, other components containing a PPAR activity or a pharmaceutically acceptable additive.
- Specific dosage forms include, for example, tablets, fine granules (including powders), capsules, liquids (including preparations), etc., and additives and bases suitable for each dosage form.
- the administration route is not particularly limited, and examples thereof include oral administration and parenteral administration.
- examples of the parenteral administration include oral administration, intratracheal administration, rectal administration, subcutaneous administration, intramuscular administration, intravenous administration and the like.
- the supplement of the present invention is a supplement for preventing or improving metabolic syndrome, which is a supplement containing the metabolic syndrome improving agent of the present invention.
- the supplement of the present invention is ingested by humans and mammals other than humans, for example, insulin resistance, hyperinsulinemia, type 2 diabetes, hyperlipidemia, arteriosclerosis, hypertension, obesity and visceral fat obesity It is possible to prevent or improve such diseases.
- the supplement of the present invention may contain various additives, other supplements, etc. in addition to the metabolic syndrome-improving agent of the present invention, for example, other components including PPAR activation action, vitamin C, etc. It may contain various vitamins, amino acids, oligosaccharides and the like.
- the form of the supplement of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include tablets, fine granules (including powder), capsules, liquids (including syrup) and the like.
- the functional food of the present invention is a functional food for preventing or improving metabolic syndrome, and is a functional food containing the metabolic syndrome improving agent of the present invention.
- the functional food of the present invention is ingested by humans and mammals other than humans, for example, insulin resistance, hyperinsulinemia, type 2 diabetes, hyperlipidemia, arteriosclerosis, hypertension, obesity and viscera It is possible to prevent or improve diseases such as fat obesity.
- the functional food of the present invention may contain various additives in addition to the metabolic syndrome-improving agent of the present invention.
- the functional food may contain other components including PPAR activation activity.
- the form of the functional food of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include potatoes, confectionery, and functional beverages.
- the food additive of the present invention is a food additive for preventing or improving metabolic syndrome, and is a food additive containing the metabolic syndrome improving agent of the present invention. Ingesting the food additive of the present invention by humans and mammals other than humans Further, for example, it is possible to prevent or improve diseases such as insulin resistance, hyperinsulinemia, type 2 diabetes, hyperlipidemia, arteriosclerosis, hypertension, obesity and visceral fat obesity.
- the food additive of the present invention may contain various additives in addition to the metabolic syndrome-improving agent of the present invention.
- the food additive may contain other components including PPAR activation.
- the form of the food additive of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include liquid form, paste form, powder form, flake form, and granular form.
- the food additive of the present invention includes, for example, for beverages.
- the PPAR activator of the present invention is characterized by containing aurapten.
- the PPAR activator of the present invention may contain components other than aurapten. Examples of the other components include various additives and other PPAR activators.
- the aurapten that can be used as the PPAR activator of the present invention is the same as the metabolic syndrome improving agent of the present invention.
- the PPAR activator of the present invention can be used, for example, for the improvement of the metabolic syndrome and the treatment of skin diseases.
- skin diseases include skin of premature infants whose pregnancy period is 33 weeks or less; atopic dermatitis, seborrheic dermatitis; mucous membranes such as cheilitis, rough lips, nasal irritation and vulvovaginitis Inflammation; eczema dermatitis, winter eczema, radiation dermatitis, congestive dermatitis caused by allergy and irritant contact, etc .; blood vessels including chemical drugs, burns, bullous disorders, veins, arteries, embolic or diabetic ulcers Ulcer erosion due to injury or blood loss; ichthyosis; epidermolysis bullosa; psoriasis; enlarged scar, keloid; endogenous aging and dermatoheliosus; machine Bleb due to mechanical friction; corticosteroid atrophy; lignin
- the form thereof is not particularly limited, but for example, lotion, liquid, gel, cream, emollient cream, ointment, spray, or topical Other forms that can be applied are listed.
- the adiponectin secretion promoter of the present invention is characterized by containing aurapten.
- the adiponectin secretion promoter of the present invention contains other components other than aurapten.
- the auraptene that can be used in the adiponectin secretion promoter of the present invention is the same as the metabolic syndrome improving agent of the present invention.
- the adiponectin secretion promoter of the present invention can be used for, for example, improving the metabolic syndrome and treating chronic liver diseases such as chronic hepatitis. This is because the adiponectin secretion promoter of the present invention can suppress, for example, liver fibrosis in chronic liver diseases such as chronic hepatitis.
- the form of the adiponectin secretion promoter of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include pharmaceuticals, supplements, functional foods, food additives, and the like.
- the use of the present invention is the use of auraptene for the production of a metabolic syndrome improving agent.
- Another use of the present invention is a use comprising administering aurapten to humans and mammals other than humans in order to improve metabolic syndrome.
- Yet another use of the present invention is the use of aurapten for the production of PPAR activators.
- the aurapten can be the same as the metabolic syndrome improving agent of the present invention. Examples of the mammal include mice, rats, rabbits, dogs, cats, rabbits, horses, pigs, monkeys, and the like.
- the method for improving metabolic syndrome of the present invention is a method comprising administering aurapten to humans and mammals other than humans.
- the aurapten that can be used in the improving method of the present invention is the same as the metabolic syndrome improving agent of the present invention.
- the form of aurapten to be administered is not particularly limited, and examples thereof include tablets, fine granules (including powders), capsules, liquids (including syrups) and the like.
- the administration method is not particularly limited, and examples thereof include oral administration and parenteral administration. Examples of the parenteral administration include oral administration, intratracheal administration, intrarectal administration, subcutaneous administration, intramuscular administration, Intravenous administration and the like can be mentioned.
- the PPAR activation method of the present invention is a method for activating PPAR with aurapten.
- the aurapten that can be used in the activation method of the present invention is the same as the metabolic syndrome improving agent of the present invention.
- the aurapten in the present invention is produced using citrus as a raw material as described above. It is preferable.
- An example of this manufacturing method Japanese Patent Laid-Open No. 11-29565) is shown below.
- the citrus peel is soaked in water at room temperature, and then centrifuged to obtain a peel oil.
- pericarp fruit, pulp and fruit juice may be used, but it is preferable to use pericarp because of the high content of aurapten.
- the peel oil is adsorbed on an adsorbent.
- adsorbent it is preferable to use a porous adsorbent that is electrically neutral and has a large specific surface area. Examples thereof include a resin containing a copolymer of styrene and dibutylbenzene. Further, from the viewpoint of efficiently purifying aurapten by increasing the amount of adsorption, it is preferable that the resin used as the adsorbent is used in a dry state.
- the adsorbent adsorbing the peel oil is washed with an aqueous alcohol solution to remove impurities adsorbed on the adsorbent.
- the alcohol concentration of the aqueous alcohol solution is, for example, less than 50% (volume ratio), preferably 10% or more and 45% or less, and more preferably 35% or more and 45% or less.
- the alcohol include ethanol and isopropyl alcohol. When purified aurapten is used as a food additive, isopropyl alcohol is preferable when ethanol is preferred.
- the amount of the aqueous alcohol solution is not particularly limited, but is preferably about 14 times (volume ratio) of the olaptene-containing liquid adsorbed by the adsorbent.
- aurapten is eluted from the adsorbent using an aqueous alcohol solution. Since this eluate contains aurapten, it may be used as it is, or it may be concentrated or dried. The aurapten thus obtained is almost white, tasteless and odorless.
- the alcohol concentration of the alcohol aqueous solution is, for example, 50% or more and 95 or less, preferably 60% or more and 90% or less, and more preferably 75% or more and 85% or less.
- the alcohol aqueous solution and the amount of the additive are the same as described above.
- this example is an example in which PPAR ⁇ activation by aurapten was confirmed. It is.
- CV-1 cells (cultured cells derived from male African green monkey kidney) were implanted in a 24-well culture plate at 0.2 / zgZwell and cultured under conditions of 37 ° C, 5% CO for 24 hours. Cultivation
- DMEM Dulbecco, s Modified Eagle Medium: GIBCO
- pM-hPPARy and p4XUASg—tk—luc were transfected using the lipofectamine system (trade name, Invitrogen).
- PM—hPPARy is a chimeric protein expression plasmid that combines the GAL4 gene (amino acid sequence 1-147) and the human PPAR ⁇ ligand binding site gene (amino acid sequence 204-505), and ⁇ 4 X UASg tk luc is This is a reporter 1 'plasmid in which a GAL4 response element (UAS) is incorporated four times upstream of the luciferase gene.
- UAS GAL4 response element
- this example is an example of confirming activation of PPARa by aurapten.
- pPAR ligand activity of aurapten in the same manner as in Example 1 except that pM—hPPARa was used instead of pM—hPPARy, and the aurapten concentrations were 0.1, 1.0, 10, 50, and 80 M. Was measured. The results are shown in the following Table 2 and the graph of FIG.
- this example is an example of confirming the promotion of adiponectin secretion by aurapten.
- FBS Cullus fetal serum (manufactured by GIBCO)
- FBSZDMEM Cullus fetal serum
- GIBCO GIBCO
- Insulin was dissolved after acidification to such an extent that A differentiation-inducing medium was prepared by adding MIX (3-Isobutyl-1-methy lxanthine) (Nacalai) to 0.5 mM in the required amount of the medium immediately before use. MIX is very difficult to dissolve, so it was first dissolved in a small amount of 99.5% ethanol and then added to 10% FBSZDMEM. At this time, 99.5% ethanol was not allowed to exceed the final concentration force of 1%.
- MIX 3-Isobutyl-1-methy lxanthine
- cultured preadipocytes 3 ⁇ 3-L1 were thawed, seeded in a 100 mm dish, and cultured until 3T3-L1 force reached about 80% confluence.
- 10T1 / 2 of one dish that has reached about 80% confluence is passaged to one 6-well plate, and further cultured until 3T3-L1 reaches confluence in the 6-well plate, and then the medium is replaced with a differentiation-inducing medium.
- the medium was replaced with a differentiation promoting medium, and thereafter the medium was replaced with a separation promoting medium every two days.
- the medium was removed from the 6-well plate, 1 mL of Sepazole RNA I super (manufactured by Nacalai) was added to each well, and the cells were dispersed by repeating pipetting several times. This solution was transferred to a 1.5 mL tube and allowed to stand at room temperature for 5 minutes. Then, the mouth-opening form was squeezed for 20 minutes! Stir well with Vortex and left at room temperature for 3 minutes. Cooled to 4 ° C and centrifuged at 12000 xg for 15 minutes. Taking care not to disturb the interface between the phenolic layer (lower layer, yellow) and the aqueous layer (upper layer, colorless), only the aqueous layer was transferred to another tube (capacity 1.5 mL).
- the extracted and measured mRNA solution was adjusted so that the mRNA concentration was: L gZ L.
- Oligo dT primer L L and 10 L of the RNA solution were added to an 8 tube (capacity 0.2 mL).
- the mixed solution was incubated at 70 ° C. for 10 minutes to destroy the higher-order structure of RNA, transferred to ice and left for more than 1 minute.
- the structure of the mouse ⁇ rat adiponectin ELISA kit is as follows. Stock solution for cleaning
- Antibody plate anti-mouse adiponectin polyclonal antibody (usagi) solid phase plate) Standard 8. Ong / mL (recombinant mouse adiponectin)
- Piotin-labeled antibody solution Piotin-labeled anti-mouse adiponectin polyclonal antibody (usagi)
- Substrate solution B hydrogen peroxide
- Purified water was mixed at a ratio of 960 mL to 40 mL of the washing stock solution and stored at 2.8 ° C.
- Purified water was mixed at a ratio of 200 mL to 50 mL of the specimen dilution stock solution, and stored at 2.8 ° C.
- the enzyme-labeled streptavidin stock solution was mixed at a ratio of 60 ⁇ L with 12 mL of the enzyme-labeled streptavidin dilution. Night
- the substrate solution A was mixed with 6 mL of the substrate solution B at a ratio of 6 mL.
- control and ligand candidate substance-supplied culture supernatant was diluted 25-fold, and the positive control bioglitazone-added culture supernatant was 50-fold.
- the antibody After adding 100 L of the standard antibody solution to each well of the antibody plate, the antibody was covered with a plate seal and allowed to stand at room temperature for 60 minutes. In the same manner as described above, washing and aspiration of the well were repeated 5 times. After adding 100 L of enzyme-labeled streptapidine solution to each well of the antibody plate, the antibody was covered with a plate seal and allowed to stand at room temperature for 60 minutes. In the same manner as described above, washing and suctioning of the well were repeated five times. Add 100 L of the substrate solution to each well of the antibody plate and allow to stand at room temperature for 15 minutes. After that, add 100 L of each reaction solution to each well of the antibody plate, and use a plate reader to add 450 L of each well. The absorbance at was measured.
- this example is an example in which inhibition of VLDL secretion by aurapten was confirmed.
- FCS In MEM medium (manufactured by SIGMA), FCS was mixed at a final concentration of 10%, non-essential amino acids were 1%, sodium pyruvate was lmM, and glutamine solution was 2 mM. Mixing was performed aseptically in a tarn bench.
- lOOmmZCollagen—Coated Dish (trade name, manufactured by IW AKI)
- the medium of HepG2 cells human hepatocytes) cultured to 80-90% confluent was removed by pipetting and washed with 2 mL of 1 ⁇ PBS. 2 mL of trypsin-EDTA was added, and the dish was rotated slowly so as to reach the whole cell, and then removed by pipetting.
- CO dish incubator 37 ° C, 5%
- HepG2 was cultured at 80-90% confluent, the medium was removed by pipetting, washed with 2 mL of 1 ⁇ PBS, and 5 mL of growth medium was added. Every 10 hours, 200 ⁇ L of medium was collected in a tube (volume: 1.5 mL), and apoBlOO was subjected to Western blotting and ELISA measurement using the sample.
- the electrophoresis buffer was prepared by diluting 30 mL of 10 XTris / Glycine / SDS buffer (Bio Rad Laboratories) with 270 mL of dH 2 O. Add 30 ⁇ L of sample and Rainbow Marker (trade name, P
- VLDL standard solution a VLDL standard solution was prepared.
- a VLDL standard solution 1. 169 mgZm L of human VLDL standard (trade name, manufactured by CHEMICON) was diluted with a growth medium. Dilution ratios are 100 times, 1000 times, 10000 times, 100000 times and 1000000 times.
- a sandwich ELISA that recognizes human apoBlOO in VLDL as an antigen was used.
- 100 / zL of Moab X LDL Apolipoprotein, ApoB manufactured by MONOSAN
- MONOSAN Moab X LDL Apolipoprotein
- ApoB manufactured by MONOSAN
- 200 L of Zepto Block was dispensed, and then the plate was sealed and allowed to stand at room temperature for 2 hours for blocking.
- HepG2 was cultured to 80 to 90% confluent in lOOmmZCollagen—Coated Dish (trade name, manufactured by IWAKI). The medium was removed from the dish with a pipette and then washed with 2 mL of 1 ⁇ PBS. Hold 2 mL of trypsin-EDTA, slowly rotate the dish to spread throughout the cells, pipette off the trypsin-EDTA, and remove the dish in a CO incubator (37 ° C, 5%). Let stand for 15 minutes. There
- the cells were cultured for 1 to 2 days in an incubator (37 ° C, 5%). After confirming that it was 80-90% confluent under a microscope, the medium was removed, and 800 ⁇ L of medium containing aurapten was added to replace the medium. After 30 hours, 800 L of medium was collected from each well. Using this collected medium, the number of viable cells was measured, and Western blotting and ELISA were measured in the same manner as described above. Using the ELISA results, the ratio of the amount of VLDL secretion between the measurement group and the untreated control (measurement group Z control group) was calculated for each sample.
- the metabolic syndrome improving agent of the present invention has excellent PPARa activity, PPARy activity, adiponectin secretion promoting action and the like, and is thus extremely effective in improving metabolic syndrome.
- Drugs, supplements, functional foods and food supplements for the prevention and treatment of diseases such as resistance, hyperinsulinemia, type 2 diabetes, hypertension, hyperlipidemia, arteriosclerosis, obesity and visceral fat obesity Can be used as a thing. These are not limited to humans and are effective for other animals.
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Abstract
副作用の問題がなく、長期間摂取可能であるメタボリックシンドローム改善剤を提供する。
オーラプテンを、メタボリックシンドロームの改善剤として使用する。オーラプテンは、ＰＰＡＲαおよびγの活性化作用、脂肪細胞におけるアディポネクチンの分泌促進作用、肝臓細胞におけるＶＬＤＬの生成抑制作用を有するため、インスリン抵抗性、高インスリン血症、２型糖尿病、肥満、内臓脂肪型肥満、高血圧、高脂血症および動脈硬化等の疾病を予防又は治療等でき、メタボリックシンドロームを予防又は治療等できる。また、オーラプテンを含む八朔、甘夏等の柑橘類は、長年食されてきたことから、安全性に問題がなく、しかもカロリーが低いので、長期間摂取可能である。また、オーラプテンは、無味無臭なので、食品に添加しても、その食品特有の風味を害することがないため、食品に添加して摂取可能である。
Description
メタボリックシンドローム改善剤、ならびにそれを含む医薬、サプリメント、 機能性食品および食品添加物
技術分野
[0001] 本発明は、メタボリックシンドローム改善剤、ならびにそれを含む医薬、サプリメント、 機能性食品および食品添加物に関する。
背景技術
[0002] 数年前より、 WHO (世界保健機構）をはじめ、米国の National Cholesterol Ed ucation Program (NCEP)にお!/、て、メタボリックシンドロームと 、う概念が提唱さ れている。メタボリックシンドロームは、例えば、内臓脂肪型肥満、インスリン抵抗性、 糖尿病、高脂血症、高血圧症等の動脈硬化の原因となる様々な疾患が集積し、狭心 症や心筋梗塞等が発症しやすい状態であり、内臓脂肪の蓄積や脂肪細胞の肥大化 に起因するものと考えられて 、る。
[0003] 内臓脂肪の蓄積が、糖尿病、高脂血症、高血圧症等の発症に関わるメカニズムとし て、下記の 2種類のメカニズムが明らかにされている。一つ目のメカニズムは、内臓脂 肪に蓄積されたグリセリドが、空腹時に大量に分解され、その分解産物である遊離脂 肪酸およびグリセロールが大量に放出され、それらが、肝臓に過剰流入する結果、高 脂血症、高血糖ならびに高インスリン血症に繋がるというメカニズムである。もう一つ のメカニズムは、内臓脂肪の蓄積により、アディポサイト力インの分泌が異常になり、こ の結果、例えば、アディポネクチンの分泌が低下し、糖尿病、動脈硬化等が発症する というメカニズムである（例えば、非特許文献 1参照)。アディポネクチンは、ペルォキ シソーム増殖剤応答性受容体 (PPAR) αおよび AMPキナーゼを活性ィ匕して、脂肪 酸燃焼等を促進し、組織内中性脂肪含有量を低下させることにより、例えば、インスリ ン抵抗性等を改善することが明らかにされている。また、アディポネクチンには、この 他に、抗糖尿病、抗動脈硬化、抗高血圧、抗炎症作用を有することが報告されてい る。
[0004] 一方、核内受容体である PPARは、インスリン抵抗性、高インスリン血症、 2型糖尿
病、その他、肥満、高血圧、高脂血症および動脈硬化の改善に関わっていると言わ れている。 PPARには、 α、 δ、 γの 3つのタイプと、いくつかのサブタイプが知られ ている。 PPAR aは、主として肝臓細胞に発現し、その他、心筋細胞や消化管細胞 にも発現が認められ、脂肪酸酸化、ケトン体生成、アポリポタンパク質の生成などに 関与している。 PPAR Sは、組織特異性が認められず、体全体に発現しているが、大 腸がん細胞での発現が顕著である。 PPAR yは、 y 1型と γ 2型との 2つのサブタイ プに分類でき、 y 1型は、脂肪組織、免疫系組織、副腎、小腸で発現し、 y 2型は、 脂肪細胞で特異的に発現しており、脂肪細胞の分化誘導や脂肪合成に重要な役割 を担っている。
[0005] メタボリックシンドローム罹患者は、先進国を中心に増加傾向にあり、安全性に優れ 、長期摂取可能なメタボリックシンドローム改善剤力 早急に求められている。
非特許文献 1 :松澤祐次、「メタボリックシンドロームの概念と分子メカニズム」、治療、 2004年 11月、第 86卷、第 11号、 pOl l— 016
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] そこで、本発明は、副作用の問題がなぐ長期摂取可能であるメタボリックシンドロ ーム改善剤の提供を、その目的とする。
課題を解決するための手段
[0007] 前記目的を達成するために、本発明のメタボリックシンドローム改善剤は、オーラプ テンを含むことを特徴とする。前記メタボリックシンドロームは、例えば、インスリン抵抗 性、高インスリン血症、 2型糖尿病、高脂血症、動脈硬化、高血圧症、肥満および内 臓脂肪型肥満等の疾病を含む。
発明の効果
[0008] 本発明者は、副作用および長期摂取の観点から、食品中に含まれる物質を中心に 一連の研究を重ねた。その過程で、柑橘類に含まれるオーラプテンカ、 PPAR o;お よび PPAR yの活性化作用、脂肪細胞におけるアディポネクチンの分泌促進作用、 ならびに肝臓細胞における超低密度リポタンパク質 (VLDL)の生成抑制作用を有す
ることを見出し、本発明に到達した。すなわち、本発明のメタボリックシンドローム改善 剤によれば、 PPARの活性ィ匕により、脂肪の燃焼を促進させ、 TNF aおよび遊離脂 肪酸の分泌を抑制するため、脂肪細胞の状態を正常化でき、例えば、インスリン抵抗 性、高インスリン血症、 2型糖尿病、肥満、内臓脂肪型肥満、高血圧、高脂血症およ び動脈硬化等の疾病を予防若しくは治療等できる。また、本発明のメタボリックシンド ローム改善剤によれば、脂肪細胞におけるアディポネクチンの分泌促進により、脂肪 酸の燃焼および PPAR aの活性ィ匕を促進して、脂肪細胞の状態を正常化でき、また 、血管内膜の炎症等を抑制して、例えば、血管内への LDLの取り込み等を阻止でき るため、これによつても、例えば、インスリン抵抗性、高インスリン血症、 2型糖尿病、 肥満、内臓脂肪型肥満、高血圧、高脂血症および動脈硬化等の疾病を予防若しく は治療等できる。さらに、本発明のメタボリックシンドローム改善剤によれば、肝臓細 胞における VLDLの生成を抑制することにより、中性脂肪の増加を抑制できるため、 例えば、高脂血症等の疾病を予防若しくは治療等できる。このように、本発明のメタ ボリックシンドローム改善剤は、ヒト及びヒトを除く哺乳動物に投与することにより、例え ば、前述のような疾病を予防若しくは治療等できるため、メタボリックシンドロームの優 れた改善効果を有すると!、える。
[0009] さらに、オーラプテンを多く含む、例えば、八朔、甘夏、夏みかん、グレープフルー ッ等の柑橘類は、長年食用されてきており、その安全性は確認されている。また、ォ 一ラプテンは、カロリーが低ぐこの点で糖尿病患者や肥満患者等が長期摂取しても 問題がない。そして、オーラプテンは、無味無臭であるため、食品等に添加しても、そ の食品独特の風味を損なうことがないため、例えば、食品に添カ卩して長期に渡って日 常的に摂取することも可能となる。
図面の簡単な説明
[0010] [図 1]図 1は、本発明の一実施例において、オーラプテンの PPAR yリガンド活性を 示すグラフである。
[図 2]図 2は、本発明のその他の実施例において、オーラプテンの PPAR aリガンド 活性を示すグラフである。
[図 3]図 3は、本発明のさらにその他の実施例において、オーラプテンによるアディポ
ネクチン mRNA発現量を示すグラフである。
[図 4]本発明の前記実施例にぉ ヽて、オーラプテンによるアディポネクチン分泌促進 効果を示すグラフである。
[図 5]図 5は、本発明のさらにその他の実施例において、オーラプテンによる VLDL 分泌抑制効果を示すグラフである。
発明を実施するための最良の形態
[0011] 本発明のメタボリックシンドローム改善剤は、例えば、例えば、 PPARの活性ィ匕作用 、脂肪細胞におけるアディポネクチンの分泌促進作用、肝臓細胞における VLDLの 生成の抑制作用、脂肪細胞における TNF aおよび遊離脂肪酸の分泌抑制作用、肝 臓細胞における脂肪の β酸化の促進作用等を有する。活性化される PPARは、例え ば、 PPAR αおよび PPAR γの少なくとも一方であり、好ましくは双方である。また、 本発明のメタボリックシンドローム改善剤は、例えば、脂肪細胞のアポトーシス、分ィ匕 および小型化の少なくとも一つを誘導する。なお、本発明のメタボリックシンドローム 改善剤は、オーラプテン以外に、各種添加剤を含んでいても良ぐさらに、例えば、そ の他の PPAR活性ィ匕作用を含む成分等を含んで!/、ても良!、。
[0012] 本発明のメタボリックシンドローム改善剤において、使用するオーラプテンは、特に 制限されないが、例えば、柑橘類由来のものが挙げられる。特に、果汁由来のもの、 果実由来のものおよび果皮由来ものが好ましぐこれらのうち 1種類のみを使用しても よいし、 2種類以上を併用してもよい。前記柑橘類としては、例えば、甘夏、八朔、夏 みかん、グレープフルーツ等が挙げられる。前記オーラプテンは、例えば、前記柑橘 類から単離精製したものを使用してもよいし、市販のものを使用してもよい。
[0013] つぎに、本発明の医薬は、メタボリックシンドロームの予防若しくは治療のための医 薬であって、前記本発明のメタボリックシンドローム改善剤を含む医薬である。本発明 の医薬をヒト及びヒトを除く哺乳動物に投与することにより、例えば、インスリン抵抗性 、高インスリン血症、 2型糖尿病、高脂血症、動脈硬化、高血圧症、肥満および内臓 脂肪型肥満等の疾病の予防若しくは治療が可能である。本発明の医薬は、前記本 発明のメタボリックシンドローム改善剤以外に、例えば、その他の PPAR活性ィ匕作用 を含む成分、薬学的に許容可能な添加物等を含んでいても良い。本発明の医薬に
おいて、具体的な剤形は、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセル、液剤（シ 口ップ剤を含む)等があげられ、各剤形に適した添加剤や基材等を適宜使用し、 日 本薬局方等に記載された通常の方法に従って製造できる。また、投与経路は、特に 制限されず、例えば、経口投与や非経口投与が挙げられる。前記非経口投与として は、例えば、口腔内投与、気道内投与、直腸内投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈 内投与等が挙げられる。
[0014] つぎに、本発明のサプリメントは、メタボリックシンドロームの予防若しくは改善のた めのサプリメントであって、前記本発明のメタボリックシンドローム改善剤を含むサプリ メントである。本発明のサプリメントをヒト及びヒトを除く哺乳動物が摂取することにより 、例えば、インスリン抵抗性、高インスリン血症、 2型糖尿病、高脂血症、動脈硬化、 高血圧症、肥満および内臓脂肪型肥満等の疾病の予防若しくは改善が可能である 。本発明のサプリメントは、前記本発明のメタボリックシンドローム改善剤以外に、各 種添加剤、その他のサプリメント等を含んでいても良ぐ例えば、その他の PPAR活 性化作用を含む成分、ビタミン Cなどの各種ビタミン類、アミノ酸、オリゴ糖等を含んで いてもよい。本発明のサプリメントの形態は、特に制限されず、例えば、錠剤、細粒剤 (散剤を含む）、カプセル、液剤（シロップ剤を含む)等が挙げられる。
[0015] つぎに、本発明の機能性食品は、メタボリックシンドロームの予防若しくは改善のた めの機能'性食品であって、前記本発明のメタボリックシンドローム改善剤を含む機能 性食品である。本発明の機能性食品をヒト及びヒトを除く哺乳動物が摂取することに より、例えば、インスリン抵抗性、高インスリン血症、 2型糖尿病、高脂血症、動脈硬化 、高血圧症、肥満および内臓脂肪型肥満等の疾病の予防若しくは改善が可能であ る。本発明の機能性食品は、前記本発明のメタボリックシンドローム改善剤以外に、 各種添加剤等を含んでいても良ぐ例えば、その他の PPAR活性化作用を含む成分 等を含んでいても良い。なお、本発明の機能性食品の形態は、特に制限されず、例 えば、麵類、菓子類、機能性飲料等があげられる。
[0016] つぎに、本発明の食品添加剤は、メタボリックシンドロームの予防若しくは改善のた めの食品添加剤であって、前記本発明のメタボリックシンドローム改善剤を含む食品 添加剤である。本発明の食品添加剤をヒト及びヒトを除く哺乳動物が摂取することに
より、例えば、インスリン抵抗性、高インスリン血症、 2型糖尿病、高脂血症、動脈硬化 、高血圧症、肥満および内臓脂肪型肥満等の疾病の予防若しくは改善が可能であ る。本発明の食品添加剤は、前記本発明のメタボリックシンドローム改善剤以外に、 各種添加剤等を含んでいても良ぐ例えば、その他の PPAR活性化作用を含む成分 等を含んでいても良い。本発明の食品添加剤の形態は、特に限定されないが、例え ば、液状、ペースト状、粉末状、フレーク状、顆粒状等が挙げられる。なお、本発明の 食品添加剤は、例えば、飲料用も含む。
[0017] つぎに、本発明の PPAR活性化剤は、オーラプテンを含むことを特徴とする。本発 明の PPAR活性化剤は、オーラプテン以外の他の成分を含んでいてもよい。前記他 の成分としては、例えば、各種添加剤、その他の PPAR活性化剤等がある。本発明 の PPAR活性化剤にぉ 、て使用できるオーラプテンは、前記本発明のメタボリックシ ンドローム改善剤と同様である。
[0018] 本発明の PPAR活性化剤は、例えば、前記メタボリックシンドロームの改善や皮膚 疾患等の治療等に使用できる。前記皮膚疾患としては、例えば、懐胎期間が 33週以 下の早産幼児の皮膚;アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎；口唇炎、荒れた唇、鼻の 刺激および外陰膣炎等の粘膜の炎症；アレルギーおよび刺激物接触等で起こる湿 疹皮膚炎、冬季湿疹、放射線皮膚炎、うつ血性皮膚炎;化学薬剤、火傷、水疱性障 害、静脈、動脈、塞栓性又は糖尿病の潰瘍を含む血管の損傷若しくは欠血による潰 瘍ゃびらん；バリヤの異常を伴うかまたは伴わな 、魚鱗癬；表皮水疱症；乾癬；肥大し た瘢痕、ケロイド；内因性老化およびダーマトヘリォサス（dermatoheliosus)；機械 的摩擦による発疱;コルチコステロイド萎縮症;リグニン黒色腫、基底細胞癌、扁平上 皮癌、紫外線角化症およびウィルス誘発異常増殖 (いぼおよび尖形コンジローム)を 含む黒色腫と非黒色腫の皮膚癌等があげられる。本発明の PPAR活性化剤を皮膚 疾患の治療に使用する場合、その形態は特に制限されないが、例えば、ローション 剤、液剤、ゲル剤、クリーム剤、皮膚軟化クリーム剤、軟膏、スプレー剤、または局所 塗布を行えるその他の形態等があげられる。
[0019] つぎに、本発明のアディポネクチン分泌促進剤は、オーラプテンを含むことを特徴 とする。本発明のアディポネクチン分泌促進剤は、オーラプテン以外の他の成分を含
んで 、てもよ 、。本発明のアディポネクチン分泌促進剤にお!、て使用できるオーラプ テンは、前記本発明のメタボリックシンドローム改善剤と同様である。
[0020] 本発明のアディポネクチン分泌促進剤は、例えば、前記メタボリックシンドロームの 改善や慢性肝炎等の慢性肝臓疾患の治療等に利用できる。本発明のアディポネク チン分泌促進剤によれば、例えば、慢性肝炎等の慢性肝臓疾患における肝線維化 を抑制できるためである。本発明のアディポネクチン分泌促進剤の形態は、特に制 限されず、例えば、医薬、サプリメント、機能性食品及び食品添加物等があげられる。
[0021] つぎに、本発明の使用は、メタボリックシンドローム改善剤の製造のためのオーラプ テンの使用である。また、本発明のその他の使用は、メタボリックシンドロームを改善 するためにヒト及びヒトを除く哺乳動物にオーラプテンを投与することを含む使用であ る。本発明のさらにその他の使用は、 PPAR活性化剤の製造のためのオーラプテン の使用である。前記オーラプテンは、前記本発明のメタボリックシンドローム改善剤と 同様のものを使用できる。前記哺乳動物としては、例えば、マウス、ラット、ゥサギ、ィ ヌ、ネコ、ゥシ、ゥマ、ブタ、サル等があげられる。
[0022] つぎに、本発明のメタボリックシンドロームを改善する方法は、ヒト及びヒトを除く哺 乳動物にオーラプテンを投与することを含む方法である。本発明の改善方法におい て使用できるオーラプテンは、前記本発明のメタボリックシンドローム改善剤と同様で ある。本発明の改善方法において、投与するオーラプテンの形態は特に制限されず 、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセル、液剤（シロップ剤を含む)等があげ られる。また、投与方法も特に制限されず、例えば、経口投与や非経口投与が挙げ られ、前記非経口投与としては、例えば、口腔内投与、気道内投与、直腸内投与、 皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与等が挙げられる。
[0023] つぎに、本発明の PPAR活性ィ匕方法は、オーラプテンにより PPARを活性ィ匕する 方法である。本発明の PPAR活性ィ匕方法において、前記オーラプテンを、例えば、 脂肪細胞等に接触させることにより PPARを活性ィ匕することがより好ましい。本発明の 活性化方法にぉ 、て使用できるオーラプテンは、前記本発明のメタボリックシンドロ ーム改善剤と同様である。
[0024] つぎに、本発明におけるオーラプテンは、前述のように柑橘類を原料として製造す
ることが好ましい。この製造方法の一例（特開平 11— 29565号公報）を、以下に示す
[0025] まず、柑橘類の果皮を、常温下で、水に浸潰させた後、遠心分離して果皮油を得る 。前記果皮に代えて、果実、果肉、果汁を使用してもよいが、オーラプテンの含有量 が多いことから、果皮を使用することが好ましい。
[0026] 続いて、前記果皮油を吸着剤に吸着させる。前記吸着剤としては、電気的に中性 で、比表面積が大きい多孔性吸着剤を使用することが好ましぐ例えば、スチレンとジ ビュルベンゼンとの共重合体を含む榭脂等が挙げられる。また、吸着量を多くして効 率よくオーラプテンを精製するという観点から、前記吸着剤として使用する榭脂は、乾 燥状態で使用することが好まし 、。
[0027] 前記果皮油を吸着させた吸着剤を、アルコール水溶液を用いて洗浄することにより 、吸着剤に吸着した不純物を除去する。前記アルコール水溶液のアルコール濃度は 、例えば、 50% (体積比)未満であり、好ましくは 10%以上 45%以下であり、より好ま しくは 35%以上 45%以下である。前記アルコールとしては、例えば、エタノール、ィ ソプロピルアルコール等が挙げられ、精製したオーラプテンを食品添加物に用いる場 合は、エタノールが好ましぐ医薬品に用いる場合は、イソプロピルアルコールが好ま しい。また、前記アルコール水溶液の量は、特に制限されないが、例えば、吸着剤に 吸着されて ヽるォ一ラプテン含有液の約 14倍 (体積比）であることが好ま U、。
[0028] そして、前記吸着剤から、アルコール水溶液を用いてオーラプテンを溶出する。こ の溶出液は、オーラプテンを含んでいるので、そのまま使用してもよいし、濃縮若しく は乾燥させて使用してもよい。このようにして得られたオーラプテンは、ほぼ白色の無 味無臭である。前記アルコール水溶液のアルコール濃度は、例えば、 50%以上 95 以下であり、好ましくは 60%以上 90%以下であり、より好ましくは 75%以上 85%以 下である。前記アルコール水溶液およびその添カ卩量は、前述と同様である。
[0029] つぎに、本発明の実施例について説明する。なお、本発明は、下記の実施例に制 限されない。
実施例 1
[0030] 下記に示すように、本実施例は、オーラプテンによる PPAR γ活性化を確認した例
である。
[0031] CV- 1細胞 (雄性アフリカミドリザル腎臓由来の培養細胞）を、 24穴培養プレートに 0.2/zgZwellとなるように植え込み、 37°C、 5%CO条件下で 24時間培養した。培
2
地には、 10%FBS (ゥシ胎仔血清）、 lOmgZmLペニシリン 'ストレプトマイシン溶液 を含む DMEM(Dulbecco，s Modified Eagle Medium:GIBCO社）を用いた。 pM-hPPARyと p4XUASg— tk— lucとを、リポフエクトァミンシステム（商品名、 I nvitrogen社）を用いてトランスフエクシヨンした。なお、 pM— hPPARyは、 GAL4 遺伝子 (アミノ酸配列 1〜147)とヒト PPAR γリガンド結合部位遺伝子 (アミノ酸配列 2 04〜 505)とを結合したキメラ蛋白発現用プラスミドであり、 ρ4 X UASg tk lucは 、ルシフェラーゼ遺伝子上流に GAL4の応答配列（UAS)を 4回組み込んだレポータ 一'プラスミドである。トランスフエクシヨンの約 24時間後、種々濃度（0.1、 1.0、 10、 50および 100 μ Μ)のオーラプテンのサンプルを前記培地に加え、 24時間培養した 。前記サンプルは、オーラプテンをジメチルスルホキシド（DMSO)に溶解することに より調製した。無処置対照には、前記オーラプテンに代えて、 DMSOを加えた。培養 後、デュアル'ルシフェラーゼレポータージーンアツセィシステム（商品名、 Promega 社)を用いて測定した。
[0032] 測定群と同様に、コントロール群として pM— hPPARyの代わりに pM(PPARyリ ガンド結合部位遺伝子を除去したプラスミド）を用いて測定した。各サンプルにつ ヽ て、測定群及びコントロール群の発光強度の平均値 (n=4)の比（測定群 Zコント口 ール群）を算出し、無処置対照に対する相対活性をサンプルの PPARyリガンド活 性とした。この結果を下記表 1および図 1のグラフに示す。
[0033] [表 1] 添加濃度 P PARTリガンド活性
無処置対照 （DMSO)_ (0. 1 %) 00
オーラプテン 0. 1 xM 1 28 ± 8. 5
1. 0 M 1 1 3 ± 6. 9
1 0 Μ 146土 1 7. 0
50 Μ 245 ± 56. 1
1 00 w Μ _ 641 ± 84. 2
(平均値土標準誤差:
[0034] 前記表 1および図 1から分力るように、オーラプテンによって、 PPARyの活性が向 上し、その活性は、オーラプテンの濃度が高くなるにつれて高くなつた。
実施例 2
[0035] 下記に示すように、本実施例は、オーラプテンによる PPAR a活性化を確認した例 である。
[0036] pM— hPPARyに代えて pM— hPPARaを使用し、オーラプテンの濃度を、 0.1 、 1.0、 10、 50および 80 Mとした以外は、実施例 1と同様にして、オーラプテンの PPARo;リガンド活性を測定した。この結果を下記表 2および図 2のグラフに示す。
[0037] [表 2] 添加濃度 P PAR αリガンド活性
無処置対照 （DM SO) (0. 01%) 00
オーラフテン 0. 1 xM 234土 3 9 . 4
1. U 139土 3 8 . 3
10 //M 302土 9 8 . 2
50 iM 409土 2 7 . 8
80 ϋΜ _ 1 052土 2 3 2. 9
(平均値士標準誤差)
[0038] 前記表 2および図 2から分力るように、オーラプテンによって、 PPARo;の活性が向 上し、その活性は、オーラプテンの濃度が高くなるにつれて高くなつた。
実施例 3
[0039] 下記に示すように、本実施例は、オーラプテンによるアディポネクチンの分泌促進 を確認した例である。
[0040] (前駆脂肪細胞の分化誘導）
まず、以下の 2種類の培地を準備した。
分化誘導培地（0.25, M:DEX、 0.5mM:MIX、 10 , eZmL:インスリンノ 10%
FBS/DMEM)
DMEM (SIGMA製） 500mLに、 FBS (ゥシ胎仔血清（GIBCO製））を 55mL加え 、 10%FBSZDMEMを調製した。これに、 ImM DEX (dexamethasone) /DM SO (ナカライ製）を 138.75 μ lOmgZmLインスリン ZPBS(SIGMA製）を 555 μ Lカロえた。なお、インスリン/ PBSは、予め PBSに IN HC1をカ卩え、インスリンが溶
ける程度に酸性にした後、インスリンを溶解させた。 MIX ( 3 - Isobutyl - 1 - methy lxanthine) (ナカライ製)を、 0. 5mMとなるように、使用する直前に必要な量の前記 培地に加えることにより、分化誘導培地を調製した。 MIXは非常に溶けにくいため、 まず少量の 99. 5%エタノールに溶解させた後、 10%FBSZDMEMに加えた。この とき 99. 5%エタノールは最終濃度力 1 %を越えないようにした。
分化促進培地（5 a gZmL :インスリン ZlO%FBSZDMEM)
10%FBS/DMEM 555mLに、 lOmgZmLインスリン ZPBSを 277. 5 Lカロ え、分化促進培地を調製した。
[0041] つぎに、培養前駆脂肪細胞 3Τ3— L1を解凍し、 100mmディッシュにまき、 3T3— L1力 約 80%コンフルェントに達するまで培養した。約 80%コンフルェントに達した ディッシュ 1枚分の 10T1/2を 6ゥエルプレート 1枚に継代し、 3T3— L1が 6ゥエルプ レートにおいてコンフルェントに達するまでさらに培養した後、分化誘導培地に培地 交換して分化誘導させた。 48時間後、分化促進培地に培地交換し、以降 2日おきに 分ィ匕促進培地で培地交換した。分ィ匕誘導開始 7日後、セパゾール RNA I super ( ナカライ製)を用いて mRNAを抽出し、 Light Cycler (TM)を用いて、脂肪細胞分 化初期の指標である 36B4、 aP2およびアディポネクチンの mRNA発現量の測定を 行った。また、分化誘導 7日後の培地を、各ゥエルから lmLずつ採取し、マウス Zラッ トアディポネクチン ELISAキット（商品名）（大塚製薬製)を用いて、培養上清中のァ ディポネクチン量を測定した。
[0042] (Light Cycler (TM)による mRNAの定量）
total RNAの柚出と定量
前記 6ゥエルプレートから培地を除去し、各ゥエルに lmLずつセパゾール RNA I super (ナカライ製)を加え、ピペッティングを数回繰り返すことにより細胞を分散させ た。この液を 1. 5mLのチューブに移し、室温で 5分間放置した後、クロ口ホルムを 20 力!]え、 Vortexでよく撹絆し、室温で 3分間放置した。 4°Cに冷却し、 12000 X g で 15分間遠心した。フ ノール層（下層、黄色）と水層（上層、無色）との界面を乱さ ないように注意しながら、水層のみを別のチューブ (容量 1. 5mL)へ移した。この際、 中間に浮 ヽて 、るタンパク質を取らな 、ように注意した。前記チューブにイソプロパノ
ールを 500 L加えて混和し、室温で 10分間放置した。 4°Cに冷却し、 12000 X gで 10分間遠心し、上清約 lmLを除去した。この沈殿に 75%エタノールを lmLカ卩えて 撹拌して、沈殿を十分に懸濁した後、 4°Cに冷却し、 12000 X gで 10分間遠心し、上 清を除去した。得られた沈殿（total RN A)を乾燥させた後、 20 Lの nuclease fr ee waterに溶かし、 NanoDrop (スクラム製）により mRNAの濃度を測定した。
[0043] 逆転写
抽出し、測定した mRNA溶液を、 mRNA濃度が： L gZ Lになるように調整した。 8連チューブ（容量 0. 2mL)に、 Oligo dT プライマー: L Lと前記 RNA溶液 10 Lとを添カ卩した。 Thermal Cyclerにおいて、前記混合液を 70°Cで 10分間インキュ ペートし、 RNAの高次構造を破壊して、氷上に移して一分以上放置した。ついで、 1 1 μ Lの RNAサンプル Ζプライマ—混合液、 5 Lの 5 X逆転写緩衝液、 1 μ Lの RN ase inhibiterゝ 5 Lの 2. 5mM dNTP Mix、及び、 2 μ Lの Nuclease Free waterを順に加えた（合計 24 μ L)。
[0044] Thermal Cyclerで、 42°Cで 5分間プレインキュペートした後、逆転写酵素を 1 μ L添加し、チューブの内容物をピべッティングでよく混合した。 Thermal Cyclerで、 42°Cで 50分間、さらに 70°Cで 15分間インキュベートした後、氷上で冷やし、軽く遠 心して反応液をチューブの底に集め、—20°Cで凍結保存しておいた。なお、 Light Cycler (TM)測定に使用する場合は、その都度 10倍希釈して用いた。
[0045] Light Cvcler (TM)測定
以下の操作は全てクリーンベンチ内で行った。発現量を測定する遺伝子の断片が 入ったプラスミド溶液 5mLを 0. 65mLのチューブに加え、それを Light Cycler (T M) DNA Master SYBR Green (商品名）に付属の水 45mLで 10倍に希釈し た。この作業を繰り返し、
104、 105、 106、 107および 108倍の各希釈溶液を 作製した。 Light Cycler (TM) Centrifuge Adapter (商品名）に専用キヤビラリ 一を、ピンセットを用いてセットし、そこに前記試薬を 18 /z Lずつ分注した。さらに、水 (ネガティブコントロール)又は 7段階の希釈溶液 (スタンダード）と測定用サンプルの c DNAの 10倍希釈液とを 2 Lずつ添カ卩し、ピンセットを用いて蓋をした。 5000rpm、 4°Cで 10秒間遠心した後、キヤピラリーをカルーセルに装填して、チャンバ一にセット
し、測定を行った。
[0046] (ELISAによるアディポネクチン分 ¾ί、量の測定）
前記マウス Ζラットアディポネクチン ELISAキットの構成は、以下の通りである。 洗浄用原液
検体希釈用原液
抗体プレート（抗マウスアディポネクチンポリクローナル抗体（ゥサギ）固相プレート） 標準品 8. Ong/mL (リコンビナントマウスアディポネクチン）
ピオチン標識抗体液 (ピオチン標識抗マウスアディポネクチン ポリクロナール抗体（ ゥサギ)）
酵素標識ストレプトアビジン原液 (HRP標識ストレプトアビジン）
酵素標識ストレプトアビジン希釈液
基質液 Α (3, 3' , 5, 5 '—テトラメチルベンジジン）
基質液 B (過酸化水素）
反応停止液
[0047] まず、以下の試薬および検体液を調製した。
洗浄液
前記洗浄用原液 40mLに対して、精製水を 960mLの割合で混合し、 2. 8°Cで保 存した。
檢体希釈液
前記検体希釈用原液 50mLに対して、精製水を 200mLの割合で混合し、 2. 8°C で保存した。
*票賺
前記標準品 8. OngZmLを、前記検体希釈液で 2段階希釈し、 4. Ong/mL, 2. Ong/mL, 1. Ong/mL, 0. 5ngZmLおよび 0. 25ngZmLの濃度の標準液を調 製した。
酵素 f票織ストレプトアビジン液
前記酵素標識ストレプトアビジン希釈液 12mLに対して、前記酵素標識ストレブトァ ビジン原液を 60 μ Lの割合で混和した。
謹夜
前記基質液 B6mLに対して、前記基質液 Aを 6mLの割合で混和した。
檢体液
前記検体希釈液を用いて、コントロールおよびリガンド候補物質添加培養上清は、 25倍に希釈し、ポジティブコントロールであるビォグリタゾン添加培養上清は、 50倍 に した。
[0048] 検査に必要な抗体プレートのストリップだけを取り出した。前記洗浄液を、抗体プレ ートの各ゥエルに約 200 Lずつ加えた後、プレートウォッシャーでゥエルの液を完全 に吸引除去した。この洗浄及び吸引を再度行った。各濃度の標準液および希釈済 みの検体を各ゥエルに 100 Lずつ添加し、二連で測定した。なお、標準液は、測定 およびプレートごとに必ず測定した。プレートシールで抗体をカバーし、室温で 60分 間静置反応させた後、抗体プレートからプレートシールを取り除き、プレートウォッシ ヤーでゥエル中の液を完全に吸引除去した。続いて、洗浄液を各ゥエルに約 200 L ずつ加え、速やかに吸引除去した。この洗浄及び吸引をさらに 4回繰り返した。ピオ チン標準抗体液を抗体プレートの各ゥエルに 100 Lずつ添カ卩した後、プレートシ一 ルで抗体をカバーし、室温で 60分間静置反応させた。前述と同様にして、同様にゥ エルの洗浄及び吸引を 5回繰り返した。酵素標識ストレブトァピジン液を抗体プレート の各ゥエルに 100 Lずつ添カ卩した後、プレートシールで抗体をカバーし、室温で 60 分間静置反応させた。前述と同様にして、同様にゥエルの洗浄及び吸引を 5回繰り返 した。基質液を抗体プレートの各ゥエルに 100 Lずつ添カ卩し、室温で 15分間静置 反応させた後、反応停止液を抗体プレートの各ゥエルに 100 Lずつ加え、プレート リーダーにより各ゥエルの 450nmにおける吸光度を測定した。
[0049] Light Cycler(TM)の定量結果を用いて、各サンプルについて、 36B4の mRN Aと、 aP2およびアディポネクチンのそれぞれとの mRNA発現量の比を算出し、その 結果を、下記表 3および図 3のグラフに示す。また、 ELISAによるアディポネクチンの 分泌量の測定結果を、下記の表 4および図 4のグラフに示す。
[0050] [表 3]
添加濃度 a P 2 アディポネクチン 無処置対照 1 00± 1 2. 4 1 00 ± 1 2. 4
1 ίίΜ 208 . 2 ± 23. 4 1 44. 5 ± 26. 7
5 202 . 7 ± 1 9. 3 1 6 1. 4 ± 40. 2
(平均値土標準誤差)
[0051] [表 4] 添加濃度 分泌量
無処置対照 3. 49 ± 0. 78
オーラプテン 1 3. 64 ± 0. 8 2
5 ίΐΜ 4. 6 9 ± 0. 1 6
(平均値土標準誤差)
[0052] オーラプテンを添加した分化誘導培地で培養した脂肪細胞と、無処置対照の培地 で培養した脂肪細胞とを比較した結果、オーラプテンを添加することにより、脂肪細 胞におけるアディポネクチンの分泌が促進した。
実施例 4
[0053] 下記に示すように、本実施例は、オーラプテンによる VLDLの分泌抑制を確認した 例である。
[0054] (細胞の培養）
MEM培地（SIGMA製）に、 FCSが終濃度 10%、非必須アミノ酸が 1%、ピルビン 酸ナトリウムが lmM、グルタミン液が 2mMになるように混合した。なお、混合はタリー ンベンチ内で無菌的に行った。 lOOmmZCollagen— Coated Dish (商品名、 IW AKI製）において、 80〜90%コンフルェントに培養した HepG2細胞（ヒト肝細胞）の 培地をピペッティングにより除去し、 2mLの 1XPBSで洗浄した。 2mLのトリプシン— EDTAをカ卩え、細胞全体に行き渡るようにゆっくりと前記ディッシュを回転させた後、 これをピペッティングして除去した。前記ディッシュを COインキュベータ（37°C、 5%
2
)の中で 15分間静置した後、増殖培地を 4mL加え、ピペッティングして混合した。こ れを、予め 3mLの増殖培地を添カ卩した 2枚のディッシュに 2mLずつ加えた。前記デ イツシュに蓋をし、十字に動かし内容物を混合した。顕微鏡 (OLYMPUS製)で細胞 を確認した後、 COインキュベータ（37°C、 5%)で培養した。 3、 4日後、顕微鏡で 80
〜90%コンフルェントになっていることを確認した後、同様の方法で継代を行い、細 胞培養を行った。
[0055] 1.タイムコース実験
HepG2を 80〜90%コンフルェント〖こ培養し、その培地をピペッティングで除去し、 2mLの 1 X PBSで洗浄し、増殖培地を 5mL加えた。 10時間おきにチューブ (容量 1 . 5mL)に 200 μ Lの培地を採取し、そのサンプルを用いて、 apoBlOOのウェスタン ブロッテイングおよび ELISAの測定を行った。
[0056] (ウェスタンブロッテイング）
(l) SDS— PAGE
1. 5mLのチューブに、 20 /z Lの培地と、 62. 5mM Tris-HCl(pH6. 8)、 2%S DS、 10%グリセロール、 5% (wZv) 2—メルカプトエタノールおよび 0. 0005%BPB 溶液を含む緩衝液とを加え、全量を 30 Lにして、よく撹拌した。湯浴にて 100°Cで 5分間煮沸して、 SDS化を行った。 7. 5%SDSを含むアクリルアミドゲルを、 Mini P ROTEAN3 Cell (商品名、 Bio Rad Laboratories製）にセットし、ゲルがしつ力り 浸るように泳動バッファーを 300 L注いだ。なお、前記泳動バッファ一は、 30mLの 10 XTris/Glycine/SDS緩衝液（Bio Rad Laboratories製）を、 270mLの d H Oで希釈して作製した。ゲルに、サンプル 30 μ Lと Rainbow Marker (商品名、 P
2
romega製） 5mLとを静かに分注し、泳動を行った。泳動条件は 200V定電圧で 40 〜45分行った。パワーサプライには、 Model 3000xi Computer Controlled Electrophoresis Power Supply (商 f口名、 Bio Rad Laboratories製)を使用 した。
[0057] (2)ブロッテイング
SDS— PAGE終了後のゲルを、転写緩衝液（2. 42mg/mL Tris base, 11. 5 5mg/mL Glycine、 20%メタノール）に、 15分間、 PVDF膜（HybondTM— P P VDF transfer membrane、 Amar sham Biosciences製)とと ¾に浸して平衡 1匕 した。セミドライ平板転写装置（日本エイド一製)を用いて、セミドライ法により PVDF 膜に転写した（40mAZmembrane、 90分）。この膜を 5%スキムミルクでブロッキン グ（室温、 1時間）した。ブロッキング後、 5%スキムミルクで 1000倍希釈した 5mLの
Ms X Hu ApolipoproteinB (CHEMICON製）を前記膜に分注し、 1時間室温で 反応させた。 PBSTで 3回洗浄し（10分、 20分、 30分）、 5%スキムミルクで 5000倍 希釈した 5mLの抗マウス IgG— HRP (Promega製）を前記膜に均一に注ぎ、 1時間 室温で反応させた。 PBSTで 3回洗浄し（10分、 50分、 10分）、 ECL+plus weste rn blotting detection system (商 f口名、 Amarsham Biosciences製) 用い た化学発光法により検出を行った。
[0058] (ELISA)
まず、 VLDLスタンダード液を調製した。 VLDLスタンダード液は、 1. 169mgZm Lのヒト VLDL standard (商品名、 CHEMICON製）を、増殖培地で希釈して用い た。希釈率は 100倍、 1000倍、 10000倍、 100000倍および 1000000倍である。
[0059] VLDL中のヒト apoBlOOを抗原として認識するサンドイッチ ELISAを用いて行った 。まず、 ELISA PLATEの 1穴につき 100 /z Lの Moab X LDL Apolipoprotein、 ApoB (MONOSAN製）を分注し、プレートを滅菌シールで密閉した後、 4°Cでー晚 静置した。以後、全ての分注は 1穴におけるものとする。翌日に、 200 Lの Zepto Block (商品名、 ZeptoMetrix Corporation製）を分注した後、前記プレートを密 閉し、室温で 2時間静置してブロッキングを行った。ついで、 100 Lの培地と VLDL スタンダード液とを分注した後、前記プレートを密閉し、室温で 1時間静置した。 200 Lの PBSTでの洗浄と、ァスピレータでの吸引とを計 5回行った。 PBSで 1000倍希 釈した 100 μ Lの AffinityPurified Anti— ApolipoproteinB (ROCKLAND製） を分注し、室温で 1時間静置した。前述と同様にして洗浄し、 PBSで 5000倍希釈し た 100 ;z Lの Donkey Anti -goat IgG HRP (Promega製）を分注し、室温で 1 時間静置した。前述と同様にして洗浄し、 TMB Microwell Peroxidase substra te (商品名、フナコシ製)の A液と B液とを混合し、 5分間室温で静置した後、この混合 液を 100 L分注し、 5分間室温で静置した。前記混合液に、 100 Lの 1Mリン酸溶 液を加え、 wallac ARVOsx (商品名、 Perkin Elmer life sciences製）で 450η mにおける光度測定を行った。測定モードは Photometry (450nm、 1. OS)とした。
[0060] ヒト apoBlOOのウェスタンブロッテイングの結果より、 20時間以降にバンドがはっきり と確認された。また、 ELISAの結果より、培養開始から 50時間くらいまで直線的な V
LDL分泌量の増加が確認された。これらの結果より、後述する VLDL分泌抑制実験 における培地の回収時間は、 30時間とした。
[0061] 2. VLDL分泌抑制実験
(オーラプテンを含む培地の調製）
15mLの遠心チューブに 3mLの培地をカ卩え、さらに、終濃度が 10 M、 20 Mお よび 50 Mとなるようにオーラプテンをカ卩え、転倒撹拌によりょく混合して、オーラプ テンを含む培地を調製した。また、コントロールとして、オーラプテンの代わりに DMS Oを同量カ卩えたものを調製した。
[0062] HepG2を、 lOOmmZCollagen— Coated Dish (商品名、 IWAKI製）で 80〜9 0%コンフルェントに培養した。前記ディッシュから、培地をピペットで除去した後、 2 mLの 1 X PBSで洗浄した。 2mLのトリプシン— EDTAをカ卩え、細胞全体に行き渡る ようにゆっくりと前記ディッシュを回転させ、前記トリプシン— EDTAをピペットで除去 し、前記ディッシュを COインキュベータ（37°C、 5%)の中で 15分間静置した。そこ
2
に、 12mLの増殖培地をカ卩え、ピペッティングにより混合し、この混合液を Collagen -Coated Microplates 12Well/Flat Bottom (商品名、 IWAKI製）に、 1ゥェ ルにっき、 lmLずつ分注した。顕微鏡で細胞を確認した後、前記ゥエルを COインキ
2 ュベータ（37°C、 5%)で 1〜2日間培養した。顕微鏡で 80〜90%コンフルェントにな つていることを確認した後、培地を除去し、オーラプテンを含む培地を 800 μ L加えて 培地を交換した。 30時間後、各ゥエルから、培地 800 Lを採取した。この採取した 培地を用い、生細胞数の計測ならびに、前述と同様にしてウェスタンブロッテイングお よび ELISAの測定を行った。 ELISAの結果を用いて、各サンプルについて、測定 群と無処置対照との VLDL分泌量の比 (測定群 Zコントロール群)を算出した。
[0063] (生細胞数の計測）
CellTiter 9D Aqueous One Solution し ell Prolneration Assay (商 f口 名、 Promega製）を用いて測定した。まず、 CellTiter 96 Aqueous One Solut ion Reagent 1. 6mLと増殖培地 6. 4mLとを遠心チューブ（容量 15mL)に加え、 よく撹拌した。前記培地を撹拌した直後のゥエルに、前記混合液を 1ゥエルにつき 60 ずつカロえ、 COインキュベータ（37°C、 5%)で、 40分間インキュベートした。こ
の混合液を、 ELISA PLATE 96 well (商品名、 IWAKI製）に、 100 μ Lずつ 3穴 に分注し、 490nmの吸光度を測定した。測定には、 wallac ARVOsx (商品名、 Pe rkin Elmer life sciences製) 用 ヽ、孭 U疋 'モード ίま、 Absorbance、490nm、 1.
OS)とした。各サンプルについて、測定群と無処置対照との生細胞数の比 (測定群 Z コントロール群)を算出した。
[0064] 以上の結果を下記表 5および図 5のグラフに示す。
[0065] [表 5] 添加濃度 VLDL分泌率 （％) 生細胞数 （％) 無饥置対照 （DM SO)
オーラプテン 10 ίΜ 63. 1 ± 5. 31 100. 3
20 xM 61. 6 ± 2. 21 99. 9
50 «Μ 45. 6±4._04 98._7
(平均値土標準誤差)
[0066] 以上の結果より、オーラプテンにより VLDLの分泌抑制され、その割合は、オーラプ テンの濃度が高くなるにつれより一層大きくなつた。
産業上の利用可能性
[0067] 以上のように、本発明のメタボリックシンドローム改善剤は、優れた PPAR a活性お よび PPARy活性、アディポネクチン分泌促進作用等を有することから、メタボリック シンドロームの改善に極めて有効であり、例えば、インスリン抵抗性、高インスリン血 症、 2型糖尿病、高血圧、高脂血症、動脈硬化、肥満および内臓脂肪型肥満などの 疾病の予防および治療等のための医薬、サプリメント、機能性食品および食品添カロ 物として使用できる。なお、これらは、人に限られず、その他動物にも有効である。
Claims
請求の範囲
[I] メタボリックシンドロームの改善剤であって、オーラプテンを含むことを特徴とするメ タボリックシンドローム改善剤。
[2] 前記メタボリックシンドローム力 インスリン抵抗性、高インスリン血症、 2型糖尿病、 高脂血症、動脈硬化、高血圧症、肥満および内臓脂肪型肥満からなる群から選択さ れる少なくとも一つの疾病を含む請求の範囲 1記載のメタボリックシンドローム改善剤
[3] ペルォキシソーム増殖剤応答性受容体 (PPAR)を活性化する請求の範囲 1記載 のメタボリックシンドローム改善剤。
[4] 前記 PPARが、 PPAR aおよび PPAR γの少なくとも一方である請求の範囲 1記載 のメタボリックシンドローム改善剤。
[5] 前記オーラプテンが、柑橘類果実，柑橘類果汁および柑橘類果皮からなる群から 選択されるの少なくとも 1つ由来のものである請求の範囲 1記載のメタボリックシンドロ ーム改善剤。
[6] 前記柑橘類が、甘夏、八朔、夏みかんおよびグレープフルーツ力 なる群力 選択 される請求の範囲 5記載のメタボリックシンドローム改善剤。
[7] メタボリックシンドロームの予防若しくは治療のための医薬であって、請求の範囲 1 記載のメタボリックシンドローム改善剤を含む医薬。
[8] メタボリックシンドロームの予防若しくは改善のためのサプリメントであって、請求の 範囲 1記載のメタボリックシンドローム改善剤を含むサプリメント。
[9] メタボリックシンドロームの予防若しくは改善のための機能性食品であって、請求の 範囲 1記載のメタボリックシンドローム改善剤を含む機能性食品。
[10] メタボリックシンドロームの予防若しくは改善のための食品添加物であって、請求の 範囲 1記載のメタボリックシンドローム改善剤を含む食品添加物。
[II] PPAR活性化剤であって、オーラプテンを含むことを特徴とする PPAR活性化剤。
[12] アディポネクチン分泌促進剤であって、オーラプテンを含むことを特徴とするアディ ポネクチン分泌促進剤。
[13] メタボリックシンドローム改善剤の製造のためのオーラプテンの使用。
[14] PPAR活性化剤の製造のためのオーラプテンの使用。
[15] メタボリックシンドロームを改善するために哺乳動物にオーラプテンを投与すること を含む使用。
[16] メタボリックシンドロームを改善する方法であって、哺乳動物にオーラプテンを投与 することを含む方法。
[17] PPAR活性ィ匕方法であって、オーラプテンにより PPARを活性ィ匕する PPAR活性 化方法。
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