CN116261462A - 组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

一种组合物包括橙花纯露、洋甘菊纯露和迷迭香纯露。一种治疗和/或降低受试者罹患疾患的风险的方法，该方法包括向受试者施用有效量的所述组合物。一种所述组合物在制备用于治疗或降低罹患疾患的风险的药物的用途。

Description

组合物及其用途
技术领域
本发明涉及一种组合物，其为特别地但非排他地一种口服组合物，包括纯露，用于改善受试者的健康状况。本发明还涉及一种治疗和/或降低受试者罹患疾患的风险的方法。
背景技术
工作繁忙或日程繁忙的人通常受到相当大的生活压力。长时间的压力和不良习惯可能会导致心理健康问题，且甚至可能更严重地导致精神疾病，包括抑郁症、焦虑症、进食障碍症、社交退缩症等。抑郁症是常见的精神疾病之一，其可以是很严重的，因其可显著影响人们如何以负面方式感受和行动。当人们感到压力时，焦虑也可能同时发生。此外，精神疾病也可能导致身体疾病，例如患有抑郁症的人可能会有胃肠道疾患和心血管疾病的风险。患有精神疾病的人的免疫系统通常是脆弱的，并容易受到其他健康问题的影响，包括但不限于糖尿病、关节炎、自身免疫性疾患，且甚至癌症。
已经开发出许多药物来治疗不同类型的心理或精神疾病。例如，诸如氟西汀、西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明的抗抑郁药是常用的五羟色胺再摄取抑制剂，以用于减轻与抑郁症有关的症状。但是，这些抗抑郁药可能引起严重的副作用，例如恶心、头痛、腹泻和性欲降低。其他现有的用于治疗抑郁症的药物包括文拉法辛和度洛西汀，它们可能导致血压升高、头痛和便秘。
癫痫是现今一种常见的神经系统疾患。根据流行病学统计，癫痫年发病率约为50-70/10万人，患病率约为5‰。此外，中国约有600万以上癫痫患者，且每年的新发癫痫患者有65-70万。这种脑部疾患的特点是持续存在着能够增加未来出现癫痫发作可能性的脑部持久性改变，并出现相应的神经生物学、认知、心理学和社会功能障碍等方面的后果。
目前治疗癫痫的药物不能有效预防和治愈癫痫，只能减少或暂停其发作，且往往需终身服药。然而，大多抗癫痫药物存在不良反应，例如对某些患者的不敏感性、致畸形性和耐药性，且副作用较明显，对患者行为、认知功能等有负面影响。这造成治疗的间断性及病情反复，使患者难以接受。
糖尿病肾病是由患有糖尿病而导致的肾脏正常功能的恶化。据统计，大约40％的糖尿病患者会发展成患有肾病。已发现可以通过控制血糖和血压水平来预防或延迟糖尿病肾病。
为了帮助降低血压，通常使用包括血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)的药物，因为它们已被证明在降低血压的同时可保护肾功能并防止进一步的损伤。然而，ACE抑制剂通常会产生例如干咳、高钾血症和血管性水肿的副作用，而ARB则通常会引起头晕、高钾血症和头痛。
因此，存在强烈的需求来开发没有显著副作用或副作用很少的促进健康特别是心理和精神健康的组合物和方法，以及用于治疗、预防或减少罹患癫痫、糖尿病肾病，以及与氧化应激有关的身体疾病的风险的方法。
发明内容
根据本发明的一个方面，提供了一种组合物，其包括橙花纯露、洋甘菊纯露和迷迭香纯露。
根据本发明的另一方面，提供了一种通过向受试者施用有效量的所述组合物来治疗和/或降低受试者罹患疾患的风险的方法。
根据本发明的另一方面，提供了所述组合物在制备用于治疗或降低罹患疾患风险的药物中的用途。
不期望受到理论的限制，认为本发明的组合物对于治疗、预防和/或降低罹患疾患的风险可能是有效的，所述疾病特别是与氧化应激有关的神经退行性疾病、癫痫，以及糖尿病肾病。该组合物还适合于促进受试者的心理健康；和/或增加多巴胺水平。不受理论的限制，认为该组合物能够在氧化应激下保护神经元细胞，例如最小化由氧化应激触发的不期望的影响。
附图说明
图1示出了用酪氨酸羟化酶-绿色荧光蛋白(TH-GFP)转染的正常斑马鱼的两个显微图像，其中左图像示出了斑马鱼中GFP的表达，而右图像是在光学显微镜下拍摄的。
图2示出了用TH-GFP转染，然后与本发明的一个实施方式的组合物一起温育的斑马鱼的两个显微图像，其中左图像示出了斑马鱼中的GFP表达，而右图像是在光学显微镜下拍摄的。
图3示出了用TH-GFP转染，然后与稀释的组合物一起温育的斑马鱼的两个显微图像，其中左图像示出了斑马鱼中的GFP表达，而右图像是在光学显微镜下拍摄的。
图4是示出本发明的一个实施方式的组合物对24小时处理后的SH-SY5Y细胞中神经突的影响的条形图。
图5是示出本发明的一个实施方式的组合物对48小时处理后的SH-SY5Y细胞中神经突的影响的条形图。
图6是条形图，示出了在氧化应激挑战之前和之后，用各种浓度的本发明实施方式的组合物处理的SH-SY5Y细胞的神经突的平均长度，其中将细胞在挑战之前预处理24小时。
图7是示出用本发明一个实施方式的组合物的各种浓度处理的SH-SY5Y细胞神经突在氧化应激挑战之前和之后的平均长度的条形图，其中细胞在挑战之前被预处理48小时。
图8示出了在处理细胞12小时之后神经突长度的变化，其中细胞在添加本发明的一个实施方式的组合物之前经受氧化应激挑战。
图9示出了在处理细胞24小时之后，即在获得用于绘制图8的结果之后的额外12小时后，神经突长度的变化。
具体实施方式
除非另有具体规定，否则本文中的所有测试均在标准条件下进行，包括25℃的室内和测试温度、海平面(1atm.)压力、pH 7，并且所有测量均以公制单位进行。此外，除非另有特别说明，否则本文中的所有百分比、比率等均以重量计。应当理解，除非另外特别指明，否则本文所述的材料化合物、化学品等通常是可从全球各种供应商处获得的商品项目和/或工业标准项目。
如本文所用的，术语“纯露”是指通过蒸馏，特别是蒸汽蒸馏植物的一部分或整个植物，然后分离而获得的液体。它可以用从植物物质制备精油的相同方法获得。与衍生自相同植物物质的相应精油相比，纯露包括更多的水溶性化合物，但更少的芳香族化合物。因此，它可能是透明的混合物，其内包括有悬浮的微小的液滴或颗粒，而几乎无法通过肉眼观察到这些液滴或颗粒。纯露也可以称为水溶胶(hydrolat或hydrolate)、馏出物或花水。应当理解，可以通过蒸馏花、叶、树皮、茎、根、浆果、果实、木或植物的其他部位来获得纯露，而不必仅是花。
如本文所用的，橙花纯露是指衍生自橙花的纯露，并且橙花可以来自但不限于来自代代花(Citrus aurantium subsp.amara)或苦橙(Bigaradia)的花。
如本文所用的，洋甘菊纯露是指衍生自母菊(Matricaria chamomilla)和/或罗马洋甘菊(Chamarmelum nobile)的纯露。
如本文所用的，迷迭香纯露是指衍生自迷迭香(Rosmarinus officinalis)的纯露。
如本文所用的，术语“口服药物组合物”是指适合于通过对受试者口服给药(即通过口服施用)进行治疗和/或预防性治疗或预防疾病的组合物。因此，本发明的口服药物组合物可以呈分散系、乳剂、混悬剂、糖浆剂、软明胶胶囊等的形式。在一个优选的实施方式中，口服药物组合物呈具有或没有药学上可接受的赋形剂的分散系、乳剂或混悬剂的形式。药学上可接受的赋形剂包括液体填充剂、润滑剂、稀释剂、溶剂或囊封材料，以用于将口服药物组合物的活性成分携带和递送至受试者的器官或身体的一部分以发挥治疗作用。
表述“有效量”大体表示足以产生治疗期望结果的量，其中结果的确切性质取决于所治疗的具体疾患而变化。当疾患伴有炎症时，其结果通常是抑制或降低炎症因子的表达或功能活性。结果也可能是增强抗炎因子表达或功能活性。当该疾患与精神疾患如抑郁症和焦虑症相关时，其结果可能是增加多巴胺水平，增加幸福感，改善睡眠质量和/或提高食欲。当疾患与神经退行性疾患相关时，结果可以是增加神经元细胞生长或发育，包括神经突长度的延长和/或神经系统疾病的延迟发展。具有本领域普通技术的医师或兽医将理解确定和开出组合物的有效量，特别是本发明的口服药物组合物的有效量。医师或兽医也将能够根据要减轻的状况的严重性来调整组合物的有效量。
在本文的一个实施方式中，本发明涉及一种用于促进多巴胺产生、减轻不适和/或减轻与身体或精神疾病有关的症状的组合物。本文的组合物被认为可有效地增加多巴胺的水平并且对氧化应激具有神经保护作用。
认为通过增加多巴胺的产生可以改善个别患者的心理健康，因为多巴胺是可以调节正常的行为、动机和情感，并影响运动、记忆和注意力的关键的奖励神经递质。通常，多巴胺的增加将导致更好的情绪，因此在调节受试者的情绪方面是有用的。
在本文的一个实施方式中，本发明的组合物包括衍生自一种或多种植物的一种或多种纯露。
本领域技术人员知道用于从植物物质获得纯露的合适方法。植物物质是非转基因植物物质，且更优选地是没有农药和添加剂的植物物质。获得纯露的一种可能方式是通过进行蒸汽蒸馏。例如，产生蒸汽以穿过植物物质并导致植物物质以蒸气形式释放精油和其他物质。然后，蒸气进入被冷水包围的冷凝室中以形成混合物，即从气相返回液相的冷凝物。然后将混合物经受分离器以分离包括上部和下部的至少两个部分。上部指漂浮在混合物之上的层，因为其包括从植物物质中提取的大部分挥发性芳香族化合物，这些芳香族化合物通常重量较轻，从而形成浓缩的精油。下部指在分离器的底部且在漂浮层下方获得的层。下部比上部具有更少量的芳香族化合物，并且该化合物通常比在上部的化合物重。下部被认为是蒸馏过程的水基副产物，且被称为纯露。
与精油相比，纯露被认为浓缩度较低，并且取决于其应用，可以不经稀释地施用于受试者。与精油相比，它通常使用安全且刺激性小。纯露可以是不同等级的，并且可以从世界各地的供应商或公司商购获得。用于制备本发明的组合物的纯露是治疗级的，即具有不可检测的或仅痕量的污染物。
在本发明的一个实施方式中，组合物包括橙花纯露、洋甘菊纯露和迷迭香纯露。相信这些纯露的组合在增加多巴胺水平和发挥抗氧化损伤的神经保护作用方面具有意想不到的和可期待的作用。因此，它在各种应用中都是有用的，尤其当它通过口服途径施用于单个患者时。本发明的一个实施方式中的组合物被配制成包括口服药物组合物、饮料、食品(包括食品补充剂)等的口服组合物。
橙花纯露可具有抗菌和抗真菌作用，以及抗炎作用，尤其当在皮肤上使用时。
通常，洋甘菊纯露可用于促进皮肤的镇静作用，并具有保湿和舒缓的作用。
迷迭香已经在食品以及芳香疗法中用于调味多年。通常，迷迭香纯露可局部使用以刺激毛发生长、皮肤恢复和疼痛缓解。
上述纯露通常用于局部应用以改善皮肤或毛发状况，或用作室内芳香剂以减轻焦虑，而发明人出乎意料地发现，将上述纯露组合口服施用可以在提高多巴胺水平方面取得优异的效果，即促进受试者的心理健康，并保护神经元细胞免受氧化应激。不希望受到理论的限制，由于多巴胺水平的提高，还认为本发明可以帮助减轻与神经系统疾患(例如神经退行性疾患)、代谢疾患、自身免疫性疾患、胃肠道疾患、心血管疾患、心理疾患或精神疾患有关的症状。
在一个实施方式中，橙花纯露与洋甘菊纯露与迷迭香纯露的体积比为约1:1:1至约10:1:1，例如约1:1:1、约2:1:1、约3:1:1、约4:1:1、约5:1:1、约6:1:1、约7:1:1、约8:1:1、约9:1:1或约10:1:1。在一个具体的实施方式中，橙花纯露与洋甘菊纯露与迷迭香纯露的体积比为约6:1:1至约8:1:1、约6:1:1或约8:1:1。
应当理解，取决于其用途，组合物可以包含一种或多种额外的纯露、添加剂、载体和/或治疗剂。在其中组合物还包括额外的纯露的一个实施方式中，橙花纯露与洋甘菊纯露与迷迭香纯露与额外的纯露的体积比可以是约5:1:1:3、约6:1:1:2或约7:1:1:1。
除了纯露之外，该组合物可以包括基于组合物总体积的约0体积％至约99.9体积％的水，其范围为约0.5体积％至约99.5体积％、约5体积％至约95体积％、约10体积％至约90体积％、约20体积％至约80体积％、约30体积％至约70体积％、约40体积％至约60体积％，约50体积％、约60体积％、约70体积％、约80体积％或约90％。所述水的体积是指额外添加到纯露中的水，其不包括纯露中的原始水含量。在一个实施方式中，总纯露与水的体积比可以为约1:1至约1:20、约1:1、约1:2、约1:5、约1:9、约1:10、约1:15、约1:19或约1:20。在另一实施方式中，总纯露与水的体积比可以为约0.5:99.5至约5:95，特别是约0.5:99.5、约1:99或约2:98。
相信本发明的组合物在诱导多巴胺产生中可能是有效的。通过如在示例中所述的对转基因斑马鱼进行实验，观察到多巴胺水平增加。也有临床观察表明该组合物可以帮助改善幸福感并缓解压力和焦虑。不受理论的限制，因此认为该组合物适用于制备饮料，以及用于促进包括使用者的心理和精神健康在内的健康的口服组合物。还认为本文的组合物可具有抗氧化作用。
在其中总纯露与水的体积比为约1:99或约0.5:99.5的一个实施方式中，该组合物可以作为日常饮用的饮料提供。使用者可能会发现含有水的组合物更容易饮用，尤其是在运动后或在温暖或炎热的天气下。同时，水的存在可以帮助改善血液循环并促进纯露的吸收。
用于制备组合物的水可以是纯化的饮用水，其可以选自由以下组成的组中：蒸馏水、去离子水、矿泉水、反渗透水(缩写为“RO水”)，以及其组合。在一个实施方式中，水是RO水。RO水指在施加的压力下通过使用部分渗透膜纯化的水。RO水通常不含包括重金属的矿物质，并且具有减少的悬浮化学和生物污染物含量。因此，它是清洁的和饮用安全的，并且适合于制备口服制剂。在组合物可以作为饮料提供的一个实施方式中，组合物包括基于组合物总体积的至少约10体积％至约90体积％的RO水。在另一实施方式中，组合物包括基于组合物总体积的约50体积％至约95体积％或约75体积％至约99体积％的RO水。
在本文的一个实施方式中，本发明的组合物包括基于组合物总体积的约0.1体积％至约10体积％的橙花纯露、约0.01体积％至约1体积％的洋甘菊纯露和约0.01体积％至约1体积％的迷迭香纯露。组合物还可包括基于组合物总体积的至少约50体积％的水，或约75.0体积％至约99.9体积％的水。
在一个具体实施方式中，该组合物包括约0.4体积％的橙花纯露、约0.05体积％的洋甘菊纯露、约0.05体积％的迷迭香纯露和约99.5体积％的水。在一个可替代的实施方式中，组合物包括约0.3体积％的橙花纯露、约0.1体积％的额外纯露、约0.05体积％的洋甘菊纯露、约0.05体积％的迷迭香纯露和约99.5％体积的水。应当理解，这些包括较高比例的水的实施方式适合于配制成日常所需的饮料。连续摄入该组合物有助于增强个体的免疫系统并改善他/她的情绪。该组合物还可以帮助缓解压力。儿童或成人每天可以饮用100毫升以上(例如每天350毫升)，且该组合物可作为包装饮料提供。组合物也可以作为治疗的一部分提供给患者，这取决于施用该组合物的量和频率。
在本文的另一实施方式中，本发明的组合物包括基于组合物总体积的至少约40体积％的橙花纯露、至少约5体积％的洋甘菊纯露和至少约5体积％的迷迭香纯露。特别地，该组合物包括约50体积％至约80体积％的橙花纯露、约5体积％至约20体积％的洋甘菊纯露和约5体积％至约20体积％的迷迭香纯露，以及可选地，水。例如，组合物包括基于组合物总体积的约80体积％的橙花纯露、约10体积％的洋甘菊纯露和约10体积％的迷迭香纯露。这些组合物包括较高比例的总纯露，并且适合配制成药物组合物或作为治疗用疗法的一部分施用。
本发明的组合物(特别地其纯露)通常包含挥发性芳香族化合物，其至少包括α-松油醇、芳樟醇、1,8-桉树脑、樟脑和香豆素。在一个实施方式中，α-松油醇、芳樟醇、1,8-桉树脑、樟脑和香豆素在橙花纯露、洋甘菊纯露，以及迷迭香纯露中找到。在一个实施方式中，该组合物包括至少约50mg/L的α-松油醇、至少约20mg/L的芳樟醇、至少约5mg/L的1,8-桉树脑、至少约1mg/L的樟脑，以及至少约1mg/L香豆素。
在一个实施方式中，组合物可以包括
·约50mg/L至约120mg/L、约70mg/L至约110mg/L或约80mg/L至约100mg/L的α-松油醇；
·约20mg/L至约100mg/L、约40mg/L至约80mg/L或约50mg/L至约70mg/L的芳樟醇；
·约5mg/L至约45mg/L、约15mg/L至约35mg/L，或约20mg/L至约30mg/L的1,8-桉树脑；
·约1mg/L至约30mg/L、约10mg/L至约20mg/L或约15mg/L至约18mg/L的樟脑；以及
·约1mg/L至约15mg/L、约1mg/L至约7mg/L或约2mg/L至约5mg/L的香豆素。
在一个实施方式中，特别是当组合物作为饮料提供时，组合物包括约80mg/L至约90mg/L的α-松油醇、约50mg/L至约60mg/L的芳樟醇、约25mg/L至约30mg/L的1,8-桉树脑、约15mg/L至约18mg/L的樟脑和约2mg/L至约3mg/L的香豆素。不受理论的限制，认为组合物中包括α-松油醇、芳樟醇、1,8-桉树脑、樟脑和香豆素的上述组分积极地促进了受试者的健康状况。应当理解，该组合物可以进一步包括例如亚油酸、油酸、芳樟醇氧化物(呋喃型)，邻氨基苯甲酸甲酯、冰片、香茅醇、棕榈酸、香叶醇，以及类似物。可以通过本领域中合适的方法来确定组合物中上述组分的量。例如，可以通过在研究或商业实验室中基于标准方案和标准参考进行气相色谱法(GC)来确定组分。
此外，组合物的pH为约4.0至约8.0，约5.0至约7.0，或约6.0至约6.5。所述pH值适合于受试者去饮用。
如上所述，可以将组合物配制为药物组合物，特别是口服药物组合物。为了易于储存和施用，组合物可以进一步包括相对少量的防腐剂。
本文的受试者通常是哺乳动物，例如啮齿动物、食肉动物或人。在一个实施方式中，受试者是人。
在另一实施方式中，组合物可以配制成滴眼剂和/或洗眼液以冲洗使用者的眼睛或减轻眼睛的不适感。例如，配制成滴眼剂溶液的组合物可以包括基于组合物总体积的约99.5体积％的纯水，例如蒸馏水或反渗透水，和约0.5体积％的总纯露。总纯露包括上述的橙花纯露、洋甘菊纯露和迷迭香纯露，且特别地其体积比为约8:1:1。换句话说，本文的组合物也适合于经眼部途径施用。相信本发明的组合物可以帮助减轻由灰尘、不希望的刺激性气体颗粒、污染物和/或与眼睛接触的化学物质引起的眼睛刺激和疼痛。还相信口服组合物形式的组合物可以帮助减轻由上述物质在同一情况下引发的不适，包括疼痛和刺激以及呼吸道中的炎症。
在另一实施方式中，该组合物可以作为饮料提供，以向受试者提供营养和水。饮料可以作为包装饮料提供在瓶、罐或任何合适的容器中。该饮料可以是滋补和提神的饮料，同时温和地促进受试者的健康。例如，在饮用饮料后，多巴胺水平可能升高，因此受试者可能感到更快乐和放松。它可以帮助用户缓解压力并改善睡眠质量。另外，由于存在悬浮在饮料中的微小液滴/颗粒(例如组合物中存在的精油或芳香族化合物的液滴)，饮料的摇晃会散发出一种可接收的、甜美和水果的香气，用户可以发现它更加清爽舒缓。应该理解的是，上述的组合物也可以添加到食品中。
因此，组合物分别适合于制备口服药物组合物、滴眼剂、洗眼液、包括食品补充剂的食品和用于促进受试者健康的饮料。
在另一方面，本发明涉及治疗、预防和/或降低受试者罹患疾患的风险的方法。该疾患可以选自由以下组成的组中：神经系统疾患(例如神经退行性疾患)、代谢疾患、自身免疫性疾患、胃肠道疾患、心血管疾患、心理疾患和精神疾患。该方法包括对受试者施用有效量的上述组合物的步骤。受试者也是如上所述，特别地是啮齿动物、食肉动物或人。
在受试者是人的一个实施方式中，将组合物制备为药物组合物，并以每天约1ml至约30ml，或每天约3ml至约10ml的体积施用于受试者，这取决于要减轻的状况的严重性。在一个实施方式中，该组合物被配制成口服药物组合物的形式，因此可以通过口服途径施用。
本发明的方法有效地治疗、预防和/或减少罹患与疼痛、肌肉异常、头痛、呼吸困难、抑郁、焦虑、疲劳、睡眠困难和/或吞咽困难相关的疾患的风险。应当理解，取决于受试者的状况，可以将组合物与一种或多种额外治疗剂(例如，包括于2017年6月2日公布的发明人为赖冬妮的香港短期专利第HK1221598号中描述的药物组合物)组合施用于受试者。
本发明进一步涉及通过向受试者施用有效量的本发明的组合物来减轻与上述疾患有关的症状的方法。应当理解，本发明还涉及本发明的组合物在制备用于治疗或预防所述疾患的药物中的用途。
下面列出的示例进一步说明了本发明。本领域技术人员将理解上述的实施方式以及下面给出的示例并非旨在进行限制。
示例1
组合物的制备
在以下的示例中，本发明的组合物由以下成分制备：
·3482.5毫升的反渗透(RO)水；
·14毫升的橙花纯露(治疗级)；
·1.75毫升的洋甘菊纯露(治疗级)；以及
·1.75毫升的迷迭香纯露(治疗级)。
组合物的总量为3500ml，且可以装入十个瓶中，每个瓶中包括350ml的组合物。pH为6。用于制备组合物的所有纯露均为治疗级，并可以通过商业供应商获得。
进行GC测试以确认根据本发明制备的组合物中的主要成分。GC测试由实验室按照标准测试条件和程序进行。表1示出了组合物中除了其他成分的10种成分。
表1。组合物中10种成分的GC结果。
Figure BDA0004113842770000111
为了确定该组合物对于使用者而言与治疗剂一起饮用或施用是否安全，进行了数项测试以评估重金属含量和微生物含量。
分析组合物的样品以确定重金属的含量。重金属测试由实验室按照标准测试条件和程序进行。在测定总金属之前，通过基于美国国家环境保护局(USEPA)方法3005开发的方法消化样品。结果如下。
表2。对组合物的样品进行重金属测试的结果。
Figure BDA0004113842770000121
根据结果，组合物中的重金属含量未超过世界卫生组织(WHO)建议的饮用水指导值，请参阅WHO发布的饮用水水质准则。
接下来，对组合物的另一样品进行了微生物测试。微生物测试也由实验室按照标准测试条件和程序进行。在该测试中，组合物中不存在包括大肠杆菌以及金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和异养生物在内的大肠菌群。在测试中未检测到它们。
基于测试结果，该组合物不具有过量的重金属和微生物污染物，因此可以安全饮用，并且可以作为包括饮用水的饮料提供给消费者和个人。
示例2
对多巴胺产生的影响
多巴胺是关键的奖励神经递质，其在大脑奖励系统中具有重要作用。它可以调节正常的行为、动机和情绪，并影响运动、记忆和专注力。通常，多巴胺的增加将导致更好的心情，因此在调节受试者的情绪方面是有用的。
酪氨酸羟化酶(TH)是多巴胺合成中的限速酶。TH的表达可以反映受试者中多巴胺的水平。因此进行了测试以通过使用转染的斑马鱼来确定本发明的组合物在多巴胺产生中的作用。特别地，使用了绿色荧光蛋白(GFP)转染斑马鱼以表明TH的存在。
如图2所示，与图1所示的对照组相比，在使用本发明的组合物(即示例1中制备的组合物)处理转染的斑马鱼后，TH-GFP表达增强。用稀释的组合物(即将组合物稀释1/10)处理另一转染的斑马鱼。图3所示的结果表明，与未稀释的组合物相比，稀释的组合物对TH-GFP表达的影响较小。该组合物的作用可以是剂量依赖性的。
基于该结果，本发明的组合物可以诱导TH水平，从而增加多巴胺的产生。用该组合物施用或治疗的受试者可以具有更好的心情，并表现出改善的运动或情绪反应。
示例3
神经元的预防保护作用
为了研究本发明的组合物在氧化应激下对神经元是否具有任何保护作用，进行了神经突生长试验。
假定可以通过神经突长度的变化来反映组合物的保护作用。当神经突的平均长度在氧化挑战后增加或大体保持不变时，认为该组合物对神经突具有保护作用，例如保护神经突免受氧化应激。换句话说，当神经突的平均长度在氧化挑战后减小时，该组合物不能发挥保护作用。
在实验中，使用了SH-SY5Y细胞，即人神经母细胞瘤细胞系(
Figure BDA0004113842770000132
CRL-2266TM)。在使细胞处于氧化应激条件下之前，进行了实验以评估本发明的组合物对细胞的作用，例如确定细胞的合适工作浓度范围。通过用普通细胞培养基(DMEM/F12)稀释该组合物来制备不同浓度的组合物。首先，根据下述组，用浓度为1％、0.1％、0.01％或0.001％的组合物(示例1的组合物)处理SH-SY5Y细胞持续24或48小时。
表3。在对照组和四个治疗组中组合物的浓度。
Figure BDA0004113842770000131
在指定的时间点，将处理的细胞固定并在PBS中温育以进行后续测量。通过MoticImage Plus 2.0软件测量SH-SY5Y细胞中神经突的长度。每组计数三十个细胞。将神经突的平均长度(AU)相对于对照组和治疗组作图以进行比较。多组实验数据的统计显著性由两组样品的学生配对t检验确定，且结果以均值±标准差表示。在测试中，p<0.05被认为具有统计学意义。
图4示出了用组合物处理细胞24小时后神经突的平均长度。与对照组相似，B、C和D组(即用0.1％、0.01％或0.001％的组合物处理)的神经突长度没有明显变化。但是，A组明显减少，表明1％的组合物可能不适用于SH-SY5Y细胞。类似地，图5示出了用组合物处理细胞48小时后神经突的平均长度。结果表明温育时间不会显著改变组合物对细胞的作用。B、C和D组对细胞无明显影响，而A组导致神经突长度减少。因此，认为对于SH-SY5Y细胞，该组合物可以在0.1％、0.01％和0.001％的浓度下更好地工作。
在下一个实验中，用不同浓度的组合物预处理SH-SY5Y细胞，然后进行过氧化氢诱导的氧化应激挑战。然后将处理过的细胞在37℃和5％CO2的潮湿培养箱中温育24和48小时。温育后，在37℃下用500mM过氧化氢(H2O2)挑战细胞3小时，以便诱导氧化应激。在指定的时间点，将处理的细胞固定并在PBS中温育以进行测量。通过Motic Image Plus 2.0软件测量SH-SY5Y细胞中神经突的长度。每组计数三十个细胞。将神经突的平均长度(AU)相对于对照组和治疗组作图以进行比较。多组实验数据的统计显著性由两组样品的学生配对t检验确定，并且结果以平均值±标准差表示。在测试中，p<0.05被认为具有统计学意义，其中p≤0.05*，p≤0.01**，p≤0.001***。
图6示出了在氧化应激挑战之前和之后，不同组中的SH-SY5Y细胞的神经突的平均长度，其中在挑战之前细胞被预处理24小时。
每组有两个结果(即“前”和“后”)，其指示每组在H2O2挑战之前和挑战之后获得的结果。挑战后，对照组中的神经突平均长度显着减少了50％以上，这意味着细胞处于明显的应激状态。对于B、C和D组中的细胞，在挑战之前与组合物一起温育后，神经突的平均长度没有显著变化。尽管在挑战后神经突的平均长度减少或几乎保持不变，但其长度仍高于对照组。因此，与对照组相比，发现该组合物以0.1％、0.01％和0.001％的体积浓度对神经元具有保护作用。
对于A组中的细胞，结果表明1％的组合物不适合于温育SH-SY5Y细胞，因为它可能在细胞中诱导明显的氧化应激。因此，较低浓度的组合物是优选的。
图7示出了在氧化应激挑战之前和之后，不同组中的SH-SY5Y细胞的神经突的平均长度，其中在挑战之前细胞预处理48小时。
类似于24小时的预处理，对照组中的神经突在进行48小时预处理后的挑战后的长度显著减少。对于B和C组中的细胞(即在挑战前用0.1％和0.01％的组合物处理过的细胞)具有比对照组更长的平均长度(p值<0.001)。即使在0.001％的浓度下，神经突的平均长度仍比对照组的平均长度适度更长(p值<0.05)。因此，发现该组合物在相对较低的浓度对神经元具有保护作用。
A组细胞的结果表明，1％的组合物不适合温育SH-SY5Y细胞，因为它可能在细胞中诱导明显的氧化应激。
基于以上结果，发现了如果用本发明的组合物预处理细胞，则由H2O2挑战引起的细胞损伤被减轻。因此，结果暗示了该组合物可以减轻受到H2O2挑战的SH-SY5Y细胞的氧化损伤。
示例4
对神经元的治疗作用
进行了另一种神经突生长测定以确定该组合物是否可以刺激已经被氧化剂损伤的神经细胞的恢复和生长。与示例3相似，使用神经突长度来确定在氧化应激下的神经保护作用。在添加和温育本发明的组合物之前，将SH-SY5Y细胞用于测定中并暴露于H2O2达5小时。
有趣的是，发现了神经突的长度在12小时后减小，然后又在之后的12小时内再次生长，尽管神经突的长度仍无法与其初始长度进行比较。
首先，在暴露于H2O2后将SH-SY5Y细胞分为4组，即一个对照组和三个治疗组。如下制备不同浓度的组合物，而对照组是指未经组合物处理的细胞样品。
表4。对照组和三个治疗组中组合物的浓度。
Figure BDA0004113842770000161
在添加组合物后，将细胞温育24小时，并在第12小时和第24小时测量神经突的长度。
图8示出了在12小时处理后神经突长度的变化。结果表明，该组合物可以减轻由H2O2挑战引起的效应，特别地，用该组合物处理的细胞具有增加的神经突长度。同样，组合物的浓度越低，延长神经突抵抗氧化应激的神经保护作用越好。
图9示出了在24小时处理后神经突长度的变化。尽管对照组在额外的12小时温育后的神经突长度几乎恢复到其初始长度，但与对照组相比，治疗组仍展现出显著增加的长度。因此，该组合物对氧化应激下的细胞具有神经保护作用。
示例5
对癫痫的治疗作用
为了研究本发明的组合物(即示例1中的组合物)对癫痫(EP)是否具有任何抑制作用，对实验性受癫痫影响的小鼠进行了各种实验。
如本领域技术人员已知的，戊四唑(PTZ)为很强的致痫剂，其致痫模型被认为是理想的全身强直性惊厥发作模型之一，PTZ本身无特殊的神经毒性作用，所以被广泛应用于癫痫发病机理的研究、抗癫痫药物的筛选。当PTZ诱发小鼠癫痫发生时，其痫性发作的特点是初期以阵挛性发作为主，然后很快会有全身强直性惊厥发作。PTZ是一种中枢神经系统兴奋药，作用于GABA-GABAA受体系统。它促使兴奋性突触的易化过程增强，并使GABA释放减少。这又降低抑制功能，提高惊厥敏感性，并升高中枢神经系统兴奋性，从而诱发EP。根据其发作特点，在本实验中以这两种发作形式为指标并结合目前Racine标准来分析其痫性行为。
在本实验中也使用了卡马西平(CBZ)作为比较组之一。CBZ是一种已知的抗惊厥药，它通过减少引起癫痫发作和神经痛的神经冲动而起作用。它具有稳定作用，并能降低神经细胞膜对Na+和Ca2+的通透性，从而降低细胞的兴奋性。它延长不应期，也可能增强GABA的突触传递功能。
首先，将72只健康雄性ICR小鼠随机分为6组，每组12只，分别为空白对照组(0.5体积％的羧甲基纤维素钠溶液)、PTZ模型组(0.5体积％的羧甲基纤维素钠溶液)、卡马西平组(80mg/kg的卡马西平)，以及本发明的组合物的高、中、低剂量组。在连续7日内每日对各组供试小鼠灌胃给药。在最后一次给药后30分钟后，除空白对照组外，其余各组小鼠腹腔注射80mg/kg的PTZ以诱导小鼠惊厥发作。每只小鼠单独放在笼子里观察30分钟，记录小鼠癫痫发作等级、持续时间、潜伏期及死亡率等行为学变化。
采用了Racine分级标准(参见:https://en.wikipedia.org/wiki/Racine_stages)来判断小鼠癫痫的发作等级：
0级：无反应；
I级：湿狗样颤动(wet dog shakes)，面肌抽动、阵挛、颤动(如眨眼、胡须跳动、节律性咀嚼等)；
II级：I级发作加节律性点头；
III级：II级发作加前肢阵挛,但没有后肢直立；
IV级：有后肢直立和倾斜双侧摔倒,或后肢站立伴有前肢阵挛；以及
V级：失平衡、倾倒、四肢抽动、全身阵挛、全身性强直阵挛、摔倒、翻滚并失去体位控制。
首先，进行了实验以测定本发明的组合物对PTZ致痫小鼠发作行为的影响。在小鼠腹腔注射PTZ后，小鼠表现出EP症状。从表5可以看到，与模型组比较，本发明的组合物对致痫小鼠的行为有明显的改善作用。在本实验中，组合物高、中、低剂量组有统计学差异(p<0.05)，其中与空白组比较，#p<0.05；与模型组比较，*p<0.05。
表5。对PTZ致痫小鼠发作行为的影响(n＝12)。
组别 0级 I级 II级 III级 IV级 V级
空白对照 0 0 0 0 0 0
PTZ模型组 0 0 0 1 1 10#
卡马西平组 1 3 3 2 2 1*
高剂量组 0 3 2 2 3 2*
中剂量组 0 2 4 3 2 1*
低剂量组 0 1 2 2 4 3*
然后，进行了实验以测定组合物对PTZ致痫小鼠的影响。有研究表明，PTZ可以通过降低小鼠脑组织中GABA的含量诱导惊厥，因此小鼠腹腔注射80mg/kg PTZ可诱发其发生惊厥的可能性。在表6示出了组合物对PTZ致痫小鼠惊厥的影响，其中与空白组比较，#p<0.05；与模型组比较，*p<0.05；**p<0.01。与空白对照组相比，PTZ模型组小鼠全部发生惊厥，表明造模成功。与PTZ模型组相比，高剂量组可极显著地延长PTZ致痫小鼠惊厥潜伏期，缩短惊厥持续时间，降低惊厥强度，并降低死亡率。
表6。对PTZ致痫小鼠惊厥的影响(n＝12)。
Figure BDA0004113842770000181
此外，还进行了实验以测定组合物对PTZ致痫小鼠发作次数的影响。表7示出了该实验的结果，其中与空白组比较，#p<0.05；与模型组比较，*p<0.05；**p<0.01。与模型组比较，卡马西平组、高剂量组可明显减少Ⅳ级EP小鼠的发作次数(p<0.05)。高剂量组可显著减少Ⅳ、V级EP小鼠的发作次数(p<0.01)。中剂量组可明显减少V级EP小鼠的发作次数(p<0.01)。低剂量组可明显减少V级EP小鼠的发作次数(p<0.05)。
表7。对PTZ致痫小鼠发作次数的影响(n＝12)。
Figure BDA0004113842770000182
在通过以上相关指标确定完成行为学观察后，进行了实验以研究组合物对惊厥小鼠脑内NO、Na-K-ATP、Asp、和5-HT含量的影响。在行为学观察结束后，立即将小鼠处死，并迅速取出脑组织及所需器官，称其重量，然后将脑组织放入液氮中于-80℃冰箱保存。在测量前用预冷的盐水洗掉表面血迹。然后将组织称重量，按1:9的体积比加入PBS将脑组织充分匀浆，将匀浆液3000r/min离心20分钟。收集上清液以作为随后ELISA测试的样品以对GABA、Glu、NO、Na+-K+-ATP、Asp、5-HT等含量进行检测。
如表8所示，与空白对照组相比，PTZ模型组小鼠脑组织中NO浓度显著升高(p<0.01)。与PTZ模型组相比，高、中剂量组均可显著(p<0.05)降低惊厥小鼠脑内NO浓度，但效果略差于卡马西平，低剂量组则无显著(p>0.05)影响。
表8。对惊厥小鼠脑内NO、Na-K-ATP、Asp、5-HT含量的影响(n＝12)。
Figure BDA0004113842770000191
基于以上实验结果，发现了本发明的组合物可有效对抗小鼠的PTZ引发痫性发作，降低其兴奋性，减少癫痫发作及其程度，并具有显著的良好抗癫痫作用，且有剂量依赖效应。
众所周知，脑内GABA、Glu、Asp和5-HT的含量对癫痫的发生至关重要，Glu和Asp为兴奋性氨基酸，GABA和5-HT为抑制性氨基酸。Glu含量过多可破坏中枢神经元的神经毒素，从而产生兴奋并造成脑损伤。
在本示例中，组合物的高、中剂量均可显著调节PTZ致痫小鼠脑组织中的GABA浓度，从而减小脑组织的损伤程度。GABA受体分为GABAa和GABAb两种，GABA受体表达在Glu能突触终末和GABA能突触终末上。GABAb受体激动剂可以激活这些受体,并抑制GABA能及Glu能突触，进而抑制GABA和Glu的释放，发挥中枢抑制作用。实验证明组合物的高、中剂量均可显著缓解N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)所致小鼠脑组织中Glu浓度的升高，提高5-HT水平，降低Asp水平，并有效降低了癫痫的发作等级，延长了惊厥潜伏期，缩短了癫痫发作时间，具有良好的抗癫痫效果。
示例6
对糖尿病肾病的治疗作用
为了研究本发明的组合物对糖尿病肾病(DN)是否具有任何抑制作用，对实验性大鼠进行了各种实验。
首先，在正常进食、饮水条件下，每只大鼠先腹腔注射0.5mL完全复氏佐剂(CFA)，次日再腹腔注射链脲佐菌素(STZ)溶液(剂量30mg/kg)。每周1次，连续2周重复上述步骤。在第二次注射STZ后72小时，挑选空腹血糖值在16.8-25mmol/L之间的糖尿病(DM)大鼠，继续饲养共30天。预试验结果示出，在实验第30天，与正常组大鼠比较，DM大鼠尿的微量白蛋白尿(MALB)显著升高，并且肾重/体重比及肾小球滤过率(GFR)增加，说明DM大鼠已出现肾脏病变，证明DN模型成功。表9中所示的模型组和转基因(GM)组使用了上述的DN模型。GM组大鼠分别于分组当日开始早晨8时灌胃给药(即，本发明的组合物)，正常对照组和模型对照组给生理盐水，容量均为1mL/100g体重，每日1次，连续4周。
为了进行血清血管紧张素II(Ang II)测量，在最后一次给药后使大鼠禁食12小时，麻醉后于股静脉处采血6mL后分别置于乙二胺四乙酸(EDTA)、肝素抗凝试管中，以4℃3000r/min离心分离血浆，并在低温下保存待测。
如表9所示(其中与正常组比较，*p<0.01；与模型组比较，#p<0.01)，与正常对照组比较，模型组的Ang II增加。GM处理后，Ang II降低，与模型组比较有显著性差异(p<0.01)。
表9。对DN大鼠的Ang II的影响。
Figure BDA0004113842770000201
此外，还进行了实验以确定本发明的组合物对肾重/体重比和GFR的影响。在最后一次给药后的一小时后，取出双侧肾脏，用电子天平称重以计算肾重/体重比。另外，在最后一次给药后的一小时后，用戊巴比妥钠麻醉大鼠，在腹主动脉采血，并以离心分离血清。在处死大鼠前一天，以代谢笼法收集各组大鼠24小时内的尿液。使用了比色法测定血、尿肌酐含量。根据血、尿肌酐值及每分钟尿量，计算出GFR，其中GFR＝尿肌酐×每分钟尿量/血肌酐。
如表10所示(其中与正常组比较，*p<0.01；与模型组比较，#p<0.01)，与正常对照组比较，模型组大鼠肾重/体重比和GFR增加。在GM处理后，肾重/体重比和GFR降低，与模型组比较有显著性差异(p<0.01)。
表10。对DN大鼠肾重/体重比和肾小球滤过率的影响。
Figure BDA0004113842770000211
本发明的非限制性实施方式包括：
1、一种组合物，其包括橙花纯露、洋甘菊纯露和迷迭香纯露。
2、根据实施方式1所述的组合物，其中所述橙花纯露与所述洋甘菊纯露与所述迷迭香纯露的体积比为1:1:1至10:1:1。
3、根据实施方式1所述的组合物，其中所述组合物包括基于所述组合物的总体积的约0.1体积％至约10体积％的所述橙花纯露、约0.01体积％至约1体积％的所述洋甘菊纯露、约0.01体积％至约1体积％的所述迷迭香纯露。
4、根据实施方式1所述的组合物，还包括基于所述组合物的总体积的至少50体积％的水。
5、根据实施方式1所述的组合物，还包括基于所述组合物的总体积的约75.0体积％至约99.9体积％的水。
6、根据实施方式1至5中任一项所述的组合物，其中所述组合物包括：
-约50mg/L至约120mg/L的α-松油醇；
-约20mg/L至约100mg/L的芳樟醇；
-约5mg/L至约45mg/L的1,8-桉树脑；
-约1mg/L至约30mg/L的樟脑；以及
-约1mg/L至约15mg/L的香豆素。
7、根据实施方式6所述的组合物，其中所述组合物包括：
-约70mg/L至约110mg/L的α-松油醇，
-约40mg/L至约80mg/L的芳樟醇，
-约15mg/L至约35mg/L的1,8-桉树脑,
-约10mg/L至约20mg/L的樟脑，以及
-约1mg/L至约7mg/L的香豆素。
8、根据实施方式6所述的组合物，其中所述组合物包括：
-约80mg/L至约100mg/L的α-松油醇，
-约50mg/L至约70mg/L的芳樟醇，
-约20mg/L至约30mg/L的1,8-桉树脑，
-约15mg/L至约18mg/L的樟脑，以及
-约2mg/L至约5mg/L的香豆素。
9、根据实施方式6所述的组合物，其中所述组合物包括：
-约80mg/L至约90mg/L的α-松油醇，
-约50mg/L至约60mg/L的芳樟醇，
-约25mg/L至约30mg/L的1,8-桉树脑，
-约15mg/L至约18mg/L的樟脑，以及
-约2mg/L至约3mg/L的香豆素。
10、根据实施方式1至5中任一项所述的组合物，其pH为约5至约7。
11、根据实施方式1至5中任一项所述的组合物，其中所述组合物是口服组合物。
12、根据实施方式11所述的组合物，其中所述组合物是药物组合物或饮料组合物。
13、一种通过向受试者施用有效量的根据实施方式1至12中任一项所述的组合物来治疗和/或降低受试者罹患疾患的风险的方法。
14、根据实施方式13所述的方法，其中所述疾患选自由以下组成的组中：神经系统疾患、代谢疾患、自身免疫性疾患、胃肠道疾患、心血管疾患、心理疾患和精神疾患；或神经退行性疾患。
15、根据实施方式13所述的方法，其中所述疾患与选自由以下组成的组中的状况相关：疼痛、肌肉异常、头痛、呼吸困难、抑郁、焦虑、疲劳、睡眠困难和/或吞咽困难。
16、根据实施方式13所述的方法，其中将所述组合物与一种或多种额外治疗剂组合施用于所述受试者。
17、根据实施方式13所述的方法，其中所述疾患是与氧化应激相关的神经退行性疾患。
18、根据实施方式14所述的方法，其中所述神经系统疾患是癫痫。
19、根据实施方式14所述的方法，其中所述代谢疾患是糖尿病肾病。
20、根据实施方式13所述的方法，其中所述疾患减少多巴胺产生。
21、根据实施方式1至12中任一项所述的组合物在制备用于治疗或降低罹患疾患的风险的药物中的用途。
22、根据实施方式21所述的用途，其中所述疾患选自由以下组成的组中：神经系统疾患、代谢疾患、自身免疫性疾患、胃肠道疾患、心血管疾患、心理疾患和精神疾患；或神经退行性疾患。
23、根据实施方式21所述的用途，其中所述药物包括一种或多种额外治疗剂。
24、根据实施方式21所述的用途，其中所述疾患与选自由以下组成的组中的状况相关：疼痛、肌肉异常、头痛、呼吸困难、抑郁、焦虑、疲劳、睡眠困难和/或吞咽困难。
25、根据实施方式21所述的用途，其中所述疾患是与氧化应激相关的神经退行性疾患。
26、根据实施方式21所述的用途，其中所述组合物促进多巴胺产生。
27、根据实施方式22所述的用途，其中所述神经系统疾患是癫痫。
28、根据实施方式22所述的用途，其中所述代谢疾患是糖尿病肾病。
本领域技术人员将理解的是，在不脱离如广泛描述的本发明的范围的情况下，可以对本发明进行许多变化和/或修改，如具体实施方式所示的。因此，本实施方式在所有方面都应被认为是说明性的而不是限制性的。
本文具体引用的所有参考文献通过引用整体并入本文。然而，除非另外指出，否则本文所包含的对现有技术的任何引用均不是承认该信息是公知常识。

Claims (7)

1.一种组合物，其特征在于，所述组合物包括橙花纯露、洋甘菊纯露和迷迭香纯露；或其中所述橙花纯露与所述洋甘菊纯露与所述迷迭香纯露的体积比为约1:1:1至约10:1:1，可选地包括额外治疗剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，其中所述组合物包括基于所述组合物的总体积的约0.1体积％至约10体积％的所述橙花纯露、约0.01体积％至约1体积％的所述洋甘菊纯露，以及约0.01体积％至约1体积％的所述迷迭香纯露；并且其中可选地所述组合物还包括基于所述组合物的总体积的至少50体积％的水；或基于所述组合物的总体积的约75.0体积％至约99.9体积％的水。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，其中所述组合物包括：
-约50mg/L至约120mg/L的α-松油醇；或约70mg/L至约110mg/L的α-松油醇；或约80mg/L至约100mg/L的α-松油醇；或约80mg/L至约90mg/L的α-松油醇；
-约20mg/L至约100mg/L的芳樟醇；或约40mg/L至约80mg/L的芳樟醇；或约50mg/L至约70mg/L的芳樟醇；或约50mg/L至约60mg/L的芳樟醇；
-约5mg/L至约45mg/L的1,8-桉树脑；或约15mg/L至约35mg/L的1,8-桉树脑；或约20mg/L至约30mg/L的1,8-桉树脑；或约25mg/L至约30mg/L的1,8-桉树脑；
-约1mg/L至约30mg/L的樟脑；或约10mg/L至约20mg/L的樟脑；或约15mg/L至约18mg/L的樟脑；或约15mg/L至约18mg/L的樟脑；以及
-约1mg/L至约15mg/L的香豆素；或约1mg/L至约7mg/L的香豆素；或约2mg/L至约5mg/L的香豆素；或约2mg/L至约3mg/L的香豆素。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物的pH为约5至约7。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其特征在于，其中所述组合物选自包括口服组合物、药物组合物或饮料组合物的组；或是口服组合物；或是药物组合物；或是饮料组合物。
6.一种通过向受试者施用有效量的根据权利要求1至5中任一项所述的组合物来治疗和/或降低受试者罹患疾患的风险的方法；或其中所述疾患选自由以下组成的组中：神经系统疾患、代谢疾患、自身免疫性疾患、胃肠道疾患、心血管疾患、心理疾患和精神疾患；或神经退行性疾患；或其中所述疾患与选自由以下组成的组中的状况相关：疼痛、肌肉异常、头痛、呼吸困难、抑郁、焦虑、疲劳、睡眠困难和/或吞咽困难；或其中所述神经系统疾患是与氧化应激相关的神经退行性疾患；或其中所述神经系统疾患是癫痫；或所述代谢疾患是糖尿病肾病；或所述疾患减少多巴胺产生。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物在制备用于治疗或降低罹患疾患的风险的药物中的用途；或其中所述疾患选自由以下组成的组中：神经系统疾患、代谢疾患、自身免疫性疾患、胃肠道疾患、心血管疾患、心理疾患和精神疾患；或神经退行性疾患；或其中所述疾患与选自由以下组成的组中的状况相关：疼痛、肌肉异常、头痛、呼吸困难、抑郁、焦虑、疲劳、睡眠困难和/或吞咽困难；或其中所述神经退行性疾患与氧化应激相关；或其中所述组合物促进多巴胺产生；或其中所述神经系统疾患是癫痫；或所述代谢疾患是糖尿病肾病。
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