CN105106301A - 用于治疗与受损的神经传递相关的病症的新颖试剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗与受损的神经传递相关的病症的新颖试剂，涉及牛至提取物及其挥发性组分用于治疗动物(包括人)中与受损的神经传递相关的病症的用途，还涉及含有此类提取物或其挥发性组分的膳食补充剂、食品和饲料或药物组合物。

Description

用于治疗与受损的神经传递相关的病症的新颖试剂
本申请是申请日为2007年8月9日，申请号为200780029502.5，发明名称为“用于治疗与受损的神经传递相关的病症的新颖试剂”的发明专利申请的分案申请。
本发明涉及牛至(oregano)提取物和/或牛至提取物的挥发性组分作为用于治疗与受损的，即降低的神经传递相关的病症的试剂的用途。此外，本发明还涉及含有此类牛至提取物和/或其挥发性组分的膳食和药物组合物。
根据本发明业已发现，此类提取物是5-羟色胺(serotonin)再摄取(reuptake)的抑制剂、去甲肾上腺素再摄取的抑制剂以及多巴胺再摄取的抑制剂。因此，它们可呈现双重摄取抑制剂和三重摄取抑制剂的药物的作用。因此，这些提取物及其挥发物对治疗情绪性病症(包括抑郁和焦虑)特别有效，并且可用于调控人的生物节律。它们还具有多种兽医用途，可被用于预防或治疗压力(stress)造成的行为或生理后果。
WO95/05838公开了源自丁香、肉豆蔻、胡椒、百里香、红辣椒(paprika)、牛至、马郁兰(marjoram)、罗勒和法国龙蒿或其组成成分(例如，来自百里香油的百里香酚和芳樟醇、崖柏酮、莰烯、香芹酚)的植物挥发性油用于抗击外周神经系统中有害改变(例如，组织的形态、结构和数量)的用途。但这些物质用于影响脑中生物化学过程的用途没有被教导。
WO01/45780公开了光疗法，任选地，与芳香疗法组合的用途，其中，牛至属植物(origanum)是可能的成分之一，用于治疗与神经过敏组合的睡眠紊乱。因此，该组合是通过嗅闻方式施用的。
发明领域
本发明涉及牛至提取物和/或其挥发性组分用于制造下述组合物的用途，所述组合物用于治疗和预防与受损的或降低的神经传递相关的病症。因此，在一个方面，本发明涉及包含至少一种牛至提取物或其挥发性组分之一的膳食、药物或兽用组合物，所述组合物用于治疗与受损的或降低的神经传递相关的病症。
已经吃惊地发现，本发明的牛至提取物及其挥发性组分作为5-羟色胺再摄取抑制剂发挥作用，由此延长5-羟色胺可用于神经传递的时间。这导致产生情绪平衡和压力减轻的作用。此外，本发明的牛至提取物及其挥发性组分还可作为去甲肾上腺素再摄取抑制剂、多巴胺再摄取抑制剂和/或5-羟色胺、去甲肾上腺素和/或多巴胺的双重再摄取抑制剂，或5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺的三重再摄取抑制剂。因此，它们特别适用于治疗受5-羟色胺或去甲肾上腺素神经传递或其组合介导的抑郁、焦虑或其组合。它们还可用于治疗其它疾病，例如，泌尿生殖疾病(用于治疗压力性和急迫性尿失禁)以及与抑郁症相关的神经性疼痛或者传统上已用摄取抑制剂型药物来治疗的其它病况。
主要的神经递质是5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、谷氨酸盐、γ-氨基丁酸。与情绪相关病症特别相关的神经递质是5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺。神经传递的增加是这样实现的：通过经由对再摄取进前突触神经端的抑制，增加突触间隙中神经递质的浓度，由此使得可用于增加或延长的神经传递，或者通过抑制降解性酶(例如一元胺氧化酶A和B)来阻止神经递质的分解代谢。
术语“受损的神经传递”和“降低的神经传递”在本申请全文中可互换使用。它们以本领域技术人员公知的含义用于本申请，它们涉及神经传递的反常状态，这可能在神经递质生物合成、加工、贮藏、释放、再摄取和受体结合的水平上发生。受损的神经传递，特别是神经传递的降低，可能在动物(包括人)中作为行为、感情、情绪和思想过程方面的失调(disturbance)而呈现，例如，在抑郁症的多种类型之一中呈现。
术语“牛至提取物和/或其挥发性组分”不仅包含可提取的化合物的完全混合物，其还包含单独或以任何相互组合存在的植物的仅挥发性组分。根据本发明的牛至提取物的最重要挥发性组分是：香芹酚、百里香酚、百里醌和百里氢醌。牛至提取物的其它挥发性组分的例子是：4-叔丁基苯酚；2，3-二异丙基-5-甲基苯酚；2，4-二异丙基-3-甲基苯酚；2，4-二异丙基-5-甲基苯酚；2，5-二异丙基-3-甲基苯酚；2，5-二异丙基-4-甲基苯酚；2，6-二异丙基-3-甲基苯酚和对薄荷-3-烯-1-醇(p-ment-3-en-1-ol)。本发明的“牛至提取物”的表达并不包括从牛至物种的新鲜或干燥叶片或任何其它部分制得的茶或热水提取物，因为茶仅含痕量的挥发物。
但是，通过蒸汽蒸溜获得的提取物在本发明的范围内。此类提取物通常含有不易被降解的挥发性化合物。蒸溜得到的油基本不含百里醌和其它挥发物，因为它们在蒸汽蒸溜期间降解地更为迅速。但是，它们可含有高含量的香芹酚。SFCO2提取物因其稳定性(在密封容器中可多至5年)而尤其优选。
“动物”包括人，并且包括哺乳动物、鱼和鸟。优选的是：人、宠物和伴侣动物、农场动物和用于皮毛工业的动物。
“农场动物”包括：鱼(例如鲑鱼和鳟鱼)，水产动物(例如虾)，猪，马，反刍动物(牛、绵羊、山羊)和禽类(例如，鹅、鸡、肉鸡、产蛋鸡、鹌鹑、鸭和火鸡)。优选的是禽类、牛、绵羊、山羊和猪。
“宠物”或“伴侣动物”包括狗、猫、鸟、鱼缸鱼类、豚鼠、(长耳大野)兔、野兔和雪貂。狗和猫是优选的。
“用于皮毛工业的动物”包括水貂、狐狸和野兔。
“膳食组合物”包括任何类型的营养产品，例如(强化)食品/饲料和饮料，其还包括临床营养产品以及膳食补充剂。
“强化”表示在食品/饲料或饮料的制造期间添加了至少一种牛至提取物或其一种或多种挥发性组分。
在人中，与受损或降低的神经传递相关的病症以及由此被本发明的药剂治疗或预防的那些病症包括：抑郁、焦虑、易怒、忧愁/不满、悲伤、烦躁不安、强制-强迫行为、失眠以及生物节律异常(失调的昼夜节律)。
本发明的药剂因此可被归为情绪平衡剂、情绪/活力改善剂、压力减轻剂、焦虑降低剂、紧张降低剂、弛缓剂、睡眠改善剂以及生物节律复常剂。
已证明，作为神经递质调控剂的大量药物组合物在多种情绪相关病症中有帮助。已发现，本发明的提取物采用相同或相似的生物化学途径工作，因此可推断出，它们可作为摄取抑制剂用于相似的病况。
增加脑中神经递质水平以及由此增加其传递的化合物因此可展示出抗抑郁性质以及对多种其它精神病症的有益作用(Neurotransmitters，Drugs andBrainfundtion，R.A.Webster(ed)，JohnWiley&Sons，NewYork，2001，p.187-211，289-452，477-498)。
用于治疗与受损的神经传递相关的病症的药剂包括抗抑郁剂、情绪改善剂、压力减轻剂、病况改善剂、焦虑降低剂和强制-强迫行为降低剂。它们均可改善、增强和支持生理神经传递，尤其是在中枢神经系统中，因此可以缓和精神障碍。
三环类抗抑郁化合物(TCAs)，例如，丙咪嗪、阿密曲替林和氯米帕明(clomipramine)能抑制5-羟色胺、去甲肾上腺素和/或多巴胺的再摄取。它们被广泛认为是属于可获得的最有效的抗抑郁剂，但是它们具有很多缺点，因为它们还会与大量的脑受体发生相互作用，例如，与类胆碱受体发生相互作用。最重要地，TCAs过度服用时经常显示急性心脏毒性，从而它们是有风险的。
另一类抗抑郁药是所谓的SSRIs(选择性5-羟色胺再摄取抑制剂)，其包括氟西汀(fluoxetine)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、西酞普兰(citalopram)和氟伏沙明(fluvoxamine)，它们能封闭5-羟色胺转运蛋白(SERT)——高亲和性的氯化钠依赖性神经递质转运蛋白，其通过再摄取5-羟色胺来终止血清素激活的神经传递。已经证明，它们在对抑郁和焦虑的治疗中有效，并且通常比TCAs更好地被耐受。典型地，这些药剂以低剂量开始，可被增加直到它们达到治疗水平。常见副作用是恶心。其它可能的副作用包括食欲减少、口干、出汗、感染、便秘、呵欠、震颤、嗜睡和性机能障碍。
此外，全身性评估和有安慰剂对照的随机临床试验(RCTs)标明，一些SSRIs(依地普仑(escitalopram)、帕罗西汀和舍曲林)、SNRI文拉法辛(venlafaxine)、一些苯并氮杂环庚三烯类(阿普唑仑和地西泮)、三环类抗抑郁剂丙咪嗪和5-HT1A部分激动剂丁螺环酮(buspirone)都在急性治疗中有用。通常，治疗的效果经常较为缓和，当治疗期停止症状就会复发。因此，用比SSRIs具有更少副作用并且能够长期使用的化合物进行连续的长期治疗或预防可能比药物治疗更为有利。这可通过向需要的人补充膳食补充剂形式的牛至提取物或其挥发性组分来实现。
因此，人们仍需要治疗与受损的神经传递相关的病症、并且不显示出已知抗抑郁剂的负面副作用的化合物。很多患者对较少或没有与使用已知药物相关的副作用的替代性疗法感兴趣。严重的抑郁是长期持续的复发性疾病，对其的诊断通常较差。此外，很多患者遭受温和或中等严重程度的抑郁。因此，人们对于开发可用于治疗或在风险人群中预防精神疾病/病症(例如抑郁)发展以及用于稳定情绪的化合物以及药物和/或膳食组合物的兴趣日益增加。
此外，能更广泛地通过抑制单胺氧化酶(MAOs)A和B来抑制神经递质的分解代谢的化合物，所谓的MAO抑制剂(MAOIs)显示出抗抑郁作用。MAOs能催化含氨基的神经递质(例如5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺)的氧化。
此外，神经传递的调节剂在精神和认知功能上施加多效作用。除了抑郁之外，下文中列出了其它人类病况的例子。
广泛性焦虑症(GAD)和其它焦虑症
公知受损的神经传递，例如，低神经递质水平与多种精神疾病和病况(例如抑郁和广泛性焦虑症(GAD))相关。患者通常遭受广泛性焦虑综合征或广泛性焦虑症(作为抑郁的共存疾病或者其本身)。GAD是高流行的焦虑病况，其是基础医疗中的慢性病(患者中的～10％)(Wittchenetal，2005Eur.Neuropsychopharm.15：357-376)。患者向其基础医疗医师呈现多种生理症状。GAD特征在于慢性紧张以及焦虑性的烦恼和紧张(＞6个月)，这是无力并且无法控制的，其伴随有特征性的过度警觉综合征(包括坐立不安、肌肉紧张和睡眠问题)。如果未受治疗的话，GAD会成为慢性的、起伏性的过程，并且趋向于随着年龄变得更为严重。GAD患者遭受亚综合征性的抑郁。GAD患者可被分类为具有最高的总体的所有焦虑症和抑郁症的直接和间接健康经济负担的高度利用者。尽管GAD发生率高，但是少有病患得以诊断、处方给药，或者获得精神病治疗安排；需要协助患者认识和监测的简单诊断工具。不管特定的诊断，医师需要有效的GAD症状治疗。SSRIs，例如帕罗西汀对GAD治疗有效(Stocchietal.，2003JClinPsychiatry63(3)：250)。
FDA已经批准了多种SSRIs用于治疗焦虑症：
氟西汀-OCD、PD
舍曲林-OCD、PD、PTSD、SAD
帕罗西汀-OCD、PD、SAD、GAD、PTSD
依地普仑-GAD
氟伏沙明-OCD
(OCD：强制-强迫症；PD：恐惧症；PTSD：创伤后压力症；SAD：社交焦虑症，GAD：广泛性焦虑症)
攻击行为
如用PET表明的，病理性冲动性攻击症(pathologicalimpulsiveaggressivity)可能与前扣带回皮层(anteriorcingulatecortex)中血清素激活的神经兴奋过程较低相关，其中在该脑区域中[11C]McN5652结合显示为显著降低(Frankleetal.2005Am.J.Psych，162：915-923)。在这个方面，还必须注意，5-羟色胺障碍已经与冲动和暴力犯罪行为、酗酒和自杀企图相关联，以及在针对攻击行为被教化的儿童中有所报导。
在实验室状况下，色氨酸的膳食缺乏已显示会导致攻击应答的增加，而色氨酸的增加导致攻击应答的减少。因此，根据推测，减少的5-羟色胺与攻击增加相关(Marshetal.2002，Neuropsychopharm26：660-671)。
注意力缺陷多动障碍(ADHD)
影响一种或多种单胺再摄取的大量抗抑郁剂也能有效治疗ADHD，它们是通常所用的兴奋剂治疗的良好替代：(1)三环类抗抑郁剂(TCAs)，例如丙咪嗪、去甲丙咪嗪和阿密曲替林，其作用机制包括阻断去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取，以及对β-肾上腺素受体进行负调；(2)双重再摄取抑制剂，例如安非他酮(多巴胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂)和文拉法辛(SNRI)；(3)单再摄取抑制剂，例如，托莫西汀(atomoxetine和tomoxetine)(阻断前额皮质突触前去甲肾上腺素转运蛋白)(Greydanus2005.Ind.J.Ped.，72：953-960；Chouinard2005J.Psych.&Neuro.，31(3)：168-176)。
昼夜节律失调
情绪病症和工作压力可能导致昼夜节律(所谓的生物节律)失调。这些病况通常是慢性且持续的。此外，远距飞行(飞行时差)以及倒班工作(shift-work)导致的昼夜节律失控可导致相似的症状和痛苦。因此，用膳食补充剂进行治疗，以维持正常的昼夜节律(动物或人习惯的那样)和/或以减轻和预防与失调的昼夜节律相关的症状(例如认知功能和记忆力受损以及精神和生理上的疲劳)能够改善总体生活质量以及有益于需要其的人的生机精力。
睡眠障碍、失眠和慢性疲劳综合征
睡眠和抑郁紧密相关。睡眠EEG异常常见于抑郁，并且失眠可导致抑郁。睡眠改变会影响抑郁涉及的其它生物节律(Vogeletal.1990NeurosciBiobehavrev14：49-63；McCarley1982.AmJPsych.139：565-570)。抗抑郁剂可增加睡眠持久度，降低快速眼运动(REM)睡眠以及延长短波(SWS)睡眠(Sraneretal2006inClinicalPharmacologyofSleep.S.R.Pandi-Perumaletal(eds.)Basel，，pp103-124)。
TCAs通常用于治疗慢性疲劳综合征。TCAs被认为能促进第4阶段的、无快速眼运动的睡眠(Craig，etal2002Am.Fam.Physician，65：1083-1090)。
强制-强迫症(OCD)
5-HT2受体的增强的神经传递可能与SSRIs在OCD中的治疗作用有所关联；眼窝前额皮质、尾核的头以及丘脑之间的神经元环中的活动过度可被SSRIs削弱，这是由于在眼窝前额皮质中抑制性的5-HT2受体的活化有所增加(Blieretal2001J.Psych&Neuro.26(1)：37-43)。SSRIs，例如齐美定(zimeldine)、氟西汀和舍曲林，已显示在OCD的治疗中有效(Chouinard，2005J.Psych&Neuro.31(3)：168-176)。
疼痛
具有不同作用机制的抗抑郁剂还可有效治疗疼痛。例如，阿密替林和米安色林是有效的5-HT2拮抗剂，它们被用于控制慢性疼痛(Blier，etal2001.J.Psych&Neuro26(1)：37-43)。去甲肾上腺素/5-羟色胺/多巴胺再摄取抑制剂度洛西汀能有效治疗糖尿病性外周神经炎相关的神经性疼痛(Chouinard，2005J.Psych&Neuro.31(3)：168-176)。这种类型的疼痛与炎症相关的有所不同。根据本发明，使用不同于减少炎症的机制来降低疼痛。
因此，本发明涉及治疗与受损的神经传递相关的病症的方法，所述方法包括向需要其的动物(包括人)施用有效量的牛至提取物或其一种或多种挥发性组分。
作为抗抑郁剂，牛至提取物及其挥发性组分以及含有它们的组合物/药剂因此是治疗精神、行为和感情/情感、神经官能性、神经退行性、饮食和压力相关病症(例如，单相抑郁、双相抑郁、急性抑郁、慢性抑郁、亚慢性抑郁、精神抑郁(dysthymia)、产后抑郁、经前烦躁不安/综合征(PMS)、更年期抑郁综合征、攻击行为、注意力缺陷多动障碍(ADS)、社交焦虑症、季节情感症、焦虑/广泛性焦虑症(GAD)、纤维肌痛综合征、慢性疲劳、睡眠障碍(失眠)、创伤后压力症、恐惧症、强制强迫症、多动腿综合征、神经过敏、偏头痛/原发性头痛和一般性疼痛、呕吐、易饥症、神经性食欲缺乏、暴饮暴食症、肠胃障碍、心身耗竭综合征、易怒和疲倦)的药剂。
作为抗抑郁剂，牛至提取物及其挥发性组分以及含有它们的组合物/药剂还可用于制造下述组合物，所述组合物用于原发和继发性预防和/或治疗神经认知受损。此外，它们还可有效治疗作为慢性疾病共存病症发生的抑郁症状或与失调的神经传递相关的其它症状，所述慢性疾病例如是心血管疾病、中风、癌症、Alzheimer’s症和Parkinson’s症。根据本发明，牛至提取物及其挥发性组分以及含有它们的组合物/药剂部不用于治疗心血管疾病、中风、癌症、Alzheimer’s症和Parkinson’s症本身，但是用于治疗这些疾病引起的抑郁。
牛至提取物或其挥发性组分可用于制造下述药剂，所述药剂用于治疗与受损的神经传递相关的病症。它们还可用于制造下述组合物，所述组合物用作情绪平衡剂、情绪/活力改善剂、压力减轻剂、病况改善剂、焦虑降低剂、紧张降低剂、悲伤降低剂、忧愁/不满降低剂、易怒降低剂、烦躁不安降低剂、强制-强迫行为降低剂、弛缓剂、睡眠改善剂和/或失眠缓和剂。
“情绪改善剂”、“活力改善剂”或“情绪良好促进剂”表示，受到其治疗的人的情绪或活力得以增强，使得其自我评判提高和/或负面的思想和/或负面的紧张、悲伤、忧愁/不满和易怒以及烦躁不安有所降低。其还表示，情感得以平衡和/或一般性的(尤其是精神方面的)良好状态和活力得以改善或保持，情绪剧变的风险减小，积极情绪得以留存，人生感觉精力充沛、积极向上。
“紧张降低剂、悲伤降低剂、忧愁/不满降低剂、易怒降低剂、烦躁不安降低剂”表示(慢性)紧张和烦恼被降低或缓和。高度警觉综合征，包括坐立不安和肌肉紧张，也被降低或减轻。社交和其它恐惧症也被至少部分解决。一般而言，社交环境会被感觉为较少威胁性。人情感上得以放松，舒适地经历、享受其它人的陪伴和接触。一般而言，人感觉到能精力充沛、积极向上地处理日常任务。
“弛缓剂”通过完全或部分校正人的昼夜节律(生物节律)(由于飞行时差或倒班工作而失调)来发挥作用。弛缓剂能至少部分预防与此类失调相关的症状或使得症状消失，所述症状即：受损的认知功能和记忆力、精神和生理疲劳，以及改善总体生活质量和生机精力。
本发明的另一实施方式涉及牛至提取物或其挥发性组分的用途以及含有它们的组合物作为“病状改善剂”的用途，即，在疾病或健康个体中，作为降低易怒和疲倦的手段，以降低、预防或缓和生理和精神疲劳，有利于未失调的睡眠(即，用于抵抗失眠和睡眠障碍以及用于改善睡眠)，以及以在更一般性的方面增加能量，尤其是增加脑能量产生。此外，此类“病况改善剂”将被用于一般性的认知改善，尤其是用于保持或改善注意力和专心力、记忆力和记忆容量、学习能力、语言加工、问题解决和智力功能；用于改善短期记忆力；用于增加精神敏捷性(alertness)；用于增加精力集中的能力和精神锐度，用于增强精神警觉性；用于降低精神疲劳；用于支持认知健康，用于保持平衡的认知功能，用于调控饥饿和饱腹感以及用于调控运动活跃性。
因此，本发明的一个优选方面涉及牛至提取物及其挥发性组分作为情绪平衡剂和/或压力减轻剂的用途。
在本发明的另一优选实施方式中，牛至提取物或其挥发性组分用于保持人的昼夜节律，用于缓和和/或用于预防人中与失调的昼夜节律相关的症状。因此，情绪得以稳定，情感平衡得以达到能应付日常生活压力以及保持生理和心理表面的程度。此外，与失调的昼夜节律相关的症状，例如认知功能和记忆力的受损以及精神和生理疲劳，得以缓和/或被预防，使得总体生活质量改善。这些人还从生机精力的保持得益。此外，远距飞行(飞行时差)以及倒班工作诱导的昼夜节律失控以及与其相关的症状得以缓和和/或被预防。
本发明的另一优选方面涉及牛至提取物或其挥发性组分用于制造用作为抗抑郁剂的组合物的用途。
在本发明的上下文中，“治疗”还包括共同治疗和预防。“预防”可以是对初次发作的预防(原发性预防)和复发的预防(继发性预防)。预防还表示遭受受损神经传递或者遭受不平衡的情绪或压力的风险被降低。术语“预防”尤其包括某些症状(尤其是与失调的昼夜节律相关的)发展的发生率和风险降低。
在另一实施方式中，有效剂量的牛至提取物或其挥发性组分尤其可用于保持精神的良好状态，用于保持平衡的认知功能，用于帮助留存积极情绪，放松以及用于支持认知健康。
本发明的提取物或其挥发性组分能改善、增强和支持生理神经传递，尤其是在中枢神经系统中，因此可缓和精神障碍。
本发明的还一方面是预防或治疗人中与受损的神经传递相关的病证的方法，这通过将人中香芹酚的血浆水平增加至至少10ng/ml来实现，优选地，将人中香芹酚的血浆水平增加至10ng/ml至51000ng/ml的范围内。血浆水平可按照实施例所述来测量。
兽医用途
本发明的另一方面是牛至提取物和/或其挥发性组分的兽医用途。动物可展示出对压力状态的不良行为和/或生理反应。例如，在大规模生产环境中养殖的动物，或被转运的动物可能肉或奶的数量或质量有所下降。受到压力的禽类可能掉毛、降低产蛋以及自相残杀。很多动物可能变得有侵略性或显示出强制-强迫行为。本发明的提取物和挥发物可通过作用于神经递质来减轻动物中这些不想要的行为以及生理。
在本发明的一种优选的实施方式中，牛至提取物或其挥发性组分在农场动物中施用，以在大规模生产禽畜饲养中、转移到屠宰场期间预防压力，和/或在转移到屠宰场期间预防所述农场动物的肉质损失。
在本发明的另一优选的实施方式中，牛至提取物或其挥发性组分被施用给宠物或伴侣动物，用于降低压力状况下展现的压力、紧张和攻击性以及强迫行为，所述压力状况例如，主人的分离、改变或丢失，假日分离以及饲养在所谓的“动物酒店”、饲养在动物保护所或庇护所期间。
尤其地，宠物动物和农场动物可能处于需要增强的或改善的神经传递的状况下。此类状况例如发生于捕获或转移之后或圈养时，当动物发展出类似的病症或者哀伤或有攻击性时，或展示出刻板行为，或焦虑、紧张、悲伤、忧愁/不满以及易怒、烦躁不安和强制-强迫行为时。
因此，牛至提取物或其挥发性组分以及上文给出的优选方式通常可用作为动物(包括人)的抗抑郁剂，优选用于人和其它哺乳动物，特别是宠物动物和农场动物。
本发明的另一实施方式是预防农场动物在大规模生产禽畜饲养中、转移到屠宰场期间的压力，和/或用于预防所述农场动物在转移到屠宰场期间的肉质损失，所述方法包括向需要其的农场动物施用有效剂量的牛至提取物或其一种或多种挥发性组分。农场动物优选是禽类、牛、绵羊、山羊和猪。
在本发明的另一优选的实施方式中，牛至提取物或其挥发性组分被施用给禽类，以预防掉毛和自相残杀(这导致例如肉质和产蛋损失)。因此，本发明的另一方面是预防禽类中由于转移压力导致的产蛋损失、掉毛和自相残杀以及肉质损失的方法，所述方法包括向需要其的禽类施用有效剂量的牛至提取物或其一种或多种挥发性组分。
本发明的另一方面是预防和/或缓和水产动物中压力的方法，所述方法包括向需要其的动物施用有效剂量的牛至提取物或其一种或多种挥发性组分的步骤，其中，所述动物是鱼或虾。
本发明的还一方面是降低宠物动物在压力状况下的压力、紧张、攻击性和/或强迫行为的方法，所述压力状况例如，主人的分离、改变或丢失，假日分离以及饲养在所谓的“动物酒店”、饲养在动物保护站期间以及密集饲养和繁育的其它状况下，所述方法包括向需要其的宠物动物施用有效剂量的牛至提取物或其一种或多种挥发性组分的步骤，尤其是向需要其的猫和狗施用。
本发明的又一个方面是预防和/或降低与用于皮毛工业的动物(优选是水貂、狐狸和/或野兔)中压力状况相关的症状的方法。
对动物而言，牛至提取物或其挥发性组分优选作为强化饲料或强化饮料(例如，在饮用水之外)施用。
牛至提取物及其挥发性组分
牛至提取物可以是来自属于Origanum属(例如Origanumvulgare)和Thymus属(例如Thymusvulgaris)的植物(完整的植物或其一部分)的任何来源的，其以可提取物化合物(尤其是挥发性化合物)的浓缩物形式存在。来自Origanum属的包括在术语“牛至”范围内的植物的其它例子是O.majorana、O.dictamus、O.creticum、O.xmajoricum、O.aureum、O.compactus、O.syriaca、O.tytthantum、O.heracleoticum、O.smyrnaeum和O.virens。来自Thymus属的包括在术语“牛至”范围内的植物的其它例子是T.herbus-barona、T.citriodorus、T.mastichiana、T.pulegioides、T.serpyllum、T.pallasianus和T.praecox。浓缩物仍可含有用于提取的溶剂，不含它们或者可被转移至特定的载体材料。可按照本领域公知得方法来获得提取物，例如，(a)通过用甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二乙醚、正己烷、二氯甲烷等溶剂或用超临界流体(例如二氧化碳(纯的或与其它溶剂例如醇混合)或氧化二氮)来提取，(b)水蒸馏用于获得精油或(c)用热的气体，例如氮气，来进行提取/蒸馏。
优选地，使用通过用超临界二氧化碳进行提取获得的牛至提取物。此类提取物具有下述优点：它们不含任何有机溶剂、没有蛋白质并且没有重金属。如果需要的话，用超临界二氧化碳进行的提取物之后进行第二个超临界流体CO2提取步骤，以除去蜡以及选择性富集挥发物。
牛至提取物或其挥发性组分可以是天然的或合成的或混合(即，部分天然、部分合成)来源的，即，它们可以分别是通过对植物的提取和分级分离获得的、通过化学合成的，如果需要的话，以任何想要的量混合起来。可按照任何想要的纯度和浓度来制备和使用它们，例如，作为含有浓度低至例如10％(w/w)或更低，或者高至接近100％(w/w)的它们的溶液来制备和使用。
优选的是含有高比例的、至少一种其挥发性组分的牛至提取物。更优选的是含有上文所述的至少70重量％挥发性组分(基于提取物总重)的牛至提取物。可用至少一种特定的其挥发性组分来强化完全天然的牛至提取物。
在本发明的上下文中，优选的牛至提取物是这些，其中：
牛至提取物包含至少30重量％的香芹酚，
牛至提取物包含至少50重量％的香芹酚，更优选地，其中，牛至提取物包含至少60重量％的香芹酚，最优选地，其中，牛至提取物包含至少65重量％的香芹酚，上述百分比基于牛至提取物的重量而言。
还优选的是包含范围在0至30重量％之间的百里醌的牛至提取物，优选地，其中，牛至提取物包含至少1重量％的百里醌，更优选地，其中，牛至提取物包含至少2重量％的百里醌，进一步更优选地，其中，牛至提取物包含至少5重量％的百里醌，最优选地，其中，牛至提取物包含范围在5至30重量％之间的百里醌，上述百分比基于牛至提取物的重量而言。
其它优选的牛至提取物是这样的，其中，牛至提取物包含至少50重量％的香芹酚和0至25重量％的百里醌，优选地，其中，牛至提取物包含至少50重量％的香芹酚和至少1重量％的百里醌；更优选地，其中，牛至提取物包含至少55重量％的香芹酚和至少2重量％的百里醌；进一步优选地，其中，牛至提取物包含至少60重量％的香芹酚和至少5重量％的百里醌；最优选地，其中，牛至提取物包含至少65重量％的香芹酚和范围在5至25重量％之间的百里醌；上述百分比基于牛至提取物的重量而言。
还优选的是其中使用单挥发性组分或其混合物的方法，在此，所述挥发性组分选自香芹酚、百里醌、对伞花烃、百里氢醌、柠檬烯、芳樟醇、莰醇、4-萜品醇、百里酚和石竹烯构成的组。优选地，挥发性组分选自香芹酚、百里醌和对伞花烃构成的组，更优选地，其中，挥发性组分是香芹酚和/或百里醌，最优选地，挥发性组分是香芹酚。
进一步更优选是不含：亲水性提取物，基本量的下述组成成分之一：迷迭香酸、丁子香酚、丁子香酚盐、丁子香酚异构体、酵母细胞壁或1-胡椒碱(1-piperoylpiperidine)的牛至提取物。本文中使用的“基本量”指任何这些成分的总量(如果存在的话)。其优选低于0.5重量％，更优选低于0.2重量％，进一步更优选低于0.1重量％(基于所述牛至提取物或牛至材料或挥发性组分的总重而言)。
此外，植物提取物的某些组合在本发明中也不是优选的，例如牛至提取物和：Agaricusblazei、荨麻、朝鲜蓟、Crataegus、Leonurus、蓍(commonyarrow)、槲寄生、Crataeg、Herbaviolatricolor、Scutellariaebaicalensis、姜黄、黄连、小檗的组合。
本发明的组合物优选是用于动物(包括人)的营养组合物的形式(例如强化食品、强化饲料或强化饮料)的，或者是强化液体食品/饲料形式的。
根据本发明的膳食和药物组合物可以是适于施用给动物机体(包括人体)的任何盖仑剂形式，尤其是传统用于口服的任何形式，例如固体形式，如食品或饲料(的添加剂/补充剂)、食品或饲料预混合料、强化食品或饲料、片剂、丸剂、颗粒、糖衣丸、胶囊和泡腾制剂(如粉末和片剂)，或者是液体形式的，如溶液、乳液或悬浮液，例如饮料、糊状物或油状悬浮液。糊状物可被包裹在硬壳或软壳胶囊中，其中胶囊包含具有例如(鱼、猪、禽类、牛)的明胶、植物蛋白或木质素磺酸盐的基质。其它应用形式的例子是经皮、非肠道或可注射的施用。膳食和药物组合物可以是受控(延迟)释放的制剂形式。本发明的组合物不是鼻施用的。
根据本发明的膳食组合物还可含有保护性胶体(例如，胶质(gum)、蛋白、改性淀粉)、粘合剂、膜形成剂、包裹剂/材料、壁/壳材料、基质化合物、包覆物、乳化剂、表面活性剂、增溶剂(油、脂肪、蜡、卵磷脂等)、吸附剂、载体、填料、共化合物(co-compounds)、分散剂、润湿剂、加工助剂(溶剂)、流动剂、味道遮蔽剂、增重剂、胶凝剂(jellyfyingagents)、凝胶形成剂、抗氧化剂和抗微生物剂。
食品的例子是谷物条、乳制品(例如酸奶)和烘焙产品，例如蛋糕和饼干。经强化食品的例子是谷物条和烘焙产品，例如面包、面包卷、硬面包圈、蛋糕和饼干。膳食补充剂的例子是片剂、丸剂、颗粒、糖衣丸、胶囊和泡腾制剂，无酒精饮品的形式(例如软饮、果汁、柠檬水(lemonade)、水类饮品、茶和基于奶的饮品)，液体食品的形式，例如汤和乳制品(牛奶什锦早餐(muesli))。
饮料包括无酒精和酒精饮品以及待加入饮用水的液体制剂以及液体食品。无酒精饮品例如是软饮、运动饮料、果汁、蔬菜汁(例如番茄汁)、柠檬水、茶和基于乳的饮品。液体食品是例如汤和乳制品(例如，牛奶什锦早餐饮品)。
除了至少一种牛至提取物或其挥发性组分之外，根据本发明的药物组合物还可含有传统的药物添加剂和佐剂、赋形剂或稀释剂，这包括但不限于：水、任何来源的明胶、植物胶质、木质素磺酸盐、云母、糖、淀粉、阿拉伯胶、植物油、聚亚烷基二醇、增香剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂、润滑剂、着色剂、润湿剂、填料等。载体材料可以是适于口服/非肠道/可注射施用的有机或无机的惰性载体材料。
对于人来说，用于本发明的目的的牛至提取物或其挥发性组分的合适每日剂量可以在每天每kg体重0.001mg至每kg体重大约100mg的范围内。更优选的是每kg体重大约0.01至大约10mg的每日剂量，尤其优选的是每kg体重大约0.05至5.0mg的每日剂量。
在用于人的固体剂量单位制剂中，牛至提取物或其挥发性组分适合以每剂量单位大约0.1mg至大约1000mg的量存在，优选地，大约1mg至大约500mg。为减轻与上文提到的状况相关的症状，牛至提取物或其任何挥发性组分每天与餐食一起服用1次或2次，持续至少一周，可以多至6-12个月。为预防与本文提到的状况相关的症状的发生，以及为了保持通常放松的状态，基于常规的消耗是合适的。
在用于人的膳食组合物，尤其是食品和饮料中，牛至提取物或其挥发性组分适合以基于食品或饮料的总重而言大约0.0001重量％(1mg/kg)至大约5重量％(50g/kg)的量存在，优选地，大约0.001％(10mg/kg)至大约1重量％(10g/kg)，更优选地，大约0.01重量％(100mg/kg)至大约0.5重量％(5g/kg)。为减轻与上文定义的状况相关的症状，食品产品每天吃一次或两次持续至少一至三周，或者基于常规，即，每天至少一次。
在本发明的一种优选的实施方式中，在食品和饮品中，牛至提取物或其挥发性组分的量是每份10至30mg，即，每kg食品或饮品120mg。食品产品每天吃一次或两次持续一至三周，或者优选地，基于每天至少一次的常规来吃。
对于除开人之外的动物而言，就本发明的目的而言，牛至提取物或其挥发性组分的合适每日剂量在每天每kg体重0.001mg至每kg体重大约1000mg的范围内。更优选的是每kg体重大约0.1mg至大约500mg的每日剂量，尤其优选的是每kg体重大约1mg至大约100mg的每日剂量。为预防和降低与压力状况(例如大规模生产畜禽饲养和皮毛工业饲养或水产培育)相关的症状，在动物的整个生命周期上都给予含有牛至提取物或其挥发性组分的产品，直到屠宰场为止。尤其在农场动物(例如禽类、牛、绵羊、山羊和猪，尤其是牛和猪)被转移到屠宰场的情况下，它们应当被施用大约3至800mg/kg体重的提取物和/或挥发物，优选地，在转移期间施用，更优选地，在转移前至少3天和转移期间施用。
对于宠物而言，在压力状况例如在动物保护农场或宠物商店中，产品应当给予至少1-3周，或者在整个饲养期间给予。在短期压力的状况下，例如假日分离，在动物“假日酒店”中饲养，在兽医诊所就诊或停留时，产品可以在压力事件前至少3天(优选7天)给予。
下面将通过下述非限制性实施例来阐述本发明。
实施例
实施例1：两种O.vulgare提取物的制备
在下面的实施例中，“-se”代表苯酚型的牛至提取物1，“-to”代表萜品醇型的牛至提取物2，它们都从Flavex，Germany获得。
将O.vulgare的经干燥叶子磨碎，用超临界二氧化碳来提取。
提取的参数如下所述：温度为45℃；
工作压力：300bar(-to)或100bar(-se)；每1kg植物材料需要17kg(-to)和15kg(-se)的二氧化碳；通过在30℃下降低压力至60bar来在分离器中获得提取物。
25kg(-to)或50kg(-se)的植物材料分别产生了1kg的提取物。
提取物1具有下述组成(通过气相色谱分析)
精油总量为83％(剩下的部分是植物蜡)
挥发性组分：萜品烯0.2％，伞花烃2.6％，4-萜品醇1.5％，百里醌23％，百里酚0.3％，香芹醇62％，石竹烯(caryophyllenel)1.5％。
提取物2(RV141-23)含有80-90％的精油，其中有高含量的萜品醇，包括：反式β萜品醇35-50％，顺式β萜品醇5-10％，4-萜品醇8-12％以及相对少量的苯酚类，包括百里酚5-12％，香芹酚＜1％，这都基于精油的总含量。
实施例2：牛至提取物3的制备
用体积比为9∶1的甲基叔丁基醚和甲醇的溶剂混合物来提取Origanumvulgare叶子。
实施例3：牛至提取物4Flavex.的提取和组成
按照实施例1的提取物1，来准备牛至叶子。由于不同的收获批次，组成略不同于提取物1。
精油的总含量为89.5％(其余部分是植物蜡)
挥发物组分：伞花烃7.8％，4-萜品醇1.2％，百里醌12.1％，百里酚0.22％，香芹酚68.5％，石竹烯1.6％，柠檬烯0.1％，芳樟醇0.77％，莰醇2.6％。
实施例4：牛至提取物的详细组成
通过对牛至的叶子进行蒸汽蒸溜来制备提取物。
组成如下所述：
GC/MS分析方法
GC/MS GC/MS GC/MS
香芹酚 百里醌 百里酚
w/w W/W w/w
提取物5(Oregano Dragon Spice) 61.6 - 9.0
提取物6(Yafa草/Morocco) 30.7 - 21.6
提取物7(Aysun/Derial Turkey) 64.9 - 0.3
实施例5：牛至提取物对5-羟色胺摄取的抑制
从R.Blakely，VanderbiltUniversity，USA获得稳定表达人5-羟色胺再摄取转运蛋白(hSERT)的HEK-293细胞。在含有10％胎牛血清、青霉素、链霉素、L-谷氨酰胺和抗生素G418的Dulbecco’s经改良Eagle’s培养基(购自Bioconcept，Allschwil，Switzerland)中对细胞进行常规培养，通过胰蛋白酶化进行传代。在检验前1天，将细胞接种进上述培养基。在检验前立即通过Krebs-Ringer碳酸氢盐缓冲液(购自SigmaChemicalsLtd.)来代替培养基，所述缓冲液中补充有35μM优降宁(pargyline)、2.2mMCaCl2、1mM抗坏血酸和5mMN-2-羟基乙基哌嗪-N’-2-乙基磺酸(“Hepes”缓冲液)。通过加入经放射标记(3H)的5-羟色胺(AmershamBiosciencesGEHealthcare，Slough，UK)至浓度为20nM，并在室温下孵育30分钟，来测定摄取进细胞的5-羟色胺。通过用上述缓冲液轻柔洗三次来除去未掺入进去的标记之后，通过液体闪烁计数来定量掺入的5-羟色胺。
牛至提取物以剂量依赖性方式抑制了转运蛋白的5-羟色胺摄取。表1显示了测量到的三种牛至提取物抑制5-羟色胺摄取的IC50值。
表1：测量到的牛至提取物1、2和3及其挥发性组分百里酚、香芹酚和百里醌抑制5-羟色胺摄取进转染的HEK-293细胞的IC50值。数据以均值±s.e.m.来表示，其中IC50针对单种化合物被示为μM，针对提取物被示为μg/ml。
物质 氚化的5-羟色胺摄取的IC50(μM或μg/ml)
牛至提取物1 3.2μg/ml±1.4
牛至提取物2 15.31μg/ml±5.3
牛至提取物3 66.3μg/ml±3.0
牛至提取物4 1.95μg/ml±0.94(n＝3)
牛至提取物5 7.8μg/ml
牛至提取物6 5.8μg/ml
牛至提取物7 4.1μg/ml
百里酚 5.0μM±0.4
香芹酚 9.5μM
百里氢醌 26.6μM
实施例6：牛至提取物1的单胺氧化酶抑制
有机胺——对酪胺或苄胺分别被用作为单胺氧化酶A(MAO-A)和B(MAO-B)酶的底物。通过马辣根过氧化物酶(HRP)催化的与香草酸(vanillicacid)的反应，来定量通过该反应产生的过氧化氢(H2O2)。
反应在聚苯乙烯微滴定板中进行。将MAO酶(终浓度2U/ml)与适当的对酪胺(Sigma，终浓度0.5mM)或苄胺(Sigma，终浓度0.5mM)以及处于0.2M磷酸钾缓冲液(pH7.6)中的显色溶液(含有香草酸(Fluka)、4-氨基安替比林(Fluka)和马辣根过氧化物酶(Sgima)，终浓度分别为0.25mM、0.125mM和1U/ml)混合。反应在微滴定板吸光度读数仪，例如SpectramaxM5(MolecularDevicesCorporation)，中进行。每15秒记录一次495nm处的吸光度，记录40分钟，使用SOFTmaxPro(MolecularDevicesCorporation)通过线性回归来计算初始反应速率。
通过在与底物孵育前和期间，在检验中加入浓度范围0.03至100μM的牛至提取物1，来测定牛至提取物1对单胺氧化酶的作用。为测定化合物对于反应的HRP催化部分的作用，用H2O2(MolecularProbes，终浓度0.2mM)代替MAO酶。含有MAO-A和MAO-B的反应都被牛至提取物1以剂量依赖性方式抑制，而对照反应则未受影响。表2显示了测量到的牛至提取物1抑制单胺氧化酶活性的IC50值。
表2：测量到的牛至提取物1抑制单胺氧化酶-A和-B酶的IC50值。数据以均值±s.e.m.来表示。
物质 抑制MAO-A的IC50(μg/ml) 抑制MAO-B的IC50(μg/ml)
牛至提取物1 2.7μg/ml±0.8s.e.m.n＝2 13.4μg/ml±3.6s.e.m.n＝2
实施例7：牛至提取物1在小鼠基础观察(Irwin)测试中的作用
用于检测测试物质对于行为和生理功能的主要作用和第一毒性剂量、活性剂量范围的方法按照Irwin所述(IrwinS.1968Psychopharma.13：222-257)来进行。
向小鼠施用测试物质，与给予载剂的对照组进行同时比较观察(非盲条件)。在任何一个时间，将三个处理组与同样的对照组相比较。处理组中的所有动物都被同时观察。
按照来自Irwin的标准化观察表格，来记录行为改变、生理和神经毒性症状、瞳孔直径和直肠温度。该表格含有下述项目：致死*、惊厥*、震颤*、Straub*、镇静、兴奋、异常步态*(摇晃、踮脚尖(tip-toe))、跳跃*、运动不协调*、扭动*、竖毛*、僵化(stereotypes)*(嗅、嚼、头部运动)、头部抽搐*、抓挠*、呼吸*、攻击性*、恐惧、对接触的反应、肌肉伸缩性、正位反射丧失、上睑下垂、眼球突出、抓握力丧失、运动不能、僵住、牵引力丧失、角膜反射丧失、痛觉丧失、排粪、唾液分泌、流泪、瞳孔直径(单位＝1/45mm)和直肠温度。
在施用测试物质后15、30、60、120和180分钟后以及24小时后进行观察。标(*)的症状在施用后0至15分钟持续观察。每组研究5只小鼠。将牛至提取物4溶解于盐水(0.9％w/vNaCl)中的3％(v/v)DMSO、3％(v/v)Tween80中，腹膜内(i.p.)注射进小鼠。
结果
-较之载剂而言，3mg/kg的牛至提取物1没有诱导额外的行为改变。
-在10mg/kg时，其从15至30分钟在3只小鼠中诱导了轻微的镇静，在全部5只小鼠中诱导了恐惧减少。
-在30mg/kg时，牛至提取物1从15至60分钟在四或五只小鼠中诱导了轻微镇静，从15至60分钟在三或四只小鼠中诱导了恐惧减少，从30至60分钟在一至五只小鼠中诱导了肌肉伸缩性减少。
-在100mg/kg时，牛至提取物1从15至180分钟在四或五只小鼠中诱导了轻微至显著的镇静，于24小时在一个小鼠中诱导了轻微的镇静。其从15至180分钟在四或五只小鼠中减少了恐惧，从60至180分钟在四只小鼠中减少了对接触的反应性，从30分钟至24小时在三或四只小鼠中于减少了肌肉伸缩性。
因此，牛至提取物1显示了剂量依赖性的中等镇静和弛缓效果以及降低恐惧性。
实施例8：Porsolt’s游泳测试
“行为绝望测试”或“Porsolt’s强迫游泳测试”是针对抑郁的有效动物模型(见Nagatsu，2004NeuroTox.，25：11-20和Porsoltetal.，1977Arch.Int.Pharmacodyn229：327-336)。其应答于数种神经递质(包括5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素)的传递的增强。
该测试检测抗抑郁活性，这通过上面引用的如Porsoltetal所述的来进行。被强迫在其无法迅速逃离的状况下游泳的小鼠变得无法移动，抗抑郁剂则能减少无法移动的持续时间。
小鼠被各自放进含10cm水(22℃)的圆筒(高度＝24em，直径＝13cm)中，它们无法从中逃离。小鼠被放进水中6分钟，测量最后4分钟期间无法移动的持续时间。
四个组中的每组中研究15只小鼠。测试采用盲法进行，即，进行实验的人与注射小鼠的人不同，因此不知道每只小鼠属于四个组中的哪个。
牛至提取物1以3个剂量(10、30和60mg/kg)被评估，它们在测试前30分钟腹膜内施用，将其与以同样方式施用载剂的对照组相比较。这样施用的牛至提取物4被溶解于载剂(盐水溶液，其中含有3％(v/v)的DMSO和3％(v/v)的80)中。文拉法辛(16mg/kg，腹膜内施用)(作为比较物质)和丙咪嗪(32mg/kg，腹膜内施用)(作为参照化合物)在同样的实验条件下施用。
通过使用非配对Student’st检验，将处理组与对照组相比，来分析数据，数据列于表3中。
表3：“无法移动的时间”随着牛至提取物1浓度的增加而降低
每组15只小鼠
学生t检验：NS＝不显著；*＝p＜0.05；***＝p＜0.001
因此，较之对照组，牛至提取物1显著降低了无法移动的时间，在中等剂量和最高剂量组中分别降低了17％和24％。总体上牛至提取物1有显著的剂量依赖性作用。在相同实验条件下施用的丙咪嗪(32mg/kg，腹膜内施用)和文拉法辛(16mg/kg，腹膜内施用)较之载剂对照显著降低了无法移动的行为(分别为-70％和-51％，p＜0.001)。
这些结果显示，牛至提取物1(60mg/kg，腹膜内)在显著降低抑郁相关行为的能力方面具有与三环类抗抑郁剂(丙咪嗪)和SNRI(文拉法辛)相似的效用。
实施例9：弹子埋藏测试(MarbleBuryingTest)，用于测试焦虑类或强制强 迫行为
“防御性埋藏(defensiveburying)”行为最初由埋藏有害物体(例如，装有气味不好的液体的饮水喷头(Wilkieetal.，J.Exp.Anal.Behavior1979，31：299-306)或蓬刺(Pineletal1978，J.Comp.Physiol.Psych.92：708-712))的大鼠显示。弹子埋藏测试被设计为上述测试的改良版。Polingetal.1981J.Exp.Anal.Behavior1981，35：31-44将大鼠每天暴露给每只含有25个弹子的各个笼子，持续10或21个连续的天。在10天中的每一天或者21天暴露后的24小时，对埋藏的弹子数量加以计数。作者称，弹子埋藏并不由新鲜或者由于任何有害的刺激决定。
据报道，除了对SSRIs(例如，氟伏沙明、氟西汀、西酞普兰)、三环类抗抑郁剂(例如，丙咪嗪、去甲丙咪嗪)和选择性去甲肾上腺素摄取抑制剂(例如，瑞波西汀)敏感之外，小鼠的弹子埋藏行为还对剂量不诱导镇静的多种轻(例如安定)和重(例如氟哌丁苯)镇静剂敏感(Broekkampetal.，1986EurJPharmacol.126：223-229)。该模型可反映焦虑类或强制-强迫行为(见，DeBoeretal，2003Eur.J.Pharma463：145-161)。
本文中应用的方法遵循上文所述的Broekkampetal.1986。小鼠(每个处理组的n＝15)被各自放进透明塑料笼(33×21×18cm)，地面放有5cm的锯屑，25个弹子(直径1cm)聚集在笼中央。第二个倒转过来的笼子用作为盖子。在30分钟测试期的末尾来计数锯屑埋藏(至少2/3)的弹子数量。测试进行中，研究者对药物处理方案是盲的。
测试之前，通过在每个笼子中放10只新生小鼠15分钟使得所有测试笼和弹子都得以“浸染(impregnated)”。
在测试前30分钟，通过腹膜内方式以10、30和60mg/kg来评估牛至提取物1，并将其与载剂对照组相比。将牛至提取物1溶解于盐水溶液(其中含有3％(v/v)的DMSO和3％(v/v)的80)“载剂”中。以相同方式对对照组施用载剂，而在同样的实验条件下施用的氟西汀(32mg//kg)被用作为参照物质。通过使用非配对Student’st检验，将处理组与载剂对照相比较，来分析数据。
结果：
表4：牛至提取物1和氟西汀在弹子埋藏测试中在小鼠中的作用
每组15只小鼠
Student’st检验：NS＝不显著；*＝p＜0.05；***＝p＜0.001
较之载剂对照而言，在测试前30分钟腹膜内施用的牛至提取物1(10、30和60mg/kg)剂量依赖性地减少了覆盖的弹子的数量(分别是-40％，p＜0.05，-73％，p＜0.001和-67％，p＜0.001)。
较之载剂对照而言，在相同实验条件下施用的氟西汀(32mg/kg，腹膜内施用)和文拉法辛(16mg/kg，腹膜内施用)使得弹子埋藏近乎消失(分别为-93％和-98％，p＜0.001)。
这些结果表明，在显著降低焦虑/强制-强迫行为的能力方面，牛至提取物1具有与SSRI(氟西汀)和SNRI(文拉法辛)相近的效用。
实施例10：在光照黑暗盒测试中牛至提取物1在小鼠中的作用
用于检测抗焦虑药活性的本方法按照Crawley，1981Pharmacol.Biochem.Behav.，15：695-699所述来进行。抗焦虑药增加了光照区室中消磨的时间。
动物被放进2区室盒中的光照区室，该盒一半是有光照的敞开的(25×27×27cm)，另一半是黑暗并密闭的(20×27×27cm)。在3分钟的测试中，对在每个区室中消磨的时间以及动物从一侧穿到另一侧的次数进行计分。每组研究15只小鼠。测试以盲法进行。
在测试前30分钟，腹膜内施用3个剂量的牛至提取物1(10、30和60mg/kg)，对其进行评估，将其与载剂对照组相比。将牛至提取物1溶解于含有3％(v/v)DMSO和3％(v/v)80的盐水溶液(“载剂”)中。向对照组施用载剂，文拉法辛(16mg/kg，腹膜内施用)用作为比较物质，氯巴占(clobazam)(16mg/kg，腹膜内施用)用作为参照物质，所有都在测试前30分钟腹膜内施用。
表5：小鼠中光照黑暗盒测试的结果
较之载剂对照，牛至提取物1在10和60mg/kg时增加了在光照区室消磨的时间(分别为+28％和+35％，p＝0.0506，接近于显著)。其在10mg/kg时趋向于增加穿越的次数(+51％，p＝0.0888)，但在30和60mg/kg时没有明显的作用。因此如在光照-黑暗盒测试中在小鼠中测量的那样，可以假定牛至提取物1具有中等抗焦虑作用。
实施例11：亚慢性口服填饲后，牛至提取物4在Porsolt’s强迫游泳测试中 在小鼠中的作用
该测试检测抗抑郁活性，这按照实施例7中所述来进行，但化合物的施用途径和剂量有所不同。在测试前24、5和1小时口服(p.o.)施用3种剂量(75、150和300mg/kg)的牛至提取物4，对其进行评估，将其与载剂对照组相比。这样施用的牛至提取物1被溶解于去除生育酚的玉米油(“载剂”)中。在测试前24、5和1小时，向对照组施用载剂(p.o.)，而向一个单独的组施用作为参照化合物的丙咪嗪(32mg/kg，p.o.；溶解于水中)。
小鼠被各自放进含13.5cm水(22℃)的圆筒(高度＝24.5cm，直径＝19.5cm)中，它们无法从中逃离。小鼠被放进水中6分钟，通过视频相机自动观察，通过可商业获得的软件系统(VideoMot2，TSESystemsGmbH，Germany)进行监测，测量最后4分钟期间无法移动的持续时间。
五个组中的每组研究10只小鼠。使用方差分析(AnalysisofVariance，ANOVA)和Bonferronipost-hoc检验，比较处理组和阳性对照组，对数据加以分析。
表6：亚慢性施用三种浓度的牛至提取物1之后小鼠中进行的强迫游泳测试的结果
每组10只小鼠
Student’st检验：NS＝不显著；*＝p＜0.05；***＝p＜0.001
因此，较之对照组，牛至提取物4显著降低了无法移动的时间，低剂量组和中等剂量组中分别降低了41％和32％。总体而言，牛至提取物4具有显著作用。较之载剂对照在相同实验条件下施用的丙咪嗪(32mg/kg，i.p.)显著降低了无法移动的行为(-50％，p＜0.001)。
这些结果显示，牛至提取物4(75和150mg/kg，p.o.)在显著降低抑郁相关行为的能力方面具有与三环类抗抑郁剂(丙咪嗪)相近的效用。
实施例12：通过体内微渗析测量的牛至提取物4对海马趾5-羟色胺水平的 作用
在受控温度(21±2℃)和湿度(55±10％)下，将雄性Sprague-Dawley大鼠(250-320g)分为4-5个的组来养育，它们可自由获取食物和水(07.00-19.00光照)。使用水合三氯乙醛(400mg/kgi.p.)来麻醉大鼠，在下述坐标(从前囱和硬脑脊膜表面，rostro-尾位-4.5mm；侧位-2.5mm；背腹位-4.5mm)使用立体定位框将单微渗析探针(BASi型MD2200，2mm的膜，30,000道尔顿的分离点)植入脊背海马，用牙科粘固粉将其固定。使用加热垫将体温保持为36℃，通过数字式直肠温度计进行监测。用人工脑脊髓液(aCSF)以1μl/分钟对微渗析探针进行灌注，每15分钟通过收集灌注液样品来测定细胞外单胺水平，使用具有电化学检测的高效液相色谱(HPLC)来进行检验。
HPLC移动相(0.5mMEDTA、0.1M单氯乙酸pH3.1、0.15g/L辛基磺酸钠、5％乙腈、0.7％四氢呋喃)以70μ1/分钟泵经系统。使用反相1×100mmODS3mm微柱(具有5μl的注射环)来分离单胺，并用具有玻璃状碳电极(设置为+650mV)对Ag/AgCl参照电极的Epsilon电化学检测仪(BASi)加以检测。通过将峰洗脱时间与参照标准相比较，来确定渗析液的峰，使用线性回归分析，根据对峰面积的测量来加以定量。对于5HT和5HIAA的检测极限被定义为每单位时间产生背景噪音两倍的峰面积的样品量，在两种情况下其都为大约0.1fmol/样品。
初级研究证实，渗析探针植入之后，由于手术导致的凝血激活的血小板释放，5HT水平最初较高，但在手术完成150分钟内，基线5HT水平接近恒定。因此手术后150、210和270分钟时常规施用注射，收集灌注液样品，直到最后一次注射后60分钟。
对于常规检验而言，准备两只大鼠，其中一只用于测试牛至提取物，另一只用于对照(载剂)样品。因为检验间5HT的基线释放的可变性以及微渗析探针用于检测细胞外液体中5HT的效率的可变性，根据第一次注射前即刻获得的两个值(即，135和150分钟的时间点的样品)来对这些数据进行归一化。因此，对于每种化合物而言，来自重复研究的样品被表示为％基线水平，这与微渗析研究中通常的实践做法一样。为了测定每种剂量的提取物对于释放的5HT总量的作用，每种剂量施用后，使用梯形方法在取样期间估计曲线下面积(AUC)，通过2-因素ANOVA(检验因子是处理和剂量)将测试化合物/提取物的值与合适的对照相比较，接着使用Bonferronit检验在各剂量处进行post-hoc比较。使用GraphpadPrism进行所有统计分析。
将牛至提取物4(10、30和60mg/kg，i.p.)溶解于含有0.2％(w/v)羟丙甲基纤维素的盐水中，而参照化合物，氟西汀(3、10和30mg/kg，i.p.)溶解于盐水中。额外研究两个对照组，它们分别被施用含有0.2％(w/v)羟丙甲基纤维素的盐水或仅盐水。
表7：牛至提取物1对每次给剂量期间累积的5HT的影响，其相对再首次给化合物剂量前即刻测量的基线5HT水平来表示。注射在手术后150、210和270分钟时进行。每种化合物的剂量被表示为mg/kg。数据被表示为均值±s.e.m.(n＝5-6)。使用Bonferronit检验以及针对每种化合物总体的情况通过两因素ANOVA，将针对每种化合物剂量的统计学分析与针对合适载剂(盐水或盐水+0.2％羟丙甲基纤维素)的相应时期相比比较。
通过2-因素ANOVA分析的对在施用每种剂量的处理之后60分钟内作为AUC测量的累积5HT释放的评估也显示了用牛至提取物4进行的处理的显著总体效果(F(1，30)＝5.61；p＜0.05)。
实施例13：牛至提取物1的多巴胺摄取抑制
若干神经递质(包括多巴胺)的作用是通过质膜转运蛋白从突触连接对它们的快速摄取和清除来调控的。中枢多巴胺能神经元中的多巴胺转运蛋白负责释放的神经递质中多至90％的回收。单胺转运蛋白是多种精神活性试剂(例如可卡因、安非他明和抗抑郁剂)的高度亲和靶。这些试剂通过阻断转运蛋白以及随后防止神经元摄取，来升高中枢和外周神经系统中细胞外神经递质的浓度，由此作用于其行为和自主作用。
检验前将表达人多巴胺转运蛋白(hDAT)的CHO-Ki/hDAT细胞涂板。将细胞(2x105/ml)与牛至提取物和/或载剂一起在经改良的Tris-HEPS缓冲液(pH7.1)中于25℃孵育20分钟，之后加入50nM的[3H]多巴胺10分钟。在存在10μM诺米芬新(nomifensine)的情况下测定特异性信号。然后用1％SDS裂解缓冲液来溶解细胞。相对于载剂对照而言[3H]多巴胺摄取50％或更多(≥50％)的降低显示了显著的抑制活性。在最高达100μM的10个浓度下筛选纯的化合物(诺米芬新百里氢醌)：0.00316、0.01、0.0316、0.1、0.316、1、3.16、10、31.6和100μM。在最高达100μg/ml的10个浓度下筛选牛至提取物：0.00316、0.01、0.0316、0.1、0.316、1、3.16、10、31.6和100μg/ml。这些相同的浓度被同时应用于未受处理的细胞的单独的组，并且只有在观察到了对摄取的显著抑制的情况下，针对可能的由化合物诱导的细胞毒性来进行评估。
表8：测量到的牛至提取物1及其挥发性组分百里醌抑制多巴胺被再摄取进经转染CHO-Ki细胞的IC50值。数据以均值±s.e.m.显示，其中IC50针对单种化合物示为μM(或nM)，针对牛至提取物示为μg/ml。
化合物 IC50
*诺米芬新 11nM
百里醌 65.6±1.2μM(n＝2)*
牛至提取物1 6.3μg/ml
*表示所用的标准参照试剂。
参考文献：
Giros，etal.1992Mol.Pharmacol.42：383-390
Pristupa，etal1994Mol.Pharmacol.45：125-135
实施例14：牛至提取物的去甲肾上腺素摄取抑制
若干神经递质(包括去甲肾上腺素)的作用是通过质膜转运蛋白从突触连接对它们的快速摄取和清除来调控的。中枢去甲肾上腺素能神经元中的去甲肾上腺素转运蛋白负责释放的神经递质中多至90％的回收。单胺转运蛋白是多种精神活性试剂(例如可卡因、安非他明和抗抑郁剂)的高度亲和靶。这些试剂通过阻断转运蛋白以及随后防止神经元摄取，来升高中枢和外周神经系统中细胞外神经递质的浓度，由此作用于其行为和自主作用。
检验前将稳定表达人去甲肾上腺素转运蛋白的狗肾MDCK细胞涂板。将细胞(2x105/ml)与牛至提取物和/或载剂一起在经改良的Tris-HEPS缓冲液(pH7.1)中于25℃孵育20分钟，之后加入25nM的[3H]去甲肾上腺素孵育10分钟。然后对孔中的细胞漂洗两次，用1％SDS裂解缓冲液来溶解细胞，对裂解产物进行计数，来测定[3H]去甲肾上腺素摄取。在存在10μM去甲丙咪嗪的情况下测定特异性信号。相对于载剂对照而言[3H]去甲肾上腺素摄取50％或更多(≥50％)的降低显示了显著的抑制活性。在最高达100μM的10个浓度下筛选纯的化合物(去甲丙咪嗪)：0.00316、0.01、0.0316、0.1、0.316、1、3.16、10、31.6和100μM。在最高达100μg/ml的10个浓度下筛选牛至提取物1：0.00316、0.01、0.0316、0.1、0.316、1、3.16、10、31.6和100μg/ml。这些相同的浓度被同时应用于未受处理的细胞的单独的组，并且只有在观察到了对摄取的显著抑制的情况下，针对可能的由化合物诱导的细胞毒性来进行评估。
表9：测量到的牛至提取物1抑制去甲肾上腺素被再摄取进经转染MDCK细胞的IC50值。数据以均值±s.e.m.显示，其中IC50针对单种化合物示为μM，针对牛至提取物示为μg/ml。
抑制剂 IC50
*去甲丙咪嗪 1.9nM
牛至提取物1 13.6μg/ml
*表示所用的标准参照试剂。
参考文献：
Galli，etal.1995.J.Exp.Biol.198：2197-2212
实施例15：测量香芹酚的血浆水平
在64份大鼠血浆样品中测定“游离”香芹酚(糖苷配基)和“总”香芹酚(糖苷配基+缀合形式)的浓度。4只雄性和4只雌性大鼠分别通过口服填饲获得每kg体重800mg牛至提取物4的单一剂量。施用溶液在玉米油中制备，浓度为每克制剂200mg提取物。在填饲应用后0、0.5、1、2、3、4、6、8、24小时和48小时(终点)从至少3只雄性和3只雌性动物取血浆样品。
使用用于对样品进行在线清洁和脱盐的柱切换系统，用液相色谱-串联质谱(LC/MS/MS)来进行样品分析。
加入(D2-百里酚)和蛋白沉淀(“游离”待分析物的情况下)或通过β-葡糖苷酸酶进行预消化后进行蛋白沉淀(“总”待分析物的情况下)后，将样品注射到用作为纯化柱的WatersXTerraTMMSC18保护柱上，然后转移到WatersXTerraTMMSC18柱上。使用串联质谱以MRM模式来进行检测。
在5％清蛋白牛血清溶液和人血浆中制备校正和品控样品。在每个分析批次内用质量控制(QC)样品的结果来控制天与天的表现。定量的低限针对“游离”香芹酚被设置为10.0ng/mL，针对“总”香芹酚被设定为20.0ng/mL。
在向雄性和雌性大鼠口服施用牛至提取物4之后进行动力学研究。
该分析研究的目的是测定大鼠血浆样品中的“游离”和“总”香芹酚浓度。成功分析了总共64份样品。
在填饲应用后不同的时间收集血浆样品。施用的剂量为玉米油中800mg/kg的牛至提取物4。
测量的“游离”香芹酚浓度在无法检测到50100ng/mL的范围内，“总”香芹酚的浓度为从无法检测到50000ng/mL的范围内。
表10：在雌性大鼠血浆样品中测定游离和总的香芹酚
ND*未检测到
LQQ*低于定量下限：
LQQ*(游离香芹酚)＝10.0ng/mL
LQQ*(总香芹酚)＝20.0ng/mL
表11：在雄性大鼠血浆样品中测定游离和总的香芹酚
ND*未检测到
LQQ*低于定量下限：
LQQ*(游离香芹酚)＝10.0ng/mL
LQQ*(总香芹酚)＝20.0ng/mL
实施例16：制备软明胶胶囊
可以制备包含下述成分的软明胶胶囊：
成分 每胶囊的量
牛至提取物 500mg
卵磷脂 50mg
豆油 250mg
为治疗温和慢性精神抑郁，可向成年人施用每天两粒胶囊，持续3个月。
实施例17：制备软明胶胶囊
可以制备包含下述成分的软明胶胶囊：
成分 每胶囊的量
牛至提取物 200mg
月见草油 300mg
维生素B6 100mg
用于治疗经前综合征和经前烦躁不安症，可14天每天服用一粒胶囊，优选在月经周期的后半段服用。
实施例18：制备速溶软饮
成分 量(g)
牛至提取物 0.9
蔗糖，细粉 922.7
抗坏血酸，细粉 2.0
无水柠檬酸粉末 55.0
柠檬香精 8.0
无水柠檬酸三钠粉末 6.0
磷酸三钙 5.0
β-胡萝卜素1％CWS，来自DNP AG，Kaiseraugst，Switzerland 0.4
总量 1000
所有成分被掺合起来，用500μm筛过筛。得到的粉末被放到合适的容器中，在管状掺合仪中混合至少20分钟。为制备饮品，获得的混合粉末取125g，将其与足够的水混合，以产生一升饮料。
即饮软饮含有每份(250ml)大约30mg的牛至提取物。推荐每天2份(240ml)作为巩固和用于一般良好状态。
实施例19：制备强化非烘焙谷物条
成分 量(g)
牛至提取物 0.95
糖 114.55
水 54.0
盐 1.5
葡萄糖浆 130.0
转化糖浆 95.0
山梨糖醇浆 35.0
棕榈仁脂肪 60.0
烘焙脂肪 40.0
卵磷脂 1.5
氢化棕榈油 2.5
干苹果切片 63.0
玉米片 100.0
脆米酥(rice crispies) 120.0
脆麦酥(wheat crispies) 90.0
烤榛子 40.0
脱脂奶粉 45.0
苹果香精74683-33 2.0
柠檬酸 5.0
总量 1000
将牛至提取物与脱脂奶粉预混和，放进搅拌式碗混和仪(planetarybowlmixer)。加入玉米片和脆米酥，轻柔混合。然后加入干苹果切片。在第一烹煮罐中，按照上面给出的量将糖、水和盐混合起来(溶液1)。在第二烹煮罐中，按照上面给出的量将葡萄糖浆、转化糖浆和山梨糖醇浆混合起来(溶液2)。烘焙脂肪、棕榈仁脂肪、卵磷脂和乳化剂的混和物是脂肪相。将溶液1加热至110℃。将溶液2加热至113℃，然后在冷水浴中冷却。之后将溶液1和2组合起来。在水浴中于75℃熔融脂肪相。将脂肪相加入溶液1和2的组合混和物。向液体糖-脂肪混合物中加入苹果香精和柠檬酸。向干的成分中加入液体物质，在搅拌式碗混和仪中良好混合。将物质放到大理石板上，碾压至想要的厚度。将物质冷却至室温，切件。非烘焙谷物条含有每份(30g)大约25mg的牛至提取物。为了一般性的良好状态和补充能量，可以每天吃1-2条谷物条。
实施例20：包含牛至提取物或其挥发性组分的干狗饲料，用于减轻压力和 使狗恢复元气
向商业的基础狗膳食(例如，MeraDog“Brocken”，MERA-TiernahrungGmbH，Marienstraβe80-84，D-47625Kevelaer-Wetten，Germany)喷雾牛至提取物的溶液，喷雾的量足以向个体施用每kg体重50mg的每日剂量(基于牛至提取物或其挥发性组分浓缩物的重量)。干燥食物组合物，至含有按重量计大约90％的干物质。对于每天消耗大约200g干饲料的平均10kg体重的狗来说，狗粮含有大约2500mg牛至提取物或其挥发性组分/kg食品。对于更重的狗来说，相应地制备饲料混合物。
实施例21：包含牛至提取物或其挥发性组分的湿猫粮
将商业的基础猫膳食(例如，HappyCat“Adult”，Tierfeinnahrung，SüdlicheHauptstraβe38，D-86517Wehringen，Germany)与牛至提取物或其挥发性组分的溶液混合，所述溶液的量足以向个体施用每kg体重100mg的每日剂量(基于干燥的牛至提取物或其挥发性组分浓缩物的重量)。对于每天消耗大约400g湿饲料的平均5kg体重的猫来说，猫食品含有大约1250mg/kg牛至提取物。干燥食物组合物，至含有按重量计大约90％的干物质。
实施例22：含有牛至提取物的狗零食
用牛至提取物或其挥发性组分的溶液来喷雾商业狗零食(例如，MeraTiernahrungGmbH，Marienstrasse80-84，47625Kevelaer-Wetten，Germany提供给狗的MeraDog“Biscuit”)，喷雾的量足以向所述零食施予每g零食5-50mg(基于干燥的牛至提取物或其挥发性组分浓缩物的重量)。干燥食物组合物，至含有按重量计大约90％的干物质。
实施例23：含有牛至提取物的猫零食
用牛至提取物或其挥发性组分的溶液来喷雾商业猫零食(例如，Whiskas，MasterfoodsGmbH，EitzerStr.215，27283Verden/aller，Germany提供给猫的WhiskasDentabits)，喷雾的量足以向所述零食施予每g零食5-50mg(基于干燥的牛至提取物或其挥发性组分浓缩物的重量)。干燥食物组合物，至含有按重量计大约90％的干物质。

Claims (27)

1.通过用超临界二氧化碳从牛至属植物获得的牛至提取物在制备用于治疗与受损神经传递相关的病症的组合物中的用途，其中所述提取物可通过在45℃和300bar工作压力下提取每1kg植物获得；
其中，所述提取物是抗抑郁剂、情绪/活力改善剂、压力减轻剂、病况改善剂、焦虑降低剂、紧张降低剂、悲伤降低剂、忧愁/不满降低剂、易怒降低剂、烦躁不安降低剂、强制-强迫行为降低剂、弛缓剂、睡眠改善剂和/或失眠缓和剂。
2.权利要求1的用途，其中，所述植物是OriganumVulgare。
3.权利要求1或2所述的用途，其中，所述牛至提取物含有基于所述牛至提取物的总重至少70重量％的至少一种挥发性组分。
4.权利要求1至3中任意一项所述的用途，其中，所述牛至提取物包含基于所述牛至提取物的总重至少30重量％的香芹酚。
5.如权利要求1至4中任意一项所述的用途，其中，所述牛至提取物还包含至少5％的百里醌。
6.权利要求1-5中任意一项所述的用途，其中所述组合物选自片剂、丸剂、颗粒、糖衣丸、胶囊、泡腾制剂构成的组。
7.权利要求1-5中任意一项所述的用途，其中所述组合物选自乳制品。
8.权利要求1-5中任意一项所述的用途，其中所述组合物选自酸奶。
9.权利要求1-5中任意一项所述的用途，其中所述组合物选自强化食品。
10.权利要求1-5中任意一项所述的用途，其中所述组合物选自谷物条。
11.权利要求1-5中任意一项所述的用途，其中所述组合物选自烘焙制品。
12.权利要求1-5中任意一项所述的用途，其中所述组合物选自蛋糕。
13.权利要求1-5中任意一项所述的用途，其中所述组合物选自饼干。
14.权利要求1-5中任意一项所述的用途，其中所述组合物选自膳食补充剂。
15.权利要求1-5中任意一项所述的用途，其中所述组合物选自无酒精饮品。
16.权利要求1-5中任意一项所述的用途，其中所述组合物选自软饮。
17.权利要求1-5中任意一项所述的用途，其中所述组合物选自运动饮品。
18.权利要求1-5中任意一项所述的用途，其中所述组合物选自果汁。
19.权利要求1-5中任意一项所述的用途，其中所述组合物选自柠檬水。
20.权利要求1-5中任意一项所述的用途，其中所述组合物选自水类饮品。
21.权利要求1-5中任意一项所述的用途，其中所述组合物选自茶。
22.权利要求1-5中任意一项所述的用途，其中所述组合物选自基于奶的饮品。
23.权利要求1-5中任意一项所述的用途，其中所述组合物选自液体食品。
24.权利要求1-5中任意一项所述的用途，其中所述组合物选自汤。
25.权利要求1-5中任意一项所述的用途，其中所述组合物选自牛奶什锦早餐饮品。
26.权利要求1至25中任意一项所述的用途，其是兽医用途。
27.权利要求1或26所述的用途，其中，所述病况改善剂用于认知改善，保持或改善注意力和专心力、记忆力和记忆容量、学习能力、语言加工、问题解决和智力功能，用于改善短期记忆力，用于增加精神敏捷性，用于增加精力集中的能力，用于增强精神警觉性，用于降低精神疲劳和用于支持认知健康。
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