CN112384217A - 精子生育力增强剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有吡咯喹啉醌或其盐的精子生育力增强剂。

Description

精子生育力增强剂
技术领域
本发明涉及一种精子生育力增强剂。
背景技术
据说在不育症中，主要原因在男性方面的男性不育症约占整体的50％。作为男性不育症，例如可列举出精液中的精子浓度较低的少精子症、精子的运动能力弱的弱精子症等。对于男性不育症，例如可适用使用从精液中回收的精子的人工授精法、体外受精法及显微授精法等辅助生殖技术(例如，专利文献1)。然而，这种治疗对患者的身心负担较大，经济上也并不轻松。
精液由精浆与精子构成。精浆为来自精囊腺、前列腺等副性腺的分泌液的混合物。精子在附睾中并不运动，而是在射出时通过与精浆混合而开始运动。因此，为了提高生育力，不仅是精子潜在具备的运动能力很重要，精浆本身的功能也很重要。另外，精子利用鞭毛，一边摆动头部一边游动。
另外，睾酮为男性激素的一种，由精巢中的睾丸间质细胞产生并分泌至血液中。精巢内的睾酮浓度比血液中高，该高浓度对于精子形成至关重要。作为成年男性的睾酮的主要生理作用，有促进精子形成及骨骼肌等中的蛋白同化作用等。(专利文献2、3)
已知在男性中，睾酮的分泌量会伴随着年龄增长而减少，有报道称睾酮显著下降的45岁以上的男性达到整体的40％。认为该睾酮的减少发端于精巢的睾丸间质细胞的衰竭，且已知对于男性的性功能，其会增加性欲减退、生精能力下降、男性更年期综合征、男性迟发性性腺功能减退症(LOH综合征)、前列腺肥大及肥胖的风险。这些症状还与性功能障碍之一的勃起功能障碍(ED)相关。即，年龄增长导致的睾酮分泌量的下降与精子活力无关，但最终会使生育力下降。如此，睾酮分泌量的减少不仅对男性不育造成影响，还会引发作为男性迟发性性腺功能减退症的症状的认知能力下降、发热、抑郁、睡眠障碍、肌无力、糖代谢/脂质代谢的恶化、内脏脂肪增加、骨质疏松症等，使男性的生活质量显著下降。作为其应对方法，已知有睾酮补充疗法，但迄今还未进行高水平的临床研究，尚处于对其有效性、风险/收益存在争议的阶段，因此谋求一种安全且有效的解决手段。(非专利文献1、2、3)
精子活力下降造成的生育力下降不仅在人类中，在牛或猪等家畜中也成为问题。例如，在养猪业中谋求普及人工授精，但发现许多个体的精液在长期保存时，精子活力发生显著下降。因此，希望开发一种除了对人类以外，对非人类动物也可通过提高精子活力而提高生育力的方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开第2012-228518号公报
专利文献2：日本特开第2005-306754号公报
专利文献3：日本特开第2006-006311号公报
非专利文献
非专利文献1：日本泌尿器科学会雑誌，2004年，第95卷，p.751非专利文献2：綜合臨牀，2011年，第60卷，p.453
非专利文献3：治療，2017年，第99卷，p.1132
发明内容
本发明要解决的技术问题
本发明的目的在于提供一种精子生育力增强剂。
解决技术问题的技术手段
本申请的发明人发现，吡咯喹啉醌或其盐可提高精子的前向运动率，同时还可提高精子的生育力。本发明基于这些新见解而成。
本发明例如提供以下的各发明。
[1]一种精子生育力增强剂，其含有吡咯喹啉醌或其盐。
[2]一种精子前向运动率降低抑制剂，其含有吡咯喹啉醌或其盐。
[3]一种精子前向运动率提高剂，其含有吡咯喹啉醌或其盐。
[4]一种副性腺功能改善剂，其含有吡咯喹啉醌或其盐。
[5]一种前列腺功能改善剂或前列腺疾病预防剂，其含有吡咯喹啉醌或其盐。
[6]一种精囊腺功能改善剂，其含有吡咯喹啉醌或其盐。
[7]一种针对男性迟发性性腺功能减退症的改善剂或预防剂，其含有吡咯喹啉醌或其盐。
[8]一种睾酮产生促进剂，其含有吡咯喹啉醌或其盐。
[9]一种生精能力改善剂，其含有吡咯喹啉醌或其盐。
[10]一种男性不育的改善剂或预防剂，其含有吡咯喹啉醌或其盐。
[11]一种体外受精率改善剂，其含有吡咯喹啉醌或其盐。
[12]一种提高精子的生育力的方法，其通过摄取含有吡咯喹啉醌或其盐的组合物来提高精子的生育力。
[13]一种抑制精子的前向运动率降低的方法，其通过摄取含有吡咯喹啉醌或其盐的组合物来抑制精子的前向运动率降低。
[14]一种提高精子的前向运动率的方法，其通过摄取含有吡咯喹啉醌或其盐的组合物来提高精子的前向运动率。
[15]一种精子保存液，其含有吡咯喹啉醌或其盐。
[16]根据[15]所述的精子保存液，其特征在于，该精子保存液增强精子生育力。
[2-1]根据[1]所述的剂，其抑制精子的前向运动率降低。
[2-2]根据[1]所述的剂，其提高精子的前向运动率。
[2-3]根据[1]所述的剂，其促进睾酮的产生。
[2-4]根据[1]、[8]及[2-3]中任一项所述的剂，其改善副性腺功能。
[2-5]根据[8]、[2-3]及[2-4]中任一项所述的剂，其改善前列腺功能或预防前列腺疾病。
[2-6]根据[8]、[2-3]及[2-4]中任一项所述的剂，其改善精囊腺功能。
[2-7]根据[8]或[2-3]所述的剂，其改善或预防男性迟发性性腺功能减退症。
[2-8]根据[8]及[2-3]～[2-7]中任一项所述的剂，其改善生精能力。
[2-9]根据[1]所述的剂，其改善或预防男性不育。
[2-10]根据[1]所述的剂，其改善体外受精率。
[2-11]根据[12]所述的方法，其特征在于，该方法抑制精子的前向运动率降低。
[2-12]根据[12]所述的方法，其特征在于，该方法提高精子的前向运动率。
[2-13]一种吡咯喹啉醌或其盐在提高精子的生育力的组合物的制备中的应用。
发明效果
根据本发明，可提供一种精子生育力增强剂。
附图说明
图1为示出试验例1中向HIRO SWINE培养基中添加吡咯喹啉醌的情况下的精子的前向运动率的图表。
图2为示出试验例1中向HIRO SWINE培养基中添加吡咯喹啉醌的情况下的精子的直线运动速度的图表。
图3为示出试验例7的各雄性小鼠的睾酮浓度的图表。
图4的(A)及(B)为试验例8中，对WT小鼠的精囊腺细胞进行PSR染色后所拍摄的照片；图4的(C)及(D)为试验例8中，对对照组(KO)的精囊腺细胞进行PSR染色后所拍摄的照片；图4的(E)及(F)为试验例8中，对给药了PQQ二钠盐(吡咯喹啉醌二钠盐)的小鼠(KO)的精囊腺细胞进行PSR染色后所拍摄的照片；另外，图4的(A)、(C)及(E)为以40倍的倍率进行观察的照片，图4的(B)、(D)及(F)为将40倍的观察图像的局部放大的照片。
具体实施方式
以下，对本发明的具体实施方式进行详细说明。但本发明并不受以下的实施方式的限定。
[1.精子生育力增强剂]
本实施方式的精子生育力增强剂含有吡咯喹啉醌或其盐(也称为“(A)成分”)。
在本说明书中，“精子生育力”是指精子的生殖能力(受精能力、受孕能力)。精子生育力受到精液中的精子浓度、精子的运动能力、前列腺或精囊腺等的副性腺的功能、生精能力等主要原因的影响，精子生育力由于精子浓度的下降、精子的运动能力弱、副性腺的功能降低、生精能力的降低、精巢中及血液中的睾酮浓度下降等而降低。其中，吡咯喹啉醌或其盐发挥抑制精子的前向运动率降低或提高精子的前向运动率的效果。因此，作为本发明的一个实施方式，提供一种含有吡咯喹啉醌或其盐的精子前向运动率降低抑制剂、或精子前向运动率提高剂。另外，在具有活力的精子中，进行前向运动的精子的受精能力高，其中，直线运动速度越高的精子受精能力越高。
此外，吡咯喹啉醌或其盐还发挥改善前列腺功能、精囊腺功能及副性腺功能的效果、改善或预防男性迟发性性腺功能减退症的效果、以及预防前列腺疾病的效果。因此，作为本发明的一个实施方式，提供一种含有吡咯喹啉醌或其盐的前列腺功能改善剂或前列腺疾病预防剂、精囊腺功能改善剂、副性腺功能改善剂、或针对男性迟发性性腺功能减退症的改善剂或预防剂。
进一步，吡咯喹啉醌或其盐还发挥促进睾酮产生的效果、改善生精能力的效果、及改善体外受精率的效果。因此，作为本发明的一个实施方式，提供一种含有吡咯喹啉醌或其盐的睾酮产生促进剂、生精能力改善剂、男性不育的改善剂或预防剂、或体外受精率改善剂。
因此，同时具备这些效果的吡咯喹啉醌或其盐发挥增强精子的生育力的效果、及改善或预防男性不育的效果。因此，作为本发明的一个实施方式，提供一种含有吡咯喹啉醌或其盐的精子生育力增强剂、或男性不育的改善剂或预防剂。另外，将上述各实施方式中含有吡咯喹啉醌或其盐的剂统称为“本实施方式的剂”。
作为“前列腺功能”，例如可列举出分泌前列腺液。此外，作为“前列腺疾病”，例如可列举出肿瘤性疾病、炎症性疾病、脓尿、排尿障碍。作为肿瘤性疾病的例子，可列举出前列腺肥大症、前列腺癌。作为炎症性疾病的例子，可列举出急性前列腺炎、慢性前列腺炎。作为前列腺疾病的症状，例如可列举出排尿障碍、血尿、尿频、血精。本实施方式的剂可通过改善前列腺功能，从而改善或预防这些症状。
作为“精囊腺功能”，例如可列举出分泌精囊腺液。此外，作为“精囊腺疾病”，例如可列举出精囊腺炎、精囊腺异常扩张症、精液逆流症、漏精。作为精囊腺疾病的症状，例如可列举出排尿障碍、血尿、尿频、血精、不育。本实施方式的剂可通过改善精囊腺功能，从而改善或预防这些症状。
作为“副性腺”，例如可列举出前列腺、精囊腺、附睾、尿道球腺。作为副性腺功能，例如可列举出分泌精浆。
作为被视作“男性迟发性性腺功能减退症”的症状，例如可列举出肌力下降或伴随该肌力下降的肌肉疼痛、发热(潮热)、发汗、头痛、头晕、感到健康感的减少、焦虑、因小事焦躁、抑郁、失眠、伴随这些症状的注意力下降及记忆力下降、性欲(性兴奋)减退、尿频。本实施方式的剂通过促进睾酮的产生，可改善或预防这些症状，可作为高价且无法充分确保安全性及有效性的睾酮补充疗法的代替疗法。此外，已知若促进睾酮的产生，则血流得到改善。血流障碍为动脉硬化、动脉粥样硬化、静脉瘤、塞栓、心肌梗塞、脑梗塞、头痛、高血压、认知障碍、抑郁、肾衰竭、肾小球肾炎、缺血性肝炎、急性胰腺炎、缺血性胆管病、伯格氏病、雷诺氏病、浮肿、关节痛、耳鸣、听力减退(老年性听力减退、噪声性听力减退)、头晕、梅尼埃病、脱毛、勃起功能障碍、排尿困难等的原因或恶化的主要原因，因此吡咯喹啉醌或其盐具有预防或改善这些由血流障碍引起的症状的效果。
在本说明书中，“生精能力”是指形成健康的精子的能力，具体而言，例如可列举出睾酮产生能力、提高精液中的精子数的能力、降低精子的畸形率的能力。
吡咯喹啉醌为下述式所表示的公知的化合物。
[化学式1]
Figure BDA0002885306070000071
作为吡咯喹啉醌的盐，例如可列举出碱金属盐、碱土类金属盐及铵盐。作为碱金属盐，例如可列举出钠盐、钾盐及锂盐。作为碱土类金属盐，例如可列举出钙盐及镁盐。
作为吡咯喹啉醌或其盐，优选吡咯喹啉醌的碱金属盐，更优选吡咯喹啉醌的钠盐，进一步优选吡咯喹啉醌二钠盐。
吡咯喹啉醌或其盐可使用市售品。此外，作为吡咯喹啉醌或其盐，例如可使用纳豆、大豆、可可粉、可可块、可可、欧芹、青椒等含有吡咯喹啉醌或其盐的食物。
在对人使用时，从给药的制剂的稳定性的角度出发，对于本实施方式的剂中(A)成分的含量，以本实施方式的剂的总量为基准，吡咯喹啉醌或其盐的总含量优选为0.01～30重量％，更优选为0.2～10重量％，进一步优选为1～5重量％，特别优选为1.3～3重量％。此外，在对非人类动物使用时，对于本实施方式的剂中(A)成分的含量，以本实施方式的剂的总量为基准，吡咯喹啉醌或其盐的总含量优选为0.01～0.3重量％，更优选为0.02～0.2重量％。
在本实施方式的剂中，(A)成分的每日摄取量虽然可能会因摄取的个体的状态(体重、年龄、性别等)、制剂形态等而有所不同，但在对人使用时，从易于作为单次量而摄取的角度、基于(A)成分的生理作用的有效性的角度、安全性的角度出发，优选为7～100mg，更优选为10～40mg，进一步优选为20～25mg，在对非人类动物使用时，优选为1～30mg/kg，更优选为2～20mg/kg。
本实施方式的剂可进一步含有多胺(也称为“(B)成分”)及生药(也称为“(C)成分”)。由此，可更显著地发挥本发明所带来的效果。
多胺为在分子内含有2个以上伯氨基的脂肪族烃。作为多胺的具体实例，例如可列举出腐胺、尸胺、乙二胺、三亚甲基二胺、六亚甲基二胺、亚精胺、去甲亚精胺(caldine)、高亚精胺(homospermidine)、氨基丙基尸胺、精胺、热胺(thermine)、热精胺(thermospermine)、刀豆四胺、氨基戊基降亚精胺、氨基丙基高精胺、刀豆四胺、高精胺(homospermine)、嗜热性五胺(caldopentamine)、高嗜热性五胺(homocaldopentamine)、氨基丙基刀豆四胺、双(氨基丙基)高亚精胺、双(氨基丙基)降精胺、氨基丁基刀豆四胺、氨基丙基高精胺、均戊胺(homopentamine)、嗜热性六胺(caldohexamine)、高嗜热性六胺(homocaldohexamine)、热六胺(thermohexamine)、高热六胺(homothermohexamine)。作为多胺，从易于使用的角度出发，优选亚精胺、精胺、腐胺，更优选亚精胺、精胺，进一步优选亚精胺。
多胺可使用市售品。多胺可单独使用一种，或者也可组合使用两种以上。此外，作为多胺，可使用来自大豆(优选大豆胚芽)、小麦(优选小麦胚芽)或米(优选米胚芽)等植物的提取物、来自海鲜类(优选精巢)的提取物、干燥清酒酵母等的含有多胺的组合物(也称为“多胺组合物”)。多胺组合物为来自植物的提取物时，作为提取剂，可使用水或乙醇等有机溶剂或这些溶剂的混合溶剂等。作为多胺组合物，从易于使用的角度出发，优选为来自植物的提取物，更优选为来自大豆(优选大豆胚芽)的提取物。作为市售的多胺组合物，例如可列举出“soypolya”(Combi Corporation制造)、“ORYZA POLYAMINE-P”(Oryza Oil&FatChemical Co.,Ltd.制造)、“ORYZA POLYAMINE-LC”(Oryza Oil&Fat Chemical Co.,Lt d.制造)、“PHYTOPOLYAMINE-S”(TOYOBO Co.,Ltd.制造)、“PHY TOPOLYAMINE-SP”(TOYOBOCo.,Ltd.制造)、“エリオンSP”(Mit subishi Gas Chemical Company,Inc.制造)等。
本实施方式的剂中(B)成分的含量没有特别限定，可根据(B)成分的种类、其他掺合成分的种类及含量、制剂形态等进行适当设定。作为(B)成分的含量，从制剂的稳定性的角度、减小(B)成分具有的气味的影响的角度出发，例如以本实施方式的剂的总量为基准，(B)成分的总含量优选为0.001～10重量％，更优选为0.01～0.1重量％，进一步优选为0.02～0.05重量％。
在本实施方式的剂中，当含有作为(B)成分的多胺组合物时，多胺组合物的含量没有特别限定，可根据多胺组合物的种类、其他掺合成分的种类及含量、制剂形态等进行适当设定。作为多胺组合物的含量，从制剂的稳定性的角度、基于(B)成分的生理作用的有效性的角度、安全性的角度、减小(B)成分具有的气味的影响的角度出发，例如以本实施方式的剂的总量为基准，多胺组合物的总含量优选为5～35重量％，更优选为10～30重量％，进一步优选为14～23重量％。
在本实施方式的剂中，(B)成分相对于(A)成分的含有比率没有特别限定，可根据(A)成分及(B)成分的种类、其他掺合成分的种类及含量、制剂形态等进行适当设定。作为(B)成分相对于(A)成分的含有比率，从进一步提高本发明所带来的效果的角度出发，例如，相对于本实施方式的剂中含有的(A)成分的总含量1重量份，(B)成分的总含量优选为0.001～0.1重量份，更优选为0.01～0.03重量份，进一步优选为0.015～0.02重量份。
在本实施方式的剂中，当含有作为(B)成分的多胺组合物时，多胺组合物相对于(A)成分的含有比率没有特别限定，可根据(A)成分及多胺组合物的种类、其他掺合成分的种类及含量、制剂形态等进行适当设定。作为多胺组合物相对于(A)成分的含有比率，从进一步提高本发明所带来的效果的角度出发，例如，相对于本实施方式的剂中含有的(A)成分的总含量1重量份，多胺组合物的总含量优选为5～15重量份，更优选为7～10重量份。
在本实施方式的剂中，当(B)成分含有亚精胺与精胺时，精胺相对于亚精胺的重量比率没有特别限定，可根据(A)成分及(B)成分的种类、其他掺合成分的种类及含量、制剂形态等进行适当设定。作为精胺相对于亚精胺的重量比率，从进一步提高本发明所带来的效果的角度出发，例如优选为0.01～10，更优选为0.1～2，进一步优选为0.2～0.5。
在本实施方式的剂中，(B)成分的每日摄取量虽然可能会因摄取的个体的状态(体重、年龄、性别等)、制剂形态等而有所不同，但从基于(B)成分的生理作用的有效性的角度、安全性的角度、减小(B)成分具有的气味的影响的角度出发，优选为0.001～20mg，更优选为0.01～2mg，进一步优选为0.1～0.7mg，特别优选为0.3～0.4mg。
在本实施方式的剂中，当含有作为(B)成分的多胺组合物时，多胺组合物的每日摄取量虽然可能会因摄取的个体的状态(体重、年龄、性别等)、制剂形态等而有所不同，但优选为50～400mg，更优选为100～300mg，进一步优选为200～250mg，特别优选为201～220mg。
生药是指具有药用目的的植物 动物、矿物等天然物的全部或一部分，或者对所述植物、动物、矿物等天然物的全部或一部分实施干燥等的简单加工而得到的物质。在本实施方式的剂中，作为生药的形态，例如可列举出生药本身(原生药)；对原生药进行干燥、粉末化而成的生药粉末；使用水或乙醇等有机溶剂或者这些溶剂的混合溶剂等对原生药或生药粉末进行提取而得到的生药提取物等。其中，从更显著地发挥本发明所带来的效果的角度出发，优选生药提取物。生药提取物可以为浸提液本身(酊、流浸膏等)，也可以为对浸提液进行稀释或浓缩而得到的物质(稠浸膏等)，或者还可以为将浸提液干燥后将其粉末化或制成膏状而成的物质(干燥提取物等)。
作为生药提取物的具体实例，例如可列举出生姜提取物、玛卡提取物、甘草提取物、黄耆提取物、陈皮提取物、芍药提取物、人参提取物、姜黄提取物、肉苁蓉提取物、桂皮提取物、刺五加提取物、山楂提取物、地黄提取物、当归提取物、锯棕榈提取物、银杏叶提取物、柴胡提取物、升麻提取物、山药提取物、大枣提取物、白术提取物、苍术提取物、灵芝提取物、鹿茸提取物、东革阿里提取物、海岸松树皮提取物、夏栎提取物、含薯蓣皂苷元的山芋提取物、管花肉苁蓉提取物、大蒜提取物、刺五加提取物、黧豆提取物、栀子提取物、喜来芝提取物、冬虫夏草菌丝体粉末、小花山奈提取物、黑胡椒提取物。作为生药提取物，从更显著地发挥本发明所带来的效果的角度出发，优选玛卡提取物、人参提取物、锯棕榈提取物、生姜提取物、东革阿里提取物、海岸松树皮提取物、夏栎提取物，更优选玛卡提取物、人参提取物。
生药可使用市售品。生药可单独使用一种，或者也可组合使用两种以上。
本实施方式的剂中(C)成分的含量没有特别限定，可根据(C)成分的种类、其他掺合成分的种类及含量、制剂形态等进行适当设定。作为(C)成分的含量，从更显著地发挥本发明所带来的效果的角度出发，例如以本实施方式的剂的总量为基准，(C)成分的总含量优选为0.1～70重量％，更优选为1～10重量％，进一步优选为2～4重量％。
在本实施方式的剂中，(C)成分相对于(A)成分的含有比率没有特别限定，可根据(A)成分及(C)成分的种类、其他掺合成分的种类及含量、制剂形态等进行适当设定。作为(C)成分相对于(A)成分的含有比率，从更显著地发挥本发明所带来的效果的角度出发，例如，相对于本实施方式的剂中含有的(A)成分的总含量1重量份，(C)成分的总含量优选为0.1～3重量份，更优选为0.5～2.5重量份，进一步优选为1～1.5重量份。
在本实施方式的剂中，(C)成分相对于(B)成分的含有比率没有特别限定，可根据(B)成分及(C)成分的种类、其他掺合成分的种类及含量、制剂形态等进行适当设定。作为(C)成分相对于(B)成分的含有比率，从更显著地发挥本发明所带来的效果的角度出发，例如，相对于本实施方式的剂中含有的(B)成分的总含量1重量份，(C)成分的总含量优选为50～250重量份，更优选为80～200重量份，进一步优选为100～170重量份。
只要在不损害本发明的效果的范围内，则本实施方式的剂可含有除(A)成分、(B)成分及(C)成分以外的药理活性成分或生理活性成分。作为这种药理活性成分或生理活性成分的具体实例，例如可列举出泛醌(辅酶Q10)、维生素B6、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素A、维生素E、烟酸、泛酸钙、牛磺酸、肌肽、鹅肌肽、鲸肌肽、瓜氨酸、γ氨基丁酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、精氨酸、鸟氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、肌酸、肉碱、木犀草素、槲皮素、染料木甙、矢车菊素、白藜芦醇、薯蓣皂苷元、异黄酮苷元、硫辛酸、锌、铁、钙、硒、虾青素、玉米黄素、β-胡萝卜素、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、胎盘提取物、碧萝芷。作为药理活性成分或生理活性成分，从进一步提高本发明所带来的效果的角度出发，优选泛醌(辅酶Q10)、维生素B12、维生素C、维生素E、虾青素、锌、肉碱，更优选泛醌(辅酶Q10)、虾青素、锌。药理活性成分或生理活性成分可单独使用一种，或者也可组合使用两种以上。
只要在不损害本发明的效果的范围内，则本实施方式的剂可含有除上述成分以外的各种添加剂。作为这样的添加剂的具体实例，例如可列举出赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂、矫臭剂、糖类、糖醇/多元醇类、高甜度甜味料、油脂、乳化剂、增稠剂、酸味剂、果汁类等。作为赋形剂，可列举出乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、淀粉、明胶、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸等。作为粘合剂，可列举出水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖液、淀粉液、明胶液、纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、磷酸钙、聚乙烯吡咯烷酮等。作为崩解剂，可列举出干燥淀粉、海藻酸钠、琼脂粉、碳酸氢钠、碳酸钙、十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、乳糖等。作为润滑剂，可列举出滑石、硬脂酸盐、硼砂、聚乙二醇等。作为矫味剂，可列举出白糖、橙皮、柠檬酸、酒石酸等。作为糖类，可列举出蔗糖、异构化糖、葡萄糖、果糖、帕拉金糖、海藻糖、乳糖、木糖等的糖等。作为糖醇/多元醇类，可列举出山梨糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、乳糖醇、异麦芽酮糖醇、氢化糖浆、氢化麦芽糖糖浆、甘油、丙二醇等。作为高甜度甜味料，可列举出阿斯巴甜、甜菊、乙酰舒泛钾、三氯蔗糖等。作为油脂，可列举出红花油(safflower oil)、葡萄籽油、葵花籽油(sunflower oil)、橄榄油、玉米油、芝麻油、大豆油、菜籽油、紫苏油等。作为乳化剂，可列举出蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、卵磷脂等。作为增稠剂，可列举出角叉菜胶、黄原胶、瓜尔豆胶、果胶、刺槐豆胶等。作为酸味剂，可列举出柠檬酸、乳酸、苹果酸等。作为果汁类，可列举出柠檬汁、橙汁、浆果类果汁等。添加剂可单独使用一种，或者也可组合使用两种以上。作为添加剂，从制剂化时的(A)成分与(B)成分的稳定性的角度出发，优选含有油脂。
本实施方式的剂的剂型没有特别限定，例如可列举出片剂(包括口腔崩解片、咀嚼片、含片等)、颗粒剂、散剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、含片剂、胶冻剂(jellies)或液体制剂(包括混悬剂、乳剂、糖浆剂等)等口服剂；软膏剂、栓剂、贴剂、喷雾剂等外用剂；注射剂等。其中，从易于操作的角度、进一步提高本发明所带来的效果的角度出发，优选口服剂，更优选片剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂。
本实施方式的剂例如可用作药物、准药物(quasi drug)、化妆品、饮食品(饮料、食品)的成分。此外，本实施方式的剂例如可用作医药制剂、准药品制剂、特定保健用食品、营养功能食品、老人用食品、特别用途食品、功能性食品、健康辅助食品(营养补充剂)、食品用制剂(例如糖果片剂)、显而易见的食品(明らか食品)。进一步，本实施方式的剂例如还可用作动物用药物、饲料添加物、冷冻精液用稀释液、人工授精用稀释液。
此外，在将本实施方式的剂用作食品时，该食品可以为在普通食品中掺合吡咯喹啉醌或其盐及根据需要掺合其他成分而成的食品。作为这样的食品，可优选列举出曲奇、饼干、零食点心、果冻、软糖、巧克力、口香糖、糖、奶酪等能够长期保存的食品。此外，也可以为营养饮料、果汁、茶饮料、咖啡饮料、乳饮料等液体食品。
本实施方式的剂可适用于需要增强精子的生育力的作用的对象(例如，人；牛、猪、马、绵羊、山羊、狗、兔、小鼠、大鼠、豚鼠、长爪沙鼠、仓鼠、雪貂等非人类动物)。从进一步提高本发明所带来的效果的角度出发，作为对象，优选人。此外，从进一步提高本发明所带来的效果的角度出发，在非人类动物中，优选牛、猪、马，更优选猪。
[2.提高精子的生育力的方法、抑制精子的前向运动率降低的方法及提高精子的前向运动率的方法]
吡咯喹啉醌或其盐具有抑制精子的前向运动率降低的作用、及提高精子的前向运动率的作用。此外，吡咯喹啉醌或其盐通过抑制精子的前向运动率降低或提高精子的前向运动率，从而具有提高精子的生育力的作用。因此，作为本发明的一个实施方式，提供以下方法：1)一种提高精子的生育力的方法，该方法中，摄取含有吡咯喹啉醌或其盐的组合物；2)一种抑制精子的前向运动率降低的方法，该方法中，摄取含有吡咯喹啉醌或其盐的组合物；及3)一种抑制精子的前向运动率降低的方法，该方法中，摄取含有吡咯喹啉醌或其盐的组合物。精子可以为人类的精子，也可以为牛、猪、马、绵羊、山羊、狗、兔、小鼠、大鼠、豚鼠、长爪沙鼠、仓鼠、雪貂等非人类动物的精子。从进一步提高本发明所带来的效果的角度出发，作为精子，优选人类的精子。此外，从进一步提高本发明所带来的效果的角度出发，在非人类动物中，优选牛的精子、猪的精子、马的精子，更优选猪的精子。
另外，这些实施方式的组合物中的吡咯喹啉醌或其盐的种类、含量及每日摄取量等、其他成分的种类、含量及每日摄取量等、组合物的制剂形态等，如[1.精子生育力增强剂]中的说明所述。
[3.精子保存液]
吡咯喹啉醌或其盐具有提高精子的生育力的作用。因此，吡咯喹啉醌或其盐还可用作用于保存生育力得到提高的精子的精子保存液。因此，作为本发明的一个实施方式，提供一种含有吡咯喹啉醌或其盐的精子保存液。
本实施方式的精子保存液中的吡咯喹啉醌或其盐的种类如[1.精子生育力增强剂]中的说明所述。
对于本实施方式的精子保存液中的吡咯喹啉醌或其盐的含量，以精子保存液的总量为基准，吡咯喹啉醌或其盐的总含量优选为0.0000000033～0.00033重量％，更优选为0.00000033～0.000033重量％，进一步优选为0.0000033重量％。
本实施方式的精子保存液可进一步含有选自乳糖、半乳糖、蔗糖、甘氨酸及乳酸组成的组中的至少一种。由此，可更显著地发挥本发明所带来的效果。
只要在不损害本发明的效果的范围内，则本实施方式的精子保存液可含有除上述成分以外的药理活性成分或生理活性成分。作为这样的药理活性成分或生理活性成分的具体实例，例如可列举出阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、链霉素、多粘菌素B、青霉素等抗生素；各种氨基酸。药理活性成分或生理活性成分可单独使用一种，或者也可组合使用两种以上。
只要在不损害本发明的效果的范围内，则本实施方式的精子保存液可含有除上述成分以外的各种的添加剂。作为这样的添加剂的具体实例，例如可列举出葡萄糖；柠檬酸、碳酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、乙酸、磷酸或这些成分的盐、三(羟基甲基)氨基甲烷等缓冲剂；乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二醇双2-氨基乙醚四乙酸(EGTA)等螯合剂；甘油、乙二醇、丙二醇、二甲亚砜等冻存保护剂；水。添加剂可单独使用一种，或者也可组合使用两种以上。
本实施方式的精子保存液可通过将吡咯喹啉醌或其盐与其他成分进行混合而制备。此外，本实施方式的精子保存液也可利用公知的保存液进行制备。例如，可通过在公知的保存液中添加吡咯喹啉醌或其盐进行调节。作为公知的保存液，只要为在本领域中通常使用的液体则没有特别限定，例如可列举出Modena液(构成成分：葡萄糖、柠檬酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸、EDTA-2Na、三(羟基甲基)氨基甲烷、青霉素及水)。此时，只要在Modena液中以规定的比例添加并混合吡咯喹啉醌或其盐、及根据需要的其他成分即可。
本实施方式的精子保存液可用作人类的精子或牛、猪、马、绵羊、山羊、狗、兔、小鼠、大鼠、豚鼠、长爪沙鼠、仓鼠、雪貂等非人类动物(优选牛、猪、马)的精子的保存液。此外，本实施方式的精子保存液例如还可用作冷冻精液用稀释液、人工授精用稀释液。
实施例
以下，通过实施例等对本发明进行更具体的说明。但本发明不受以下的实施例的限定。另外，以下的试验例均在广岛大学动物实验伦理委员会的批准下实施。
[试验例1：精子的前向运动率及直线运动速度的分析]
在37℃的水浴中，分别使猪精子混悬在添加了各种的量的吡咯喹啉醌二钠盐(PQQ二钠盐)的HIRO SWINE培养基(HIRO SWINE B液，Hiroshima Cryo-Preservation Service制造)与未添加PQQ二钠盐的HIRO SWINE培养基中，制成样本。然后，将该样本在37℃下培养2～6小时。接着使用精子活力分析装置(Computer Aided Sperm Analysis(CASA)system)对5μL该样本进行分析。另外，对于精子的前向运动率，以百分率分析观测到的所有精子中进行前向运动的精子数量的比例。对于精子的直线运动速度，分析进行前向运动的精子的平均速度。将结果示于图1及图2。
如图1所示，与未添加PQQ二钠盐的精子相比，在添加了PQQ二钠盐的培养基中培养的精子的前向运动率得到提高。此外，如图2所示，与在未添加PQQ二钠盐的培养基中培养的精子相比，在添加了PQQ二钠盐的培养基中培养的精子中进行前向运动的精子的平均速度得到提高。综上确认到，通过添加PQQ二钠盐，提高了精子的前向运动率及直线运动速度。
[试验例2：给药吡咯喹啉醌对雄性小鼠的生育力的影响]
对6个月月龄的睾丸间质细胞特异性NRG1缺失雄性小鼠(KO)进行2周PQQ二钠盐的饮水给药(2mg/kg/天)。另外，将2周仅给水的雄性小鼠作为对照组。然后，使其与给药了hCG(绒毛膜促性腺激素)的发情期的雌性小鼠同居1小时，尝试进行交配。对于1只雄性小鼠，使其分别与3只雌性小鼠进行交配。在同居1小时后，通过雌性小鼠形成阴道栓来确认交配，计算交配率(％)(n＝3)。此外，在给药hCG(绒毛膜促性腺激素)6小时后，从确认交配的雌性小鼠的输卵管中回收卵子，测定受精率。对于受精的判定，在倒置式显微镜(IMT-2，OlympusCorporation制造)下观察时，将产生2个原核的卵视为受精卵。受精率通过以下的公式1进行计算。
(公式1)受精率(％)＝{(受精卵的数量)/(回收的卵子的总数)}×100
另外，已知若睾丸间质细胞的NRG1缺失，则睾丸间质细胞会发生增殖缺陷，血液中的睾酮浓度下降，精子形成发生异常。此外已知，若睾丸间质细胞的NRG1缺失，则受精能力会下降。并且已知，若对NRG1缺失小鼠给药睾酮，则交配率会上升(Endoclinology,157(12),p4899-4913,2016)。将结果示于表1。
[表1]
对照组 PQQ二钠盐
交配率(％) 22 44
受精率(％) 54 72
如表1所示，与未给药PQQ二钠盐的对照组相比，给药了PQQ二钠盐的小鼠的交配率及受精率均增加，特别是交配率的增加显著。即确认到，通过给药PQQ二钠盐，增强了雄性小鼠的生育力，同时改善了性欲(性兴奋)的减退。
[试验例3：给药吡咯喹啉醌对体外受精率的影响]
对6个月月龄的睾丸间质细胞特异性NRG1缺失雄性小鼠(KO)进行2周PQQ二钠盐的饮水给药(2mg/kg/天)。另外，将2周仅给水的雄性小鼠作为对照组。然后，从雄性小鼠的附睾中回收成熟精子，供试于体外受精。在授精6小时后，回收卵子，测定体外受精率(％)。对于受精的判定，在倒置式显微镜(IMT-2，Olympus Corporation制造)下观察时，将产生2个原核的卵视为受精卵。将结果示于表2。
[表2]
对照组 PQQ二钠盐
体外受精率(％) 43 69
如表2所示，与未给药PQQ二钠盐的对照组的精子相比，给药了PQQ二钠盐的小鼠的精子的体外受精率增加。即确认到，精子的生育力因给药PQQ二钠盐而得到了增强。
[试验例4：给药吡咯喹啉醌对生精能力的影响]
对6个月月龄的睾丸间质细胞特异性NRG1缺失雄性小鼠(KO)进行2周PQQ二钠盐的饮水给药(2mg/kg/天)。另外，将2周仅给水的雄性小鼠作为对照组。然后，从雄性小鼠的附睾中回收成熟精子，制成精子的涂抹标本，然后用甲醇固定，进行苏木精-伊红染色，在倒置式显微镜(IMT-2、Olympus Corporation制造)下进行观察。对于正常精子或畸形精子的判定，以日産婦誌(第61卷，第6号，N-189的图E-4-2-1)为基准，将精子头部部分缺失、精子头部的形态为圆形、精子的尾部弯曲、精子的尾部缺失等精子的外观异常的精子判定为畸形精子。对每个个体的200个精子进行观察，计算该200个精子中的畸形精子的比例，作为精子的畸形率(％)。将结果示于表3。
[表3]
对照组 PQQ二钠盐
精子的畸开率(％) 28 14
如表3所示，与未给药PQQ二钠盐的对照组的精子相比，给药了PQQ二钠盐的小鼠的精子的精子畸形率显著降低了一半。即确认到，精子的形成能力因给药PQQ二钠盐而得到提高。
[试验例5：给药吡咯喹啉醌对前列腺功能、精囊腺功能及副性腺功能的影响]
对6个月月龄的睾丸间质细胞特异性NRG1缺失雄性小鼠(KO)进行2周PQQ二钠盐的饮水给药(2mg/kg/天)。另外，将2周仅给水的雄性小鼠作为对照组。然后，从雄性小鼠的副性腺(前列腺、精囊腺及附睾)中回收液体成分，混合各液体成分。使用该混合液，培养从6个月月龄的野生型小鼠(WT小鼠)的附睾中回收的精子，使用精子活力分析装置(CASA)分析经过2小时后的精子的直线运动速度(μm/秒)。
通过对来自前列腺、精囊腺及附睾的液体成分进行混合，能够模拟再现精浆，通过在该混合液与精子接触的环境下培养精子，能够模拟再现精液。然后，通过分析此时的精子的前向运动率，能够研究对前列腺功能、精囊腺功能及副性腺功能的影响。将结果示于表4。
[表4]
对照组 PQQ二钠盐
直线运动速度(mm/秒) 54.9 67.1
如表4所示，与在未给药PQQ二钠盐的小鼠精浆中培养的对照组的精子相比，在给药了PQQ二钠盐的小鼠精浆中培养的精子的精子直线运动速度得到提高。因此确认到，通过给药PQQ二钠盐，改善了前列腺液、精囊腺液及精浆的分泌，即改善了前列腺功能、精囊腺功能及副性腺功能。
[试验例6：给药吡咯喹啉醌对精囊腺重量的影响]
对6个月月龄的睾丸间质细胞特异性NRG1缺失雄性小鼠(KO)进行2周PQQ二钠盐的饮水给药(2mg/kg/天)。另外，将2周仅给水的雄性小鼠作为对照组。然后摘取精囊腺，测定其重量。将结果示于表5。
[表5]
对照组 PQQ二钠盐
精囊腺重量(mg) 102 144
如表5所示，与未给药PQQ二钠盐的对照组的精囊腺相比，给药了PQQ二钠盐的小鼠的精囊腺的重量增加。即确认到精囊腺功能因给药PQQ二钠盐而得到改善。
[试验例7：给药吡咯喹啉醌对睾酮浓度的影响]
对6个月月龄的睾丸间质细胞特异性NRG1缺失雄性小鼠(KO)进行2周PQQ二钠盐的饮水给药(2mg/kg/天)。此外，分别对6个月月龄的睾丸间质细胞特异性NRG1缺失雄性小鼠(KO；对照组)与6个月月龄的野生型小鼠(WT小鼠)仅给水2周。然后从各小鼠采血，接着分离并提取50μl的血清。使用啮齿动物睾酮ELISA试剂盒(Endocrine technology；竞争法)对睾酮进行定量。将结果示于表6及图3。
[表6]
Figure BDA0002885306070000201
如表6及图3所示，与未给药PQQ二钠盐的对照组的睾酮浓度相比，给药了PQQ二钠盐的小鼠的睾酮浓度显著提高，睾酮浓度改善至与正常小鼠同等程度。即确认到，给药PQQ二钠盐促进了睾酮的产生并改善了生精能力。睾酮的减少为男性更年期综合征、男性迟发性性腺功能减退症(LOH综合征)以及以前列腺为首的副性腺功能衰竭的原因，因此也确认到可预防或改善这些症状。
[试验例8：给药吡咯喹啉醌对精囊腺细胞的影响]
对6个月月龄的睾丸间质细胞特异性NRG1缺失雄性小鼠(KO)进行2周PQQ二钠盐的饮水给药(2mg/kg/天)。此外，分别对6个月月龄的睾丸间质细胞特异性NRG1缺失雄性小鼠(KO；对照组)与6个月月龄的野生型小鼠(WT小鼠)仅给水2周。然后摘取精囊腺，使用多聚甲醛固定，然后得到切片。对其进行PAS染色，使用倒置显微镜(Keyence Corporation制造)，以40倍的倍率进行观察。将结果示于图4。另外，(A)及(B)为对WT小鼠的精囊腺细胞进行PSR染色后所拍摄的照片，(C)及(D)为对对照组(KO)的精囊腺细胞进行PSR染色后所拍摄的照片，(E)及(F)为对给药了PQQ二钠盐的小鼠(KO)的精囊腺细胞进行PSR染色后所拍摄的照片。此外，(A)、(C)及(E)为以40倍的倍率进行观察的照片，(B)、(D)及(F)为将40倍的观察图像的局部放大的照片。
如图4所示，在未给药PQQ二钠盐的对照组中，精囊腺细胞(在(D)中，为以圈出表示的细胞为代表的细胞)变小萎缩，与之相比，给药了PQQ二钠盐的小鼠的精囊腺细胞(在(F)中，为以圈出表示的细胞为代表的细胞)改善至与正常小鼠相同程度的大小。即萎缩的精囊腺细胞因给药PQQ二钠盐而恢复，因此确认到精囊腺功能得到了改善。
由试验例1～8的结果确认到，吡咯喹啉醌或其盐具有增强精子的生育力的作用。即确认到可改善男性不育。
[精子保存液的处方例]
按照常规方法混合表7中记载的各成分，制备处方例1的精子保存液。表7中各成分的单位为mg(毫克)。
[表7]
成分 处方例1
吡咯喹啉醌二钠盐 0.0000033
葡萄糖 0.81
柠檬酸钠 0.69
碳酸氢钠 0.10
EDTA-2Na 0.24
柠檬酸 0.29
三(羟基甲基)氨基甲烷 0.57
纯化水 余量
总量 100

Claims (16)

1.一种精子生育力增强剂，其含有吡咯喹啉醌或其盐。
2.根据权利要求1所述的剂，其抑制精子的前向运动率降低。
3.根据权利要求1所述的剂，其提高精子的前向运动率。
4.一种睾酮产生促进剂，其含有吡咯喹啉醌或其盐。
5.根据权利要求1或4所述的剂，其改善副性腺功能。
6.根据权利要求4或5所述的剂，其改善前列腺功能或预防前列腺疾病。
7.根据权利要求4或5所述的剂，其改善精囊腺功能。
8.根据权利要求4所述的剂，其改善或预防男性迟发性性腺功能减退症。
9.根据权利要求4～8中任一项所述的剂，其改善生精能力。
10.一种男性不育的改善剂或预防剂，其含有吡咯喹啉醌或其盐。
11.一种体外受精率改善剂，其含有吡咯喹啉醌或其盐。
12.一种提高精子的生育力的方法，其通过摄取含有吡咯喹啉醌或其盐的组合物来提高精子的生育力。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，该方法抑制精子的前向运动率降低。
14.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，该方法提高精子的前向运动率。
15.一种精子保存液，其含有吡咯喹啉醌或其盐。
16.根据权利要求15所述的精子保存液，其特征在于，该精子保存液增强精子的生育力。
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