TWI633882B - 適用於提高女性生育力的組合物 - Google Patents

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薩風 賽爾利
Safouane ZERELLI
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義大利商阿爾法西格瑪公司
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Abstract

本文描述一種用於提高女性生育力的協同組合物，其包含L-肉鹼、乙醯基L-肉鹼、N-乙醯基半胱氨酸和若干特定維生素、氨基酸、抗氧化劑以及微量元素作為活性成分。

Description

適用於提高女性生育力的組合物
本發明的領域涉及在激素或藥理學刺激期間的女性生育力。
女性不孕症在全世界影響約48,000,000女性。
在美國，約10%的育齡夫婦懷孕有困難。
使用生育力激素或藥物刺激排卵是用於因排卵障礙而不孕的女性的主要療法，這些藥物調節或誘發排卵。
適用於刺激排卵的藥物為：
克羅米酚檸檬酸鹽(Clomiphene citrate)：此藥物通過對垂體腺起作用引起排卵。其通常用於患有多囊性卵巢綜合症(PCOS)或其它排卵問題的女性。克羅米酚檸檬酸鹽通過誘發超數排卵，即在既定月經週期中釋放多個卵子而用作女性的生育藥。此藥物為口服的。
溴麥角環肽(Bromocriptine)和卡麥角林(Cabergoline)：這些藥物用於減少由於高含量的催乳素而導致排卵問題的女性的垂體釋放的催乳素的量。潛在的副作用包括噁心、嘔吐、鼻充血、頭痛、頭暈、昏厥和血壓 降低。
美卓樂(Medrol)：一種在週期中持續四天每日提供以輔助前胚胎植入的類固醇。
用於刺激排卵的可注射激素為：
- 人類絨毛膜促性腺激素(hCG)，通常與其它生育藥和營養補充劑組合以觸發卵巢釋放一或多個成熟卵子；
- 促卵泡激素(FSH)；
- 人絕經期促性腺激素(hMG)。此藥物組合FSH和LH(促黃體激素)二者。
- 促性腺激素釋放激素(GnRH)。此激素刺激從垂體腺釋放FSH和LH。這些激素在美國很少開在處方中。
- 促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH激動劑)；
- 促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRH拮抗劑)。
所有這些藥物/激素可用于增加體內或體外卵母細胞受精。
體外受精(IVF)是一種卵母細胞在身體外部(體外)由精子受精的方法。當輔助生殖技術的其它方法已失敗時，IVF為用於不孕症的主要療法。所述方法涉及監測和刺激女性排卵過程、從女性卵巢移出一或多個卵母細胞以及在實驗室中的液體培養基中通過精子使其受精。在生長培養基中培養2-6天的受精卵母細胞(受精卵)隨後轉移到患者子宮中，目的在於建立成功的懷孕。
在www.webmd.com/infertility-and.../fertility-drugs中有報導，用於對具有排卵障礙的女性進行初步處理的生育激素和藥物具有副作用。
在www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2749720中有報導，女性生育力受暴露於酒精、煙草煙霧和/或環境污染物引起的氧化應激影響。
在產科和婦科現代觀點(Curr Opin Obstet Gynecol.)2009年6月；21(3)：219-222中有報導，氧化應激在女性生育力中的作用是正在研究和迫切的調查領域；並且鑒別減少婦科環境中的氧化應激的可更改因素可能是一種提高生育力的便宜且無創療法。為了改善雌性(人類或動物)的生殖健康，已推薦供給良好的多種維生素製劑和在飲食中包括足夠量的抗氧化劑和補充劑。
維生素E對女性的恰當生殖功能至關重要，實際上，維生素E的化學名稱“生育酚”來源於希臘單詞tokos，其意思是“後代”，和phero，其意思是“繁衍”。維生素E保護激素免受氧化。維生素E在硒加工食品和暴露於有害氧化劑中變得較不可獲得，每日補充400-800IU的維生素E可以提高生育力。
在生育與不孕(Fertil Steril.)2008年3月；89(3)：668-76.電子版2007年7月10日中有報導，補充葉酸可以提高女性生育力。
在人類生殖(Hum Reprod.)1999年7月；14(7)：1690-7中有報導，在反應不良患者中口服補充L-精氨酸 可以改善卵巢反應、子宮內膜容受性和懷孕率。
在家畜繁殖科學(Anim.Reprod.Sci.)2012年9月；134(1-2)：69-75中有報導，肉鹼在體外或體內對卵母細胞和胚胎發育具有有益的影響。
在斯堪的納維亞產科和婦科學報(Acta Obstet Gynecol Scand.)2007；86(2)：218-22中有報導，證明N-乙醯基半胱氨酸在誘發或加強多囊性卵巢患者的排卵中有效。
在歐洲內分泌學期刊(Eur J Endocrinol.)2012年5月；166(5)：765-78中有報導，維生素D與女性繁殖有關。
美國專利第6,569,857號教示一種通過在懷孕之前至少兩周之前開始的時段向動物投與特定劑量的維生素B6和葉酸增加懷孕可能性，同時在懷孕之前和懷孕期間提高用於使胚胎或胎兒發育的營養儲存的方法。
美國專利第6,861,079號教示一種提高自然生育力的生育試劑盒，其包含特定劑量範圍的L-精氨酸、L-半胱氨酸、硒、維生素C、維生素E、鋅、維生素B-6、對氨基苯甲酸(PABA)、維生素A、葉酸、至少一種植物雌激素，以及若干用於促進排卵的裝置。
如上文所報導，使用生育力激素/藥物具有副作用，所述副作用可以是輕度或適度的。
因此，需要適用於提高女性生育力同時減輕由於使用生育力激素/藥物導致的副作用的新穎醫藥/營養化合物/組 合物。
本發明提供一種提高女性生育力的生物有效化合物的協同組合。也已經對所有組分進行了分別研究來測定其個別療效。
具體來說，本發明涉及一種用於提高女性生育力的協同組合物，其包含L-肉鹼、乙醯基L-肉鹼、N-乙醯基半胱氨酸和若干特定維生素、氨基酸、抗氧化劑以及微量元素作為活性成分。
現在已經發現包含L-肉鹼或其鹽、乙醯基L-肉鹼或其鹽；N-乙醯基半胱氨酸；以及若干特定維生素、氨基酸、抗氧化劑和微量元素作為活性成分的組合物對於在藥物和/或激素刺激期間促進女性生育力具有出人意料的協同效應。
因此，本發明的一個目標為一種組合物，其包含L-肉鹼或其鹽、乙醯基-L-肉鹼或其鹽、維生素B9(葉酸)、維生素A、維生素B12、維生素B5(泛酸)、維生素B6(吡哆醇)、精氨酸、維生素C、維生素E(α-生育酚)、硒、鋅、銅、鐵、維生素D以及N-乙醯基半胱氨酸作為活性成分。
上文所提及的組合物可更包含稀釋劑和/或賦形劑， 和/或適用於提高女性生育力的其它活性成分。
本發明的另一目標為一種包含以下的組合物：
(a)L-肉鹼富馬酸鹽，劑量為2589到287,6mg(對應於1500-166.6mgL-肉鹼內鹽)，優選劑量為1726到431,5mg(對應於1000-250mgL-肉鹼內鹽)，最優選劑量為863mg(對應於500mgL-肉鹼內鹽)；(b)乙醯基-L-肉鹼，劑量為750到25.0mg，優選劑量為500到125mg，最優選劑量為250mg；(c)葉酸(維生素B9)，劑量為600到66.6mcg，優選劑量為400到100mcg，最優選劑量為200mcg；(d)來自β胡羅蔔素的維生素A，劑量為2400到266.6mcg，優選劑量為1600到400mcg，最優選劑量為800mcg；(e)維生素B12，劑量為7.5到0.833mcg，優選劑量為5.0到1.250mcg，最優選劑量為2.5mcg；(f)維生素B5(泛酸)，劑量為18.0到2.0mg，優選劑量為12.0到3.0mg，最優選劑量為6mg；(g)維生素B6(吡哆醇)，劑量為6.0到0.666mg，優選劑量為4.0到1.0mg，最優選劑量為2mg；(h)精氨酸，劑量為1500到166.6mg，優選劑量為1000.0到250.0mg，最優選劑量為500mg；(i)維生素C，劑量為270.0到30.0mg，優選劑量為180.0到45.0mg，最優選劑量為90mg；(j)維生素E(α-生育酚)，劑量為90.0到10.0 mg，優選劑量為60.0到15.0mg，最優選劑量為30mg；(k)硒，劑量為150到16.6mcg，優選劑量為100.0到25.0mcg，最優選劑量為50mcg；(l)鋅，劑量為30.0到3.33mg，優選劑量為20.0到5.0mg，最優選劑量為10mg；(m)銅，劑量為4.95到0.55mg，優選劑量為3.3到0.825mg，最優選劑量為1.65mg；(n)鐵，劑量為42.0到4.66mg，優選劑量為28.0到7.0mg，最優選劑量為14mg；(o)維生素D，劑量為15.0到1.66mcg，優選劑量為10.00到2.50mcg，最優選劑量為5mcg；(p)N-乙醯基半胱氨酸，劑量為150到16.6mg，優選劑量為100.0到25.0mg，最優選劑量為50mg。
本發明的另一目標為用於提高女性生育力的上文所提及的組合物。
本發明的另一目標為與藥物和/或激素刺激結合用於提高女性生育力的上文所提及的組合物。
本發明的另一目標為與用於支援排卵的藥物和/或激素刺激結合用於提高女性生育力的上文所提及的組合物。
本發明的另一目標為在用於支援卵母細胞受精的藥物和/或激素刺激期間用於提高女性生育力的上文所提及的組合物。
本發明的另一目標為在用於促進卵母細胞體內受精的藥物和/或激素刺激期間用於提高女性生育力的上文所提 及的組合物。
本發明的另一目標為在用於促進卵母細胞體外受精的藥物和/或激素刺激期間用於提高女性生育力的上文所提及的組合物。
本發明的另一目標為用於減少由於使用適用於提高女性生育力的激素和/或藥物導致的副作用的上文所提及的組合物。
本發明的組合物可以在開始藥物和/或激素刺激之前至少一個月向有需要的個體投與；所述投與必須在開始藥物和/或激素刺激之前至少一周開始；所述投與可以在卵母細胞受精之後在醫生控制下繼續。
本發明的另一目標為上文所提及的組合物作為膳食補充劑的用途。
本發明的組合物可以更包含輔酶、其它礦物質、抗氧化劑、維生素以及藥劑，其適用於提高女性生育力或幫助治療不孕症。
L-肉鹼或乙醯基L-肉鹼的鹽的意思是L-肉鹼或乙醯基L-肉鹼與不產生毒性或副作用的酸的任何鹽。
所述鹽的非限制性實例為：氯化物、溴化物、乳清酸鹽、天冬氨酸鹽、酸性天冬氨酸鹽、酸性檸檬酸鹽、檸檬酸鎂、磷酸鹽、酸性磷酸鹽、富馬酸鹽和酸性富馬酸鹽、富馬酸鎂、乳酸鹽、馬來酸鹽和酸性馬來酸鹽、草酸鹽、酸性草酸鹽、雙羥萘酸鹽、酸性雙羥萘酸鹽、硫酸鹽、酸性硫酸鹽、葡萄糖磷酸鹽、酒石酸鹽和酸性酒石酸鹽、甘 油磷酸鹽、半乳糖二酸鹽、酒石酸鎂、2-氨基-乙烷磺酸鹽、2-胺基-乙烷磺酸鎂、甲烷磺酸鹽、膽鹼酒石酸鹽、三氯乙酸鹽以及三氟乙酸鹽。
美國食品藥物管理局(FDA)批准的藥學上可接受的鹽的列表在出版物國際藥學和製藥科學期刊(Int.J.of Pharm.)33(1986),201-217中給出。
根據本發明的L-肉鹼、乙醯基L-肉鹼、維生素B9、維生素A、維生素B12、維生素B5(泛酸)、維生素B6(吡哆醇)、精氨酸、維生素C、維生素E(α-生育酚)、硒、鋅、銅、鐵、維生素D以及N-乙醯基半胱氨酸可以“協調方式”投與。前述化合物的“協調方式”的意思無差別地是共投與(即實質上並行)或依序補充L-肉鹼和至少一種乙醯基-L-肉鹼、維生素B9、維生素A、維生素B12、維生素B5(泛酸)、維生素B6(吡哆醇)、精氨酸、維生素C、維生素E(α-生育酚)、硒、鋅、銅、鐵、維生素D以及N-乙醯基半胱氨酸，或投與包含前述活性成分的組合的組合物和任選地更包含一或多種藥學上可接受的賦形劑或稀釋劑的混合物。
以下非限制性實例進一步說明本發明。
實例1 材料和方法 動物
研究使用CD1小鼠，60只雌性和60只雄性；6周 齡；體重16.2g；5只小鼠/組。在稱重之前使小鼠適應環境一周。雌性小鼠在達到適當體重之後的2到3天開始超數排卵。將所有小鼠在21到24℃的溫度下在12：12h光：暗週期(光照，0700到1900)下維持於SPF條件下。將小鼠在隨意獲取食物和水的情況下圈養在靜態微量分離籠中。
處理
用具有以下組成的本發明組合物(DNC064)對所有雌性小鼠進行經口處理(0.5ml，胃管飼，一天兩次)持續7天(包括用激素處理小鼠以超數排卵的天數)，“對照”組除外：
L-肉鹼富馬酸鹽0.4mg+
乙醯基-L-肉鹼鹽酸鹽0.12mg+
維生素B12 0.0012mcg+
維生素B9 0.09mcg+
維生素B6 0.0009mg+
維生素B5 0.003mg+
維生素A 0.4mcg+
維生素D 0.0022mcg+
硒0.022mcg+
維生素C 0.04mg+
維生素E 0.014mg+
鋅0.004mg+
銅0.0008mg+
鐵0.007mg+
L-精氨酸0.24mg+
N-乙醯基半胱氨酸0.24mg， 其組合，如表1中所報導。
超數排卵和配對
所用的超數排卵技術描述於美國實驗動物科學協會期刊(J.Am.Assoc.Lab.Anim.Sci.)2011年7月50(4)；471-478中。簡單地說，用5IU(0.1mL，腹膜內)孕馬血清促性腺激素(PMSG)處理雌性小鼠。這些小鼠在最後一次注射PMSG之後的47到49h接受5IU(0.1mL，腹膜內)人類絨毛膜促性腺激素(HCG)。緊接著HCG注射之後，將雌性小鼠與雄性小鼠1：1配對。所有雌性小鼠都進行此超數排卵處理。
卵母細胞採集和分析
在配對的第二天，通過頸椎脫位對所有雌性供體施以安樂死並且從所有雌性小鼠收集輸卵管並且放在35mm培養盤(飛世爾科技公司(Fisher Scientific))中的2mL M2培養基(西格瑪-阿爾德里奇(Sigma-Aldrich))中。隨後將每一根輸卵管都移到含有2mL M2培養基(西格瑪-阿爾德里奇)和75μL玻尿酸酶(10mg/mL；西格瑪-阿爾德里奇)的培養皿中，在其中撕開壺腹以釋放卵 母細胞。
在處理了所述組的所有輸卵管之後，收集所有卵母細胞並且放在已經在5% CO2下平衡到37℃的胚胎測試礦物油(西格瑪-阿爾德里奇)下的100μL KSOM滴劑(密理博公司(Millipore)，麻塞諸塞州比勒利卡(Billerica MA))中。培育卵母細胞24h，隨後對滴劑進行關於受精卵母細胞的2-細胞數目的評分。
獲得的結果在下表1中報導。
統計分析
使用司徒登t測試(Student t-test)計算顯著性，將p<0.05的值視為代表顯著性差異。
表1中報導的結果顯示使用單一組分或其不同組合的本發明的處理統計學上增加受精卵母細胞的數目。
本發明的組合物可以適於經口投與的任何形式來投與。
投與形式的實例為藥囊、丸劑、小瓶、凝膠或脂質體中的液體、半液體或固體形式。
L-肉鹼和乙醯基L-肉鹼為已知化合物且其製備方法描述於US 4,254,053中。
市場上很長時間廣泛出售維生素A、維生素B9、維生素B12、維生素B5(泛酸)、維生素B6(吡哆醇)、精氨酸、維生素C、維生素E(α-生育酚)、硒、鋅、銅、鐵、維生素D以及N-乙醯基半胱氨酸供人類使用。
根據本發明的組合物由醫學領域的操作人員熟悉並且已在使用中的活性成分組成。
因此其採購非常容易，因為這些成分為目前已較長時間在市場上出售的產品並且屬於適合於人類投與的級別。
對於任何化合物，最初可以在細胞培養分析或動物模型(通常為小鼠或大鼠)中估計治療有效劑量。
動物模型也可以用於測定適當投與濃度範圍和投與途徑。所述資訊隨後可以用於確定在人類中投與的適用劑量 和途徑。
用於人類個體的精確有效劑量將取決於疾病病況的嚴重程度、個體的一般健康狀況、個體年齡、體重和性別、飲食、投與時間和頻率、藥物組合、反應靈敏度以及對治療的耐受性/反應。此量可以通過常規實驗測定並且在臨床醫師的判斷力範圍內。
在下文中，報導本發明的組合物的非限制性實例。

Claims (15)

  1. 一種組合物，其包含L-肉鹼或其鹽、乙醯基L-肉鹼或其鹽、維生素B9(葉酸)、維生素A、維生素B12、維生素B5(泛酸)、維生素B6(吡哆醇)、精氨酸、維生素C、維生素E(α-生育酚)、硒、鋅、銅、鐵、維生素D以及N-乙醯基半胱氨酸和任選的一或多種藥學上可接受的賦形劑作為活性成分。
  2. 根據請求項1所述的組合物，其包含：L-肉鹼富馬酸鹽，劑量為2589到287.6mg(對應於1500-166.6mg L-肉鹼內鹽)；乙醯基-L-肉鹼，劑量為750到25.0mg；葉酸(維生素B9)，劑量為600到66.6mcg；來自β胡羅蔔素的維生素A，劑量為2400到266.6mcg；維生素B12，劑量為7.5到0.833mcg；維生素B5(泛酸)，劑量為18.0到2.0mg；維生素B6(吡哆醇)，劑量為6.0到0.666mg；精氨酸，劑量為1500到166.6mg；維生素C，劑量為270.0到30.0mg；維生素E(α-生育酚)，劑量為90.0到10.0mg；硒，劑量為150到16.6mcg；鋅，劑量為30.0到3.33mg；銅，劑量為4.95到0.55mg；鐵，劑量為42.0到4.66mg；維生素D，劑量為15.0到1.66mcg；及N-乙醯基半胱氨酸，劑量為150到16.6mg。
  3. 根據請求項1所述的組合物，其進一步包含適用於提高女性生育力的輔酶、礦物質、抗氧化劑及維生素。
  4. 根據請求項1所述的組合物，其作為膳食補充劑。
  5. 根據請求項1所述的組合物，其用於提高女性生育力。
  6. 根據請求項1所述的組合物，其用於在藥物和/或激素刺激下提高女性生育力。
  7. 根據請求項1所述的組合物，其用於在用於支持排卵的藥物和/或激素刺激期間提高女性生育力。
  8. 根據請求項1所述的組合物，其用於在用於促進卵母細胞受精的藥物和/或激素刺激期間提高女性生育力。
  9. 根據請求項1所述的組合物，其用於在用於促進卵母細胞體內受精的藥物和/或激素刺激期間提高女性生育力。
  10. 根據請求項1所述的組合物，其用於在用於促進卵母細胞體外受精的藥物和/或激素刺激期間提高女性生育力。
  11. 根據請求項1所述的組合物，其用於減少由於使用適用於提高女性生育力的激素和/或藥物導致的副作用。
  12. 根據請求項1所述的組合物，其中L-肉鹼或乙醯基L-肉鹼的所述鹽是由以下組成的群組中選出：氯化物、溴化物、乳清酸鹽、天冬氨酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、硫酸鹽、葡萄糖磷酸鹽、酒石酸鹽、甘油磷酸鹽、半乳糖二酸鹽、2-氨基-乙烷磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、膽鹼酒石酸鹽、三氯乙酸鹽或三氟乙酸鹽。
  13. 根據請求項1所述的組合物，其用於經口投與。
  14. 根據請求項13所述的組合物，其中所述投與在開始所述藥物和/或激素刺激之前至少一個月開始。
  15. 根據請求項13所述的組合物，其中所述投與在開始所述藥物和/或激素刺激之前至少一周開始。
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