JP2017503761A - 雌の受胎能を促進するために有用な組成物 - Google Patents

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Abstract

本明細書には、活性成分として、Ｌ−カルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチン；Ｎ−アセチルシステイン、並びにいくつかの特定のビタミン、アミノ酸、抗酸化剤及び微量元素を含む、雌受胎能を促進するための相乗的組成物が記載される。

Description

（発明の分野）
本発明の分野は、ホルモン刺激又は薬理学的刺激における雌（女性）の受胎能（又は受精能）に関する。
（発明の背景）
世界中で約４８００万人の女性が、雌性不妊症に冒されている。
米国における生殖又は出産可能な年齢のカップルの約１０％は、妊娠することが困難である。
生殖ホルモン（fertility hormones）又は薬物によって排卵を刺激することは、排卵障害に起因する不妊女性のための主な治療であり、これらの薬物治療により排卵を調節又は誘発する。
排卵を刺激するために有用な薬物は、以下の通りである：
クエン酸クロミフェン：この薬物は、下垂体に作用することによって排卵を引き起こす。この薬物は、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）又は排卵に関する他の問題のある女性にしばしば使用される。クエン酸クロミフェンは、過剰排卵（すなわち、所定の月経周期における複数の卵子の放出）を誘発することにより女性の排卵誘発剤として作用する。この薬物は、経口摂取される。
ブロモクリプチン及びカベルゴリン：これらの薬物は、高レベルのプロラクチンに起因する排卵問題のある女性の下垂体によって放出されるプロラクチンの量を低減するために使用される。潜在的な副作用としては、悪心（吐気）、嘔吐、鼻閉、頭痛、めまい感、失神及び血圧低下が挙げられる。
メドロール：前期胚着床（pre-embryo implantation）を補助するために月経周期の間、４日間にわたり毎日与えられるステロイド。
排卵を刺激するために使用されるホルモン注射剤は、以下の通りである：
・ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（ヒト絨毛性ゴナドトロピン）（ｈＣＧ）。この薬物は、通常、他の排卵誘発薬及び栄養補給剤と併用され、卵巣を誘発して成熟した卵子（単数又は複数）を放出させる；
・卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）；
・ヒト閉経期尿性性腺刺激ホルモン（ヒト閉経ゴナドトロピン）（ｈＭＧ）。この薬物は、ＦＳＨ及びＬＨ（黄体形成ホルモン）の両方を組み合わせる。
・性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ゴナドトロピン放出ホルモン）（ＧｎＲＨ）。このホルモンは、下垂体からのＦＳＨ及びＬＨの放出を刺激する。これらのホルモンは、米国ではまれにしか処方されない。
・性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト（ＧｎＲＨアゴニスト）；
・性腺刺激ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト（ＧｎＲＨアンタゴニスト）。
これらの薬物／ホルモンはすべて、体内（in vivo）又は体外（in vitro）での卵母細胞の受精を増大させるために使用できる。
体外受精（ＩＶＦ）は、体外（in vitro）で卵母細胞と精子とを受精させる方法である。ＩＶＦは、他の生殖介助術法が失敗した場合の主要な不妊治療である。この方法は、女性の排卵プロセスをモニタリングして刺激する工程、その女性の卵巣から卵母細胞（単数又は複数）を取り出す工程、及び実験室において液状媒体中で精子とその卵母細胞とを受精させる工程を含む。受精卵母細胞（接合体）を増殖用培地中で２〜６日間培養した後、妊娠を成功させるために患者の子宮に移す。
www.webmd.com/infertility-and.../fertility-drugs（非特許文献１）には、排卵障害を有する女性のための一次治療用の生殖ホルモン及び薬物が副作用を与えると報告されている。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2749720/（非特許文献２）には、女性の受胎能が、アルコール、タバコの煙及び／又は環境汚染への曝露に起因する酸化的ストレスに影響されると報告されている。
Curr Opin Obstet Gynecol. 2009 June; 21(3): 219-222（非特許文献３）には、雌の受胎能における酸化的ストレスの役割について研究中でありかつ有力な調査領域であること、及び婦人科学環境において酸化的ストレスを減少させるための修飾可能因子（modifiable factors）を同定することは受胎能を増大させるための安価で非侵襲性の治療の可能性があることが報告されている。雌（ヒト又は動物）の生殖に関する健康を改善するために、良好なマルチビタミン製剤を与え、十分な量の抗酸化剤及び栄養補助食品（サプリメント）を食事に含めることが推奨されている。
ビタミンＥは女性の適切な生殖機能に重要であり、実際、ビタミンＥの化学名「トコフェロール」は、「子孫（offspring）」を意味するギリシャ語「tokos」と、「産むこと（to bear）」を意味するギリシャ語「phero」とに由来する。ビタミンＥは、ホルモンを酸化から保護する。ビタミンＥは、セレン処理した（selenium processed）食物及び有害な酸化剤への曝露で有効性が低くなり、４００〜８００ＩＵのビタミンＥを毎日補充することより受胎能を改善できる。
Fertil Steril.2008 Mar; 89(3): 668-76. Epub 2007 Jul 10（非特許文献４）には、葉酸の補充が女性の受胎能を改善できると報告されている。
Hum Reprod.1999 Jul; 14(7): 1690-7（非特許文献５）には、応答性の乏しい患者に経口でＬ−アルギニンを補充することにより、卵巣応答、子宮内膜感受性及び妊娠率を改善できることが報告されている。
Anim. Reprod. Sci. 2012 Sep; 134(1-2): 69-75（非特許文献６）には、カルニチンが体外（in vitro）又は体内（in vivo）において卵母細胞及び胎芽（胚）発生に対する有益な効果を有すると報告されている。
Acta Obstet Gynecol Scand. 2007; 86(2): 218-22（非特許文献７）には、Ｎ−アセチルシステインが多嚢胞性卵巣患者の排卵の誘発又は増大に有効であることが証明されると報告されている。
Eur J Endocrinol. 2012 May; 166(5): 765-78（非特許文献８）には、ビタミンＤが雌生殖に関与すると報告されている。
米国特許第６，５６９，８５７号（特許文献１）には、受胎の少なくとも２週間前よりも前の期間中に、特定用量のビタミンＢ６及び葉酸を動物に投与することによって、妊娠前及び妊娠中の発生過程の胎芽又は胎児のための栄養蓄積を高めつつ受胎の可能性を増大させる方法が教示されている。
米国特許第６，８６１，０７９号（特許文献２）には、自然受胎能を高めるための不妊治療キット（fertility kit）が教示されており、このキットは、排卵促進に用いられるいくつかのデバイスとともに、特定の用量範囲のＬ−アルギニン、Ｌ−システイン、セレン、ビタミンＣ、ビタミンＥ、亜鉛、ビタミンＢ−６、パラ−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、ビタミンＡ、葉酸、少なくとも一つの植物性エストロゲンを含む。
上記に報告されるように、生殖ホルモン／薬物の使用は、軽いか又は妥当であるかもしれない副作用を与える。
米国特許第６，５６９，８５７号 米国特許第６，８６１，０７９号
www.webmd.com/infertility-and.../fertility-drugs www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2749720/ Curr Opin Obstet Gynecol. 2009 June; 21(3): 219-222 Fertil Steril.2008 Mar; 89(3): 668-76. Epub 2007 Jul 10 Hum Reprod.1999 Jul; 14(7): 1690-7 Anim. Reprod. Sci. 2012 Sep; 134(1-2): 69-75 Acta Obstet Gynecol Scand. 2007; 86(2): 218-22 Eur J Endocrinol. 2012 May; 166(5): 765-78
したがって、生殖ホルモン／薬物の使用による副作用を低減させつつ女性の受胎能を改善するために有用な、新たな医薬用／栄養補助用の化合物／組成物が必要とされる。
（発明の概要）
本発明は、雌（女性）の受胎能を促進するため、生物学的に有効な化合物の相乗的な組み合わせを提供する。これらのすべての成分は、既にそれぞれ研究され、個々の成分の効能を評価されている。
特に、本発明は、雌の受胎能を促進するための相乗的組成物に関し、この組成物は、活性成分として、Ｌ−カルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチン；Ｎ−アセチルシステイン、並びにいくつかの特定のビタミン、アミノ酸、抗酸化剤及び微量元素を含む。
（発明の説明）
今般、活性成分として、Ｌ−カルニチン又はその塩、アセチル−Ｌ−カルニチン又はその塩；Ｎ−アセチルシステイン；並びにいくつかの特定のビタミン、アミノ酸、抗酸化剤及び微量元素を含む組み合わせ組成物が、薬物及び／又はホルモン刺激において雌の受胎能を促進するための驚くべき相乗効果を与えることが見出された。
したがって、本発明の目的は、活性成分として、Ｌ−カルニチン又はその塩、アセチル−Ｌ−カルニチン又はその塩、ビタミンＢ９（葉酸）、ビタミンＡ、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ５（パントテン酸）、ビタミンＢ６（ピリドキシン）、アルギニン、ビタミンＣ、ビタミンＥ（α−トコフェロール）、セレン、亜鉛、銅、鉄、ビタミンＤ及びＮ−アセチルシステインを含む組み合わせ組成物である。
上記組成物は、さらに、希釈剤及び／又は賦形剤、及び／又は雌の受胎能を促進するために有用なさらなる活性成分を含んでもよい。
本発明のさらなる目的は、以下の成分を含む組成物である：
（ａ）用量２５８９〜２８７．６ｍｇ（Ｌ−カルニチン分子内塩（inner salt）１５００〜１６６．６ｍｇに相当）のＬ−カルニチンフマル酸塩であって、好ましい用量は１７２６〜４３１．５ｍｇ（Ｌ−カルニチン分子内塩１０００〜２５０ｍｇに相当）であり、最も好ましい用量は８６３ｍｇ（Ｌ−カルニチン分子内塩５００ｍｇに相当）であるＬ−カルニチンフマル酸塩；
（ｂ）用量７５０〜２５．０ｍｇのアセチル−Ｌ−カルニチンであって、好ましい用量は５００〜１２５ｍｇであり、最も好ましい用量は２５０ｍｇであるアセチル−Ｌ−カルニチン；
（ｃ）用量６００〜６６．６ｍｃｇの葉酸（ビタミンＢ９）であって、好ましい用量は４００〜１００ｍｃｇであり、最も好ましい用量は２００ｍｃｇである葉酸（ビタミンＢ９）；
（ｄ）用量２４００〜２６６．６ｍｃｇのベータカロチン由来ビタミンＡであって、好ましい用量は１６００〜４００ｍｃｇであり、最も好ましい用量は８００ｍｃｇであるベータカロチン由来ビタミンＡ；
（ｅ）用量７．５〜０．８３３ｍｃｇのビタミンＢ１２であって、好ましい用量は５．０〜１．２５０ｍｃｇであり、最も好ましい用量は２．５ｍｃｇであるビタミンＢ１２；
（ｆ）用量１８．０〜２．０ｍｇのビタミンＢ５（パントテン酸）であって、好ましい用量は１２．０〜３．０ｍｇであり、最も好ましい用量は６ｍｇであるビタミンＢ５（パントテン酸）；
（ｇ）用量６．０〜０．６６６ｍｇのビタミンＢ６（ピリドキシン）であって、好ましい用量は４．０〜１．０ｍｇであり、最も好ましい用量は２ｍｇであるビタミンＢ６（ピリドキシン）；
（ｈ）用量１５００〜１６６．６ｍｇのアルギニンであって、好ましい用量は１０００．０〜２５０．０ｍｇであり、最も好ましい用量は５００ｍｇであるアルギニン；
（ｉ）用量２７０．０〜３０．０ｍｇのビタミンＣであって、好ましい用量は１８０．０〜４５．０ｍｇであり、最も好ましい用量は９０ｍｇであるビタミンＣ；
（ｊ）用量９０．０〜１０．０ｍｇのビタミンＥ（α−トコフェロール（α-Tocopherolo））であって、好ましい用量は６０．０〜１５．０ｍｇであり、最も好ましい用量は３０ｍｇであるビタミンＥ（α−トコフェロール）；
（ｋ）用量１５０〜１６．６ｍｃｇのセレンであって、好ましい用量は１００．０〜２５．０ｍｃｇであり、最も好ましい用量は５０ｍｃｇであるセレン；
（ｌ）用量３０．０〜３．３３ｍｇの亜鉛であって、好ましい用量は２０．０〜５．０ｍｇであり、最も好ましい用量は１０ｍｇである亜鉛；
（ｍ）用量４．９５〜０．５５ｍｇの銅であって、好ましい用量は３．３〜０．８２５ｍｇであり、最も好ましい用量は１．６５ｍｇである銅；
（ｎ）用量４２．０〜４．６６ｍｇの鉄であって、好ましい用量は２８．０〜７．０ｍｇであり、最も好ましい用量は１４ｍｇである鉄；
（ｏ）用量１５．０〜１．６６ｍｃｇのビタミンＤであって、好ましい用量は１０．００〜２．５０ｍｃｇであり、最も好ましい用量は５ｍｃｇであるビタミンＤ；
（ｐ）用量１５０〜１６．６ｍｇのＮ−アセチルシステインであって、好ましい用量は１００．０〜２５．０ｍｇであり、最も好ましい用量は５０ｍｇであるＮ−アセチルシステイン。
本発明のさらなる目的は、雌の受胎能の促進に使用するための前記組成物である。
本発明のさらなる目的は、薬物及び／又はホルモン刺激と関連して雌の受胎能の促進に使用するための前記組成物である。
本発明のさらなる目的は、排卵をサポートするための薬物及び／又はホルモン刺激と関連して雌の受胎能の促進に使用するための前記組成物である。
本発明のさらなる目的は、卵母細胞の受精をサポートするための薬物及び／又はホルモン刺激において雌の受胎能の促進に使用するための前記組成物である。
本発明のさらなる目的は、体内（in vivo）での卵母細胞の受精を促進するための薬物及び／又はホルモン刺激において雌の受胎能の促進に使用するための前記組成物である。
本発明のさらなる目的は、体外（in vitro）での卵母細胞の受精を促進するための薬物及び／又はホルモン刺激において雌の受胎能の促進に使用するための前記組成物である。
本発明のさらなる目的は、雌の受胎能の促進に有用なホルモン及び／又は薬物の使用に起因する副作用の低減に使用するための前記組成物である。
本発明の組成物は、その組成物を必要とする被験体に、薬物及び／又はホルモン刺激を始める少なくとも１か月前に投与でき；前記投与は、薬物及び／又はホルモン刺激を始める少なくとも１週間前に開始されなければならず；前記投与は、医師の管理下で卵母細胞の受精後に継続できる。
本発明のさらなる目的は、前記組成物を栄養補助食品として使用することである。
本発明の組成物は、さらに、補酵素、さらなるミネラル物質、抗酸化剤、ビタミン、及び雌の受胎能の促進又は不妊症治療の補助に有用な薬剤を含んでもよい。
Ｌ−カルニチン又はアセチル−Ｌ−カルニチンの塩とは、Ｌ−カルニチン又はアセチル−Ｌ−カルニチンと、毒性又は副作用を生じない酸との任意の塩を意味する。
このような塩の限定されない例は、塩化物、臭化物、オロト酸塩（orotate）、アスパラギン酸塩、酸性アスパラギン酸塩、酸性クエン酸塩、クエン酸マグネシウム、リン酸塩、酸性リン酸塩、フマル酸塩及び酸性フマル酸塩、フマル酸マグネシウム、乳酸塩、マレイン酸塩及び酸性マレイン酸塩、シュウ酸塩、酸性シュウ酸塩、パモ酸塩（pamoate）、酸性パモ酸塩、硫酸塩、酸性硫酸塩、リン酸グルコース、酒石酸塩及び酸性酒石酸塩、グリセロリン酸塩、ムチン酸塩（mucate）、酒石酸マグネシウム、２−アミノ−エタンスルホン酸塩、２−アミノ−エタンスルホン酸マグネシウム、メタンスルホン酸塩、酒石酸コリン、トリクロロ酢酸塩、並びにトリフルオロ酢酸塩である。
米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により認可された薬学的に許容可能な塩の一覧表は、刊行物Int. J. of Pharm. 33 (1986), 201-217に掲載されている。
本発明では、Ｌ−カルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチン、ビタミンＢ９、ビタミンＡ、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ５（パントテン酸）、ビタミンＢ６（ピリドキシン）、アルギニン、ビタミンＣ、ビタミンＥ（α−トコフェロール）、セレン、亜鉛、銅、鉄、ビタミンＤ及びＮ−アセチルシステインは、「協調（又は調和）した様式（co-ordinated manner）」で投与できる。前述の化合物の「協調（又は調和）した様式」とは、Ｌ−カルニチンと、アセチル−Ｌ−カルニチン、ビタミンＢ９、ビタミンＡ、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ５（パントテン酸）、ビタミンＢ６（ピリドキシン）、アルギニン、ビタミンＣ、ビタミンＥ（α−トコフェロール）、セレン、亜鉛、銅、鉄、ビタミンＤ及びＮ−アセチルシステインの少なくとも１つとの同時（又は併用）投与、すなわち、実質的に同時の若しくは連続的な補充であってもよく、前述の活性成分を組み合わせ、必要に応じて薬学的に許容可能な１又は複数の賦形剤若しくは希釈剤をさらに含む混合物中に含む組成物の投与であってもよい。
以下の限定されない実施例により、本発明をさらに説明する。
実施例１
材料及び方法
動物
ＣＤ１マウス（雌６０匹及び雄６０匹；６週齢；体重１６．２ｇ以上；１群あたりマウス５匹）を本研究に用いた。マウスを、体重測定に先立ち１週間馴化させた。雌マウスは、正確な体重を測った２〜３日後に過剰排卵を始めた。すべてのマウスをＳＰＦ（specific pathogen free）条件下で、１２：１２時間の明：暗サイクル（点灯０７００〜１９００）下、温度２１〜２４℃で維持した。マウスを、食餌及び水を自由に摂取できる静圧式マイクロアイソレーションケージ（static microisolation caging）に入れた。
処置
「対照（Control）」群を除くすべての雌マウスを、経口的に（０．５ｍｌ、経口胃管栄養（gastric gavage）、１日２回）、７日間（マウスを過剰排卵のためにホルモンで処置した日を含む）、表１に示されるように、以下の組成を有する本発明の組成物（ＤＮＣ０６４）で処置した。
Ｌ−カルニチンフマル酸塩 ０．４ｍｇ ＋
アセチル−Ｌ−カルニチン塩酸塩 ０．１２ｍｇ ＋
ビタミンＢ１２ ０．００１２ｍｃｇ ＋
ビタミンＢ９ ０．０９ｍｃｇ ＋
ビタミンＢ６ ０．０００９ｍｇ ＋
ビタミンＢ５ ０．００３ｍｇ ＋
ビタミンＡ ０．４ｍｃｇ ＋
ビタミンＤ ０．００２２ｍｃｇ ＋
セレン ０．０２２ｍｃｇ ＋
ビタミンＣ ０．０４ｍｇ ＋
ビタミンＥ ０．０１４ｍｇ ＋
亜鉛 ０．００４ｍｇ ＋
銅 ０．０００８ｍｇ ＋
鉄 ０．００７ｍｇ ＋
Ｌ−アルギニン ０．２４ｍｇ ＋
Ｎ−アセチルシステイン ０．２４ｍｇ
の組み合わせ。
過剰排卵及び交尾
用いた過剰排卵技術は、J. Am. Assoc. Lab. Anim. Sci. 2011, July 50(4); 471-478に記載されている。要約すれば、雌マウスを、５ＩＵ（０．１ｍＬ、腹腔内）の妊馬血清性性腺刺激ホルモン（妊馬血清性ゴナドトロピン）（ＰＭＳＧ）で処置した。これらのマウスには、最後のＰＭＳＧ注射の４７〜４９時間後に５ＩＵ（０．１ｍＬ、腹腔内（ＩＰ））のヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（ＨＣＧ）を投与した。ＨＣＧ注射の直後、雌マウスを雄マウスに１：１で交尾させた。すべての雌マウスがこの過剰排卵処置を受けた。
卵母細胞の採取及び分析
交尾の翌日、すべての雌ドナーを頸部脱臼により安楽死させ、すべての雌マウスから卵管を採取して、３５ｍｍ培養ディッシュ（Fisher Scientific）のＭ２培地（Sigma-Aldrich）２ｍＬ内に入れた。次いで、各卵管をＭ２培地（Sigma-Aldrich）２ｍＬ及びヒアルロニダーゼ（１０ｍｇ／ｍＬ；Sigma-Aldrich）７５μＬを含むディッシュに移し、膨大部を裂いて卵母細胞を取り出した。
その群のすべての卵管を処理した後、卵母細胞をすべて採取して、５％ＣＯ２で３７℃に平衡化した胚試験済みミネラルオイル（embryo-tested mineral oil）中で１００μＬドロップ（drop）のＫＳＯＭ（Millipore、マサチューセッツ州ビルリカ）内に入れた。卵母細胞を２４時間インキュベートし、その後、このドロップを２細胞の受精卵の数についてスコア付けした。
得られた結果を下記表１に示す。
Figure 2017503761
統計的分析
スチューデント（Student）のｔ検定を用いて有意性を計算し、ｐ＜０．０５値は有意差を示すと評価した。
表１に示す結果から、本発明の処置により、単一成分又はその様々な組み合わせよりも受精卵の数を統計的に増大させたことがわかる。
本発明の組成物は、経口投与のためのいかなる適切な形態でも投与できる。
投与形態の例は、サシェ（sachets）中の液体、半液体若しくは固体、丸薬（pills）、バイアル、ゲル又はリポソームである。
Ｌ−カルニチン及びアセチル−Ｌ−カルニチンは公知の化合物であり、これらの調製方法は米国特許第４，２５４，０５３号に記載されている。
ビタミンＡ、ビタミンＢ９、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ５（パントテン酸）、ビタミンＢ６（ピリドキシン）、アルギニン、ビタミンＣ、ビタミンＥ（α−トコフェロール）、セレン、亜鉛、銅、鉄、ビタミンＤ及びＮ−アセチルシステインは、非常に長い間、ヒトへの使用のために広範に販売されている。
本発明による組成物は、医療分野の技師に熟知されかつすでに使用されている活性成分で構成されている。
したがって、これらの活性成分は目下長い間販売されていてヒトへの投与に適切なグレードの製品であるので、これらの調達は非常に容易である。
いずれの化合物についても、治療的に有効な用量は、当初は細胞培養アッセイ又は動物モデル（通常マウス若しくはラット）のいずれかにおいて推定できる。
動物モデルを用いて、適切な濃度範囲及び投与経路を決定してもよい。次いで、このような情報を用いて、ヒトに有用な用量及び投与経路を決定できる。
ヒト被験体についての正確な有効用量は、疾患状態、被験体の全身の健康、被験体の年齢、体重及び性別、食事、投与の期間及び頻度、薬物の組み合わせ（単数又は複数）、反応感受性、並びに治療に対する許容性（tolerance）／応答性に依存するものである。この量は、通常の実験によって決定でき、臨床医の判断の範囲内である。
以下に、本発明の組成物の限定されない例を示す。
組成物１
Ｌ−カルニチンフマル酸塩 ８６３ｍｇ（Ｌ−カルニチン塩基５００ｍｇ）
アセチル−Ｌ−カルニチン ２５０ｍｇ
葉酸（ビタミンＢ９） ２００ｍｃｇ
ベータカロチン由来ビタミンＡ ８００ｍｃｇ
ビタミンＢ１２ ２．５ｍｃｇ
ビタミンＢ５（パントテン酸） ６ｍｇ
ビタミンＢ６（ピリドキシン） ２ｍｇ
アルギニン ５００ｍｇ
ビタミンＣ ９０ｍｇ
ビタミンＥ（α−トコフェロール（α-Tocopherolo）） ３０ｍｇ
セレン ５０ｍｃｇ
亜鉛 １０ｍｇ
銅 １．６５ｍｇ
鉄 １４ｍｇ
ビタミンＤ ５ｍｃｇ
Ｎ−アセチルシステイン ５０ｍｇ。
組成物２
Ｌ−カルニチンフマル酸塩 ４３０ｍｇ
アセチル−Ｌ−カルニチン １２５ｍｇ
葉酸（ビタミンＢ９） ２００ｍｃｇ
ベータカロチン由来ビタミンＡ ８００ｍｃｇ
ビタミンＢ１２ ２．５ｍｃｇ
ビタミンＢ５（パントテン酸） ６ｍｇ
ビタミンＢ６（ピリドキシン） ２ｍｇ
アルギニン ５００ｍｇ
ビタミンＣ ９０ｍｇ
ビタミンＥ（α−トコフェロール（α-Tocopherolo）） ３０ｍｇ
セレン ５０ｍｃｇ
亜鉛 １０ｍｇ
銅 １．６５ｍｇ
鉄 １４ｍｇ
ビタミンＤ ５ｍｃｇ
Ｎ−アセチルシステイン ５０ｍｇ。
組成物３
Ｌ−カルニチンフマル酸塩 ８６３ｍｇ
アセチル−Ｌ−カルニチン １２５ｍｇ
葉酸（ビタミンＢ９） ２００ｍｃｇ
ベータカロチン由来ビタミンＡ ８００ｍｃｇ
ビタミンＢ１２ ２．５ｍｃｇ
ビタミンＢ５（パントテン酸） ６ｍｇ
ビタミンＢ６（ピリドキシン） ２ｍｇ
アルギニン ５００ｍｇ
ビタミンＣ ９０ｍｇ
ビタミンＥ（α−トコフェロール（α-Tocopherolo）） ３０ｍｇ
セレン ５０ｍｃｇ
亜鉛 １０ｍｇ
銅 １．６５ｍｇ
鉄 １４ｍｇ
ビタミンＤ ５ｍｃｇ
Ｎ−アセチルシステイン ５０ｍｇ。
組成物４
Ｌ−カルニチンフマル酸塩 ４３０ｍｇ
アセチル−Ｌ−カルニチン ２５０ｍｇ
葉酸（ビタミンＢ９） ２００ｍｃｇ
ベータカロチン由来ビタミンＡ ８００ｍｃｇ
ビタミンＢ１２ ２．５ｍｃｇ
ビタミンＢ５（パントテン酸） ６ｍｇ
ビタミンＢ６（ピリドキシン） ２ｍｇ
アルギニン ５００ｍｇ
ビタミンＣ ９０ｍｇ
ビタミンＥ（α−トコフェロール（α-Tocopherolo）） ３０ｍｇ
セレン ５０ｍｃｇ
亜鉛 １０ｍｇ
銅 １．６５ｍｇ
鉄 １４ｍｇ
ビタミンＤ ５ｍｃｇ
Ｎ−アセチルシステイン ５０ｍｇ。

Claims (15)

  1. 活性成分として、Ｌ−カルニチン又はその塩、アセチル−Ｌ−カルニチン又はその塩、ビタミンＢ９（葉酸）、ビタミンＡ、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ５（パントテン酸）、ビタミンＢ６（ピリドキシン）、アルギニン、ビタミンＣ、ビタミンＥ（α−トコフェロール）、セレン、亜鉛、銅、鉄、ビタミンＤ及びＮ−アセチルシステインと、必要に応じて薬学的に許容可能な１又は複数の賦形剤とを含む、組み合わせ組成物。
  2. 用量２５８９〜２８７．６ｍｇ（Ｌ−カルニチン分子内塩１５００〜１６６．６ｍｇに相当）のＬ−カルニチンフマル酸塩であって、好ましい用量は１７２６〜４３１．５ｍｇ（Ｌ−カルニチン分子内塩１０００〜２５０ｍｇに相当）であり、最も好ましい用量は８６３ｍｇ（Ｌ−カルニチン分子内塩５００ｍｇに相当）であるＬ−カルニチンフマル酸塩；
    用量７５０〜２５．０ｍｇのアセチル−Ｌ−カルニチンであって、好ましい用量は５００〜１２５ｍｇであり、最も好ましい用量は２５０ｍｇであるアセチル−Ｌ−カルニチン；
    用量６００〜６６．６ｍｃｇの葉酸（ビタミンＢ９）であって、好ましい用量は４００〜１００ｍｃｇであり、最も好ましい用量は２００ｍｃｇである葉酸（ビタミンＢ９）；
    用量２４００〜２６６．６ｍｃｇのベータカロチン由来ビタミンＡであって、好ましい用量は１６００〜４００ｍｃｇであり、最も好ましい用量は８００ｍｃｇであるベータカロチン由来ビタミンＡ；
    用量７．５〜０．８３３ｍｃｇのビタミンＢ１２であって、好ましい用量は５．０〜１．２５０ｍｃｇであり、最も好ましい用量は２．５ｍｃｇであるビタミンＢ１２；
    用量１８．０〜２．０ｍｇのビタミンＢ５（パントテン酸）であって、好ましい用量は１２．０〜３．０ｍｇであり、最も好ましい用量は６ｍｇであるビタミンＢ５（パントテン酸）；
    用量６．０〜０．６６６ｍｇのビタミンＢ６（ピリドキシン）であって、好ましい用量は４．０〜１．０ｍｇであり、最も好ましい用量は２ｍｇであるＢ６（ピリドキシン）；
    用量１５００〜１６６．６ｍｇのアルギニンであって、好ましい用量は１０００．０〜２５０．０ｍｇであり、最も好ましい用量は５００ｍｇであるアルギニン；
    用量２７０．０〜３０．０ｍｇのビタミンＣであって、好ましい用量は１８０．０〜４５．０ｍｇであり、最も好ましい用量は９０ｍｇであるビタミンＣ；
    用量９０．０〜１０．０ｍｇのビタミンＥ（α−トコフェロール（α-tocopherolo））であって、好ましい用量は６０．０〜１５．０ｍｇであり、最も好ましい用量は３０ｍｇであるビタミンＥ（α−トコフェロール）；
    用量１５０〜１６．６ｍｃｇのセレンであって、好ましい用量は１００．０〜２５．０ｍｃｇであり、最も好ましい用量は５０ｍｃｇであるセレン；
    用量３０．０〜３．３３ｍｇの亜鉛であって、好ましい用量は２０．０〜５．０ｍｇであり、最も好ましい用量は１０ｍｇである亜鉛；
    用量４．９５〜０．５５ｍｇの銅であって、好ましい用量は３．３〜０．８２５ｍｇであり、最も好ましい用量は１．６５ｍｇである銅；
    用量４２．０〜４．６６ｍｇの鉄であって、好ましい用量は２８．０〜７．０ｍｇであり、最も好ましい用量は１４ｍｇである鉄；
    用量１５．０〜１．６６ｍｃｇのビタミンＤであって、好ましい用量は１０．００〜２．５０ｍｃｇであり、最も好ましい用量は５ｍｃｇであるビタミンＤ；
    用量１５０〜１６．６ｍｇのＮ−アセチルシステインであって、好ましい用量は１００．０〜２５．０ｍｇであり、最も好ましい用量は５０ｍｇであるＮ−アセチルシステイン
    を含む請求項１記載の組み合わせ組成物。
  3. 補酵素、ミネラル物質、抗酸化剤、ビタミン、及び雌の受胎能の促進に有用な薬剤をさらに含む請求項１記載の組み合わせ組成物。
  4. 栄養補助食品としての請求項１記載の組み合わせ組成物。
  5. 雌の受胎能の促進に使用するための請求項１記載の組み合わせ組成物。
  6. 薬物及び／又はホルモン刺激での雌の受胎能の促進に使用するための請求項１記載の組み合わせ組成物。
  7. 排卵をサポートするための薬物及び／又はホルモン刺激において雌の受胎能の促進に使用するための請求項１記載の組み合わせ組成物。
  8. 卵母細胞の受精を促進するための薬物及び／又はホルモン刺激において雌の受胎能の促進に使用するための請求項１記載の組み合わせ組成物。
  9. 体内での卵母細胞の受精を促進するための薬物及び／又はホルモン刺激において雌の受胎能の促進に使用するための請求項１記載の組み合わせ組成物。
  10. 体外での卵母細胞の受精を促進するための薬物及び／又はホルモン刺激において雌の受胎能の促進に使用するための請求項１記載の組み合わせ組成物。
  11. 雌の受胎能を促進するために有用なホルモン及び／又は薬物の使用に起因する副作用の低減に使用するための請求項１記載の組み合わせ組成物。
  12. Ｌ−カルニチン又はアセチル−Ｌ−カルニチンの塩が、塩化物、臭化物、オロト酸塩、アスパラギン酸塩、酸性アスパラギン酸塩、酸性クエン酸塩、クエン酸マグネシウム、リン酸塩、酸性リン酸塩、フマル酸塩及び酸性フマル酸塩、フマル酸マグネシウム、乳酸塩、マレイン酸塩及び酸性マレイン酸塩、シュウ酸塩、酸性シュウ酸塩、パモ酸塩、酸性パモ酸塩、硫酸塩、酸性硫酸塩、リン酸グルコース、酒石酸塩及び酸性酒石酸塩、グリセロリン酸塩、ムチン酸塩、酒石酸マグネシウム、２−アミノ−エタンスルホン酸塩、２−アミノ−エタンスルホン酸マグネシウム、メタンスルホン酸塩、酒石酸コリン、トリクロロ酢酸塩、又はトリフルオロ酢酸塩からなる群より選択される請求項１記載の組み合わせ組成物。
  13. 経口投与のための請求項１記載の組み合わせ組成物。
  14. 投与が、薬物及び／又はホルモン刺激を始める少なくとも１か月前に開始される請求項１３記載の組み合わせ組成物。
  15. 投与が、薬物及び／又はホルモン刺激を始める少なくとも１週間前に開始される請求項１３記載の組み合わせ組成物。
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