AT518311A1 - Kombinationspräparat - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Kombinationspräparat umfassend zumindest die Wirkstoffe Inositol bzw. eine Inositolverbindung, N-Acetyl-L-Cystein, Vitamin C, Magnesium, die Vitamine B9, E, B1, B2, B5, B3, B7, B6, B12 und D sowie Jod, Chrom, Mangan, Selen, Zink, Ubiquinon-10-Komponente, L-Carnitin, Lycopen und Omega- 3-Fettsäuren, vorzugsweise Docosahexaensäure (DHA) und Eicosapentaensäure (EPA), zur Verwendung bei der Behandlung von polyzystischem Ovar- Syndrom bei Frauen mit Kinderwunsch.

Description

Die Erfindung betrifft ein Kombinationspräparat umfassend zumindest die Wirkstoffe Inositol bzw. eine Inositolverbindung, N-Acetyl-L-Cystein, Vitamin C, Magnesium, die Vitamine B9, E, B1, B2, B5, B3, B7, B6, B12 und D sowie Jod, Chrom, Mangan, Selen, Zink, Ubiquinon-10-Komponente, L-Carnitin, Lycopen und Ome-ga-3-Fettsäuren, vorzugsweise Docosahexaensäure (DHA) und Eicosapentaen-säure (EPA), zur Verwendung bei der Behandlung von polyzystischem Ovar-Syndrom bei Frauen mit Kinderwunsch.

Das polycystische Ovar (PCO)-Syndrom oder PCOS ist eine hormonelle Störung bei Frauen, die häufig mit Insulinresistenz assoziiert ist. Es betrifft ungefähr vier bis zwölf Prozent der Frauen im gebärfähigen Alter in Europa. Damit ist es die häufigste hormonelle Störung bei Frauen dieser Altersgruppe, und zudem die häufigste Ursache für Unfruchtbarkeit aufgrund von Zyklusstörungen. Übergewichtige Frauen sind deutlich häufiger betroffen. Mit der ansteigenden Prävalenz von Adipositas wird mit einerweiteren Verbreitung des Krankheitsbilds gerechnet. Aber auch schlanke Frauen mit einem normalen Body Mass Index (BMI) sind zu etwa fünf Prozent davon betroffen, weisen aber nicht immer eine Insulinresistenz auf. Zudem ist das PCOS häufig mit Schilddrüsenerkrankungen vergesellschaftet.

Per Definition liegt ein PCO-Syndrom vor, wenn zwei der drei folgenden Kriterien (Rotterdam Kriterien) erfüllt sind: (i) Zyklusstörung, (ii) Erhöhung der männlichen Flormone und/oder äußere Zeichen der erhöhten männlichen Flormonbildung, (iii) Polyzystische Ovarien im Ultraschall (mindestens ein Eierstock mit einem Volumen von mindestens zehn Milliliter und/oder mindestens zwölf “Zysten” mit einem Durchmesser von jeweils zwei bis neun Millimeter). Bei den beobachteten Zysten handelt es sich um viele kleine Eibläschen, die nicht heranreifen können und vor zeitig verkümmern. Das Heranreifen der Follikel wird durch erhöhte Spiegel männlicher Hormone verhindert.

Es kommt dadurch fast immer zu einem völligen Ausbleiben der Regelblutung o-der zumindest deutlich verlängerten Zyklen, weil der “Taktgeber”, nämlich Eizellreifung und Eisprung, nicht mehr funktioniert.

Die Pathogenese des PCO-Syndroms ist noch nicht vollständig geklärt. Es gibt Hinweise darauf, dass eine Störung im Insulinstoffwechsel zur Entstehung eines PCOS beitragen kann. Bei der sogenannten Insulinresistenz wirkt dieses von der Bauchspeicheldrüse gebildete Hormon nicht ausreichend an den Rezeptoren der zuckerverarbeitenden Gewebe. Um dies auszugleichen, schüttet die Bauchspeicheldrüse wiederum vermehrt Insulin aus, sodass es in der Folge zu einem Insulinüberschuss kommt. Wegen der Ähnlichkeit des Insulins mit dem “Insulin-like Growthfactor (IGF)”, der maßgeblich an der hormonellen Steuerung des Eierstocks beteiligt ist, kommt es dadurch zu Störungen der Eierstockfunktion. Zudem kommt es zu einer Insulin-vemnittelten, erhöhten Androgensynthese in den Ovarien. Jüngste Forschungsergebnisse liefern eine Vielzahl genetischer Signale, deren Einfluss auf das Erscheinungsbild des PCO-Syndroms nachgewiesen werden konnte, in der Hauptsache der Epidermal Growth Factor Rezeptor (EGFR) und der FSHB-Locus (follikelstimulierendes Hormon). Besondere Aufmerksamkeit gilt ätiologisch dem bereits erwähnten EGFR-Rezeptor sowie den hypophysären Gonadotropinen, dem Body-Mass-Index, der höheren Insulinresistenz und dem Sexualhormon-bindendem Globulin (SHBG). Des Weiteren sind die Allele, die eine Suszeptibilität für das PCO-Syndrom darstellen, alle mit der Serum-Anti-Müller Hormon (AMH)-Konzentration assoziiert. Seit der Erkenntnis, dass Insulin die ovarielle Androgenproduktion zu stimulieren vermag, misst man der Insulinresistenz mit nachfolgender Hyperinsulinämie zunehmend Bedeutung in der Pathogenese des PCOS zu. Eine Hyperinsulinämie erhöht über die Verminderung der Synthese von SHBG in der Leber zudem den Anteil des freien Testosterons und vermehrt damit die Wirkung am Androgenrezeptor.

Hyperinsulinämie und erhöhtes luteinisierendes Hormon (LH) gelten heute als dominierende Faktoren bei der Entstehung und Aufrechterhaltung des PCOS. Aufgrund der Bedeutung von Insulinresistenz und Adipositas für die Ausbildung des PCOS geht man davon aus, dass sich ein beträchtlicher Teil der heutzutage auftretenden PCOS-Fälle lebensstilbedingt entwickelt. Selbst eine gegebenenfalls genetische Disposition zur Insulinresistenz sollte nicht als grundsätzlich krankheitswertig interpretiert werden. Vielmehr handelt es sich wahrscheinlich um eine evolutionäre Entwicklung für Zeiten mit begrenztem Nahrungsangebot, die erst in unserer Zeit unbegrenzten Angebots hochglykämischer, energiereicher Lebensmittel bei gleichzeitig oft nur noch geringer körperlicher Belastung mit entsprechend vermindertem Kalorienbedarf zum gesundheitlichen Risiko wird.

Eine Insulinresistenz findet sich fast immer bei stark übergewichtigen bzw. adipösen Frauen, so dass diese eine besondere PCOS-Disposition aufweisen. Es wird geschätzt, dass mehr als 50 Prozent der PCOS-Patientinnen übergewichtig sind.

In der Pubertät ist die Adipositas die wohl häufigste Ursache für die Entwicklung des PCOS. Für schlanke Frauen ohne Insulinresistenz gibt es bisher keine Ursachenforschung oder Erklärung. Neueste Forschungen haben jedoch ergeben, dass schlanke Frauen mit PCO Syndrom ohne Insulinresistenz eine Verbesserung ihrer hormonellen Situation erfahren, wenn sie den größten Teil ihrer Lebensmittel vormittags zu sich nehmen.

Eine komplette Beseitigung des PCO-Syndroms ist oft nicht möglich. Ziel der Therapie ist es, die männlichen Hormone abzusenken und anschließend einen Eisprung herbeizuführen. Da sich innerhalb der vergangenen Jahrzehnte der Verdacht erhärtet hat, dass die Insulinresistenz und die kompensatorische Hyperinsulinämie eine zentrale Rolle bei der Pathogenese der Erkrankung spielen, besteht die Therapie des PCOs jedoch auch in der Behandlung der Insulinresistenz.

Zur Behandlung eines bereits etablierten PCOS bei bestehendem Kinderwunsch sind aus dem Stand der Technik mehrere Behandlungsmöglichkeiten bekannt, wie Ernährungsumstellung, vermehrte körperliche Aktivität, Clomifen, Gonadotropine (Menotropin (hMG), follikelstimulierende Hormon (FSH)) nach vorheriger Ovarial-suppression durch Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga (GnRH), Glucocorti- coide, pulsatile Gabe von GnRH, Metformin (bei Vorliegen eines metabolischen Syndroms mit Insulinresistenz). Metformin schlägt teilweise bei schlanken Frauen genauso an wie bei übergewichtigen Frauen. Auch Statine bilden eine Option.

Frauen mit spezifischen Erkrankungen, die einen Kinderwunsch tragen, weisen besondere Bedürfnisse auf. Diesen kann durch die Einnahme gezielter Präparate Rechnung getragen werden.

Die WO 2012/076680 A1 beschreibt ein Kombinationspräparat für Hashimoto-Patientinnen zur Behandlung weiblicher Infertilität. Das Kombinationspräparat enthält zumindest die Wirkstoffe C-Vitamin, E-Vitamine, B1 -Vitamin, B2-Vitamin, B3-Vitamin, B5-Vitamin, B6-Vitamine, B7-Vitamin, B9-Vitamin, B12-Vitamine, D-Vitamine, Zink, Magnesium, Eisen, Selen und/odereine Selenverbindung, und Ubiquinon-10 allerdings ohne Jod.

Die AU 2008/100822 A4 beschreibt ebenfalls ein Nahrungsergänzungsmittel zur Behandlung weiblicher Infertilität bestehend aus einer Tablette enthaltend die Wirkstoffe Ascorbinsäure, Thiamin, Riboflavin, Kalzium-Panthothenat, Pyridoxin HCl, Folsäure, B12-Vitamin und Biotin sowie Nicotinamid, Selen, Mangan, Zink, Magnesium, Eisen, Jod, Kupfer sowie eine Kapsel enthaltend E-Vitamin, C-Vitamin, Coenzym Q10, sowie Betacarotin und Omega-3-Fettsäuren, wobei das Nahrungsergänzungsmittel für die Förderung der Empfängnis bei Frauen, die über einen Zeitraum von 6 bis 12 Monaten nicht schwanger werden konnten, eingesetzt wird und dabei die Tablette und die Kapsel gemeinsam eingenommen werden.

Auch aus der EP 2 929 879 A1 ist bekannt, Endometriosepatientinnen mit Kinderwunsch mit einem Kombinationspräparat aus C-Vitamin, E-Vitamine, B1-Vitamin, B2-Vitamin, B5-Vitamin, B6-Vitamine, B7-Vitamin, B9-Vitamin, B12-Vitamine, gegebenenfalls D-Vitamine, Niacin, Zink, Eisen, Selen, Jod, Kupfer, N-Acetylcystein, Lycopen, Omega-3-Fettsäuren und Ubiquinon-10 zu behandeln.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es ein Kombinationspräparat zur Behandlung von Zyklusstörungen, insbesondere Oligomenorrhoe und/oder Amenorrhoe und zur Steigerung der Fertilität von Frauen mit polycystischem Ovar-Syndrom, zur Verfügung zu stellen.

Die Aufgabe der Erfindung wird durch ein Kombinationspräparat umfassend zumindest die Wirkstoffe Omega-3-Fettsäuren, vorzugsweise Docosahexaensäure (DFIA) und Eicosapentaensäure (EPA), sowie zumindest N-Acetyl-L-Cystein, Vitamin C, Magnesium, die Vitamine B9, E, B1, B2, B5, B3, B7, B6, B12 und D sowie Jod, Chrom, Mangan, Selen, Zink, Ubiquinon-10-Komponente, L-Carnitin, Ly-copen, wobei Inositol bzw. eine Inositolverbindung enthalten ist, gelöst.

Inositol kommt natürlicherweise in tierischen und pflanzlichen Geweben vor und fungiert im Körper als Ausgangsstoff für viele Signaltransduktionswege, soz.B. auch bei der Signaltransduktion von Insulin. Die Gabe von Myo-Inositol bei Frauen mit PCOS führt zu einer Verbesserung der Insulinresistenz, der Ovulationsfrequenz und einer Verbesserung der FIDL-Konzentration. Myo-Inositol verbessert zudem die Qualität der Oozyten. Eine hohe Konzentration von Myo-Inositol in der Follikelflüssigkeit stellt einen Marker für Eizellen mit einer guten Qualität dar und erhöht die Anzahl an gewonnenen Eizellen nach ovarieller Stimulation bei Patientinnen im Rahmen von assistierten Reproduktionsbehandlungen bei gleichzeitiger Senkung des Insulinspiegels.

Beim erfindungsgemäßen Kombinationspräparat ist von Vorteil, dass die spezielle Kombination der ausgewählten Wirkstoffe bessere Ergebnisse als im Vergleich zu den Einzelsubstanzen zeigt. Mit dem erfindungsgemäßen Kombinationspräparat wird nicht nur ein regelmäßiger Zyklus etabliert sondern auch die Erfolgsrate der Fertilitätsbehandlung gesteigert, weil gleichzeitig an unterschiedlichsten Stellen der Ursachen bzw. Auswirkungen von PCOS angegriffen wird. Besonderes Augenmerk richtet das Kombinationspräparat dabei auf die ernährungsphysiologische Behandlung des Insulinstoffwechsels und auf die Reduktion von oxidativem Stress, welche eine wesentliche Rolle bei der Behandlung von Sub- und Infertilität von PCOS Patientinnen spielen.

Omega-3-Fettsäuren beeinflussen das Immunsystem, indem das körpereigene Abwehrsystem eine befruchtete Eizelle leichter toleriert, weshalb sich Omega-3-

Fettsäuren vorteilhaft auswirken. Die Anzahl regulatorischer Immunzellen wird erhöht und dadurch akzeptiert der Körper Antigene (befruchtete Eizelle) leichter. Omega-3-Fettsäuren wirken wie auch Lycopen und Vitamin D antientzündlich. Ly-copen zeigt stark antientzündliche Eigenschaften, weil es die Produktion von entzündungsassoziierten Cytokinen verhindert. Zudem hat es auch antioxidative Eigenschaften. Omega-3-Fettsäuren, Vitamin E und Vitamin D steigern auch die Adiponektin-Expression. Ein niedriger Spiegel von Adiponektin erhöht im Zusammenspiel mit genetischen Faktoren das Risiko von Diabetes mellitus und führt zugleich oft schon lange vor der Entdeckung der Zuckerkrankheit zu Gefäßschädigungen. Eine Omega-3-Fettsäure Supplementierung führt auch zu einem Absenken des Testosteron- und LFI-Spiegels im Blut von PCOS Patientinnen.

Ein unvorteilhaftes Verhältnis von Omega-6-Fettsäuren zu Omega-3-Fettsäuren verstärkt stille Entzündungsreaktionen, die bei PCOS Patientinnen die PCOS-Symptome verstärken und sich negativ auf die Fertilität auswirken. Dagegen reduzieren Omega-3-Fettsäuren die Serumkonzentration von Testosteron und regulieren den Menstruationszyklus.

Von Vorteil erweist sich, dass Inositol sowohl als Myo-Inositol als auch D-chiro-Inositol enthalten ist. Myo-Inositol und D-chiro-lnositol, zwei Inositol Stereoisomere, sind chemische Mediatoren des Insulins, die durch unterschiedliche Mechanismen wirken. Sie unterscheiden sich lediglich in einer Flydroxylgruppe. Myo-Inositol ist der Precursor zu Inositol-Triphosphat, einem Second Messenger, der viele Hormone wie Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH), FSH und Insulin reguliert. D-chiro-lnositol wird durch eine Insulin abhängige Epimerase synthetisiert, die Myo-Inositol in D-chiro-lnositol umwandelt. Das physiologische Verhältnis der beiden Isomere Myo-Inositol zu D-chiro-lnositol beträgt 40:1.

Zudem wird durch Myo-Inositol in Kombination mit Folsäure eine höhere Rate an spontanen Eisprüngen in Vergleich zur Behandlung mit Metformin erzielt. Es wird somit auch eine Steigerung der Ovulationsfrequenz erzielt. Durch eine Kombination von Inositol mit Folsäure können zusätzlich auch Neuralrohrdefekte verhindert werden.

Zudem beeinflusst Myo-Inositol das metabolische Profil in Patientinnen mit PCOS. Im reproduktiven Gewebe, wie den Ovarien, reguliert Myo-Inositol die Glucoseaufnahme und die FSH Steuerung. D-chiro-lnositol reguliert die Insulin-vermittelte Androgenproduktion.

In den Ovarien von PCOS Patientinnen führt eine erhöhte Epimerase Aktivität zu einer D-chiro-lnositol Überproduktion und einem Myo-Inositol Mangel. Dieses Ungleichgewicht kann eine schlechte Eizellqualität und eine Beeinträchtigung in der FSH Steuerung verursachen. Daher ist eine Supplementierung sowohl von Myo-Inositol als auch D-chiro-lnositol in einem bestimmten Verhältnis bei der Behandlung von PCOS Patientinnen mit Kinderwunsch ein wesentlicher Gesichtspunkt. Vorzugsweise ist das Verhältnis der beiden supplementierten Isomere Myo-Inositol zu D-chiro-lnositol annähernd 40:1.

Die Kombination der beiden Isomere Myo-Inositol zu D-chiro-lnositol bewirkt eine Verbesserung sowohl der Eizell- als auch Embryoqualität und erhöht auch die Schwangerschaftsraten bei PCOS Patientinnen bei künstlicher Befruchtung.

Vorzugsweise sind als Vitamine zumindest Vitamin C, Vitamin E, Vitamin B1, Vitamin B2, Vitamin B3, Vitamin B5, Vitamin B6, Vitamin B7, Vitamin B9, Vitamin B12 und Vitamin D, enthalten.

Bei PCOS Patientinnen, sowohl schlanken als auch übergewichtigen, werden erhöhte Plasmahomocysteinkonzentrationen beobachtet. Die Homocystein konzent-ration in der Follikelflüssigkeit korreliert negativ mit dem Reifegrad der Eizellen und der Embryonenqualität an Tag 3 nach IVF. Frauen mit niedrigen Plasmafolat-werten oder Hyperhomocysteinämie haben außerdem ein erhöhtes Risiko für habituelle Aborte. Es besteht auch ein Zusammenhang zwischen Homocysteinwerten und Insulinresistenz. Homocystein ist ein schwefelhaltiges Intermediärprodukt im Stoffwechsel der essentiellen Aminosäure Methionin. Durch Folsäure sowie die Vitamine B6 und B12 des Kombinationspräparats kann der Homocysteinlevel gesenkt werden und somit zu einem normalen Homocysteinspiegel beigetragen werden.

Bei PCOS Patientinnen werden erniedrigte Vitamin B12 Konzentrationen gegenüber der Normalbevölkerung gemessen. Die Gabe von Vitamin B12 zusammen mit Vitamin B6 und Folsäure führt bei gesunden Frauen zu niedrigeren Flomocys-teinleveln und bewirkt diesen Effekt auch bei Patientinnen mit PCOS.

Vitamin B6 wird in der Frauenheilkunde traditionell zur Erleichterung bei prämenstruellem Syndrom (PMS) und Menopausensymptomen verwendet. Neue Forschungsergebnisse zeigen auch dessen Bedeutung für die Fruchtbarkeit. Diese Wirkung wird vor allem seiner Funktion bei dem Abbau der potentiell toxischen Aminosäure Flomocystein zugeschrieben. Ein Mangel an Vitamin B6 kann zu einer Erhöhung des Flomocysteinspiegels führen. Dies kann zu Unfruchtbarkeit, erhöhter Abortneigung und Störung der Plazentafunktion beitragen.

Die Behandlung mit Metformin, die zu einer Verbesserung der Insulinresistenz führt, erhöht gleichzeitig die Plasmahomocysteinkonzentration weiter. Dieser Effekt kann durch eine Metformin-induzierte Folat Depletion erklärt und durch die Supplementation von Folat verhindert werden. Auch bei einer Gewichtsreduktion, die übergewichtigen Patientinnen dringend angeraten wird, wird eine Depletion der Folsäurespeicher beobachtet. Daher ist es wichtig, dass das Kombinationspräparat für PCOS-Patientinnen zumindest die Vitamine B6, B12 und Folsäure enthält.

Vitamin B12 kann auch die Fruchtbarkeit fördern und das Risiko einer Fehlgeburt vermindern. Auch hier erfolgt diese Wirkung hauptsächlich aufgrund seiner Funktion im Flomocysteinstoffwechsel: Vitamin B12 wird für den Abbau von Flomocystein benötigt und jeder Mangel kann zu einer Erhöhung des Flomocysteinspiegels führen.

Folsäuremangel kann zu neurologischen Fehlbildungen (u.a. Spina bifida) und anderen Störungen beim Neugeborenen führen. Folsäure hat auch eine antioxidative Wirkung. Schließlich ist Folsäure wichtig für die Regulation des Flomocysteinspiegels: Hierbei handelt es sich um eine potentiell toxische Aminosäure, die mit Hilfe von Folsäure, Vitamin B6 und B12 in völlig harmlose Moleküle umgesetzt werden kann. Ein erhöhter Flomocysteinspiegel kann zu Unfruchtbarkeit, erhöhter Abortneigung und Störung der Plazentafunktion im dritten Schwangerschaftsab schnitt beitragen. In einer polnischen Studie aus dem Jahre 2003 hatten Frauen, die Folsäure während einer Kinderwunschbehandlung einnahmen, Oozyten von deutlich besserer Qualität. Frauen mit PCO-Syndrom leiden noch häufiger unter Folsäuremangel als die Normalbevölkerung.

Daher erweist es sich insbesondere für PCOS-Patientinnen von Vorteil, die Vitamine B, insbesondere B6, B12 und Folsäure, hochdosiert einzunehmen.

Ferner sind im Kombinationspräparat nachfolgende B-Vitamine enthalten, die sich positiv auf die Behandlung von Sub- bzw. Infertilität bei PCOS Patientinnen auswirken.

Die Einnahme der Vitamine B1, B2, B6, B12, Folsäure und Niacin ist umgekehrt proportional zum Risiko der Unfruchtbarkeit.

Vitamin B1 ist ein wasserlösliches Vitamin und ist insbesondere für die Funktion des Nervensystems unentbehrlich.

Vitamin B2 dient als Vorstufe für wichtige Coenzyme. Dadurch nimmt es im Stoffwechsel eine zentrale Rolle ein.

Vitamin B5 besteht aus den beiden Bestandteilen Pantoinsäure und β-Alanin. Vitamin B5 ist nötig für den Aufbau von Coenzym A, das eine wichtige Rolle im Stoffwechselgeschehen spielt. Es ist beteiligt am Auf- und Abbau von Kohlenhydraten, Fetten, Aminosäuren und an der Synthese von Cholesterin, das für die Bildung der Steroidhormone gebraucht wird. Vitamin B5 normalisiert den Steroidhormonstoffwechsel .

Biotin spielt als prosthetische Gruppe von Enzymen im Stoffwechsel eine bedeutende Rolle, ist aber auch im Zellkern wichtig für die epigenetische Regulation der Genfunktion. Ein Biotinmangel beeinträchtigt die Fruchtbarkeit und führt zu einer erhöhten Fehlbildungsrate.

Zudem kann oxidativer Stress die Eizellen im Bereich der Zellmembran, der Proteinsynthese und auch der Energiegewinnung schädigen. Diese Schäden können sich auf die Eizellqualität, auf die frühe Embryonalentwicklung und auf die Einnis tung des frühen Embryos auswirken. Auch Komplikationen während der Schwangerschaft sind mit oxidativem Stress in Verbindung zu bringen. Darüber hinaus lässt sich der altersabhängige Rückgang der Fertilität unter anderem mit oxidativen Schäden erklären. Oxidativer Stress kann auch die Entstehung von PCOS begünstigen.

Eine zusätzliche Supplementation mit Vitamin C, Vitaminen E, Folsäure, Niacin sowie Zink und Selen, welche alle antioxidativ wirken, erweist sich daher als vorteilhaft.

Vitamin C schützt als wichtigstes Antioxidans die Körperzellen vor oxidativem Stress. Frauen, die Vitamin C einnehmen, weisen zudem eine höhere Schwangerschaftsrate auf. Besonders vorteilhaft erweist sich, dass Vitamin C in einer Retard-form im Kombinationspräparat enthalten ist, weil es dadurch zeitverzögert freigesetzt wird. Kleine Dosen garantieren nämlich übereinen längeren Zeitraum bei guter Versorgung mit diesem wasserlöslichen Vitamin, dass nicht alle reaktiven Sauerstoffspezies ausgeschaltet werden. Ein Mindestmaß hiervon wird nämlich für die physiologischen Funktionen der Eizelle benötigt.

Auch Vitamin E führt neben dem Schutz vor oxidativem Stress auch zur Verbesserung der Fertilität und verbessert die Eizellqualität.

Niacin hat neben der antioxidativen Wirkung auch einen positiven Einfluss auf die Regeneration von DNA und bildet einen wichtigen Baustein verschiedener Coenzyme.

In einer Ausführungsvariante sind als Mineralstoffe, Spurenelemente und Verbindungen zumindest Zink, Magnesium, Jod, Ubiquinon-10-Komponente, Selen, Chrom, Mangan, Lycopen, N-Acetyl-L-Cystein, und L-Carnitin enthalten.

Zink ist Bestandteil antioxidativ wirkender Enzyme. So nimmt es Schlüsselrollen im Zucker-, Fett- und Eiweißstoffwechsel ein und ist am Aufbau der Erbsubstanz und beim Zellwachstum beteiligt. N-Acetyl-L-Cystein ist ein starkes Antioxidans. Es dient im Körper als Vorstufe für die Herstellung von Glutathion und erhöht den Glutathion-Level effektiv und langanhaltend.

Da die Therapie des PCOS auch in der Behandlung der Insulinresistenz besteht, erweist sich auch von Vorteil L-Carnitin zur Optimierung des Fettstoffwechsels zu verabreichen.

Eine Insulinresistenz ist auch oft mit Hypothyreodititis verbunden. Somit wird durch Jod im Kombinationspräparat ein Joddefizit vermindert. Der Körper braucht Jod, um in der Schilddrüse Hormone zu bilden, die zur Steuerung von Wachstum und Stoffwechsel zuständig sind. Werdende und stillende Mütter müssen deshalb nicht nur sich, sondern auch ihr Kind ausreichend mit Jod versorgen. In Jodmangelgebieten wird trotz zusätzlicher Jod-Anreicherung von Lebensmitteln über die Nahrung nicht genügend Jod aufgenommen. Deshalb liegt häufig schon vor der Schwangerschaft ein Jodmangel vor. Damit verbunden ist das Risiko, dass ein Jodmangel die geistige und körperliche Entwicklung des Kindes beeinträchtigt.

Supplementiertes Vitamin D beugt einem Vitamin D-Defizit vor. Ein Vitamin D-Defizit ist oft mit Infertilität und einer erhöhten Fehlgeburtenrate verbunden. Vitamin D reguliert unter anderem den Kalzium- und Phosphat-Haushalt im Körper und ist somit besonders für das Knochenwachstum wichtig. Ferner ist das Vitamin D-System für die Entwicklung und Funktion des Nerven- und Muskelsystems wichtig. Bei PCOS Patientinnen besteht ein Zusammenhang zwischen dem Vitamin D Status und Stoffwechselstörungen.

Auch eine Substitution mit Magnesium ist vorteilhaft, weil es in der Schwangerschaft oft zu einem Mangel an diesem Mineralstoff kommt. Hinzu kommen der erhöhte Magnesiumbedarf des Kindes und die erhöhte Magnesiumausscheidung der Mutter in der Schwangerschaft um bis zu 25%. Bei einer Unterversorgung mit Magnesium kann man häufig eine "muskuläre Übererregbarkeit,, beobachten. Diese muskulären Störungen können auch die Gebärmuttermuskulatur erfassen. Eine vorzeitige Wehentätigkeit und damit das Risiko einer Fehl- und Frühgeburt können die Folge sein.

Ubiquinon-10, auch Coenzym-Q10 genannt, unterstützt die mitochondriale Energiegewinnung in den Eizellen. Die Q10 Konzentration reduziert sich mitzunehmendem Alter, wodurch auch die mitochondriale Aktivität der Eizelle abnimmt. Mitochondriale Dysfunktion erhöht das Risiko für die Ausbildung einer Insulinresistenz. Besonders viele Mitochondrien befinden sich in Zellen mit hohem Energieverbrauch, wie eben auch den Eizellen. Die Mitochondrien bilden das energiereiche Molekül Adenosintriphosphat. Die weiblichen Keimzellen haben von allen Körperzellen die meisten Mitochondrien. Schädigungen der Mitochondrien führen einerseits zu einer geringeren Energiebereitstellung und andererseits zur Erhöhung von oxidativem Stress und somit zur Bildung von Sauerstoffradikalen in den Eizellen. Supplementiertes Coenzym-Q10 findet sich vor allem in der Nebenniere und den Eierstöcken.

Chrom verbessert die Insulinsensitivität der PCOS-Patientinnen durch die Steigerung der Aktivität des Insulinrezeptors beta.

Mangan spielt für die weibliche Fruchtbarkeit eine wichtige Rolle und unterstützt den Körper beim Aufbau der Sexualhormone.

Lycopen zeigt stark antientzündliche Eigenschaften, weil es die Produktion von entzündungsassoziierten Cytokinen verhindert. Zudem hat es auch antioxidative Eigenschaften. Schließlich kann Lycopen auch den Östrogenspiegel regulieren. L-Carnitin spielt eine essentielle Rolle im Energiestoffwechsel und verbessert im Mausmodell die Entwicklung des frühen Embryos.

Vorzugsweise umfasst das Kombinationspräparat Myo-Inositol, D-chiro-lnositol, N-Acetyl-L-Cystein, Vitamin C, Magnesium, die Vitamine B9, E, B1, B2, B5, B3, B7, B6, B12 und D sowie Jod, Chrom, Mangan, Selen, Zink, Ubiquinon-10-Komponente, L-Carnitin und Lycopen und Docosahexaensäure (DHA) und Eicosapentaensäure (EPA). Das erfindungsgemäße Kombinationspräparat enthält eine Kombination von Mikronährstoffen, die einer Insulinresistenz entgegenwirkt, die Homocysteinkonzentration absenkt und durch Reduktion von oxidativem Stress Zyklusstörungen egalisiert und die gesunde Entwicklung der Eizellen unter stützt. Dieser Vitalstoffkomplex fördert somit die Fruchtbarkeit von Frauen mit PCOS und trägt zur gesunden Entwicklung des Babys in den ersten Wochen bei.

Bevorzugt wird durch das Kombinationspräparat eine tägliche Dosis ausgewählt aus einem Bereich von zumindest 500 mg bis 4 g Myo-Inositol, 10 mg bis 250 mg D-chiro-lnositol, 50 mg bis 500 mg N-Acetyl-L-Cystein, 50 mg bis 300 mg Vitamin C, 50 mg bis 800 mg Magnesium, die Vitamine 200 pg bis 2 mg Vitamin B9, 5 mg bis 50 mg Vitamin E, 1 mg bis 10 mg Vitamin B1, 1 mg bis 10 mg Vitamin B2, 1 mg bis 30 mg Vitamin B5, 25 mg bis 200 mg Vitamin B3, 50 pg bis 600 pg Vitamin B7, 1 mg bis 20 mg Vitamin B6, 1 pg bis 50 pg Vitamin B12 und 5 pg bis 50 pg Vitamin D, sowie 50 pg bis 500 pg Jod, 20 pg bis 400 pg Chrom, 1 mg bis 10 mg Mangan, 10 pg bis 400 pg Selen, 2 mg bis 30 mg Zink, 10 mg bis 80 mg Ubiquinon-10-Komponente, 100 mg bis 900 mg L-Carnitin, 5 mg bis 50 mg Lyco-pen, 30 mg bis 180 mg Docosahexaensäure und 45 mg bis 300 mg Eicosapenta-ensäure eingenommen, wodurch einerseits eine ausreichende Versorgung der genannten Wirkstoffe bei Kinderwunsch von PCOS Patientinnen erreicht wird, aber andererseits es auch zu keiner Überdosierung oder gar Intoxikation durch einen der Wirkstoffe kommt.

In einer speziellen Ausführungsform umfasst das Kombinationspräparat 2 g Myo-Inositol, 50 mg D-chiro-lnositol, 100 mg N-Acetyl-L-Cystein, 80 mg Vitamin C, 375 mg Magnesium, die Vitamine 800 pg Vitamin B9, 12 mg Vitamin E, 3,3 mg Vitamin B1,4,2 mg Vitamin B2, 6 mg Vitamin B5, 48 mg Vitamin B3, 150 pg Vitamin B7, 4,2 mg Vitamin B6, 10 pg Vitamin B12 und 15 pg Vitamin D, sowie 150 pg Jod, 80 pg Chrom, 2 mg Mangan, 55 pg Selen, 10 mg Zink, 20 mg Ubiquinon-10-Komponente, 300 mg L-Carnitin, 10 mg Lycopen, 60 mg Docosahexaensäure und 90 mg Eicosapentaensäure, wodurch die optimale Kombination von Wirkstoffen und in weiterer Folge Synergieeffekte und eine gute Bioverfügbarkeit der einzelnen Wirkstoffe im Organismus von PCOS Patientinnen erzielt werden und dadurch Zyklusstörungen behandelt werden können und die Erfolgsrate sowohl bei spontanen Schwangerschaften als auch bei einer künstlichen Befruchtung gesteigert werden kann.

In einer möglichen Ausführungsvariante sind die Wirkstoffe in zumindest zwei, vorzugsweise drei, Einheiten, insbesondere Arzneiformen, enthalten, wobei eine erste Einheit zumindest die Omega-3-Fettsäuren Docosahexaensäure und Eicosapentaensäure, eine weitere Einheit Myo-Inositol, D-chiro-lnositol, N-Acetyl-L-Cystein, Vitamin C und Magnesium und zumindest eine zusätzliche Einheit die Vitamine B9, E, B1, B2, B5, B3, B7, B6, B12 und D sowie Jod, Chrom, Mangan, Selen, Zink, Ubiquinon-10-Komponente, L-Carnitin und Lycopen enthält, wodurch der Frau eine einfache Einnahme der Wirkstoffe ermöglicht wird ohne dabei nachteilige Effekte, wie einen Würgereiz, hervorzurufen. Somit können auch große Wirkstoffmengen verabreicht werden können, die, sofern sie in einer Einheit, wie beispielsweise einer Kapsel, verpackt sind, die Patientinnen kaum schlucken können und somit die Compliance des Kombinationspräparats verschlechtern würden.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Kombinationspräparat mittels dreierlei Arzneiformen verabreicht, wobei die erste Arzneiform eine tägliche Dosis von zumindest 2 g Myo-Inositol, 50 mg D-chiro-lnositol, 100 mg N-Acetyl-L-Cystein, 80 mg Vitamin C und 375 mg Magnesium, die zweite Arzneiform eine tägliche Dosis von zumindest 800 pg Vitamin B9, 12 mg Vitamin E, 3,3 mg Vitamin B1,4,2 mg Vitamin B2, 6 mg Vitamin B5, 48 mg Vitamin B3, 150 pg Vitamin B7, 4,2 mg Vitamin B6, 10 pg Vitamin B12 und 15 pg Vitamin D, sowie 150 pg Jod, 80 pg Chrom, 2 mg Mangan, 55 pg Selen, 10 mg Zink, 20 mg Ubiquinon-10-Komponente, 300 mg L-Carnitin und 10 mg Lycopen, und die dritte Arzneiform eine tägliche Dosis von zumindest 60 mg Docosahexaensäure und 90 mg Eicosapentaensäure enthält.

Das Kombinationspräparat dient zur Verwendung als diätetisches Lebensmittel, Nahrungsergänzungsmittel und/oder Arzneimittel. Dadurch ist für den Anwender gewährleistet, dass bei der Zulassung als Arzneimittel das Präparat zumindest eine klinische Studie bzw. als bilanzierte Diät zumindest eine Beobachtungsstudie durchlaufen hat und bei der Zulassung als Nahrungsergänzungsmittel ein einfacher und gegebenenfalls diskreter Zugang zum Präparat gegeben ist.

Von Vorteil erweist sich die Verwendung des Kombinationspräparats bei der Behandlung von Frauen mit polyzystischem Ovar-Syndrom mit Kinderwunsch. Vor teilhaft zeigt sich auch die Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Sub- und Infertilität bei Frauen mit polyzystischem Ovar-Syndrom.

Um die Compliance zu erhöhen, erweist sich von Vorteil, das Kombinationspräparat zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Sub- und Infertilität bei Frauen mit polyzystischem Ovar-Syndrom oral einmal täglich zu verabreichen.

Es ist auch möglich das Kombinationspräparat zur Anwendung in einem Verfahren für die Behandlung von polyzystischem Ovar-Syndrom bei Frauen mit Kinderwunsch, in Form von drei Arzneiformen zu verabreichen, wobei die Arzneiformen gleichzeitig, getrennt oder zeitlich abgestuft verabreicht werden. Durch die unterschiedliche Bioverfügbarkeit der unterschiedlichen Wirkstoffe ist es nicht unbedingt notwendig alle drei Arzneiformen gleichzeitig zu verabreichen.

Im Sinne der Erfindung werden unter A-, B-, C-, D- und E-Vitamine alle zum jeweiligen Vitaminsystem bekannten Vertreter verstanden. So sollen beispielsweise durch E-Vitamine Tocopherole, Tocotrienole und Tocomonoenole umfasst werden. Durch die Bezeichnung D-Vitamine sind insbesondere Vitamin D3 (Cholecal-ciferol), 25(OFI) Vitamin D3, Vitamin D2 (Ergocalciferol) und Calcitriol umfasst.

Dies sei nur beispielhaft erwähnt und gilt auch für die anderen in der Erfindung genannten Vitamine bzw. Vitaminsysteme.

Bei den Mineralstoffen und Spurenelementen, wie Zink, Magnesium, Jod, Selen Chrom, Mangan, etc., des Kombinationspräparats sind im Sinne der Erfindung auch deren Derivate bzw. Salze zu verstehen, auch wenn sie nicht explizit angeführt sind.

Bei den Wirkstoffen Inositol, Coenzym Q10, L-Carnitin und Lycopen sind auch Verbindungen mit diesen Stoffen im Sinne der Erfindung zu verstehen.

Als Synonym für Vitamin C wird Ascorbinsäure, für Vitamin D bzw. Vitamin D3 wird Cholecalciferol, für Vitamin E wird Tocopherol, für Vitamin B1 wird Thiamin, für Vitamin B2 wird Riboflavin, für Vitamin B3 wird Niacin bzw. Nicotinsäure, für Vitamin B5 wird Pantothensäure, für Vitamin B6 wird Pyridoxin, für Vitamin B7 wird Biotin, für Vitamin B9 wird Folsäure, für Vitamin B12 wird Cobalamin verwendet.

Es werden vorzugsweise feste Arzneiformen, wie Tabletten, Kapseln, Puder Pulver, Granulat, wobei Puder Pulver und Granulat vorzugsweise in Säck-chen/Beuteln (auch Sachets oder Sticks bezeichnet) verpackt sind, Filmtablette, Dragee, Weichgelatinekapsel, Hartgelatinekapsel, Oblong, Brausetablette, Pille gewählt. Alternativ können aber auch flüssige oder halbfeste Arzneiformen, wie Suppositorien, gewählt werden. Die genannten Arzneiformen können in unterschiedlichen Darreichungsformen verabreicht werden; beispielsweise kann das Pulver aus den Sachets vor Verabreichung in Wasser gelöst werden.

Das erfindungsgemäße Kombinationspräparat ist speziell für die Bedürfnisse des weiblichen Körpers bei Kinderwunsch und Schwangerschaft, insbesondere von PCOS Patientinnen, entwickelt.

Es kann sowohl ein Nahrungsergänzungsmittel, ein diätetisches Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke (ergänzende bilanzierte Diät), als auch ein Arzneimittel sein.

Das Kombinationspräparat wird vorzugsweise oral eingenommen. Es kann sowohl als Human- als auch Veterinärprodukt verwendet werden.

Das Kombinationspräparat umfasst zumindest nachfolgende Wirkstoffe, wobei es aus einer oder mehreren Darreichungsformen bzw. Einheiten, insbesondere Arzneiformen, bestehen kann: zumindest eine Omega-3-Fettsäure, vorzugsweise Docosahexaensäure (DHA) und Eicosapentaensäure (EPA), Inositol bzw. eine Inositolverbindung, insbesondere Myo-Inositol und D-chiro-lnositol, sowie Vitaminen, Mineralstoffen, Spurenelementen und/oder weiteren Verbindungen.

Als Omega-3-Fettsäuren werden vorzugsweise Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA) verwendet. Es können Omega-3-Fettsäuren sowohl tierischer als auch pflanzlicher Herkunft verwendet werden. Es kann also beispielsweise auch α-Linolensäure (ALA) als Omega-3-Fettsäure im Kombinationspräparat eingesetzt werden. Die Omega-3-Fettsäuren Eicosapentaensäure (EPA) zu Docosahexaensäure (DHA) sind vorzugsweise in einem Verhältnis von 3 zu 2 enthalten. Eicosapentaensäure und Docosahexaensäure liegen vorzugsweise in einer Fischölkapsel vor. Für die Herstellung des Kombinationspräparats wird Fischöl verwendet.

Inositol liegt vorzugsweise sowohl als Myo-Inositol als auch D-chiro-lnositol im Kombinationspräparat vor. Vorzugsweise ist das Verhältnis der beiden Isomere Myo-Inositol zu D-chiro-lnositol annähernd 40:1.

Zumindest folgende B-Vitamine sind enthalten: Vitamin B1, Vitamin B2, Vitamin B3, Vitamin B5, Vitamin B6, Vitamin B7, Vitamin B9, Vitamin B12 enthalten sein.

Es sind auch Vitamin C, Vitamin E und Vitamin D enthalten.

Als Mineralstoffe und Spurenelemente und/oder Verbindungen sind zumindest Zink, Magnesium, Jod, Ubiquinon-10-Komponente, Selen, Chrom, Mangan, Lyco-pen, N-Acetyl-L-Cystein, und L-Carnitin enthalten sein.

So können in einer ersten Einheit Myo-Inositol und D-chiro-lnositol und in einer weiteren Einheit die Omega-3-Fettsäuren, vorzugsweise Docosahexaensäure (DHA) und Eicosapentaensäure (EPA), enthalten sein. In einer zusätzlichen Einheit ist beispielsweise Folsäure und/oder Vitamine B6 und/oder B12, und gegebenenfalls Chrom, Mangan und L-Carnitin, enthalten.

Das Kombinationspräparat umfasst bzw. besteht vorzugsweise aus den Wirkstoffen Myo-Inositol, D-chiro-lnositol, N-Acetyl-L-Cystein, Vitamin C, Magnesium, den Vitaminen B9, E, B1, B2, B5, B3, B7, B6, B12 und D sowie Jod, Chrom, Mangan, Selen, Zink, Ubiquinon-10-Komponente, L-Carnitin und Lycopen und Docosahexaensäure (DHA) und Eicosapentaensäure (EPA), wobei alle Wirkstoffe in einer Arzneiform verabreicht werden können, oder auf mehrere Arzneiformen aufgeteilt werden und diese gleichzeitig, getrennt oder zeitlich abgestuft verabreicht werden. Die Arzneiformen können auch noch in unterschiedlichen Darreichungsformen verabreicht werden. So kann beispielsweise der Inhalt eines Sachets oder Stick vor Verabreichung noch aufgelöst werden.

Im Kombinationspräparat sind die Wirkstoffe in einer Menge enthalten, mit welcher eine tägliche Dosis ausgewählt aus einem Bereich von zumindest 500 mg bis 4 g Myo-Inositol, 10 mg bis 250 mg D-chiro-lnositol, 50 mg bis 500 mg N-Acetyl-L-

Cystein, 50 mg bis 300 mg Vitamin C, 50 mg bis 800 mg Magnesium, die Vitamine 200 pg bis 2 mg Vitamin B9, 5 mg bis 50 mg Vitamin E, 1 mg bis 10 mg Vitamin B1, 1 mg bis 10 mg Vitamin B2, 1 mg bis 30 mg Vitamin B5, 25 mg bis 200 mg Vitamin B3, 50 pg bis 600 pg Vitamin B7, 1 mg bis 20 mg Vitamin B6, 1 pg bis 50 pg Vitamin B12 und 5 pg bis 50 pg Vitamin D, sowie 50 pg bis 500 pg Jod, 20 pg bis 400 pg Chrom, 1 mg bis 10 mg Mangan, 10 pg bis 400 pg Selen, 2 mg bis 30 mg Zink, 10 mg bis 80 mg Ubiquinon-10-Komponente, 100 mg bis 900 mg L-Carnitin, 5 mg bis 50 mg Lycopen, 30 mg bis 180 mg Docosahexaensäure und 45 mg bis 300 mg Eicosapentaensäure eingenommen wird.

Vorzugsweise enthält das Kombinationspräparat die Wirkstoffe in einer Menge, mit welcher eine tägliche Dosis von zumindest 2 g Myo-Inositol, 50 mg D-chiro-Inositol, 100 mg N-Acetyl-L-Cystein, 80 mg Vitamin C, 375 mg Magnesium, die Vitamine 800 pg Vitamin B9, 12 mg Vitamin E, 3,3 mg Vitamin B1,4,2 mg Vitamin B2, 6 mg Vitamin B5, 48 mg Vitamin B3, 150 pg Vitamin B7, 4,2 mg Vitamin B6, 10 pg Vitamin B12 und 15 pg Vitamin D, sowie 150 pg Jod, 80 pg Chrom, 2 mg Mangan, 55 pg Selen, 10 mg Zink, 20 mg Ubiquinon-10-Komponente, 300 mg L-Carnitin, 10 mg Lycopen, 60 mg Docosahexaensäure und 90 mg Eicosapentaensäure eingenommen wird.

Die Wirkstoffe des Kombinationspräparats sind in zumindest zwei Einheiten enthalten, wobei eine erste Einheit zumindest die Omega-3-Fettsäuren Docosahexaensäure und Eicosapentaensäure enthält. In einerweiteren Einheit kann Myo-Inositol, D-chiro-lnositol, N-Acetyl-L-Cystein, Vitamin C und Magnesium enthalten sein. Eine zusätzliche Einheit kann die Vitamine B9, E, B1, B2, B5, B3, B7, B6, B12 und D sowie Jod, Chrom, Mangan, Selen, Zink, Ubiquinon-10-Komponente, L-Carnitin und Lycopen enthalten.

Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat als 2 Kapseln und 1 Sachet/Stick pro Tag eingenommen. Dabei sind im Sachet/Stick zumindest Myo-Inositol, D-chiro-lnositol, N-Acetyl-L-Cystein, Vitamin C und Magnesium, in einer ersten Kapsel zumindest die Omega-3-Fettsäuren DHA und EPA und in einer weiteren Kapsel zumindest die Vitamine B9, E, B1, B2, B5, B3, B7, B6, B12 und D sowie Jod, Chrom, Mangan, Selen, Zink, Ubiquinon-10-Komponente, L-

Carnitin und Lycopen enthalten. Es können allerdings die Wirkstoffmengen so gewählt werden, dass auch mehr als zwei Kapseln pro Tag erforderlich sind, um die empfohlene Dosierung zu erreichen. Es ist auch möglich alle Wirkstoffe in ein Sachet zu verpacken. Alternativ können auch alle Wirkstoffe, ausgenommen die Omega-3-Fettsäuren, in einer Arzneiform, vorzugsweise Kapsel und nur die Ome-ga-3-Fettsäuren in einer eigenen Einheit/Arzneiform verpackt sein.

In der nachfolgenden Tabelle sind die empfohlenen Mengenbereiche mit einer Unter- und einer Obergrenze der Wirkstoffe des Kombinationspräparats, die täglich aufgenommen werden sollen, zur Behandlung von PCOS Patientinnen mit Kinderwunsch, insbesondere zur Steigerung der Fertilität, aufgelistet.

Die Wirkstoffe können in einer oder in mehreren Arzneiformen enthalten sein.

Sehr gute Ergebnisse bezüglich der Fertilitätssteigerung bei PCOS Patientinnen zeigt die Wirkstoffkombination Myo-Inositol, D-chiro-lnositol, N-Acetyl-L-Cystein, Vitamin C, Magnesium, die Vitamine B9, E, B1, B2, B5, B3, B7, B6, B12 und D sowie Jod, Chrom, Mangan, Selen, Zink, Ubiquinon-10-Komponente, L-Carnitin und Lycopen und Docosahexaensäure (DHA) und Eicosapentaensäure (EPA). Die Wirkstoffe, bis auf die Omega-3-Fettsäuren, liegen vorzugsweise pulverförmig vor und sind in einer oder zwei Darreichungsformen, vorzugsweise Kapseln, Sticks oder Sachets, enthalten. Es zeigt sich als Vorteil, wenn EPA und DFIA in einer eigenen Darreichungsform, vorzugsweise ebenfalls in einer Kapsel, verpackt sind aber in Kombination mit den zuvor genannten Darreichungsformen verabreicht werden.

Die im Kombinationspräparat enthaltenen Wirkstoffe liegen vorzugsweise in nachfolgend angeführter Form vor: Vitamin C als Ascorbinsäure gecoatet, Vitamin B1 als Thiamin FICI, Vitamin B2 wird auch als Riboflavin bezeichnet, Vitamin B5 als Calcium-D-panthothenat, Vitamin B6 als Pyridoxin FICI, Vitamin B12 als Cyanoco-balamin, Vitamin B9 wird auch als Folsäure bezeichnet, Vitamin B3/Niacin als Nicotinsäureamid, Vitamin B7 wird auch Biotin bezeichnet, Vitamin E als D-alpha-Tocopherylacetat, Vitamin D3 als Cholecalciferol, Zink als Zinkoxid, Selen als Nat-riumselenit, Magnesium als Magnesiumoxid, Jod als Kaliumiodid, Chrom als Chrom(lll)chlorid, Mangan als Mangansulfat, Ubichinon-10 wird auch als Coenzym Q10 bezeichnet, Acetyl L-Cystein als N-Acetyl-L-Cystein, Lycopen als als Lycopin-Oleoresin aus Tomaten, L-Carnitin als L-Carnitin-L-Tartrat, Myo-Inositol rein (98-102%), D-chiro-lnositol rein (min. 95 %iger Extrakt aus Johannisbrotschoten). Es können aber auch andere als die vorab beschriebenen Formen, insbesondere Salze, der Wirkstoffe verwendet werden. Diese Wirkstoffe bzw. Zutaten liegen vorzugsweise in einer oder mehreren Kapseln mit Pulvermischung vor.

Im nachfolgenden sind Ausführungsbeispiele zum Kombinationspräparat der therapeutisch wirksamen Wirkstoffe des erfindungsgemäßen Kombinationspräparats angeführt, welche die vorteilhaften Wirkungen erzielen.

Die nachfolgende Tabelle zeigt 14 Ausführungsbeispiele unter Angabe der Menge der therapeutisch wirksamen Wirkstoffe des Kombinationspräparats in absoluten Zahlen, die täglich mittels des Kombinationspräparats aufgenommen werden sollen.

Die Wirkstoffe können, wie in Ausführungsbeispiel 1, mit den Mengen 2 g Myoinositol, 50 mg D-chiro-lnositol, 100 mg N-Acetyl-L-Cystein, 80 mg Vitamin C und 375 mg Magnesium in einer ersten Einheit, z.B. einem Sachet/Stick, die Vitamine 800 pg Vitamin B9, 12 mg Vitamin E, 3,3 mg Vitamin B1,4,2 mg Vitamin B2, 6 mg Vitamin B5, 48 mg Vitamin B3, 150 pg Vitamin B7, 4,2 mg Vitamin B6, 10 pg Vitamin B12 und 15 pg Vitamin D, sowie 150 pg Jod, 80 pg Chrom, 2 mg Mangan, 55 pg Selen, 10 mg Zink, 20 mg Ubiquinon-10-Komponente, 300 mg L-Carnitin, 10 mg Lycopen, in einer zweiten Einheit, z.B. einem Sachet oder einer Kapsel enthalten sein und 60 mg Docosahexaensäure und 90 mg Eicosapentaensäure in einer weiteren Einheit, z.B. einer Kapsel, verpackt sein.

Alternativ können die Wirkstoffe in einem Sachet oder einer Kapsel enthalten sein, beispielsweise mit den Mengen 2 g Myo-Inositol, 50 mg D-chiro-lnositol, 100 mg N-Acetyl-L-Cystein, 80 mg Vitamin C, 375 mg Magnesium, die Vitamine 800 pg Vitamin B9, 12 mg Vitamin E, 3,3 mg Vitamin B1,4,2 mg Vitamin B2, 6 mg Vitamin B5, 48 mg Vitamin B3,150 pg Vitamin B7, 4,2 mg Vitamin B6, 10 pg Vitamin B12 und 15 pg Vitamin D, sowie 150 pg Jod, 80 pg Chrom, 2 mg Mangan, 55 μg Selen, 10 mg Zink, 20 mg Ubiquinon-10-Komponente, 300 mg L-Carnitin, 10 mg Ly-copen, und lediglich 60 mg Docosahexaensäure und 90 mg Eicosapentaensäure in einer eigenen Kapsel verpackt sein (wie Ausführungsbeispiel 14).

In einer alternativen Ausführungsform können auch alle Wirkstoffe, nämlich 2 g Myo-Inositol, 50 mg D-chiro-lnositol, 100 mg N-Acetyl-L-Cystein, 80 mg Vitamin C, 375 mg Magnesium, die Vitamine 800 pg Vitamin B9, 12 mg Vitamin E, 3,3 mg Vitamin B1,4,2 mg Vitamin B2, 6 mg Vitamin B5, 48 mg Vitamin B3, 150 pg Vitamin B7, 4,2 mg Vitamin B6, 10 pg Vitamin B12 und 15 pg Vitamin D, sowie 150 pg Jod, 80 pg Chrom, 2 mg Mangan, 55 pg Selen, 10 mg Zink, 20 mg Ubiquinon-10-Komponente, 300 mg L-Carnitin, 10 mg Lycopen, 60 mg Docosahexaensäure und 90 mg Eicosapentaensäure in einer Einheit, wie z.B. Kapsel, Sachet oder Tablette enthalten sein (siehe Ausführungsbeispiel 13).

Es sind auch Exzipientien, wie Hilfsstoffe, Füllstoffe, Trägerstoffe, Bindemittel, etc., welche zur technischen Verarbeitbarkeit des erfindungsgemäßen Kombinationspräparats erforderlich sind, enthalten. Diese Exzipientien haben jedoch keine therapeutische Wirksamkeit in Bezug auf die gesteigerte Fertilität von PCOS Patientinnen und sind dementsprechend auch keine therapeutisch wirksamen Wirkstoffe im Sinne der Erfindung.

Von Vorteil dabei zeigt sich, dass durch die Kombination der oben genannten Wirkstoffe im Kombinationspräparat deren synergistische Wirkung zur Geltung kommt. Durch die Wirkung der einzelnen Wirkstoffe, die sich ergänzen, wird ein verbessertes Ergebnis erzielt. Durch die genannte Kombination der Wirkstoffe wird dem Organismus von PCOS Patientinnen ein Optimum an Mikronutrienten zur Verfügung gestellt, um die Eizellqualität zu verbessern, die Empfängnisbereitschaft zu erhöhen und das Risiko einer Fehlgeburt zu reduzieren.

Mit dem Kombinationspräparat des Ausführungsbeispiels 1 wurde eine Pilotstudie durchgeführt. Das Kombinationspräparat des Ausführungsbeispiels 1 besteht aus einem Stick mit 2 g Myo-Inositol, 50 mg D-chiro-lnositol, 100 mg N-Acetyl-L-Cystein, 80 mg Vitamin C, 375 mg Magnesium; einer Kapsel mit einer Vitamin- und Mineralstoffmischung aus 800 pg Vitamin B9, 12 mg Vitamin E, 3,3 mg Vitamin B1,4,2 mg Vitamin B2, 6 mg Vitamin B5, 48 mg Vitamin B3, 150 pg Vitamin B7, 4,2 mg Vitamin B6, 10 pg Vitamin B12 und 15 pg Vitamin D, sowie 150 pg Jod, 80 pg Chrom, 2 mg Mangan, 55 pg Selen, 10 mg Zink, 20 mg Ubiquinon-10-Komponente, 300 mg L-Carnitin, 10 mg Lycopen; und einer Gelatinekapsel mit 60 mg Docosahexaensäure und 90 mg Eicosapentaensäure. Die drei Arzneiformen werden 1-mal täglich verabreicht.

Studiensetting: In einer frauenärztlichen Praxis, die auf den Bereich Kinder-wunsch/Reproduktionsmedizin spezialisiert ist, wurden Patientinnen mit Kinderwunsch und bekanntem PCOS rekrutiert.

Patientenkollektiv: Die Patientinnen mit PCOS wurden randomisiert in drei Gruppen unterteilt. Die Gruppenstärke lag bei 10 Patienten/Gruppe.

Jede der Patientinnen hatte nach den Rotterdam Kriterien (siehe Einleitung) ein eindeutig vorliegendes PCO Syndrom. Neben dem Symptom der Oligo-/Amenorrhoe (Zyklusstörungen) lag mindestens ein weiteres der klassischen PCO Symptome vor: Virilisierungserscheinungen (Vermännlichungserscheinungen) bzw. erhöhte männliche Hormone im Blut oder sonographisch polycystische Ovarien mit mehr als 10 antralen Follikeln/pro Ovar. Bei allen Patientinnen war eine grenzwertige oder pathologische Zuckerverwertung beschrieben. Alle Patientinnen waren zwischen 20- 32 Jahre alt und hatten entweder nur sehr unregelmäßige oder gar keine Ovulationen mit entsprechend unregelmäßigen Zyklen.

Intervention: Eine Gruppe der Patientinnen erhielt aufgrund des Kinderwunsches die Empfehlung, zusätzlich zur Einnahme eines einfachen Folsäure-Präparats (Femibion; Folio; Centrum materna), sich regelmäßig körperlich zu betätigen und ein Zyklustagebuch zu führen. Dies sollte für mindestens 6 Monate durchgeführt werden. Die körperliche Betätigung sollte die Glukoseverwertung bei den Patientinnen verbessern, da bekannt ist, dass die eingeschränkte Verwertbarkeit von Glukose (Glukoseintoleranz) eng mit den Symptomen des PCOS gekoppelt ist. Das eigene Zyklusmonitoring mit Hilfe eines Zyklustagebuches und der ideale

Zeitpunkt zum Geschlechtsverkehr kurz vor Ovulation wurde den Patientinnen ebenfalls erklärt.

Positive Endpunkte waren: Das Etablieren eines regelmäßigen Zyklusgeschehens/ Herbeiführen regelmäßiger Ovulationen bei Patientinnen mit Oligo/Amenorrhoe (Time to Regular Cycle - TTO) oder gar eine etablierte Schwangerschaft (Time to Pregnancy - TTP).

In einer zweiten Gruppe wurde den Patientinnen wegen des bestehenden Kinderwunsches zusätzlich zu dem einfachen Vitaminpräparat auch Metformin verschrieben in der Dosis 500 mg 1-0-1. Metformin kann nachweislich durch die Verbesserung der Glukoseaufnahme in die Zelle zu einer verbesserten Ovarfunktion bei PCOS Patientinnen führen. Auch hier wurde die Therapie zunächst für 6 Monate besprochen mit denselben Endpunkten. Die Off-Label Verwendung des Metformin wurde mit den Patienten erörtert.

In der dritten Gruppe bekamen die Patientinnen täglich eine Tagesration Fertilo-vit® F PCOS gemäß Ausführungsbeispiel 1, die ebenfalls zur verbesserten Glukoseverwertung und Ovarfunktion beitragen soll. Endpunkte waren auch hier TTO und TTP.

Ergebnisse: Es zeigte sich, dass in der ersten Gruppe der Patientinnen nur 1 der Patientinnen nach 6 Monaten einen regelmäßigen Zyklus etabliert hatte. Eine Schwangerschaft war nicht eingetreten.

In der zweiten Gruppe mit Metformin hatten nach 6 Monaten immerhin 4 der 10 Patientinnen einen regelmäßigen Zyklus etabliert, es konnte eine Schwangerschaft erreicht werden. Zwei der Patienten hatten allerdings wegen Magen-Darm Beschwerden (häufigste Nebenwirkung der Therapie mit Metformin) die Therapie vorzeitig beendet.

In der Gruppe der Fertilovit® F PCO Einnahme (Ausführungsbeispiel 1) hatten 5 Patientinnen nach 6 Monaten einen regelmäßigen Zyklus etabliert und es gab innerhalb der ersten 6 Monate 2 spontane Schwangerschaften. Keine der Patientinnen hatte die Therapie vorzeitig beendet.

Durch die Ergebnisse der Pilotstudie konnte die funktionelle Einheit des Ausführungsbeispiels 1 festgestellt werden. Es wird gezeigt, dass durch die Anwendung des Kombinationspräparats einerseits Zyklusstörungen reduziert werden können und andererseits auch die Fertilität bei Frauen mit PCOS mit Kinderwunsch gesteigert werden kann.

In einer bevorzugten Ausführungsvariante besteht das erfindungsgemäße Kombinationspräparat aus L-Carnitin-L-Tartrat, Nicotinamid, Coenzym Q10, D-alpha-Tocopherylacetat, Zinkoxid, Lycopin-Oleoresin aus Tomaten , Calcium-D-pantothenat, Mangansulfat, Pyridoxinhydrochlorid, Thiaminhydrochlorid, Riboflavin, Pteroylmonoglutaminsäure, Chrom(lll)chlorid, Kaliumjodid, D-Biotin, Natrium-selenit, Cholecalciferol und Cyanocobalamin, formuliert als Kapselprodukt (Kapselhülle: Flydroxypropylmethylcellulose, gegebenenfalls mit Farbstoff Titandioxid).

Eine weitere Komponente des erfindungsgemäßen Kombinationspräparates stellt eine Pulvermischung mit den Bestandteilen Myo-Inositol, Magnesiumoxid, N-Acetyl-L-Cystein, L-Ascorbinsäure, D-chiro-lnositol, Süßungsmittel Steviolglycosi-de und dem Überzugsmittel Ethylcellulose dar.

Sind die Omega-3-Fettsäuren eigens verpackt bzw. einzunehmen umfasst die Omega-3-Kapsel Fischöl mit den Omega-3-Fettsäuren EPA und DFIA in einem Verhältnis von 3:2, Gelatine, Glycerin, Wasser und als Stabilisator Alpha Tocopherol Konzentrat.

Die positive Wirkung des erfindungsgemäßen Kombinationspräparats kann sowohl in Vorbereitung für eine natürliche Schwangerschaft als auch in Vorbereitung für eine Insemination, in-vitro Fertilisation als auch intracytoplasmatische Spermieninjektion genutzt werden.

Vorzugsweise sind die Ausführungsvarianten des Kombinationspräparats frei von Gluten und Laktose.

Alle Ausführungsvarianten des Kombinationspräparats sollten einmal täglich in Form einer Kapsel in Kombination mit einer Omega-3-Kapsel oder in Form einer Kapsel und eines Sticks in Kombination mit einer Omega-3-Kapsel oral einge nommen werden. Die empfohlene Mindesteinnahmedauer beträgt 1 bis 3 Monate. Das Präparat sollte dann bei Eintreten einer Schwangerschaft zumindest bis in die 12. Schwangerschaftswoche weiterhin eingenommen werden.

Es können aber noch weitere Wirkstoffe, insbesondere Mineralstoffe und Spurenelemente, Probiotika und weitere Vitamine, etc. im Kombinationspräparat enthalten sein.

Im Kombinationspräparat ist vorzugsweise kein Eisen enthalten, weil ein Eisenüberschuss Adiponectin senken würde, und somit die Modulation der Wirkung des Insulins an den Fettzellen beeinträchtigt werden könnte und somit das Risiko von Diabetes mellitus erhöht werden würde.

Das Kombinationspräparat findet Verwendung bei der Behandlung von Frauen mit polyzystischem Ovar-Syndrom. Insbesondere bei der Behandlung von Zyklusstörungen (Oligo- und Amenorrhoe), Virilisierung, polyzystischen Ovarien, verminderter (Subfertilität) und Infertilität bei Frauen mit PCOS.

Es kommt zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Sub- und Infertilität bei Frauen mit polyzystischem Ovar-Syndrom. Das Kombinationspräparat kommt auch zur Anwendung in einem Verfahren für die Behandlung von polyzystischem Ovar-Syndrom bei Frauen mit Kinderwunsch.

Kommt es zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Sub- und Infertilität bei Frauen mit polyzystischem Ovar-Syndrom, wird das Kombinationspräparat vorzugsweise oral einmal täglich verabreicht.

Das erfindungsgemäße Kombinationspräparat wird unter der Bezeichnung Fertilo-vit® Fpcos auf den Markt kommen.

Die Ausführungsbeispiele zeigen mögliche Ausführungsvarianten des Kombinationspräparats, wobei an dieser Stelle bemerkt sei, dass die Erfindung nicht auf die speziell aufgelisteten Ausführungsvarianten derselben eingeschränkt ist, sondern vielmehr auch diverse Kombinationen der einzelnen Ausführungsvarianten untereinander möglich sind und diese Variationsmöglichkeit aufgrund der Lehre zum technischen Handeln durch gegenständliche Erfindung im Können des auf diesem technischen Gebiet tätigen Fachmannes liegt.

Weiters können auch Einzelmerkmale oder Merkmalskombinationen aus den gezeigten und beschriebenen unterschiedlichen Ausführungsbeispielen für sich eigenständige, erfinderische oder erfindungsgemäße Lösungen darstellen.

Die den eigenständigen erfinderischen Lösungen zugrundeliegende Aufgabe kann der Beschreibung entnommen werden. Sämtliche Angaben zu Wertebereichen in gegenständlicher Beschreibung sind so zu verstehen, dass diese beliebige und alle Teilbereiche daraus mitumfassen, z.B. ist die Angabe 1 bis 10 so zu verstehen, dass sämtliche Teilbereiche, ausgehend von der unteren Grenze 1 und der oberen Grenze 10 mit umfasst sind, d.h. sämtliche Teilbereiche beginnen mit einer unteren Grenze von 1 oder größer und enden bei einer oberen Grenze von 10 oder weniger, z.B. 1 bis 1,7, oder 3,2 bis 8,1, oder 5,5 bis 10.

Claims (9)

1. Patentansprüche

   1. Kombinationspräparat umfassend zumindest die Wirkstoffe Inositol bzw. eine Inositolverbindung, N-Acetyl-L-Cystein, Vitamin C, Magnesium, die Vitamine B9, E, B1, B2, B5, B3, B7, B6, B12 und D sowie Jod, Chrom, Mangan, Selen, Zink, Ubiquinon-10-Komponente, L-Carnitin, Lycopen und Omega-3-Fettsäuren, vorzugsweise Docosahexaensäure (DHA) und Eicosapentaensäure (EPA), zur Verwendung bei der Behandlung von polyzystischem Ovar-Syndrom bei Frauen mit Kinderwunsch.
2. 2. Kombinationspräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Inositol sowohl als Myo-Inositol als auch D-chiro-lnositol enthalten ist, und gegebenenfalls das Verhältnis der beiden Isomere Myo-Inositol zu D-chiro-lnositol annähernd 40:1 ist.
3. 3. Kombinationspräparat nach zumindest einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine tägliche Dosis von zumindest 500 mg bis 4 g Myo-Inositol, 10 mg bis 250 mg D-chiro-lnositol, 50 mg bis 500 mg N-Acetyl-L-Cystein, 50 mg bis 300 mg Vitamin C, 50 mg bis 800 mg Magnesium, die Vitamine 200 pg bis 2 mg Vitamin B9, 5 mg bis 50 mg Vitamin E, 1 mg bis 10 mg Vitamin B1, 1 mg bis 10 mg Vitamin B2, 1 mg bis 30 mg Vitamin B5, 25 mg bis 200 mg Vitamin B3, 50 pg bis 600 pg Vitamin B7, 1 mg bis 20 mg Vitamin B6, 1 pg bis 50 pg Vitamin B12 und 5 pg bis 50 pg Vitamin D, sowie 50 pg bis 500 pg Jod, 20 pg bis 400 pg Chrom, 1 mg bis 10 mg Mangan, 10 pg bis 400 pg Selen, 2 mg bis 30 mg Zink, 10 mg bis 80 mg Ubiquinon-10-Komponente, 100 mg bis 900 mg L-Carnitin, 5 mg bis 50 mg Lycopen, 30 mg bis 180 mg Docosahexaensäure und 45 mg bis 300 mg Eicosapentaensäure enthalten ist.
4. 4. Kombinationspräparat nach zumindest einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine tägliche Dosis von zumindest 2 g Myo-Inositol, 50 mg D-chiro-lnositol, 100 mg N-Acetyl-L-Cystein, 80 mg Vitamin C, 375 mg Magnesium, die Vitamine 800 pg Vitamin B9, 12 mg Vitamin E, 3,3 mg Vitamin B1, 4,2 mg Vitamin B2, 6 mg Vitamin B5, 48 mg Vitamin B3, 150 pg Vitamin B7, 4,2 mg Vitamin B6, 10 pg Vitamin B12 und 15 pg Vitamin D, sowie 150 pg Jod, 80 pg Chrom, 2 mg Mangan, 55 pg Selen, 10 mg Zink, 20 mg Ubiquinon-10-Komponente, 300 mg L-Carnitin, 10 mg Lycopen, 60 mg Docosahexaensäure und 90 mg Eicosapentaensäure enthalten ist.
5. 5. Kombinationspräparat nach zumindest einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffe in zumindest zwei, vorzugsweise drei, Einheiten, insbesondere Arzneiformen, enthalten sind, wobei eine erste Einheit zumindest die Omega-3-Fettsäuren Docosahexaensäure und Eicosapentaensäure, eine weitere Einheit Myo-Inositol, D-chiro-lnositol, N-Acetyl-L-Cystein, Vitamin C und Magnesium und zumindest eine zusätzliche Einheit die Vitamine B9, E, B1, B2, B5, B3, B7, B6, B12 und D sowie Jod, Chrom, Mangan, Selen, Zink, Ubiquinon-10-Komponente, L-Carnitin und Lycopen enthält.
6. 6. Kombinationspräparat nach zumindest einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass es in drei Arzneiformen verabreicht wird, wobei mittels der ersten Arzneiform eine tägliche Dosis von zumindest 2 g Myo-Inositol, 50 mg D-chiro-lnositol, 100 mg N-Acetyl-L-Cystein, 80 mg Vitamin C und 375 mg Magnesium, mittels der zweiten Arzneiform eine tägliche Dosis von zumindest 800 pg Vitamin B9, 12 mg Vitamin E, 3,3 mg Vitamin B1,4,2 mg Vitamin B2, 6 mg Vitamin B5, 48 mg Vitamin B3, 150 pg Vitamin B7, 4,2 mg Vitamin B6, 10 pg Vitamin B12 und 15 pg Vitamin D, sowie 150 pg Jod, 80 pg Chrom, 2 mg Mangan, 55 pg Selen, 10 mg Zink, 20 mg Ubiquinon-10-Komponente, 300 mg L-Carnitin und 10 mg Lycopen, und mittels der dritten Arzneiform eine tägliche Dosis von zumindest 60 mg Docosahexaensäure und 90 mg Eicosapentaensäure verabreicht wird.
7. 7. Kombinationspräparat nach zumindest einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung als diätetisches Lebensmittel, Nahrungsergänzungsmittel und/oder Arzneimittel.
8. 8. Kombinationspräparat nach zumindest einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung bei der Behandlung von polyzystischem Ovar-Syndrom bei Frauen mit Kinderwunsch, dadurch gekennzeichnet, dass das Kombinationspräparat oral einmal täglich verabreicht wird.
9. 9. Kombinationspräparat nach zumindest einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Anwendung in einem Verfahren für die Behandlung von polyzystischem Ovar-Syndrom bei Frauen mit Kinderwunsch, dadurch gekennzeichnet, dass die drei Arzneiformen des Kombinationspräparats gleichzeitig, getrennt oder zeitlich abgestuft verabreicht werden.