CN116367826A - 甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化剂、以及甲状腺素运载蛋白淀粉样变性预防剂或进展抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化剂、以及甲状腺素运载蛋白淀粉样变性的预防剂或进展抑制剂。本发明涉及含有光甘草定、光甘草素及光甘草酚的甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化剂、以及含有光甘草定、光甘草素及光甘草酚的甲状腺素运载蛋白淀粉样变性预防剂或进展抑制剂。
Description
技术领域
本发明的第一方面涉及用于使甲状腺素运载蛋白的四聚体稳定化的甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化剂。
本发明的第二方面涉及用于甲状腺素运载蛋白淀粉样变性的预防或进展抑制的甲状腺素运载蛋白淀粉样变性预防剂或进展抑制剂，所述甲状腺素运载蛋白淀粉样变性为甲状腺素运载蛋白异常凝聚而产生的淀粉样纤维的沉积。
背景技术
甲状腺素运载蛋白为富含β折叠的同型四聚体蛋白质，1个亚单位由127残基的氨基酸构成。已知甲状腺素运载蛋白具有在血液及脑脊液中与甲状腺素(T4)结合并运输的功能。甲状腺素运载蛋白的四聚体在二聚体与二聚体的连接部具有2个甲状腺素结合部位(T4结合部位)(非专利文献1)。
甲状腺素运载蛋白四聚体在生理条件下通常是稳定的，但加上基因异常、老化等因素，会变得不稳定而分离成单体，从而发生错误折叠，成为淀粉样蛋白生成性中间体的凝聚物，其结果是淀粉样化而发生淀粉样纤维的沉积，引起淀粉样变性的临床症状。作为甲状腺素运载蛋白淀粉样变性，已知有基因上发生了突变的甲状腺素运载蛋白(例如V30M突变甲状腺素运载蛋白)淀粉样化并沉积于全身的各内脏器官而引起内脏器官障碍的家族性淀粉样变性多发性神经病变(FAP)、以及野生型甲状腺素运载蛋白随年龄增长发生淀粉样化并沉积于心脏、肌腱等而导致疾病的老年性系统性淀粉样变性(SAA)等。
对于甲状腺素运载蛋白四聚体的稳定化及淀粉样蛋白形成的抑制，可以通过与甲状腺素运载蛋白的T4结合部位结合的低分子化合物来实现，尽管已经开发了各种医药品，但不仅会产生副作用，而且由于1次给药的费用昂贵而对患者的负担很大。另外，甲状腺素运载蛋白淀粉样变性不仅是一旦发病就难以治愈的疾病，而且随着年龄增长会以很高概率发病，因此预防措施的构建也备受关注。
非专利文献1及非专利文献2中记载了光果甘草多酚(licorice glabrapolyphenol)之一的光甘草定(glabridin)以2分子与甲状腺素运载蛋白四聚体结合而将其稳定化，具有抑制淀粉样纤维形成的作用。
甘草是广泛地分布于中国、欧洲、俄罗斯、阿富汗、伊朗、巴基斯坦等的豆科甘草属(Glycyrrhiza属)的植物，是将其根等作为食品及生药而利用的具有长期摄入经验的植物。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Yokoyama,T.et al.,Biol.Pharm.Bull.41,979-984(2018)
非专利文献2：Yokoyama,T.et al.,J.Med.Chem.57,1090-1096(2014)
发明内容
发明要解决的课题
对于甲状腺素运载蛋白淀粉样变性的预防或进展抑制而言，使甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化是有效的，因此，如果能够开发甲状腺素运载蛋白四聚体的稳定化制剂并在发病前摄入，则能够预防甲状腺素运载蛋白淀粉样变性。因此，本发明的目的在于提供甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化剂、以及甲状腺素运载蛋白淀粉样变性的预防剂或进展抑制剂。
解决课题的方法
如上所述，非专利文献1及非专利文献2中记载了光甘草定单体有助于甲状腺素运载蛋白四聚体的稳定化，但对于除光甘草定外还包含其它多酚化合物的混合物对甲状腺素运载蛋白四聚体的稳定化效果，目前并没有研究。
本发明人等进行了深入研究，结果发现，包含光甘草定、光甘草素及光甘草酚的多酚混合物作为甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化剂、以及甲状腺素运载蛋白淀粉样变性预防剂或进展抑制剂的活性成分是特别有效的，从而完成了以下的发明。
(1)一种甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化剂，其含有光甘草定、光甘草素及光甘草酚。
(2)根据(1)所述的稳定化剂，其进一步含有4’-O-甲基光甘草定。
(3)根据(2)所述的稳定化剂，其在以下所示的a)条件下的HPLC分析中显示出b)、c)及d)中的一种以上特性：
a)流动相：乙腈∶甲醇＝1∶1(流动相A)与20mM磷酸(流动相B)的梯度、柱：ODS柱、流速：1.0mL/分、温度：40℃、检测器：UV检测器、检测波长：282nm；
b)光甘草素峰强度相对于光甘草定峰强度的比例为38％以上且41％以下；
c)光甘草酚峰强度相对于光甘草定峰强度的比例为44％以上且47％以下；
d)4’-O-甲基光甘草定峰强度相对于光甘草定峰强度的比例为15％以上且20％以下。
(4)根据(1)～(3)中任一项所述的稳定化剂，其中，甘草酸的含量为0.005重量％以下。
(5)一种甲状腺素运载蛋白淀粉样变性预防剂或进展抑制剂，其含有光甘草定、光甘草素及光甘草酚。
(6)根据(5)所述的稳定化剂，其中，甲状腺素运载蛋白淀粉样变性为老年性系统性淀粉样变性或家族性淀粉样变性多发性神经病变。
(7)根据(5)或(6)所述的稳定化剂，其进一步含有4’-O-甲基光甘草定。
(8)根据(7)所述的稳定化剂，其在以下所示的a)的条件下的HPLC分析中显示出b)、c)及d)中的一种以上特性：
a)流动相：乙腈∶甲醇＝1∶1(流动相A)与20mM磷酸(流动相B)的梯度、柱：ODS柱、流速：1.0mL/分、温度：40℃、检测器：UV检测器、检测波长：282nm；
b)光甘草素峰强度相对于光甘草定峰强度的比例为38％以上且41％以下；
c)光甘草酚峰强度相对于光甘草定峰强度的比例为44％以上且47％以下；
d)4’-O-甲基光甘草定峰强度相对于光甘草定峰强度的比例为15％以上且20％以下。
(9)根据(1)～(8)中任一项所述的稳定化剂，其为片剂、胶囊剂、颗粒剂或散剂的形态。
(10)根据(1)～(9)中任一项所述的稳定化剂，其中，光甘草定的含量为每次摄入或每个给药单元4mg～1200mg。
(12)包含光甘草定、光甘草素及光甘草酚的多酚混合物在制造甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化用组合物中的用途。
这里，优选上述组合物为片剂、胶囊剂、颗粒剂或散剂的形态。另外，优选上述组合物的光甘草定的含量为每次摄入或每个给药单元4mg～1200mg。
(13)包含光甘草定、光甘草素及光甘草酚的多酚混合物在制造甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化用医药中的用途。
这里，优选上述医药为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等口服给药用制剂的形态。另外，优选上述医药的光甘草定的含量为每次摄入或每个给药单元4mg～1200mg。
(14)一种在生物体外使甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化的方法，该方法包括：
使包含光甘草定、光甘草素及光甘草酚的多酚混合物与生物体外存在的甲状腺素运载蛋白四聚体接触、以及
抑制上述甲状腺素运载蛋白四聚体的单体化和/或由上述甲状腺素运载蛋白四聚体形成淀粉样纤维。
(15)一种使甲状腺素运载蛋白四聚体需要稳定化的对象的甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化的方法，该方法包括：
对上述对象给药包含光甘草定、光甘草素及光甘草酚的多酚混合物、以及
抑制上述对象的上述甲状腺素运载蛋白四聚体的单体化和/或由上述甲状腺素运载蛋白四聚体形成淀粉样纤维。
这里，在上述给药中，优选对上述对象口服给药含有上述多酚混合物的片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等口服给药用制剂的形态的组合物。另外，在上述给药中，优选以多酚的总量计为每1天0.01～100mg/kg体重、优选为0.1～30mg/kg体重的方式给药上述多酚混合物。
(16)一种包含光甘草定、光甘草素及光甘草酚的多酚混合物，其用于在生物体外或生物体内使甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化。
(17)根据(12)所述的用途、(13)所述的用途、(14)所述的方法、(15)所述的方法、或(16)所述的多酚混合物，其中，上述多酚混合物进一步含有4’-O-甲基光甘草定。
这里，更优选进一步含有4’-O-甲基光甘草定的上述多酚混合物在以下所示的a)的条件下的HPLC分析中显示出b)、c)及d)中的一种以上特性：
a)流动相：乙腈∶甲醇＝1∶1(流动相A)与20mM磷酸(流动相B)的梯度、柱：ODS柱、流速：1.0mL/分、温度：40℃、检测器：UV检测器、检测波长：282nm；
b)光甘草素峰强度相对于光甘草定峰强度的比例为38％以上且41％以下；
c)光甘草酚峰强度相对于光甘草定峰强度的比例为44％以上且47％以下；
d)4’-O-甲基光甘草定峰强度相对于光甘草定峰强度的比例为15％以上且20％以下。
(18)根据(12)所述的用途、(13)所述的用途、(14)所述的方法、(15)所述的方法、或、(16)所述的多酚混合物，其中，上述多酚混合物中的甘草酸的含量为0.005重量％以下。
(19)含有光甘草定、光甘草素及光甘草酚的多酚混合物在制造甲状腺素运载蛋白淀粉样变性的预防或进展抑制用组合物中的用途。
这里，优选上述组合物为片剂、胶囊剂、颗粒剂或散剂的形态。另外，优选上述组合物的光甘草定的含量为每次摄入或每个给药单元4mg～1200mg。
(20)含有光甘草定、光甘草素及光甘草酚的多酚混合物在制造甲状腺素运载蛋白淀粉样变性的预防或进展抑制用医药中的用途。
这里，优选上述医药为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等口服给药用制剂的形态。另外，优选上述医药的光甘草定的含量为每次摄入或每个给药单元4mg～1200mg。
(21)一种预防或进展抑制需要对甲状腺素运载蛋白淀粉样变性进行预防或进展抑制的对象的甲状腺素运载蛋白淀粉样变性的方法，该方法包括：
对上述对象给药含有光甘草定、光甘草素及光甘草酚的多酚混合物、以及
抑制上述对象的甲状腺素运载蛋白四聚体的单体化和/或由甲状腺素运载蛋白四聚体形成淀粉样纤维。
这里，在上述给药中，优选对上述对象口服给药含有上述多酚混合物的片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等口服给药用制剂的形态的组合物。另外，在上述给药中，优选以多酚的总量计每1天0.01～100mg/kg体重、优选为0.1～30mg/kg体重的方式给药上述多酚混合物。
(22)一种含有光甘草定、光甘草素及光甘草酚的多酚混合物，其用于对甲状腺素运载蛋白淀粉样变性进行预防或进展抑制。
(23)根据(19)所述的用途、(20)所述的用途、(21)所述的方法、或(22)所述的多酚混合物，其中，甲状腺素运载蛋白淀粉样变性为老年性系统性淀粉样变性或家族性淀粉样变性多发性神经病变。
(24)根据(19)所述的用途、(20)所述的用途、(21)所述的方法、或(22)所述的多酚混合物，其中，上述多酚混合物进一步含有4’-O-甲基光甘草定。
这里，更优选进一步含有4’-O-甲基光甘草定的上述多酚混合物在以下所示的a)的条件下的HPLC分析中显示出b)、c)及d)中的一种以上特性：
a)流动相：乙腈∶甲醇＝1∶1(流动相A)与20mM磷酸(流动相B)的梯度、柱：ODS柱、流速：1.0mL/分、温度：40℃、检测器：UV检测器、检测波长：282nm；
b)光甘草素峰强度相对于光甘草定峰强度的比例为38％以上且41％以下；
c)光甘草酚峰强度相对于光甘草定峰强度的比例为44％以上且47％以下；
d)4’-O-甲基光甘草定强度相对于光甘草定峰强度的比例为15％以上且20％以下。
(25)根据(19)所述的用途、(20)所述的用途、(21)所述的方法、或、(22)所述的多酚混合物，其中，上述多酚混合物中的甘草酸的含量为0.005重量％以下。
本说明书包括作为本申请的优先权的基础的日本专利申请号2020-169842号的公开内容。
发明的效果
本发明的甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化剂能够使甲状腺素运载蛋白的四聚体保持稳定，可以抑制单体化及淀粉样纤维形成。
本发明的甲状腺素运载蛋白淀粉样变性预防剂或进展抑制剂能够预防或抑制家族性淀粉样变性多发性神经病变(FAP)、老年性系统性淀粉样变性(SAA)等甲状腺素运载蛋白淀粉样变性。
附图说明
图1左侧示出了在实施例3中分别以光甘草定计达到0、10、50μM的方式添加含有多酚混合物的中链脂肪酸甘油三酯溶液及光甘草定并温育后的血清中甲状腺素运载蛋白的单体相对于甲状腺素运载蛋白总量之比(monomer/total)。图1右侧示出了在实施例3中分别以光甘草定计达到0、10、50μM的方式添加含有多酚混合物的中链脂肪酸甘油三酯溶液及光甘草定并温育后的血清中甲状腺素运载蛋白的四聚体相对于甲状腺素运载蛋白总量之比(tetramer/total)。白色圆圈示出了添加有光甘草定的血清中的上述比值。黑色圆圈示出了添加有含有多酚混合物的中链脂肪酸甘油三酯溶液的血清中的上述比值。
图2示出了在实施例4中使人摄入含有多酚混合物的中链脂肪酸甘油三酯溶液4周(摄入量：600mg/day)而经时地得到的血浆中的甲状腺素运载蛋白的单体相对于四聚体之比(monomer/tetramer)。上述比值低表示甲状腺素运载蛋白四聚体的稳定性高。
具体实施方式
＜多酚＞
本发明的甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化剂及甲状腺素运载蛋白淀粉样变性预防剂或进展抑制剂含有光甘草定(glabridin)、光甘草素(glabrene)及光甘草酚(glabrol)作为有效成分，更优选进一步含有4’-O-甲基光甘草定(4’-O-methylglabridin)。在本说明书中，有时将用作有效成分的上述多酚的组合称为“多酚混合物”。本发明人等发现，与单独使用了以往已知的起到使甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化的作用的光甘草定的情况相比，上述多酚混合物的甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化作用显著高。
上述多酚混合物中包含的各多酚是类属于异戊二烯基黄酮的化合物组，具有1个以上的C5异戊二烯单元键合于二苯基丙烷的结构。
上述多酚混合物可以进一步含有甘草香豆素(glycycoumarin)、甘草酚(glycyrol)、甘草宁(glycyrin)、甘草素(liquiritigenin)、甘草瑞酮(glicoricone)、3’-羟基-4’-O-甲基光甘草定(3’-hydroxy-4’-O-methylglabridin)、glyurallin B、甘草香豆酮(licocoumarone)、甘草宁I(gancaonin I)、去氢粗毛甘草素D(dehydroglyasperin D)、刺甘草查尔酮(echinatin)、异甘草黄酮醇(isolicoflavonol)、去氢粗毛甘草素C(dehydroglyasperin C)、粗毛甘草素B(glyasperin B)、西北甘草异黄烷酮(glycyrrhisoflavanone)、黄羽扇豆魏特酮(lupiwighteone)、粗毛甘草素D(glyasperinD)、半甘草异黄酮B(semilicoisoflavone B)等其它多酚。
作为上述的其它多酚，还可以列举：染料木素、大豆黄素、槲皮素、芦丁、儿茶素、表没食子儿茶素没食子酸酯、橙皮苷、川陈皮素、酪醇、羟基酪醇、橄榄苦苷、柚皮素、咖啡酸、苹果多酚、茶多酚、没食子酸等。上述的其它多酚优选为染料木素、大豆黄素、槲皮素、芦丁、儿茶素、表没食子儿茶素没食子酸酯、橙皮苷、川陈皮素、柚皮素、咖啡酸、苹果多酚、茶多酚。这些其它多酚可以单独使用，也可以将两种以上混合使用。
上述多酚混合物中的各多酚可以以盐、酯、糖苷等形态存在。作为多酚的盐，可以示例出与医药品、饮料食品、饲料等最终用途中允许的酸、例如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、丁二酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、或磷酸形成的盐、或者与最终用途中允许的碱形成的盐、例如碱金属盐、例如钠、钾盐；碱土金属盐、例如钙或镁盐；以及与适合的有机配体、例如季铵形成的盐。作为多酚的酯，可以示例出脂肪酸酯，具体可以示例出与油酸、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸、亚麻酸等长链脂肪酸、以及乙酸、丁酸等短或中链脂肪酸形成的酯。作为多酚的糖苷，可以示例出与作为糖成分的单糖、二糖、三糖、寡糖、多糖等键合的糖苷。
上述多酚混合物可以作为甘草疏水性提取物或其纯化物而包含于本发明的甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化剂及甲状腺素运载蛋白淀粉样变性预防剂或进展抑制剂。
上述多酚混合物的各多酚可以是化学合成的。另外，上述多酚混合物的各多酚也可以是从植物、微生物、动物等生物试样提取并根据需要而纯化的。另外，上述多酚混合物的各多酚还可以是通过使用了具有生产上述多酚的能力的微生物的发酵而生产的。具有生产上述多酚的能力的微生物可以是基因重组的微生物，也可以是野生型的微生物。
在优选的实施方式中，优选上述多酚混合物经混合而在以下所示的a)的条件下的HPLC分析中显示出b)、c)及d)中的一种以上、更优选为两种以上、特别优选为全部的特性：
a)流动相：乙腈∶甲醇＝1∶1(流动相A)与20mM磷酸(流动相B)的梯度、柱：ODS柱、流速：1.0mL/分、温度：40℃、检测器：UV检测器、检测波长：282nm；
b)光甘草素峰强度(峰面积)相对于光甘草定峰强度(峰面积)的比例为38％以上且41％以下；
c)光甘草酚峰强度(峰面积)相对于光甘草定峰强度(峰面积)的比例为44％以上且47％以下；
d)4’-O-甲基光甘草定峰强度(峰面积)相对于光甘草定峰强度(峰面积)的比例为15％以上且20％以下。
上述光甘草素峰强度(峰面积)相对于光甘草定峰强度(峰面积)的比例只要为上述的范围即可，没有特别限制，作为上述峰强度的下限，例如优选为38％、39％，作为上限，优选为41％、40％。
光甘草酚峰强度(峰面积)相对于光甘草定峰强度(峰面积)的比例只要为上述的范围即可，没有特别限制，作为上述峰强度的下限，例如优选为44％、45％，作为上限，优选为47％、46％。
4’-O-甲基光甘草定峰强度(峰面积)相对于光甘草定峰强度(峰面积)的比例只要为上述的范围即可，没有特别限制，作为上述峰强度的下限，例如优选为15％、16％、17％，作为上限，优选为20％、19％、18％。
在上述a)中，对于流动相A与流动相B的梯度而言，优选为如下条件：将流动相A相对于流动相A与流动相B总量的比率从分析开始至20分钟设为50％(v/v)恒定，在20分钟以后至75分钟以一定比率使其上升至80％(v/v)，在75分钟以后至80分钟设为100％(v/v)恒定，在80分钟以后至100分钟设为50％(v/v)恒定。
在上述a)中，作为ODS柱，例如可以使用YMC J’sphere ODS-H80(YMC公司)。ODS柱的尺寸可以示例出内径4.6mm×长度250mm。
作为多酚量的测定方法，可以利用能够用作多酚量的测定方法的方法。例如，有基于酒石酸铁法、普鲁士蓝法、福林-肖卡(Folin-Ciocalteau)法、Folin-Denis法等比色法、HPLC法的各成分的测定，可以使用任意测定方法，多酚总量的测定大多使用Folin-Denis法或福林-肖卡法。在Folin-Denis法或福林-肖卡(Folin-Ciocalteau)法的情况下，可以通过使用标准物质制成基于标准物质的校准曲线，通过标准物质换算而求出。例如，可以以光甘草定作为标准物质。具体而言，可以通过例如后述的实施例中记载的方法以光甘草定换算值的形式求出本发明的甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化剂及甲状腺素运载蛋白淀粉样变性预防剂或进展抑制剂中包含的多酚成分的含量。
＜甘草疏水性提取物＞
如上所述，上述多酚混合物可以以甘草提取物的形态使用。在该实施方式中，成为提取物的原料的甘草只要是属于甘草(Glycyrrhiza)属的植物即可，没有特别限定。作为甘草的具体例，可以列举：乌拉尔甘草(Glycyrrhiza uralensis(G.uralensis))、胀果甘草(G.inflata)、光果甘草(G.glabra)、黄甘草(G.eurycarpa)、粗毛甘草(G.aspera)等。优选为G.uralensis、G.inflata、G.glabra等，进一步优选为G.glabra。
用于获得甘草提取物的植物部位没有特别限定，可以使用甘草的全草、叶、茎、根(根茎)、花、种子等任意部分。
光甘草定、光甘草素及光甘草酚为疏水性，因此，作为甘草提取物，可以使用甘草疏水性提取物。
包含上述多酚混合物的甘草疏水性提取物只要是提取甘草的疏水性成分而得到的提取物即可，可以示例出包含甘草的提取溶剂的提取液、从上述提取液去除上述提取溶剂的一部分或全部而得到的上述提取液的浓缩物或干燥物、或者上述提取液、上述浓缩物或上述干燥物的处理物。作为上述处理物，可以示例出上述提取液、上述浓缩物或上述干燥物的稀释物、从上述提取液、上述浓缩物或上述干燥物中将上述多酚浓缩或纯化(包括粗纯化)而提高了上述多酚的浓度的处理物。在由甘草得到甘草疏水性提取物的情况下，其方法没有特别限定。例如，可以通过使用了有机溶剂的提取等从甘草或其粉末、或甘草培养细胞等得到该疏水性成分。或者，可以在使用水或碱水溶液预先提取/除去了甘草的亲水性成分之后，通过使用了有机溶剂的提取从该甘草残渣或使残渣干燥后的物质中得到甘草中的疏水性成分。或者，可以将用上述方法提取了一次的疏水性提取物进一步利用其它种的有机溶剂进行提取而得到。
作为提取溶剂所使用的有机溶剂优选为医药品、食品、食品添加物等的制造、加工所允许使用的溶剂。可以列举：醇类(例如乙醇)、酯类(例如乙酸乙酯)、酮类(例如丙酮)、烃类(例如己烷)等有机溶剂、油脂类(例如中链脂肪酸甘油三酯)等。有机溶剂优选为醇类、酮类或油脂类，具体优选为乙醇、丙酮、中链脂肪酸甘油三酯等。上述有机溶剂可以单独使用，也可以将两种以上混合使用。另外，可以使用这些有机溶剂的含水溶剂。其中，为了将后述的甘草酸(glycyrrhizin)的含量控制得低，优选提取溶剂的含水比例低。
甘草疏水性提取物可以直接使用利用有机溶剂提取到的提取物，也可以进一步通过例如柱处理、除臭处理、脱色处理等纯化工序进行粗纯化或纯化而使用。
甘草疏水性提取物中的多酚的含量没有特别限定，优选为50重量％以上、更优选为60重量％以上、更优选为70重量％以上。
＜甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化剂＞
本发明的甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化剂具有使甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化而抑制甲状腺素运载蛋白的单体化的作用。通过使甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化，可以抑制甲状腺素运载蛋白的淀粉样化。本发明人等发现，与以往已知的起到使甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化的作用的单独的光甘草定相比，上述多酚混合物的甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化作用明显更高。
成为稳定化的对象的甲状腺素运载蛋白的来源没有特别限定，通常为哺乳动物，优选为人。甲状腺素运载蛋白的氨基酸序列可以为野生型，也可以具有突变。
在一个实施方式中，本发明的甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化剂可以在以医药品、饮料食品等形式对对象给药或被对象摄入而在对象的生物体内、例如血液或脑脊液中使甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化的用途中使用。
另外，本发明的另一个实施方式涉及一种使需要使转甲状腺素蛋白四聚体稳定化的对象的转甲状腺素蛋白四聚体稳定化的方法，该方法包括：
对上述对象给药包含光果甘草多酚的甘草疏水性提取物、以及
抑制上述对象的转甲状腺素蛋白四聚体的单体化和/或由上述转甲状腺素蛋白四聚体形成淀粉样纤维。
另外，本发明的另一个实施方式涉及使需要使甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化的对象的甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化的方法，该方法包括：
对上述对象给药包含光甘草定、光甘草素及光甘草酚的多酚混合物、以及
抑制上述对象的上述甲状腺素运载蛋白四聚体的单体化和/或由上述甲状腺素运载蛋白四聚体形成淀粉样纤维。
本发明的甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化剂及本发明的使甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化的方法的对象为需要甲状腺素运载蛋白四聚体的稳定化的人或非人动物，优选为人。作为非人动物，可以列举例如：养殖动物、宠物、竞技动物等。作为养殖动物，没有特别限定，可以列举：马、牛、猪、绵羊、山羊、骆驼和美洲驼等家畜；小鼠、大鼠、豚鼠、兔子等实验动物；鸡、鸭、火鸡、鸵鸟等家禽。作为宠物，没有特别限定，可以列举犬猫等。作为竞技动物，没有特别限定，可以举出赛马等。非人动物特别优选为哺乳动物。
上述实施方式的甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化剂向对象的给药频率、给药量可以根据对象的年龄、性别、状态等而适当调整。每一天的甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化剂的给药量可以适当调整，例如，以多酚的总量计，可以为每1天0.01～100mg/kg体重、优选为0.1～30mg/kg体重。每一天的给药次数也可以适当调整，例如，可以为1次以上、2次以上、5次以下。上述的给药量及给药频率的例子在对象为成人的情况下是特别优选的。给药方式可以为口服给药，也可以为非口服给药，优选为口服给药。
在另一个实施方式中，通过使本发明的甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化剂存在于生物体外的包含甲状腺素运载蛋白四聚体的试样中，也可以用于在上述试样中使甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化的用途。作为上述试样，可以列举：包含甲状腺素运载蛋白四聚体的血液、脑脊液等来自体液的试样、包含甲状腺素运载蛋白四聚体的溶液。
本发明的另一实施方式涉及一种在生物体外使甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化的方法，
使包含光甘草定、光甘草素及光甘草酚的多酚混合物与生物体外存在的甲状腺素运载蛋白四聚体接触、以及
抑制上述甲状腺素运载蛋白四聚体的单体化和/或由上述甲状腺素运载蛋白四聚体形成淀粉样纤维。
甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化剂只要含有上述多酚混合物即可，可以为进一步含有1种以上其它成分的组合物(例如，用于使甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化的组合物或医药)。对于甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化剂的优选方式，在后面说明。
＜甲状腺素运载蛋白淀粉样变性预防剂或进展抑制剂＞
本发明的甲状腺素运载蛋白淀粉样变性预防剂或进展抑制剂向需要对甲状腺素运载蛋白淀粉样变性进行预防或进展抑制的对象给药时，能够通过使甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化而抑制甲状腺素运载蛋白的单体化的作用从而预防甲状腺素运载蛋白的淀粉样化或抑制其进展。本发明人等发现，与以往已知的起到使甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化的作用的单独的光甘草定相比，上述多酚混合物的甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化作用显著提高，与此相应，对甲状腺素运载蛋白淀粉样变性进行预防或进展抑制的活性显著提高。
另外，本发明的另一个实施方式涉及一种使需要对甲状腺素运载蛋白淀粉样变性进行预防或进展抑制的对象的甲状腺素运载蛋白淀粉样变性得到预防或进展抑制的方法，该方法包括：
对上述对象给药含有光甘草定、光甘草素及光甘草酚的多酚混合物、以及
抑制上述对象的甲状腺素运载蛋白四聚体的单体化和/或由甲状腺素运载蛋白四聚体形成淀粉样纤维。
在一个实施方式中，本发明的甲状腺素运载蛋白淀粉样变性预防剂或进展抑制剂、以及本发明的对甲状腺素运载蛋白淀粉样变性进行预防或进展抑制的方法的对象为需要对甲状腺素运载蛋白淀粉样变性进行预防或进展抑制的人或非人动物，优选为人。对象的具体例子如以上关于甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化剂所述。
上述实施方式的甲状腺素运载蛋白淀粉样变性预防剂或进展抑制剂向对象的给药频率、给药量可以根据对象的年龄、性别、状态等而适当调整。每一天的甲状腺素运载蛋白淀粉样变性预防剂或进展抑制剂的给药量可以适当调整，例如，以多酚的总量计，可以为每1天0.01～100mg/kg体重、优选为0.1～30mg/kg体重。每一天的给药次数也可以适当调整，例如，可以为1次以上、5次以下。上述的给药量及给药频率的例子在对象为成人的情况下是特别优选的。给药方式可以为口服给药，也可以为非口服给药，优选为口服给药。
甲状腺素运载蛋白淀粉样变性预防剂或进展抑制剂只要含有上述多酚混合物即可，可以为进一步包含1种以上其它成分的组合物(例如，用于对甲状腺素运载蛋白淀粉样变性进行预防或进展抑制的组合物或医药)。对于甲状腺素运载蛋白淀粉样变性预防剂或进展抑制剂的优选方式，在后面说明。
作为成为预防或进展抑制的对象的甲状腺素运载蛋白淀粉样变性，可以示例出老年性系统性淀粉样变性、以及家族性淀粉样变性多发性神经病变。
＜甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化剂及甲状腺素运载蛋白淀粉样变性预防剂或进展抑制剂的优选的实施方式＞
在以下的说明中，将甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化剂及甲状腺素运载蛋白淀粉样变性预防剂或进展抑制剂总称为“本发明的药剂”。
本发明的药剂只要含有上述多酚混合物即可，可以仅由上述多酚混合物构成，也可以是包含上述多酚混合物和1种以上其它成分的组合物。1种以上其它成分例如可以为作为食品(通常的食品、特定保健用食品、功能性标示食品、膳食补充剂等)、医药品(人用医药品或非人动物用医药品)、准药品、化妆品、或饲料(家畜饲料或宠物食品)而允许的1种以上的成分。以下，对于作为食品、医药品、准药品、化妆品、或饲料而允许的1种以上其它成分进行说明，可以示例出本发明的制剂可包含的除上述多酚混合物以外的成分。
本发明的药剂中的光甘草定、光甘草素及光甘草酚、或者光甘草定、光甘草素、光甘草酚及4’-O-甲基光甘草定的合计含量没有特别限定，作为下限，为0.1重量％以上、优选为1重量％以上、更优选为4重量％以上、5重量％以上、9重量％以上、10重量％以上。本发明的药剂中的上述合计含量的上限没有特别限定，优选大量包含，从含有需要量的其它有效成分的观点考虑，优选为99重量％以下、更优选为90重量％以下。
本发明的药剂中的光甘草定的含量没有特别限定，作为下限，优选为0.1重量％以上、1重量％以上、4重量％以上。另外，对于上限，没有特别限定，从将其它多酚、成分混合的观点考虑，优选为90重量％以下、85重量％以下、80重量％以下、70重量％以下、60重量％以下。
在本发明的药剂被对象摄入或对对象给药的情况下，本发明的药剂的每次摄入或每个给药单元优选含有光甘草定0.40～4000mg、更优选含有4mg～1200mg。在本发明的药剂为食品的情况下，1次摄入量或1个给药单元是指1次摄入的量。例如，在1次的摄入量以一次性服用的形态被包装于瓶、罐的情况、单独包装的情况下，1次摄入量或1个给药单元是指1个包装单位。在本发明的药剂为医药品的情况下，1次摄入量或1个给药单元是指推荐的1次给药量。
在本发明的药剂的优选的实施方式中，甘草酸(也称为甘草甜素，glycyrrhizin)的含量以重量基准计优选为组合物中的多酚的含量以下，进一步优选为光甘草定的含量以下。在甘草疏水性提取物中，根据其提取条件，有时包含多酚以外的成分、例如作为亲水性成分的甘草酸。在包含甘草疏水性提取物作为多酚混合物的本发明的药剂中，从长期摄入或给药时的安全性的观点考虑，优选甘草酸的含量少。本发明的药剂优选使用实质上不含甘草酸、或其含量低，例如为0.005重量％以下、优选为0.001重量％以下。
本发明的药剂可以进一步含有中链脂肪酸甘油三酯。从操作性的观点考虑，上述多酚混合物或包含其的甘草疏水性提取物优选以溶解于中链脂肪酸甘油三酯的形式使用。该情况下使用的中链脂肪酸甘油三酯只要由碳原子数为6～12的脂肪酸构成即可，没有特别限定，优选为由碳原子数8或10的饱和脂肪酸构成的甘油三酯，更优选以由碳原子数8的饱和脂肪酸构成的甘油三酯作为主成分。作为中链脂肪酸甘油三酯的构成脂肪酸的比率，没有特别限定，碳原子数8～10的脂肪酸的构成比率优选为50重量％以上、更优选为70重量％以上。另外，特别优选为20℃下的比重为0.94～0.96、20℃下的粘度为23～28cP的中链脂肪酸甘油三酯。这些中链脂肪酸甘油三酯可以是天然来源的，也可以是通过酯交换等而制备的。
另外，中链脂肪酸甘油三酯可以是包含中链脂肪酸甘油三酯的甘油脂肪酸酯。优选为包含中链脂肪酸甘油三酯50重量％以上的甘油脂肪酸酯，更优选为包含中链脂肪酸甘油三酯70重量％以上的甘油脂肪酸酯。
另外，在本发明的药剂中，可以与上述中链脂肪酸甘油三酯一起进一步包含偏甘油酯，也可以使用中链脂肪酸的偏甘油酯来代替中链脂肪酸甘油三酯。上述偏甘油酯是包含偏甘油酯的甘油脂肪酸酯，且优选为包含偏甘油酯50重量％以上的甘油脂肪酸酯，更优选为包含偏甘油酯70重量％以上的甘油脂肪酸酯。这里的偏甘油酯是指甘油二酯(1,2-二酰基甘油、1,3-二酰基甘油)或甘油一酯(1-单酰基甘油、2-单酰基甘油)，可以使用任意的偏甘油酯，也可以使用将2种以上混合而成的偏甘油酯。从加工性的观点考虑，优选为甘油二酯。另外，偏甘油酯可以是天然来源的，也可以是通过酯交换等而制备的。构成上述偏甘油酯的脂肪酸残基可以示例出碳原子数4～24的脂肪酸残基，特别优选为碳原子数8～10的中链脂肪酸残基，可以根据用途而选择它们的饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸等。例如，在需要流动性的情况下，优选为不饱和脂肪酸，在需要塑性的情况下，优选为饱和脂肪酸。另外，也可以使用异硬脂酸等支链脂肪酸。
除上述多酚混合物以外，本发明的药剂还可以包含用于制剂化的其它成分。作为用于制剂化的其它成分，可以列举例如：赋形剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、抗氧化剂、着色剂、凝聚防止剂、吸收促进剂、有效成分的溶解助剂、稳定化剂、油脂、粘度调整剂等。
作为上述赋形剂，没有特别限制，可以列举例如：白糖、乳糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露醇、结晶纤维素、磷酸钙、硫酸钙、硫酸镁等。
作为上述崩解剂，没有特别限制，可以列举例如：淀粉、琼脂、柠檬酸钙、碳酸钙、碳酸氢钠、糊精、结晶纤维素、羧甲基纤维素、西黄蓍胶等。
作为上述润滑剂，没有特别限制，可以列举例如：滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇、二氧化硅、氢化植物油等。
作为上述粘合剂，没有特别限制，可以列举例如：乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、西黄蓍胶、虫胶、明胶、阿拉伯树胶、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、山梨糖醇等。
作为上述抗氧化剂，没有特别限制，可以列举例如：抗坏血酸、生育酚、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、柠檬酸等。
作为上述着色剂，没有特别限制，可以列举例如允许添加于医药品、食品的着色剂等。
作为上述凝聚防止剂，没有特别限制，可以列举例如：硬脂酸、滑石、轻质无水硅酸、含水二氧化硅等。
作为上述吸收促进剂，没有特别限制，可以列举例如：高级醇类、高级脂肪酸类、蔗糖脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯等表面活性剂等。
作为上述有效成分的溶解助剂，没有特别限定，可以列举例如：富马酸、丁二酸、苹果酸等有机酸等。
作为上述稳定化剂，没有特别限制，可以列举例如：苯甲酸、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸乙酯、丙二醇等。
作为上述油脂成分，没有特别限定，例如可以使用玉米油、菜籽油、高芥酸菜籽油(high erucin rapeseed-oil)、大豆油、橄榄油、红花油、棉籽油、葵花籽油、米糠油、紫苏油、荏胡麻油、亚麻籽油、月见草油、可可脂、花生油、棕榈油、棕榈仁油等植物油、鱼油、牛脂、猪脂、乳脂、蛋黄油等动物油、或者以这些在作为原料进行分离、氢化、酯交换等而得到的油脂、或者它们的混合油。
作为上述粘度调整剂，没有特别限制，可以列举例如：蜂蜡、木蜡、羊毛脂、微晶蜡、液体石蜡等。
本发明的药剂可以为食品(通常的食品、特定保健用食品、功能性标示食品、膳食补充剂等)、医药品(人用医药品或非人动物用医药品)、准药品、化妆品、或饲料(家畜饲料或宠物食品)的形态，优选为食品或医药品的形态。
在本发明的药剂为食品、医药品、准药品、饲料或饵料的形态的情况下，可以为口服摄入用制剂的形态。作为口服摄入用制剂，可以举出：片剂、胶囊剂(硬胶囊、微胶囊、软胶囊)、颗粒剂、散剂、咀嚼制剂、糖浆剂、液体制剂等可口服摄入的形态。作为制成胶囊剂时的胶囊基材，没有特别限制，以牛骨、牛皮、猪皮、鱼皮等来源的明胶为代表，还可以使用其它基材、例如可用作食品添加物的卡拉胶、褐藻酸等来自海藻的产品、刺槐豆胶、瓜尔胶等来自植物种子的产品、普鲁兰多糖、凝乳聚糖等来自微生物的产品、包含纤维素类的制造用剂。
另外，本发明的药剂可以为一般的食品的形态。作为一般的食品，可以列举例如：乳饮料、清凉饮料、营养饮料、美容饮料等饮料、口香糖、巧克力、糖果、果冻、蛋糕、饼干、饼干、薄脆饼干等点心类、冰淇淋、冰制食品等冷冻食品类、乌冬面、中式面条、意大利面、方便面等面类、鱼糕、圆筒状鱼糕、鱼肉山芋饼等膏状产品、调味汁、蛋黄酱、酱汁等调味料、面包、火腿、杂烩粥、米饭、汤、各种蒸煮袋食品、各种冷冻食品等，但并不限定于此。
在本发明的药剂为特定保健用食品、功能性标示食品、膳食补充剂等除医药品以外可以为了保持健康而摄入的食品的形态的情况下，可以将本发明的药剂装入包装，在该包装上标示出与使甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化、对甲状腺素运载蛋白淀粉样变性进行预防或进展抑制相关的功能。作为包装，没有特别限制，可以列举例如：箱、容器、包装膜、包装纸等。另外，作为标示于包装的功能，只要是与这些相似的功能即可，可以为不同的表达方式。
此外，本发明的药剂可以为非口服制剂的形态。例如，也可以制成直接涂布于皮肤的形态。在该情况下，剂型没有特别限定，可以列举例如：使上述各成分溶解或混合分散在适当的基剂中而形成膏状、糊状、胶冻状、凝胶状、乳液状、液体状的形状的稳定化剂型(软膏剂、搽剂、洗剂、喷雾剂等)、将使上述组合物溶解或混合分散在基剂中并在支撑体上展延而成的稳定化剂型(凝胶膏剂等)、将使上述组合物溶解或混合分散在粘合剂中并在支撑体上展延而成的稳定化剂型(贴膏剂、贴剂等)。
本发明的药剂为准药品的形态的时的准药品是指，“与确保医药品、医疗仪器等的品质、有效性及安全性等相关的法律”所规定的准药品，可以列举口服制剂(浸膏剂、酏剂、糖浆剂、酊剂、柠檬水剂等液体制剂、和胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、片剂等固体制剂)等。
实施例
实施例1
＜样品的制备＞
将包含光甘草素135mg、光甘草定921mg、光甘草酚184mg及4’-O-甲基光甘草定160mg的乙醇溶液63.9g与中链脂肪酸甘油三酯(Actor M2；Riken Vitamin公司、脂肪酸组成为C8∶C10＝99∶1)18.8g混合，通过减压浓缩去除了乙醇。将通过减压浓缩得到的28.7g进行抽滤，由此将不溶成分滤去，然后，用己烷清洗不溶成分，将得到的回收油加入先前的滤液。向回收到的滤液26.2g添加中链脂肪酸甘油三酯4.5g，得到了含有多酚混合物的中链脂肪酸甘油三酯溶液30.7g(其中，含有多酚混合物1.4g)。
需要说明的是，中链脂肪酸甘油三酯溶液中包含的多酚含量通过基于将光甘草定(市售试剂)用于标准物质的Folin-Denis法的多酚分析而测定。另外，通过下述分析方法，确认了甘草酸的含量为0.005重量％以下。
(甘草酸分析的HPLC条件)
柱：YMC J’sphere ODS-H80、内径4.6mm×长度250mm(YMC公司)
柱温：40℃
流动相A：乙腈
流动相B：20mM磷酸水溶液
梯度：将流动相A相对于流动相A与流动相B总量的比率设为如下条件：从分析开始至10分钟设为36％(v/v)恒定，在10分钟以后至50分钟以一定比率使其上升至45％(v/v)，在50分钟以后至55分钟设为100％(v/v)恒定，在55分钟以后至75分钟设为36％(v/v)恒定
流速：1mL/min
波长：UV254nm
样品注入量：20μL
＜各多酚的峰强度的分析＞
将上述含有多酚混合物的中链脂肪酸甘油三酯溶液1g溶解于HPLC用甲醇，将总量调整为100mL。
(多酚分析的HPLC条件)
柱：YMC J’sphere ODS-H80、内径4.6mm×长度250mm(YMC公司)
柱温：40℃
流动相A：乙腈∶甲醇(1∶1＝v/v)
流动相B：20mM磷酸水溶液
梯度：将流动相A相对于流动相A与流动相B总量的比率设为如下条件：从分析开始至20分钟设为50％(v/v)恒定，在20分钟以后至75分钟以一定比率使其上升至80％(v/v)，在75分钟以后至80分钟设为100％(v/v)恒定，在80分钟以后至100分钟设为50％(v/v)恒定
流速：1.0mL/min
波长：UV282nm
样品注入量：20μL
＜分析结果＞
在将上述含有多酚混合物的中链脂肪酸甘油三酯溶液作为试样的上述条件下的HPLC分析中，在将光甘草定的峰强度(峰面积)设为100％时，光甘草素的峰强度为38％，光甘草酚的峰强度为44％，4’-O-甲基光甘草定的峰强度为19％。
1g上述含有多酚混合物的中链脂肪酸甘油三酯溶液中包含的各成分的含量为光甘草素(4.4mg)、光甘草定(30.0mg)、光甘草酚(6.0mg)、4’-O-甲基光甘草定(5.2mg)。各成分的含量使用根据已知浓度的各成分的市售标准物质的HPLC分析结果制成的校准曲线进行测定。
＜多酚含量分析＞
基于将光甘草定(市售的试剂)用于标准物质的Folin-Denis法进行了多酚含量的测定，结果是1g上述含有多酚混合物的中链脂肪酸甘油三酯溶液中的多酚的总含量为239.1mg。
实施例2
＜样品的制备＞
制备了含有多酚混合物的乙醇溶液1～4，使得上述条件下的HPLC分析中的光甘草素、光甘草酚及4’-O-甲基光甘草定相对于光甘草定的各自的峰强度(峰面积)为下述表中的值，将制成的含有多酚混合物的乙醇溶液1～464.0g与中链脂肪酸甘油三酯19.0g混合，通过减压浓缩去除了乙醇。然后，将中链脂肪酸甘油三酯4.5g添加于减压浓缩液，得到了含有多酚混合物的中链脂肪酸甘油三酯溶液。
[表1]
实施例3
＜甲状腺素运载蛋白四聚体的稳定化试验1＞
从3名中老年人采集血液，得到了血清。将实施例1于各血清中得到的含有多酚混合物的中链脂肪酸甘油三酯溶液及光甘草定添加(分别以光甘草定计达到0、10、50μM的方式添加)，进行25℃、30分钟的温育后，用尿素使其变性。使用该样品，通过电泳及蛋白质印迹法对血液中的甲状腺素运载蛋白(四聚体、二聚体、单体)进行定量，通过单体(monomer)相对于甲状腺素运载蛋白总量(total)之比(monomer/total)、以及四聚体(tetramer)相对于甲状腺素运载蛋白总量(total)之比(tetramer/total)探讨了稳定化效果。将monomer/total的分析结果示于图1左侧。将tetramer/total的分析结果示于图1右侧。
如图1所示，在单独光甘草定的情况下，达到添加浓度50μM为止，单体相对于甲状腺素运载蛋白总量的比例没有变化，四聚体相对于甲状腺素运载蛋白总量的比例也没有增加，没有确认到甲状腺素运载蛋白稳定化效果。另一方面，在添加了含有多酚混合物的中链脂肪酸甘油三酯溶液的情况下，在最大浓度下使单体相对于甲状腺素运载蛋白总量的比例减小，确认到了使四聚体相对于甲状腺素运载蛋白总量的比例增加(甲状腺素运载蛋白稳定化)的效果。
实施例4
＜甲状腺素运载蛋白四聚体的稳定化试验2＞
使3名健康人摄入实施例1中得到的含有多酚混合物的中链脂肪酸甘油三酯溶液4周(摄入量：600mg/day)，经时地采血，得到了血浆。在将各血浆进行了25℃、30分钟的温育后，用尿素使其变性。使用该样品，通过电泳及蛋白质印迹法对血液中的甲状腺素运载蛋白(四聚体、单体)进行定量，通过单体与四聚体之比(monomer/tetramer)探讨了稳定化效果。将结果示于图2。
如图2所示，在第二周，含有多酚混合物的中链脂肪酸甘油三酯溶液的单体与四聚体之比减小，具体而言，确认到了使单体的比例减小、使四聚体增加(甲状腺素运载蛋白稳定化)的效果。
根据以上可知，多酚混合物能够使甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化，使生物体内包含的单体的比例减小、使四聚体增加。
本说明书中引用的全部出版物、专利及专利申请通过直接引用而引入本说明书。
Claims (10)
1.一种甲状腺素运载蛋白四聚体稳定化剂，其含有光甘草定、光甘草素及光甘草酚。
2.根据权利要求1所述的稳定化剂，其进一步含有4’-O-甲基光甘草定。
3.根据权利要求2所述的稳定化剂，其在以下所示的a)的条件下的HPLC分析中显示出b)、c)及d)中的一种以上特性：
a)流动相：乙腈∶甲醇＝1∶1(流动相A)与20mM磷酸(流动相B)的梯度、柱：ODS柱、流速：1.0mL/分、温度：40℃、检测器：UV检测器、检测波长：282nm；
b)光甘草素峰强度相对于光甘草定峰强度的比例为38％以上且41％以下；
c)光甘草酚峰强度相对于光甘草定峰强度的比例为44％以上且47％以下；
d)4’-O-甲基光甘草定峰强度相对于光甘草定峰强度的比例为15％以上且20％以下。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的稳定化剂，其中，
甘草酸的含量为0.005重量％以下。
5.一种甲状腺素运载蛋白淀粉样变性预防剂或进展抑制剂，其含有光甘草定、光甘草素及光甘草酚。
6.根据权利要求5所述的稳定化剂，其中，
甲状腺素运载蛋白淀粉样变性为老年性系统性淀粉样变性或家族性淀粉样变性多发性神经病变。
7.根据权利要求5或6所述的稳定化剂，其进一步含有4’-O-甲基光甘草定。
8.根据权利要求7所述的稳定化剂，其在以下所示的a)条件下的HPLC分析中显示出b)、c)及d)中的一种以上特性：
a)流动相：乙腈∶甲醇＝1∶1(流动相A)与20mM磷酸(流动相B)的梯度、柱：ODS柱、流速：1.0mL/分、温度：40℃、检测器：UV检测器、检测波长：282nm；
b)光甘草素峰强度相对于光甘草定峰强度的比例为38％以上且41％以下；
c)光甘草酚峰强度相对于光甘草定峰强度的比例为44％以上且47％以下；
d)4’-O-甲基光甘草定峰强度相对于光甘草定峰强度的比例为15％以上且20％以下。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的稳定化剂，其为片剂、胶囊剂、颗粒剂或散剂的形态。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的稳定化剂，其中，
光甘草定的含量为每次摄入或每个给药单元4mg～1200mg。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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