JP5657723B2 - 皮膚光老化の予防又は抑制剤 - Google Patents
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Description
本発明は、皮膚光老化を効果的に予防及び／又は抑制するための皮膚光老化の予防又は抑制剤、白血球エラスターゼ阻害剤及び紫外線吸収剤等に関する。
シワ、たるみ、しみ、くすみ等の肌の症状は、遺伝や加齢による内的要因と、日光（紫外線（ＵＶ））暴露、温度、湿度の影響といった外的要因とによるところが大きいとされている。このうち、紫外線曝露による肌へのダメージは光老化ともいわれ、皮膚光老化の予防や抑制は、スキンケアにとって重要であるため注目されている。
例えば、光老化による「シワ」の発生は、真皮結合組織の主成分であるコラーゲンの分解に起因する場合が多いとされる。例えばヒトでは、コラーゲンの分解は紫外線照射によって皮膚に浸潤した好中球から放出されるヒト白血球エラスターゼ（human leukocyte elastase）（ＨＬＥ）によって促進される。ＨＬＥはヒトの皮膚のＩ型コラーゲンの３本鎖へリックス構造を分解し、弾性繊維を変性させる。さらにＨＬＥは線維芽細胞から放出されるマトリックスメタロプロテアーゼ−１（matrix metalloproteinase-1）(MMP-1)を活性化するといわれている。したがって、ＨＬＥの活性の阻害は、紫外線など光を原因とする皮膚のシワやたるみの予防等において重要である。
また、皮膚の光老化を予防又は抑制するためには、いかに紫外線をブロックするかも重要である。いわゆる「日焼け止め」と呼ばれる製品に含まれるＵＶブロック剤の種類には、(i)紫外線散乱剤、(ii)紫外線吸収剤の２種類がある。このうち、(i)紫外線散乱剤と呼ばれるものには酸化チタン、酸化亜鉛など鉱物由来の成分が多く、紫外線吸収剤は合成化合物が多い。紫外線吸収剤はその性質上、紫外線のエネルギーを吸収する際に分子構造が破壊されることがあり、破壊後の生成物がアレルギー反応や炎症を起こすなどの可能性があるとして忌避される傾向にある。このため、皮膚光老化の予防及び抑制のために、副作用が少なく安全性が高い紫外線吸収剤が求められている。
カシア アウリクラタ（Cassia auriculata）は、インド及びスリランカに多年生植物として自生するか、又は栽培されているマメ科植物である。特許文献１には、カッシア アウリキュレータ（Cassia auriculata）の溶媒抽出物を含む化粧料が開示されており、この溶媒抽出物はチロシナーゼ活性阻害作用、活性酸素抑制作用、ヒアルロニダーゼ活性阻害作用、抗プラスミン作用、コラゲナーゼ活性阻害作用等を有すると記載されている。
特許文献２には、カッシア アウリクラタ（Cassia auriculata）の含水アセトン抽出物及び当該抽出物に含まれるフラバンダイマー化合物が、スーパーオキシドラジカルの消去活性作用、メラニン生成抑制活性作用、アルドース還元酵素阻害活性作用、及び肝保護作用を有すると開示されている。
しかしながら、前記フラバンダイマー化合物及びカシア アウリクラタ（Cassia auriculata）の抽出物が紫外線により誘発されるシワ、たるみ等の皮膚光老化に有効であることは、一切報告がない。
しかしながら、前記フラバンダイマー化合物及びカシア アウリクラタ（Cassia auriculata）の抽出物が紫外線により誘発されるシワ、たるみ等の皮膚光老化に有効であることは、一切報告がない。
本発明は、紫外線により誘発されるシワやたるみ等の皮膚光老化の予防、抑制又は改善に有効であり、かつ副作用が少なく安全性が高い皮膚光老化の予防又は抑制剤、ヒト白血球エラスターゼを効果的に阻害するヒト白血球エラスターゼ阻害剤、及び安全性が高く優れた紫外線吸収作用を発揮する紫外線吸収剤を提供することを主な課題とする。
本発明者は上記課題を解決するために研究を重ね、下記式（ＩＩａ）で表される化合物、下記式（ＩＩｂ）で表される化合物、下記式（ＩＩＩａ）で表される化合物及び下記式（ＩＩＩｂ）で表される化合物、並びにこれらのフラバンダイマー化合物を含むカシア アウリクラタ（Cassia auriculata）の抽出物が、ヒト白血球エラスターゼ阻害作用を有し、紫外線により誘発されるシワやたるみ等の皮膚光老化の予防、抑制又は改善に有効であることを見出した。さらに、このようなフラバンダイマー化合物を含むカシア アウリクラタの抽出物は、紫外線吸収作用を有すること、しかも紫外線吸収後も細胞毒性等の副作用を示さないことから、副作用が少なく安全性の高い紫外線吸収剤として有用であることを見出した。
本発明は、上記知見に基づき完成されたものであり、下記の皮膚光老化の予防又は抑制剤等を提供する。
本発明は、上記知見に基づき完成されたものであり、下記の皮膚光老化の予防又は抑制剤等を提供する。
〔１〕下記一般式（１）：
｛式中、Ｒ1は、下記一般式（２）〜（４）：
（ここで、Ｒ2は、下記式（５）又は（６）：
で表される基である）
で表される基のいずれか一つである｝
で表されるフラバンダイマー化合物又はその薬理学的に許容される塩を含むことを特徴とする皮膚光老化の予防又は抑制剤。
〔２〕皮膚光老化の予防又は抑制が、白血球エラスターゼの阻害であることを特徴とする前記〔１〕に記載の予防又は抑制剤。
〔３〕皮膚光老化が、紫外線により誘発されるシワ及び／又はたるみであることを特徴とする前記〔１〕又は〔２〕に記載の予防又は抑制剤。
で表される基のいずれか一つである｝
で表されるフラバンダイマー化合物又はその薬理学的に許容される塩を含むことを特徴とする皮膚光老化の予防又は抑制剤。
〔２〕皮膚光老化の予防又は抑制が、白血球エラスターゼの阻害であることを特徴とする前記〔１〕に記載の予防又は抑制剤。
〔３〕皮膚光老化が、紫外線により誘発されるシワ及び／又はたるみであることを特徴とする前記〔１〕又は〔２〕に記載の予防又は抑制剤。
〔４〕上記一般式（１）で表されるフラバンダイマー化合物又はその薬理学的に許容される塩を含むことを特徴とするヒト白血球エラスターゼ阻害剤。
〔５〕上記一般式（１）で表されるフラバンダイマー化合物又はその薬理学的に許容される塩を含むことを特徴とする紫外線吸収剤。
〔６〕前記一般式（１）で表される化合物において、Ｒ1が、下記式（７）：
〔５〕上記一般式（１）で表されるフラバンダイマー化合物又はその薬理学的に許容される塩を含むことを特徴とする紫外線吸収剤。
〔６〕前記一般式（１）で表される化合物において、Ｒ1が、下記式（７）：
、下記式（８）：
、下記式（９）：
、下記式（１０）：
、又は下記式（１１）：
で表されることを特徴とする前記〔１〕〜〔５〕のいずれか一項に記載の剤。
〔７〕前記一般式（１）で表される化合物が、下記式（ＩＩａ）：
〔７〕前記一般式（１）で表される化合物が、下記式（ＩＩａ）：
で表される化合物、下記式（ＩＩｂ）：
で表される化合物、下記式（ＩＩＩａ）：
で表される化合物、及び下記式（ＩＩＩｂ）：
で表される化合物からなる群より選択される少なくとも１種であることを特徴とする前記〔１〕〜〔６〕のいずれか一項に記載の剤。
〔８〕前記一般式（１）で表される化合物が、下記式（ＩＩａ）：
〔８〕前記一般式（１）で表される化合物が、下記式（ＩＩａ）：
で表される化合物、及び下記式（ＩＩｂ）：
で表される化合物の等量混合物（ラセミ体）、及び／又は下記式（ＩＩＩａ）：
で表される化合物、及び下記式（ＩＩＩｂ）：
で表される化合物の等量混合物（ラセミ体）であることを特徴とする前記〔１〕〜〔７〕のいずれか一項に記載の剤。
〔９〕前記一般式（１）で表される化合物が、マメ科植物カシア アウリクラタ（Cassia auriculata）の抽出物に含まれるものであることを特徴とする前記〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の剤。
〔１０〕カシア アウリクラタ（Cassia auriculata）の抽出物が、カシア アウリクラタ（Cassia auriculata）を１０〜９９％の含水アセトン又は５５〜９９％の含水低級アルコールで抽出して得られる含水アセトン抽出液又は含水アルコール抽出液であることを特徴とする前記〔９〕に記載の剤。
〔１１〕前記一般式（１）で表される化合物が、含水アセトン抽出液又は含水アルコール抽出液をさらに酢酸エチル／水で分配抽出して得られる酢酸エチル可溶画分に含まれるものであることを特徴とする前記〔１０〕に記載の剤。
〔１２〕抽出物が、カシア アウリクラタ（Cassia auriculata）の葉部の抽出物であることを特徴とする前記〔９〕〜〔１１〕のいずれか一項に記載の剤。
〔９〕前記一般式（１）で表される化合物が、マメ科植物カシア アウリクラタ（Cassia auriculata）の抽出物に含まれるものであることを特徴とする前記〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の剤。
〔１０〕カシア アウリクラタ（Cassia auriculata）の抽出物が、カシア アウリクラタ（Cassia auriculata）を１０〜９９％の含水アセトン又は５５〜９９％の含水低級アルコールで抽出して得られる含水アセトン抽出液又は含水アルコール抽出液であることを特徴とする前記〔９〕に記載の剤。
〔１１〕前記一般式（１）で表される化合物が、含水アセトン抽出液又は含水アルコール抽出液をさらに酢酸エチル／水で分配抽出して得られる酢酸エチル可溶画分に含まれるものであることを特徴とする前記〔１０〕に記載の剤。
〔１２〕抽出物が、カシア アウリクラタ（Cassia auriculata）の葉部の抽出物であることを特徴とする前記〔９〕〜〔１１〕のいずれか一項に記載の剤。
本発明の皮膚光老化の予防又は抑制剤は、例えば、化粧品、医薬品、医薬部外品又は飲食品等に使用した場合に、白血球エラスターゼの活性を効果的に阻害することができる。また、本発明の皮膚光老化の予防又は抑制剤は、紫外線吸収作用を有し、かつ副作用が少なく安全性が高いものであるため、紫外線から皮膚を効果的に保護することができるものである。このため本発明の皮膚光老化の予防又は抑制剤は、紫外線により誘発されるシワ及び／又はたるみ等の皮膚光老化の予防、抑制、又は改善のために好適に使用される。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の皮膚光老化の予防又は抑制剤の必須成分は、上記一般式（１）で表されるフラバンダイマー化合物及びその薬理学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも１種を必須成分として含有している。本発明の皮膚光老化の予防又は抑制剤は、必須成分のみからなるものであってもよいが、組成物であってもよく、必要に応じて、後述するその他の成分等を含有していてもよい。以下、前記各成分について説明する。
本発明の皮膚光老化の予防又は抑制剤の必須成分は、上記一般式（１）で表されるフラバンダイマー化合物及びその薬理学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも１種を必須成分として含有している。本発明の皮膚光老化の予防又は抑制剤は、必須成分のみからなるものであってもよいが、組成物であってもよく、必要に応じて、後述するその他の成分等を含有していてもよい。以下、前記各成分について説明する。
＜フラバンダイマー化合物及びその薬理学的に許容される塩＞
本発明の皮膚光老化の予防又は抑制剤に使用されるフラバンダイマー化合物は、上記一般式（１）で表される化合物である。上記一般式（１）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩は、通常、本発明の予防又は抑制剤の有効成分として使用される。本発明においては、上記の一般式（１）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を、１種単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
本発明の皮膚光老化の予防又は抑制剤に使用されるフラバンダイマー化合物は、上記一般式（１）で表される化合物である。上記一般式（１）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩は、通常、本発明の予防又は抑制剤の有効成分として使用される。本発明においては、上記の一般式（１）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を、１種単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
上記化合物の薬理学的に許容される塩としては特に限定されず、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩などが挙げられる。中でも、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩が好ましく、例えば、当該化合物におけるフェノール性アルコールがナトリウム又はカリウムと形成する塩等が挙げられる。
前記一般式（１）において、Ｒ1は、上記一般式（２）〜（４）で表される基のいずれか一つである。好ましくは、Ｒ1は、上記一般式（３）又は（４）で表される基である。また、一般式（２）〜（４）中、Ｒ２は、上記式（５）又は（６）で表される基である。
本発明におけるフラバンダイマー化合物として、上記一般式（１）において、Ｒ1が、上記式（７）、上記式（８）、上記式（９）、上記式（１０）、又は上記式（１１）で表される化合物が好ましい。より好ましくは、Ｒ1が、上記式（８）、上記式（９）、上記式（１０）、又は上記式（１１）で表される化合物である。
上記一般式（１）で表される化合物として、下記式（Ｉ）：
で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）ともいう）も好ましい。
また、一般式（１）で表される化合物としてより好ましくは、上記式（ＩＩａ）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩａ）ともいう）、上記式（ＩＩｂ）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩｂ）ともいう）、上記式（ＩＩＩａ）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩａ）ともいう）、及び上記式（ＩＩＩｂ）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩｂ）ともいう）の１種又は２種以上である。なお、上記化合物（ＩＩａ）：
また、一般式（１）で表される化合物としてより好ましくは、上記式（ＩＩａ）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩａ）ともいう）、上記式（ＩＩｂ）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩｂ）ともいう）、上記式（ＩＩＩａ）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩａ）ともいう）、及び上記式（ＩＩＩｂ）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩｂ）ともいう）の１種又は２種以上である。なお、上記化合物（ＩＩａ）：
は、化合物（ＩＩｂ）：
のエナンチオマーである。
上記化合物（ＩＩＩａ）：
上記化合物（ＩＩＩａ）：
は、化合物（ＩＩＩｂ）：
のエナンチオマーである。
本発明の予防又は抑制剤の必須成分であるフラバンダイマー化合物は、より好ましくは化合物（ＩＩａ）及び化合物（ＩＩｂ）の等量混合物（ラセミ体）、及び／又は化合物（ＩＩＩａ）及び化合物（ＩＩＩｂ）の等量混合物（ラセミ体）である。すなわち本発明における有効成分として、このような化合物のラセミ体又はその薬理学的に許容される塩が特に好ましい。
上記一般式（１）で表される化合物その及びその薬理学的に許容される塩は、合成により得ても良いし、植物から抽出することにより得ても良い。植物から抽出する場合、原料となる植物は、例えば、マメ科植物カシア アウリクラタ（Cassia auriculata）等が好ましい。
上記一般式（１）で表されるフラバンダイマー化合物その及びその薬理学的に許容される塩は、例えば、特開２００９−９１３１５号公報に記載の方法により、カシア アウリクラタ（好ましくは、葉部、茎、種子（豆）等、より好ましくは葉部）を抽出することにより得ることができる。カシア アウリクラタは、通常、採取したものをそのまま、若しくは乾燥させて、又は乾燥物を粉砕して用いることができる。
上記一般式（１）で表されるフラバンダイマー化合物及びその薬理学的に許容される塩は、好ましくは、カシア アウリクラタの抽出物に含まれるものである。例えば、本発明の皮膚光老化の予防又は抑制剤は、一般式（１）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を含むカシア アウリクラタの抽出物を用いて製造されることが好ましい。このようなカシア アウリクラタの抽出物を含む皮膚光予防又は抑制剤は、本発明の好ましい態様の１つである。
上記一般式（１）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を含むカシア アウリクラタの抽出物の調製方法について、以下に説明する。
原料であるカシア アウリクラタとして、例えば、カシア アウリクラタの葉部を主として含む地上部（通称：ナチュラルヘナ）を使用することができる。好ましくは、カシア アウリクラタの葉部、茎、種子（豆）等であり、カシア アウリクラタの葉部がさらに好ましい。カシア アウリクラタ及びナチュラルヘナは市販されており、市販品を購入できる。
原料であるカシア アウリクラタとして、例えば、カシア アウリクラタの葉部を主として含む地上部（通称：ナチュラルヘナ）を使用することができる。好ましくは、カシア アウリクラタの葉部、茎、種子（豆）等であり、カシア アウリクラタの葉部がさらに好ましい。カシア アウリクラタ及びナチュラルヘナは市販されており、市販品を購入できる。
抽出に用いる抽出溶媒は、好ましくは、水、アセトン、低級アルコール、酢酸、酢酸エチル等が挙げられ、１種又は２種以上の混液を用いることができる。好ましくは、含水アセトン（アセトン−水混液）、含水低級アルコール（低級アルコール−水混液）等である。含水アセトンは、好ましくは約１〜９９％の含水アセトン（アセトン濃度が約１〜９９％のアセトン水溶液）である。含水低級アルコールとして、約５５〜９９％含水低級アルコール（低級アルコール濃度が約５５〜９９％の低級アルコール水溶液）が好ましい。
抽出溶媒に用いられる低級アルコールは、例えば、炭素数１〜４のモノアルコール又はジアルコール類等が挙げられる。具体的には、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール若しくはｔ−ブタノール又はこれらの混液等が挙げられる。さらに、低級アルコールとして、エタンジオール、プロパンジオール及びブタンジオール、並びにこれらの位置異性体又はこれらの混液等も使用できる。低級アルコールは、好ましくはエタノールである。
上記一般式（１）で表されるフラバンダイマー化合物又はその薬理学的に許容される塩を含むカシア アウリクラタの抽出物として、例えば、カシア アウリクラタを約１〜９９％の含水アセトン又は約５５〜９９％の含水低級アルコールで抽出して得られる含水アセトン抽出液又は含水アルコール抽出液が好ましい。含水アセトンは、より好ましくは、約３０〜９０％の含水アセトンであり、さらに好ましくは、約７５〜８５％の含水アセトンである。中でも、約８０％含水アセトンが、抽出効率の観点から好ましい。含水低級アルコールは、より好ましくは、約６０〜９０％の含水低級アルコールであり、さらに好ましくは、約６５〜７５％の含水低級アルコールである。
中でも、カシア アウリクラタを約７５〜８５％の含水アセトンで抽出して得られる含水アセトン抽出液が好ましい。このような抽出液は、通常、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩａ）、化合物（ＩＩｂ）、化合物（ＩＩＩａ）及び化合物（ＩＩＩｂ）を含むものであり、本発明におけるカシア アウリクラタの抽出物として好ましい。
上記抽出溶媒は、抽出材料に対して通常１〜５０倍（容量）程度、好ましくは２〜１０倍（容量）程度用いられる。
抽出は、通常、熱時（加熱下）又は室温で行うことができる。抽出温度は、室温と溶媒の沸点の間で任意に設定できる。熱時抽出の場合、例えば、約５０℃〜抽出溶媒の沸点の温度で、振盪（又は撹拌）下若しくは非振盪下又は還流下に、カシア アウリクラタを上記の抽出溶媒に浸漬することによって行うことが好ましい。抽出材料を振盪下に浸漬する場合には、３０分間〜５時間程度行うのが好ましく、非振盪下に浸漬する場合には、１時間〜２日間程度行うことが好ましい。また、抽出溶媒の還流下に抽出するときは、３０分〜数時間加熱還流するのが好ましい。
抽出は、通常、熱時（加熱下）又は室温で行うことができる。抽出温度は、室温と溶媒の沸点の間で任意に設定できる。熱時抽出の場合、例えば、約５０℃〜抽出溶媒の沸点の温度で、振盪（又は撹拌）下若しくは非振盪下又は還流下に、カシア アウリクラタを上記の抽出溶媒に浸漬することによって行うことが好ましい。抽出材料を振盪下に浸漬する場合には、３０分間〜５時間程度行うのが好ましく、非振盪下に浸漬する場合には、１時間〜２日間程度行うことが好ましい。また、抽出溶媒の還流下に抽出するときは、３０分〜数時間加熱還流するのが好ましい。
また、約５０℃より低い温度、例えば室温で浸漬して抽出することも可能であり、その場合には、上記の時間よりも長時間、例えば５時間〜７日間程度浸漬するのが好ましい。抽出操作は、同一材料について１回だけ行ってもよいが、複数回、例えば、２〜５回程度繰り返すのが抽出効率の点から好ましい。
固形物を、抽出後にろ別して得られる抽出液は、常法により濃縮して抽出エキス（濃縮物）としてもよい。濃縮は、減圧下に行うのが好ましい。また、濃縮は抽出液が乾固するまで行ってもよい。
得られた抽出液は、そのまま本発明の予防又は抑制剤を調製するために用いてもよいが、粉末状又は凍結乾燥品等として用いてもよい。抽出液を粉末状又は凍結乾燥品等の固形物とする方法は、当該分野で公知の方法を採用することができる。
得られた抽出液は、そのまま本発明の予防又は抑制剤を調製するために用いてもよいが、粉末状又は凍結乾燥品等として用いてもよい。抽出液を粉末状又は凍結乾燥品等の固形物とする方法は、当該分野で公知の方法を採用することができる。
したがって、本発明における抽出物とは、抽出液、抽出エキス、濃縮乾固物又は凍結乾燥物のいずれであってもよいが、本発明における抽出物は、精製せずにそのまま本発明の予防又は抑制剤の調製に用いることもできる。
本発明では、上記抽出液を、溶媒による分配抽出、すなわち、水と非水和性有機溶媒とを用いる分配抽出に単回又は複数回付し、有機溶媒可溶画分と水溶性画分として分離することが好ましい。分配抽出に付する抽出液として、例えば上記抽出液を濃縮した抽出エキスを使用することもできる。
非水和性有機溶媒としては、酢酸エチル、ｎ−ブタノール、ヘキサン、クロロホルムなどが挙げられる。中でも酢酸エチルが好ましい。
例えば、カシア アウリクラタ抽出液を濃縮して得られた抽出エキスを、必要に応じて酢酸エチルと水を用いて分配し、酢酸エチル可溶画分と水溶性画分として得ることができる。
例えば、カシア アウリクラタ抽出液を濃縮して得られた抽出エキスを、必要に応じて酢酸エチルと水を用いて分配し、酢酸エチル可溶画分と水溶性画分として得ることができる。
分配抽出は、当該分野で通常行われる撹拌もしくは振盪分配法又は液滴向流分配法等の常法に従って行うことができる。例えば、室温下、振盪下又は非振盪下に、抽出エキス等に対して、非水和性有機溶媒と水とを１〜１０倍（容量）程度（約１：１０〜１０：１）加えて行うことが好ましい。非水和性有機溶媒と水との混合割合は、通常、非水和性有機溶媒１に対して水を０．１〜５倍（容量）程度（１０：１〜１：５程度）であり、好ましくは非水和性有機溶媒１に対して水を０．５〜１倍（容量）程度（約２：１〜１：１程度）である。
本発明におけるカシア アウリクラタの抽出物として、上記の含水アセトン抽出液又は含水アルコール抽出液をさらに酢酸エチル／水で分配抽出して得られる酢酸エチル可溶画分も好適に用いられる。より好ましくは、上記の含水アセトン抽出液をさらに酢酸エチル／水で分配抽出して得られる酢酸エチル可溶画分である。
上記一般式（１）で表されるフラバンダイマー化合物及びその薬理学的に許容される塩の好ましい態様の１つは、上記含水アセトン抽出液又は含水アルコール抽出液をさらに酢酸エチル／水で分配抽出して得られる酢酸エチル可溶画分に含まれるものである。このような一般式（１）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を含む酢酸エチル可溶画分も、カシア アウリクラタの抽出物として本発明の予防又は抑制剤の製造に好適に用いられる。
例えば、カシア アウリクラタを約７５〜８５％の含水アセトンで抽出して得られる含水アセトン抽出液をさらに酢酸エチル／水で分配抽出して得られる酢酸エチル可溶画分は、通常、上記化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩａ）、化合物（ＩＩｂ）、化合物（ＩＩＩａ）及び化合物（ＩＩＩｂ）を含む。このため、本発明の予防又は抑制剤の製造に好適に用いられる。
なお、上記カシア アウリクラタ抽出液及び各分配抽出物等の抽出物は、上記のいずれの段階においても、濃縮する前後に精製処理に付すことができる。
精製処理には、上記の溶媒による分配抽出以外に、当業者に公知のクロマトグラフ法、イオン交換クロマトグラフ法等を単独で、又は組み合わせて採用することができる。例えば、クロマトグラフ法としては、順相もしくは逆相担体又はイオン交換樹脂を用いるカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー又は遠心液体クロマトグラフィー等のいずれか、又はそれらを組み合わせて行う方法が挙げられる。この際の担体、溶出溶媒等の精製条件は、各種クロマトグラフィーに対応して適宜選択することができる。
精製処理には、上記の溶媒による分配抽出以外に、当業者に公知のクロマトグラフ法、イオン交換クロマトグラフ法等を単独で、又は組み合わせて採用することができる。例えば、クロマトグラフ法としては、順相もしくは逆相担体又はイオン交換樹脂を用いるカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー又は遠心液体クロマトグラフィー等のいずれか、又はそれらを組み合わせて行う方法が挙げられる。この際の担体、溶出溶媒等の精製条件は、各種クロマトグラフィーに対応して適宜選択することができる。
上記の酢酸エチル可溶画分を用いて、例えば逆相カラムを用いたクロマトグラフィー、ＨＰＬＣによる精製等を行うことにより、通常、上記化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩａ）、化合物（ＩＩｂ）、化合物（ＩＩＩａ）及び化合物（ＩＩＩｂ）等の上記一般式（１）で表されるフラバンダイマー化合物等を得ることができる。カシア アウリクラタから、上記化合物（ＩＩａ）及び化合物（ＩＩｂ）は、通常、等量混合物（ラセミ体）として得られる。上記化合物（ＩＩＩａ）及び化合物（ＩＩＩｂ）は、通常、等量混合物（ラセミ体）として得られる。
本発明においては、カシア アウリクラタから上記一般式（１）で表される化合物又はその塩を分離及び精製して予防又は抑制剤の製造に使用してもよく、上述したカシア アウリクラタの抽出液又は当該抽出液の酢酸エチル可溶画分等の抽出物を予防又は抑制剤の製造に使用してもよい。また、上記一般式（１）で表される化合物又はその塩を含むカシア アウリクラタの抽出物を、そのまま本発明の予防又は抑制剤として使用することもできる。
本発明の皮膚光老化の予防又は抑制剤中の一般式（１）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩の含有量は、皮膚光老化の予防又は抑制剤全体１００重量％中、通常約０．０００１〜１０重量％、好ましくは約０．０００５〜５重量％、より好ましくは約０．００１〜１重量％、さらに好ましくは約０．００５〜０．５重量％、最も好ましくは約０．００５〜０．１重量％である。上記含有量は、一般式（１）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を２種以上含む場合には、通常、その合計量である。上記範囲であれば、皮膚光老化の予防又は抑制効果が十分に得られる。
＜皮膚光老化の予防又は抑制剤の形態＞
本発明の予防又は抑制剤は、後述するように皮膚外用剤（医薬品及び医薬部外品を含む）、化粧料（化粧品）、内服剤又は飲食品など、種々の形態の組成物とすることができる。組成物の剤型等は、特に限定されない。中でも、皮膚光老化の予防又は抑制作用を好適に発現させる観点からは、外用組成物とすることが好ましく、皮膚外用剤又は化粧料の形態が好ましい。皮膚外用剤、化粧料、内服剤又は飲食品はヒトに用いても良いし、ヒト以外の哺乳類動物に用いても良い。
本発明の予防又は抑制剤は、後述するように皮膚外用剤（医薬品及び医薬部外品を含む）、化粧料（化粧品）、内服剤又は飲食品など、種々の形態の組成物とすることができる。組成物の剤型等は、特に限定されない。中でも、皮膚光老化の予防又は抑制作用を好適に発現させる観点からは、外用組成物とすることが好ましく、皮膚外用剤又は化粧料の形態が好ましい。皮膚外用剤、化粧料、内服剤又は飲食品はヒトに用いても良いし、ヒト以外の哺乳類動物に用いても良い。
皮膚外用剤の形態としては、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、フォーム（泡）剤、外用液剤、懸濁剤、乳剤、リニメント剤、ローション剤、パップ剤、エアゾール剤、スプレー剤等の剤型が挙げられる。中でも、軟膏剤、クリーム剤等が好ましい。
化粧料の形態としては、例えば、化粧水、乳液、クリーム、美容液、日焼け止め用化粧料、パック、ハンドクリーム、ボディローション、ボディークリーム等の基礎化粧料；洗顔料、メイク落とし、ボディーシャンプー等の洗浄用化粧料；ファンデーション、化粧下地、リップクリーム、口紅、チークカラー等のメークアップ化粧料；入浴剤等が挙げられる。中でも、基礎化粧料、メークアップ化粧料等が好ましく、化粧水、乳液、クリーム、美容液、日焼け止め用化粧料、ボディローション、ボディークリーム等の基礎化粧料；ファンデーション、化粧下地等のメークアップ化粧料がより好ましい。
内服剤の形態としては特に限定されず、例えば、上記一般式（１）で表される化合物又はその塩、又は上記カシア アウリクラタの抽出物をそのまま、又はこれに公知の賦形剤又は添加剤を配合して得られる、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、粉剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、ドロップ剤、水和剤、乳剤、液剤、エキス剤、エリキシル剤等の剤型が挙げられる。
飲食品の形態としては特に限定されず、例えば、上記一般式（１）で表される化合物又はその塩、又は上記カシア アウリクラタの抽出物をそのまま飲食品又はその材料に添加してもよい。また、例えば、上記一般式（１）で表される化合物又はその塩、又は上記カシア アウリクラタの抽出物に食品に通常用いられている賦形剤又は添加剤を配合して得られる、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、粉剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、ドロップ剤、水和剤、乳剤、液剤、エキス剤、ゼリー剤等が挙げられる。
＜皮膚光老化の予防又は抑制剤の製造方法＞
本発明の光老化の予防又は抑制剤は、その剤形等に応じて、公知の方法によって製造することができる。
例えば、光老化の予防又は抑制剤が皮膚外用剤又は化粧料の場合には、有効成分である上記化合物又はその薬理学的に許容される塩、又は上記カシア アウリクラタの抽出物、並びに上記の任意成分であるその他の成分、さらに本発明の効果を損なわない範囲内で、必要に応じて医薬品、医薬部外品又は化粧品分野において一般的に用いられる各種の成分を配合し、公知の方法で混合等することにより、本発明の皮膚光老化の予防又は抑制剤を得ることができる。
本発明の光老化の予防又は抑制剤は、その剤形等に応じて、公知の方法によって製造することができる。
例えば、光老化の予防又は抑制剤が皮膚外用剤又は化粧料の場合には、有効成分である上記化合物又はその薬理学的に許容される塩、又は上記カシア アウリクラタの抽出物、並びに上記の任意成分であるその他の成分、さらに本発明の効果を損なわない範囲内で、必要に応じて医薬品、医薬部外品又は化粧品分野において一般的に用いられる各種の成分を配合し、公知の方法で混合等することにより、本発明の皮膚光老化の予防又は抑制剤を得ることができる。
医薬品、医薬部外品又は化粧品分野において一般的に用いられる成分としては、例えば公知の基剤又は担体、添加剤等を挙げることができる。添加剤として、保存剤又は防腐剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、刺激軽減剤、着色剤、増粘剤、香料、界面活性剤等が挙げられる。これらの成分は、１種単独で、又は２種以上を任意に組み合わせて配合することができる。
基剤又は担体としては、例えば、パラフィン、オゾケライト、セレシン、ハードファット、マイクロクリスタリンワックス、スクワラン、ゲル化炭化水素（プラスチベースなど）、α−オレフィンオリゴマー、流動パラフィン、軽質流動パラフィン、軽質イソパラフィン、流動イソパラフィン、ポリエチレン末等の炭化水素；ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸等の脂肪酸；シリコーン油；エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体；エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノプロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノプロピルエーテル等のグリコールエーテル；ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、グリセリン、イソプレングリコール等の多価アルコール；水等の水系基剤等が挙げられる。基剤又は担体は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
保存剤又は防腐剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチル、フェノキシエタノール、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム等が挙げられる。
安定化剤としては、例えば、ポリアクリル酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられる。
ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸；乳酸、乳酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、コハク酸ナトリウム等の有機酸；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基；トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン等の有機塩基等が挙げられる。
ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸；乳酸、乳酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、コハク酸ナトリウム等の有機酸；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基；トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン等の有機塩基等が挙げられる。
刺激低減剤として、例えば、甘草エキス、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。
着色剤として、例えば、無機顔料、天然色素等が挙げられる。
増粘剤として、例えば、グアーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、ポリエチレングリコール、ベントナイト、（アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリンＮａ）コポリマー、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマー等が挙げられる。
着色剤として、例えば、無機顔料、天然色素等が挙げられる。
増粘剤として、例えば、グアーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、ポリエチレングリコール、ベントナイト、（アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリンＮａ）コポリマー、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマー等が挙げられる。
界面活性剤として、例えば、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤、ノニオン性界面活性剤、アニオン系界面活性剤のいずれも使用できる。
化粧料、及び皮膚外用剤（医薬品又は医薬部外品）には、本発明の効果を妨げない範囲で、例えば、抗酸化成分、老化防止成分、抗炎症成分、美白成分、角質柔軟成分、細胞賦活化成分、ビタミン類、血行促進成分、保湿成分、ＤＮＡの損傷の予防及び／又は修復作用を有する成分、紫外線吸収成分、紫外線散乱成分、洗浄成分、抗菌成分、収斂成分等の、化粧品、医薬品及び医薬部外品に添加し得る他の活性成分を配合することができる。他の活性成分は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
本発明の皮膚光老化の予防又は抑制剤を内服剤とする場合には、一般式（１）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩、又は上記カシア アウリクラタの抽出物をそのまま使用し、又は所望により経口投与の剤型に通常用いられる賦形剤又は添加剤を配合して、常法により錠剤、丸剤、顆粒剤等の内服剤を製造すればよい。
本発明の皮膚光老化の予防又は抑制剤は、各種飲食品に使用することができる。飲食品としては特に限定されず、ガム、キャンディー、キャラメル、チョコレート、クッキー等の菓子類；アイスクリーム、ヨーグルト等の乳製品；コーヒー飲料、ジュース、果汁飲料、炭酸飲料、清涼飲料水、牛乳、スポーツ飲料等の飲料；栄養ドリンク、錠剤、カプセル剤等の栄養補助食品；健康食品等が挙げられる。これらの飲食品は、必要により各種添加剤を配合し、一般式（１）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩、又は上記カシア アウリクラタの抽出物を適量配合し、常法に従って製造することができる。
＜使用方法＞
本発明の予防又は抑制剤の使用方法は、使用対象の皮膚の状態、年齢、性別などによって異なるが、例えば以下の方法とすればよい。例えば、皮膚外用剤であれば、1日数回（例えば、約１〜５回、好ましくは約１〜３回）、適量を皮膚に塗布すればよい。また、上記一般式（１）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩の１日使用量が、例えば約０．００１〜１０ｍｇ、好ましくは約０．０１〜１０ｍｇ、より好ましくは約０．１〜１ｍｇとなるように皮膚外用剤（組成物）を塗布すればよい。塗布するタイミングは特に限定されないが、例えば、皮膚が太陽光にあたる前、皮膚が紫外線に被爆する前等が好ましい。
本発明の予防又は抑制剤の使用方法は、使用対象の皮膚の状態、年齢、性別などによって異なるが、例えば以下の方法とすればよい。例えば、皮膚外用剤であれば、1日数回（例えば、約１〜５回、好ましくは約１〜３回）、適量を皮膚に塗布すればよい。また、上記一般式（１）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩の１日使用量が、例えば約０．００１〜１０ｍｇ、好ましくは約０．０１〜１０ｍｇ、より好ましくは約０．１〜１ｍｇとなるように皮膚外用剤（組成物）を塗布すればよい。塗布するタイミングは特に限定されないが、例えば、皮膚が太陽光にあたる前、皮膚が紫外線に被爆する前等が好ましい。
内服剤又は飲食品であれば、１日数回（例えば、約１〜５回、好ましくは約１〜３回）、適量を内服又は摂取すればよい。また、上記一般式（１）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩の１日摂取量が、例えば約０．０１〜１００ｍｇ、好ましくは約０．１〜１００ｍｇ、より好ましくは約１〜１００ｍｇとなるように内服剤又は飲食品を内服又は摂取すればよい。
本発明における皮膚光老化の予防又は抑制は、好ましくは、白血球エラスターゼの阻害、紫外線吸収である。白血球エラスターゼを阻害することにより、コラーゲンの分解を効果的に阻害することができ、シワ、たるみを効果的に予防、抑制又は改善することができる。また、紫外線吸収作用によって、皮膚を紫外線から保護することができる。
本発明者らは、上記一般式（１）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩、並びに当該化合物又はその薬理学的に許容される塩を含むカシア アウリクラタの抽出物の作用について種々検討したところ、後記の実施例から明らかなように、これらがヒト白血球エラスターゼ阻害作用、及び紫外線吸収作用を有していることを見出した。さらに、上記一般式（１）の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含むカシア アウリクラタの抽出物は、紫外線を吸収しても細胞毒性を示さず、当該化合物又はその薬理学的に許容される塩、及びこれを含むカシア アウリクラタの抽出物が、安全性が高い紫外線吸収剤として有用であることも明らかとなった。これらの作用により、上記一般式（１）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩やこれを含有するカシア アウリクラタの抽出物は、皮膚光老化の予防又は抑制に有効なものである。
本発明の皮膚光老化の予防又は抑制剤は、紫外線照射により好中球から放出されるヒト白血球エラスターゼ等の白血球エラスターゼを効果的に阻害することができる。これにより、紫外線により誘発される（紫外線に起因する）コラーゲンの分解を効果的に阻害することができる。また、本発明の皮膚光老化の予防又は抑制剤は、紫外線吸収作用を有し、かつ安全性が高いものである。このため、本発明の皮膚光老化の予防又は抑制剤を用いると、紫外線から皮膚を保護することができる。従って、本発明によれば、紫外線により誘発される（紫外線に起因する）シワ及び／又はたるみ等の皮膚光老化を効果的に予防、抑制又は改善することができ、皮膚の張りや弾力を効果的に保つことができる。
「紫外線により誘発される（又は、紫外線に起因する）シワ」とは、日光（紫外線）に対する被曝の結果として認められる皮膚のシワ形成をいう。「紫外線により誘発される（又は、紫外線に起因する）たるみ」とは、日光（紫外線）に対する被曝の結果として認められる皮膚のたるみをいう。
「紫外線により誘発される（又は、紫外線に起因する）シワ」とは、日光（紫外線）に対する被曝の結果として認められる皮膚のシワ形成をいう。「紫外線により誘発される（又は、紫外線に起因する）たるみ」とは、日光（紫外線）に対する被曝の結果として認められる皮膚のたるみをいう。
本発明の光老化の予防又は抑制剤は、白血球エラスターゼ阻害剤又は紫外線吸収剤としても好適に使用できる。
＜白血球エラスターゼ阻害剤、及び紫外線吸収剤＞
上記一般式（１）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩、並びに当該化合物又はその薬理学的に許容される塩を含むカシア アウリクラタの抽出物は、白血球エラスターゼ阻害剤（好ましくは、ヒト白血球エラスターゼ阻害剤）、紫外線吸収剤等としても有用なものである。一般式（１）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を含むヒト白血球エラスターゼ阻害剤、及び紫外線吸収剤も、本発明に包含される。一般式（１）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩や、その好ましい態様は、上述した本発明の予防又は抑制剤におけるものと同じである。例えば、ヒト白血球エラスターゼ阻害剤、及び紫外線吸収剤は、上述したカシア アウリクラタの抽出物を含むことが好ましい。ヒト白血球エラスターゼ阻害剤、及び紫外線吸収剤の形態、配合され得るその他の成分、使用方法等も、本発明の皮膚光老化の予防又は抑制剤と同じである。
上記一般式（１）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩、並びに当該化合物又はその薬理学的に許容される塩を含むカシア アウリクラタの抽出物は、白血球エラスターゼ阻害剤（好ましくは、ヒト白血球エラスターゼ阻害剤）、紫外線吸収剤等としても有用なものである。一般式（１）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を含むヒト白血球エラスターゼ阻害剤、及び紫外線吸収剤も、本発明に包含される。一般式（１）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩や、その好ましい態様は、上述した本発明の予防又は抑制剤におけるものと同じである。例えば、ヒト白血球エラスターゼ阻害剤、及び紫外線吸収剤は、上述したカシア アウリクラタの抽出物を含むことが好ましい。ヒト白血球エラスターゼ阻害剤、及び紫外線吸収剤の形態、配合され得るその他の成分、使用方法等も、本発明の皮膚光老化の予防又は抑制剤と同じである。
＜プラスミン阻害作用＞
上記一般式（１）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩、並びに当該化合物又はその薬理学的に許容される塩を含むカシア アウリクラタの抽出物は、プラスミン阻害作用を有する。例えば、プラスミン阻害作用により、紫外線により誘発されるメラノサイトの活性化を効果的に阻害することができる。このため、紫外線に誘発される（紫外線に起因する）肝斑の発生を予防又は抑制するために好適に用いられ、紫外線に誘発される（紫外線に起因する）肌のしみ、くすみを効果的に予防、抑制又は改善できる。「紫外線により誘発される（又は、紫外線に起因する）肝斑、肌のしみ、くすみ」とは、日光（紫外線）に対する被曝の結果として認められる肝斑、肌のしみ、くすみをいう。
上記一般式（１）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を含むプラスミン阻害剤も、本発明に包含される。
上記一般式（１）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩、並びに当該化合物又はその薬理学的に許容される塩を含むカシア アウリクラタの抽出物は、プラスミン阻害作用を有する。例えば、プラスミン阻害作用により、紫外線により誘発されるメラノサイトの活性化を効果的に阻害することができる。このため、紫外線に誘発される（紫外線に起因する）肝斑の発生を予防又は抑制するために好適に用いられ、紫外線に誘発される（紫外線に起因する）肌のしみ、くすみを効果的に予防、抑制又は改善できる。「紫外線により誘発される（又は、紫外線に起因する）肝斑、肌のしみ、くすみ」とは、日光（紫外線）に対する被曝の結果として認められる肝斑、肌のしみ、くすみをいう。
上記一般式（１）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を含むプラスミン阻害剤も、本発明に包含される。
プラスミン阻害剤に用いられる一般式（１）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩やその好ましい態様は、本発明の皮膚光老化の予防又は抑制剤と同じである。また、一般式（１）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩は、カシア アウリクラタを１０〜９９％の含水アセトンで抽出して得られる含水アセトン抽出液に含まれるものであることが好ましく、当該含水アセトン抽出液をさらに酢酸エチル／水で分配抽出して得られる酢酸エチル可溶画分に含まれることがより好ましい。すなわち、プラスミン阻害剤は、このような含水アセトン抽出液又は酢酸エチル可溶画分を含むことが好ましい。プラスミン阻害剤の形態、配合され得るその他の成分、使用方法等は、本発明の皮膚光老化の予防又は抑制剤と同じである。
＜皮膚光老化の予防又は抑制方法＞
本発明は、上記一般式（１）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を含む組成物を皮膚に塗布する工程を含む、皮膚光老化の予防又は抑制方法を包含する。
この方法において、組成物に含まれる必須成分の種類や含有量、組成物の形態などは、本発明の皮膚光老化の予防又は抑制剤と同様である。組成物の使用方法も、本発明の皮膚光老化の予防又は抑制剤と同様である。
本発明は、上記一般式（１）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を含む組成物を皮膚に塗布する工程を含む、皮膚光老化の予防又は抑制方法を包含する。
この方法において、組成物に含まれる必須成分の種類や含有量、組成物の形態などは、本発明の皮膚光老化の予防又は抑制剤と同様である。組成物の使用方法も、本発明の皮膚光老化の予防又は抑制剤と同様である。
以下、本発明を実施例を挙げてより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
＜調製例１＞
カシア アウリクラタエキス、並びに化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩの調製
以下の試験例１〜３で用いたカシア アウリクラタのエキス、上記式（ＩＩａ）で表される化合物（化合物（ＩＩａ））、上記式（ＩＩｂ）で表される化合物（化合物（ＩＩｂ））、上記式（ＩＩＩａ）で表される化合物（化合物（ＩＩＩａ））及び上記式（ＩＩＩｂ）で表される化合物（化合物（ＩＩＩｂ））は、特開２００９−９１３１５号公報の実施例１に記載の方法により調製した。
カシア アウリクラタエキス、並びに化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩの調製
以下の試験例１〜３で用いたカシア アウリクラタのエキス、上記式（ＩＩａ）で表される化合物（化合物（ＩＩａ））、上記式（ＩＩｂ）で表される化合物（化合物（ＩＩｂ））、上記式（ＩＩＩａ）で表される化合物（化合物（ＩＩＩａ））及び上記式（ＩＩＩｂ）で表される化合物（化合物（ＩＩＩｂ））は、特開２００９−９１３１５号公報の実施例１に記載の方法により調製した。
細断したカシア アウリクラタ（Cassia auriculata）の葉部の乾燥品（インド産） 1.5 kgを含水８０％アセトン１９Ｌに、室温で１２時間浸漬抽出した。抽出液を濾過し、残渣を同量の含水８０％アセトンに再度浸漬し、同様の抽出操作を計３回行った。ろ過した含水アセトン抽出液を合わせて減圧下溶媒留去し、アセトン抽出エキス(407.7 g、収率27.18％)を得た。このアセトン抽出エキスを、カシア アウリクラタエキスとして用いた。
得られたアセトン抽出エキスのうち377.7 gを酢酸エチル（AcOEt）：H2O＝１：１の混液２０Ｌで分配抽出後、水層をさらにAcOEt １０Ｌで２回抽出した。得られた水相をn-ブタノール（n-BuOH）６Ｌで３回分配抽出し、各可溶画分を減圧下溶媒留去して、AcOEt可溶エキス(164.1 g、収率11.81％)、n-BuOH可溶エキス(63.7 g、収率4.58％)、H2O可溶エキス(149.9 g、収率10.79％)を得た。
得られたＡｃＯＥｔ可溶エキス(144.1 g)を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（2.5 kg、溶出剤；ヘキサン：酢酸エチル＝10：1 → 5：1 → 2：1 → 1：1 → 1：2（容量）の濃度勾配で溶出し、次いで、CHCl3：MeOH：H2O＝10：3：1 (下層) → 7：3：1 (下層) → 6：4：1 (下層) → 100％MeOH）で溶出分画して、以下のフラクション：Fr. 1 (1.92 g)、Fr. 2 (10.19 g)、Fr. 3 (2.09 g)、Fr. 4 (2.66 g)、Fr. 5 (9.27 g)、Fr. 6 (65.07 g)、Fr. 7 (1.19 g)及びFr. 8 (35.70 g)を得た。
上記のFr. 5 (9.27 g) を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（280 g、溶出剤；MeOH：H2O＝15：85 → 30：70 → 45：55 → 60：40 → 75：25 → 90：10 (容量) → 100％MeOH）にて分画し、Fr. 5-1 (587 mg)、Fr. 5-2 (147 mg)、Fr. 5-3 (113 mg)、Fr. 5-4 (316 mg)、Fr. 5-5 (100 mg)、Fr. 5-6 (215 mg)、Fr. 5-7 (1542 mg)、Fr. 5-8 (515 mg)、Fr. 5-9 (189 mg)、Fr. 5-10 (323 mg)、Fr. 5-11 (211 mg)、Fr. 5-12 (101 mg)、Fr. 5-13 (113 mg)、Fr. 5-14 (1197 mg)及びFr. 5-15 (2538 mg)を得た。
また、上記のFr. 5-8 (515 mg)を、さらに逆相HPLC（検出：RI、MeOH：H2O (45：55 (容量)及びCH3CN：H2O (30：70 (容量)、カラム（製品名：YMC-Pack ODS-A、YMC社製）)を用いて分離精製し、化合物（ＩＩａ）＋（ＩＩｂ）（化合物（ＩＩａ）と化合物（ＩＩｂ）の等量混合物（ラセミ体））(54.6 mg、収率0.0045％)、化合物（ＩＩＩａ）＋（ＩＩＩｂ）（化合物（ＩＩＩａ）と化合物（ＩＩＩｂ）の等量混合物（ラセミ体））(38.5 mg、収率0.0032％)を得た。
上記化合物（ＩＩａ）と化合物（ＩＩｂ）の等量混合物（ラセミ体）を「化合物ＩＩ」とし、上記化合物（ＩＩＩａ）と化合物（ＩＩＩｂ）の等量混合物（ラセミ体）を「化合物ＩＩＩ」として、以下の試験に用いた。
上記化合物（ＩＩａ）と化合物（ＩＩｂ）の等量混合物（ラセミ体）を「化合物ＩＩ」とし、上記化合物（ＩＩＩａ）と化合物（ＩＩＩｂ）の等量混合物（ラセミ体）を「化合物ＩＩＩ」として、以下の試験に用いた。
＜試験例１＞
ヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）阻害作用
１．実験方法
被験物質として、カシア アウリクラタエキス、化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩを用いた。
ＨＬＥ阻害試験はCainelliらの方法（Bioorg Med Chem.2003 Dec 1;11(24):5391-9）に準じて、下記のように行った。
すなわち、被検物質（化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ又はカシア アウリクラタエキス）をHepes buffer/DMSO 1:4に溶解させたものを被験体として用いた。陽性対照のPMSF（フッ化フェニルメタンスルホニル）はDMSOに溶解させた。被検体のコントロールにはHepes buffer/DMSO 1:4を用い、PMSFのコントロールにはDMSOを用いた。Hepes bufferで250 mU/mLに調整した酵素ＨＬＥ（ヒト白血球エラスターゼ、和光純薬工業社製） 90 μLと被検体5 μLの混液を96 wellマイクロプレートで4℃15分インキュベートした。この混液にDMSOで8 mMに調整した基質N-メトキシスクシニル−ala-ala-pro-val ｐ−ニトロアニリド（N-methoxysuccinyl-ala-ala-pro-val p-nitroanilide）（和光純薬工業社製） 5 μLを加え、37℃、20分間インキュベートした後、吸光波長405 nmにおける吸光度を、マイクロプレートリーダー（製品名SH-1000、コロナ電子社）を用いて測定した。
ヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）阻害作用
１．実験方法
被験物質として、カシア アウリクラタエキス、化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩを用いた。
ＨＬＥ阻害試験はCainelliらの方法（Bioorg Med Chem.2003 Dec 1;11(24):5391-9）に準じて、下記のように行った。
すなわち、被検物質（化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ又はカシア アウリクラタエキス）をHepes buffer/DMSO 1:4に溶解させたものを被験体として用いた。陽性対照のPMSF（フッ化フェニルメタンスルホニル）はDMSOに溶解させた。被検体のコントロールにはHepes buffer/DMSO 1:4を用い、PMSFのコントロールにはDMSOを用いた。Hepes bufferで250 mU/mLに調整した酵素ＨＬＥ（ヒト白血球エラスターゼ、和光純薬工業社製） 90 μLと被検体5 μLの混液を96 wellマイクロプレートで4℃15分インキュベートした。この混液にDMSOで8 mMに調整した基質N-メトキシスクシニル−ala-ala-pro-val ｐ−ニトロアニリド（N-methoxysuccinyl-ala-ala-pro-val p-nitroanilide）（和光純薬工業社製） 5 μLを加え、37℃、20分間インキュベートした後、吸光波長405 nmにおける吸光度を、マイクロプレートリーダー（製品名SH-1000、コロナ電子社）を用いて測定した。
被検物質のＨＬＥ阻害作用は次式のＨＬＥ活性の阻害率（%）で表わした。
%阻害率=100×[(A-B)-(C-D)]/(A-B)
A : 酵素添加、被検体非添加群の吸光波長405 nmにおける測定値
B : 酵素及び被検体非添加群の吸光波長405 nmにおける測定値
C : 酵素及び被検体添加群の吸光波長405 nmにおける測定値
D : 被検体添加群の吸光波長405 nmにおける測定値
%阻害率=100×[(A-B)-(C-D)]/(A-B)
A : 酵素添加、被検体非添加群の吸光波長405 nmにおける測定値
B : 酵素及び被検体非添加群の吸光波長405 nmにおける測定値
C : 酵素及び被検体添加群の吸光波長405 nmにおける測定値
D : 被検体添加群の吸光波長405 nmにおける測定値
２．結果
結果を、表１に示す。コントロール（Hepes buffer/DMSO 1:4）に対する有意差は、アスタリスク（＊）で示されている（＊は、ｐ＜０．０５、＊＊は、ｐ＜０．０１）。有意差検定は、Ｔ検定により行った。
結果を、表１に示す。コントロール（Hepes buffer/DMSO 1:4）に対する有意差は、アスタリスク（＊）で示されている（＊は、ｐ＜０．０５、＊＊は、ｐ＜０．０１）。有意差検定は、Ｔ検定により行った。
サンプルは、1）、3）、4) は被験物質の濃度100μM、及び2)は被験物質の濃度 100μg/mLである。
表１の結果から、化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩは、強いＨＬＥ阻害作用を示した。また、カシア アウリクラタエキスは、陽性対照のＰＭＳＦの倍程度、ＨＬＥを阻害していた。
この結果から、化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩ、並びにこれらを含むカシア アウリクラタエキスは、優れたＨＬＥ阻害作用を示し、紫外線等の光により誘発される皮膚のシワ及び／又はたるみの予防、抑制、改善等に有効であることが分った。
この結果から、化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩ、並びにこれらを含むカシア アウリクラタエキスは、優れたＨＬＥ阻害作用を示し、紫外線等の光により誘発される皮膚のシワ及び／又はたるみの予防、抑制、改善等に有効であることが分った。
＜試験例２＞
カシア アウリクラタエキスのＵＶ吸収
カシア アウリクラタのエキスのＵＶ吸収作用及びその吸収後の変化について検討を行った。
カシア アウリクラタエキスのＵＶ吸収
カシア アウリクラタのエキスのＵＶ吸収作用及びその吸収後の変化について検討を行った。
日焼けに関する紫外線は主にＵＶＢ及びＵＶＡであることから、これらの境界領域含め、３点（290nm、320nm、380nm）でのＵＶ吸収力を測定した。より詳細には、各濃度に調製した被験物質を、石英セルを用いて、コロナ吸光グレーティングマイクロプレートリーダーSH-1000（製品名、コロナ電子社）により、各波長における吸光度を測定した。比較対照として4-t-ブチル-4’-メトキシジベンゾイルメタンを用いた。
結果を表２に示す。表２に示す結果は、各波長におけるサンプルの吸光度（ABS）である。表２に示す結果から、カシア アウリクラタエキスは、植物エキスとしては十分なＵＶ吸収力を有していた。
さらに、紫外線吸収後のエキスについてその変化を検討するため、下記の試験を行った。
96 well マイクロプレート（住友ベークライト）に、ヒト線維芽細胞NB1RGBを5.0×103 cells/ 100 μL/well で播種し、被験物質を添加した。このヒト線維芽細胞NB1RGBを３７℃で20 時間培養後、WST-8〔2-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-3-(4-nitrophenyl)-5-(2,4-disulfophenyl)-2H-tetrazolium,monosodium salt〕（同仁化学）を10μLずつ添加した。さらに３７℃で4 時間培養後、生成したWST-8 ホルマザンの吸光度をコロナ吸光グレーティングマイクロプレートリーダー（SH-1000、コロナ電子社）にて測定した（測定波長：450nm、参照波長：655nm）。なお、被験物質はDMSOに溶解し、培地に添加した（DMSO 終濃度 0.1％）。
生存率（Viability）は、以下の式により計算した。
Viability (%)=(B/A)×100
〔A:被験試料未添加（コントロール）の吸光度、B:被験試料添加の吸光度〕
結果を、表３に示す。
96 well マイクロプレート（住友ベークライト）に、ヒト線維芽細胞NB1RGBを5.0×103 cells/ 100 μL/well で播種し、被験物質を添加した。このヒト線維芽細胞NB1RGBを３７℃で20 時間培養後、WST-8〔2-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-3-(4-nitrophenyl)-5-(2,4-disulfophenyl)-2H-tetrazolium,monosodium salt〕（同仁化学）を10μLずつ添加した。さらに３７℃で4 時間培養後、生成したWST-8 ホルマザンの吸光度をコロナ吸光グレーティングマイクロプレートリーダー（SH-1000、コロナ電子社）にて測定した（測定波長：450nm、参照波長：655nm）。なお、被験物質はDMSOに溶解し、培地に添加した（DMSO 終濃度 0.1％）。
生存率（Viability）は、以下の式により計算した。
Viability (%)=(B/A)×100
〔A:被験試料未添加（コントロール）の吸光度、B:被験試料添加の吸光度〕
結果を、表３に示す。
カシア アウリクラタエキスを用いると、ＵＶ照射しない場合と比較して、ＵＶ照射により、むしろ細胞の生存率が回復したことから、合成化合物の紫外線吸収剤のように紫外線吸収による生成物、分解物等による細胞への有害な副作用がないことが分る。この結果から、カシア アウリクラタエキスは、安全性が高い紫外線吸収剤として有用であることが分る。
＜試験例３＞
プラスミン阻害作用
女性ホルモンや紫外線など皮膚内外のさまざまな刺激により、メラノサイト活性化因子がメラノサイトに作用し、メラニンの産生が促される。プラスミンはメラノサイト活性化因子の一つと考えられているが、この働きをブロックするものとして販売されている（医薬品としても使用されている）ものがトラネキサム酸である。このプラスミン活性阻害作用によって、メラニンを作り出す前の段階でメラノサイトの活性化を阻害し、肝斑の発生を抑えることができると考えられている。
プラスミン阻害作用
女性ホルモンや紫外線など皮膚内外のさまざまな刺激により、メラノサイト活性化因子がメラノサイトに作用し、メラニンの産生が促される。プラスミンはメラノサイト活性化因子の一つと考えられているが、この働きをブロックするものとして販売されている（医薬品としても使用されている）ものがトラネキサム酸である。このプラスミン活性阻害作用によって、メラニンを作り出す前の段階でメラノサイトの活性化を阻害し、肝斑の発生を抑えることができると考えられている。
１．実験方法
フィブリン平板法にて阻害率％を求めた。具体的には、以下の方法によりプラスミン阻害率（％）を求めた。被験物質として、カシア アウリクラタエキス、化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩを用いた。
1.0%のプラスミノーゲン除去フィブリノーゲンを含むベロナール緩衝液（0.125 mol/L NaOHを含む25 m mol/Lバルビタール酸ナトリウム水溶液、pH 7.4）6 mLを9 cm φシャーレに注ぎ、そこに1.0モル/L CaCl2を0.2 mLと25 U/mLのトロンビン0.1 mLを加えて静かに混和し、１時間放置した。フィブリノーゲンがフィブリンに変化することによって形成された平板上に、5 U/mLのプラスミンと被験物質を２９：１の割合で混合した混合物を、37℃で10分間保温した後20 μＬ添加し、さらに37℃で18時間放置した。対照として被験物質の替わりにDMSOを用いて同様の操作を行い、その後、フィブリンが溶解して形成された溶解円の面積を測定し、繊維素溶解活性阻害率（プラスミン活性阻害率）を求めた。
フィブリン平板法にて阻害率％を求めた。具体的には、以下の方法によりプラスミン阻害率（％）を求めた。被験物質として、カシア アウリクラタエキス、化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩを用いた。
1.0%のプラスミノーゲン除去フィブリノーゲンを含むベロナール緩衝液（0.125 mol/L NaOHを含む25 m mol/Lバルビタール酸ナトリウム水溶液、pH 7.4）6 mLを9 cm φシャーレに注ぎ、そこに1.0モル/L CaCl2を0.2 mLと25 U/mLのトロンビン0.1 mLを加えて静かに混和し、１時間放置した。フィブリノーゲンがフィブリンに変化することによって形成された平板上に、5 U/mLのプラスミンと被験物質を２９：１の割合で混合した混合物を、37℃で10分間保温した後20 μＬ添加し、さらに37℃で18時間放置した。対照として被験物質の替わりにDMSOを用いて同様の操作を行い、その後、フィブリンが溶解して形成された溶解円の面積を測定し、繊維素溶解活性阻害率（プラスミン活性阻害率）を求めた。
２．結果
結果を、表４に示す。被験物質の濃度は、被験物質とプラスミンとを混合した混合物中の濃度である。
結果を、表４に示す。被験物質の濃度は、被験物質とプラスミンとを混合した混合物中の濃度である。
陽性対照のトラネキサム酸（医薬品トランシーノ（登録商標）（第一三共社製）の主成分）がIC50 = 約250 μg/mLであったので、比較するとカシア アウリクラタエキス、化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩは、プラスミン阻害に非常に有効である。
本発明の予防又は抑制剤等は、紫外線により誘発されるシワ・たるみ等の皮膚光老化を予防又は抑制することができ、かつ副作用が少なく安全性が高いことから、化粧品、医薬品、医薬部外品等の分野において有用である。
Claims (12)
- 下記一般式（１）：
で表される基のいずれか一つである｝
で表されるフラバンダイマー化合物又はその薬理学的に許容される塩を含むことを特徴とする皮膚光老化の予防又は抑制剤。 - 皮膚光老化の予防又は抑制が、白血球エラスターゼの阻害であることを特徴とする請求項１に記載の予防又は抑制剤。
- 皮膚光老化が、紫外線により誘発されるシワ及び／又はたるみであることを特徴とする請求項１又は２に記載の予防又は抑制剤。
- 下記一般式（１）：
で表される基のいずれか一つである｝
で表されるフラバンダイマー化合物又はその薬理学的に許容される塩を含むことを特徴とするヒト白血球エラスターゼ阻害剤。 - 下記一般式（１）：
で表される基のいずれか一つである｝
で表されるフラバンダイマー化合物を含有するカシアアウリクラタ抽出物を含むことを特徴とする紫外線吸収剤。 - 前記一般式（１）で表される化合物において、Ｒ1が、下記式（７）：
- 前記一般式（１）で表される化合物が、下記式（ＩＩａ）：
- 前記一般式（１）で表される化合物が、下記式（ＩＩａ）：
- 前記一般式（１）で表される化合物が、マメ科植物カシア アウリクラタ（Cassia auriculata）の抽出物に含まれるものであることを特徴とする請求項１〜８のいずれか一項に記載の剤。
- カシア アウリクラタ（Cassia auriculata）の抽出物が、カシア アウリクラタ（Cassia auriculata）を１０〜９９％の含水アセトン又は５５〜９９％の含水低級アルコールで抽出して得られる含水アセトン抽出液又は含水アルコール抽出液であることを特徴とする請求項９に記載の剤。
- 前記一般式（１）で表される化合物が、含水アセトン抽出液又は含水アルコール抽出液をさらに酢酸エチル／水で分配抽出して得られる酢酸エチル可溶画分に含まれるものであることを特徴とする請求項１０に記載の剤。
- 抽出物が、カシア アウリクラタ（Cassia auriculata）の葉部の抽出物であることを特徴とする請求項９〜１１のいずれか一項に記載の剤。
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