JP6293402B2 - Tie2活性化剤、血管新生抑制剤、血管の成熟化剤、及び血管の正常化剤、並びに飲食品 - Google Patents
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Description
例えば、血管再生医療では、Tie2の活性化により、血管における血管内皮細胞と血管壁細胞との接着を誘導して、血管を成熟化させることが知られている。
例えば、腫瘍、糖尿病性網膜症等で観察される血管壁細胞が血管内皮細胞に接着しないことにより無秩序な血管が増生する疾患では、Tie2の活性化により、血管壁細胞を内皮細胞に接着させ、血管を正常化させることが知られている。
例えば、種々の細胞内外の血管構造を破綻させる環境因子に対しては、Tie2の活性化により、血管の不安定化を抑制し、血管を安定化させることが知られている。
また、本発明は、優れた血管新生抑制作用を有し、安全性の高い血管新生抑制剤を提供することを目的とする。
また、本発明は、優れた血管の成熟化作用、血管の正常化作用又は血管の安定化作用を有し、安全性の高い血管の成熟化剤、血管の正常化剤又は血管の安定化剤を提供することを目的とする。
また、本発明は、優れたTie2活性化作用、血管新生抑制作用、血管の成熟化作用、血管の正常化作用、及び血管の安定化作用の少なくともいずれかの作用を有し、安全性の高い医薬品組成物を提供することを目的とする。
<1> ピペルノナリンを含有することを特徴とするTie2活性化剤である。
<2> ピペルノナリンを含有することを特徴とする血管新生抑制剤である。
<3> ピペルノナリンを含有することを特徴とする血管の成熟化剤、血管の正常化剤又は血管の安定化剤である。
<4> 前記<1>に記載のTie2活性化剤、前記<2>に記載の血管新生抑制剤、並びに前記<3>に記載の血管の成熟化剤、血管の正常化剤又は血管の安定化剤の少なくともいずれかを含有することを特徴とする医薬品組成物である。
本発明の血管新生抑制剤によると、従来における前記諸問題を解決し、優れた血管新生抑制作用を有し、安全性の高い血管新生抑制剤を提供することができる。
本発明の血管の成熟化剤、血管の正常化剤又は血管の安定化剤によると、従来における前記諸問題を解決し、優れた血管の成熟化作用、血管の正常化作用又は血管の安定化作用を有し、安全性の高い血管の成熟化剤、血管の正常化剤又は血管の安定化剤を提供することができる。
本発明の医薬品組成物によると、従来における前記諸問題を解決し、優れたTie2活性化作用、血管新生抑制作用、血管の成熟化作用、血管の正常化作用、及び血管の安定化作用の少なくともいずれかの作用を有し、安全性の高い医薬品組成物を提供することができる。
本発明のTie2活性化剤、血管新生抑制剤、血管の成熟化剤、血管の正常化剤、及び血管の安定化剤は、ピペルノナリンを含有し、更に必要に応じてその他の成分を含有してなる。
前記ピペルノナリンは、ピペリジンアルカロイドの一種であり、下記構造式(1)で表される化合物である。
前記ピペルノナリンの製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、植物抽出物調製工程、植物抽出物溶出工程、及び溶出物精製工程を含み、更に必要に応じてその他の工程を含む。
前記植物抽出物調製工程は、植物の抽出物を調製する工程である。
前記植物としては、前記ピペルノナリンを抽出できる植物であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、ヒハツが好ましい。
前記植物抽出物溶出工程は、前記植物抽出物調製工程により得られた前記植物抽出物からピペルノナリンを含有する成分を溶出する工程である。
前記溶出物精製工程は、前記植物抽出物溶出工程により得られた溶出物からピペルノナリンを精製する工程である。
前記ピペルノナリンが製造されたことを確認する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、単離された目的物の13CNMRスペクトルを、超伝導多核種核磁気共鳴装置(JEOL JNM AL−400、日本電子株式会社製)を用いて解析することにより確認する方法が好ましい。
なお、13CNMRスペクトルは、以下に示す通りである。
13C−NMRスペクトル(100MHz,CDCl3)δC:165.5(1−C),147.9(4’−C),146.5(3’−C),145.6(3−C),132.3(1’−C),129.5(9−C),128.8(8−C),120.5(2−C),120.2(6’−C),108.2(5’−C),105.3(2’−C),100.9(OCH2O),46.8(5’’−C),43.0(1’’−C),32.6(7−C),32.3(4−C),28.9(6−C),27.9(5−C),26.6(2’’−C),25.5(4’’−C),24.6(3’’C).
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、賦形剤、防湿剤、防腐剤、強化剤、増粘剤、乳化剤、酸化防止剤、甘味料、酸味料、調味料、着色料、香料等、美白剤、保湿剤、油性成分、紫外線吸収剤、界面活性剤、増粘剤、アルコール類、粉末成分、色剤、水性成分、水、皮膚栄養剤などが挙げられる。
また、前記その他の成分の具体例としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸加水分解物、コラーゲン、コラーゲン加水分解物、アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体、アスコルビン酸配糖体、コエンザイムQ10、プロポリス、ローヤルゼリー、ローヤルゼリー蛋白分解物、フコイダン、アロエ粉末、アロエ抽出物、ブルーベリー粉末、ブルーベリー抽出物、イソフラボン、ノニ粉末、ノニ抽出物、ニンニク粉末、ニンニク抽出物、ウコン粉末、ウコン抽出物、キトサン、グルコサミン、クロレラ粉末、クロレラ抽出物、カルニチン、マカ粉末、マカ抽出物、カシス粉末、カシス抽出物、ハナビラタケ粉末、ハナビラタケ抽出物、その他美容に有効であるとされる植物の粉末及び/又は抽出物などが挙げられる。
本発明のTie2活性化剤、血管新生抑制剤、血管の成熟化剤、血管の正常化剤、及び血管の安定化剤は、優れたTie2活性化作用、血管新生抑制作用、血管の成熟化作用、血管の正常化作用、及び血管の安定化作用を有するため、腫瘍、慢性関節リウマチ、糖尿病網膜症、高脂血症、高血圧等の血管病変を主体とした疾患、アトピー性皮膚炎、及び花粉症などのアレルギー性疾患に関する医薬品、並びにこれらの疾患に関する安全な予防薬として好適に用いることができる。
また、本発明のTie2活性化剤、血管新生抑制剤、血管の成熟化剤、血管の正常化剤、及び血管の安定化剤は、消化管で消化されるようなものでないことが確認されているため、美容用飲食品、健康用飲食品等の飲食品として、幅広く用いることができる。
本発明の医薬品組成物は、上述した本発明のTie2活性化剤、血管新生抑制剤、血管の成熟化剤、血管の正常化剤、及び血管の安定化剤の少なくともいずれかを含有し、更に必要に応じて医薬品に通常使用される添加剤を含有してもよい。
また、本発明の医薬品組成物は、消化管で消化されるようなものでないことが確認されているため、美容用飲食品、健康用飲食品等の飲食品として、幅広く用いることができる。
インドネシア産のヒハツ抽出物(ヒハツエキスパウダーMF、丸善製薬株式会社製)(16g)をODSカラムに付して、50質量%エタノール、70質量%エタノール、メタノール、及びアセトンにより順次溶出し、50質量%エタノール溶出物(2.5g)、70質量%メタノール溶出物(5.4g)、メタノール溶出物(7.7g)、及びアセトン溶出物(0.4g)を得た。得られたメタノール溶出物を、SiO2カラム(hex:AcOEt(3:2))により粗精製した後、これを分取HPLC(ODS,MeOH:H2O(80:20))により分離精製して、化合物(148mg)を単離した。単離した化合物の13CNMRスペクトルを、超伝導多核種核磁気共鳴装置(JEOL JNM AL−400、日本電子株式会社製)を用いて解析したところ、下記構造式(1)で表されるピペルノナリンが単離されたことがわかった。結果を下記に示す。
(実施例1:ピペルノナリン)
コンフルエントまで培養した正常ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)を、96ウェルプレートへ2.0×104細胞/0.1mL/ウェルとなるように播種し、低血清血管内皮細胞増殖用培地(倉敷紡績株式会社製、Humedia−EG2)を用いて一晩培養した。次に、一晩培養後の前記HUVECを、細胞刺激(被験試料添加)の3時間前に0.1mLの血管内皮細胞基礎培地(倉敷紡績株式会社製、Humedia−EB2)に置換し、再度培養を行った。その後、前記ウェル内に、被験試料として前記Humedia−EB2で表1に記載の濃度に調製した製造例1のピペルノナリンを0.1mL添加し、10分間のインキュベーションを行った。インキュベーション後、イムノアッセイキット(R&D Systems社製、Human Phospho−Tie2(Y992)Immunoassay)を用いてプロトコールに従い、細胞内のリン酸化型Tie2量及び総Tie2量を測定し、総Tie2に対するリン酸化型Tie2の比率を計算した。
また、陰性コントロールとして用いたジメチルスルホキシド(DMSO)についても、同様に総Tie2に対するリン酸化型Tie2の比率を計算した。
Tie2活性化率は、下記式(1)を用いて計算した。そして、得られた活性化率をもとに、リン酸化作用を評価した。結果を表1に示す。
実施例1において、製造例1のピペルノナリンを、陽性コントロールとしてAngiopoietin−1(R&D system社製)に変更し、表1に記載の濃度を用いた以外は、実施例1と同様にして、試験した。結果を表1に示す。
Tie2活性化作用(イムノアッセイ)の試験結果について説明する。
前記イムノアッセイキットによりTie2活性化作用の評価を実施したところ、ヒハツ抽出物から単離されたピペルノナリンにより、Tie2がリン酸化して活性化されることが認められた。なお、陰性コントロールであるDMSOを添加した系では、Tie2の顕著なリン酸化は認められなかった。また、参考例1の陽性コントロールであるAngiopoietin−1を添加した系では、Tie2がリン酸化して活性化されることが認められた。ここで、Tie2のリン酸化により、血管成熟化、血管正常化、及び血管安定化がもたらされ、血管新生が抑制されることが知られている。
以上より、ヒハツ抽出物から単離されたピペルノナリンが、Tie2リン酸化効果を有することにより、血管成熟化、血管正常化、及び血管安定化がもたらされ、血管新生が抑制されることが示唆された。
また、本発明のTie2活性化剤、血管新生抑制剤、血管の成熟化剤、血管の正常化剤、及び血管の安定化剤、並びに医薬品組成物は、消化管で消化されるようなものでないことが確認されているため、美容用飲食品、健康用飲食品等の飲食品として、幅広く用いることができる。
Claims (5)
- ピペルノナリンを有効成分として含有することを特徴とするTie2活性化剤。
- ピペルノナリンを有効成分として含有し、Tie2活性化作用に基づく血管新生抑制作用を有することを特徴とする血管新生抑制剤。
- ピペルノナリンを有効成分として含有し、Tie2活性化作用に基づく血管の成熟化作用又は血管の正常化作用を有することを特徴とする血管の成熟化剤又は血管の正常化剤。
- ピペルノナリンを有効成分として含有し、Tie2をリン酸化してリン酸化Tie2に変換するTie2活性化作用を有することを特徴とするTie2活性化剤。
- ピペルノナリンを有効成分として含有する、Tie2活性化用、血管新生抑制用、血管の成熟化用または血管の正常化用飲食品。
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