JP2004215562A - 飲食物用添加剤、医薬組成物、ｇｌｕｔ４トランスロケート剤及びトランスロケート方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】経口で投与することができ、投与後に低血糖を生じ難い、糖尿病又は血糖値上昇の治療又は予防に適用可能な材料を提供すること
【解決手段】下記一般式（１）で表される化合物又はその塩を含有する飲食物用添加剤。
【化１】
［式中、Ｒ１〜Ｒ４はグリコシド基、水酸基又は水素原子、Ｒ５はカルボキシル基等、Ｒ６〜Ｒ８はメチル基又は水素原子を示す。］
【選択図】 なし
【解決手段】下記一般式（１）で表される化合物又はその塩を含有する飲食物用添加剤。
【化１】
［式中、Ｒ１〜Ｒ４はグリコシド基、水酸基又は水素原子、Ｒ５はカルボキシル基等、Ｒ６〜Ｒ８はメチル基又は水素原子を示す。］
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、飲食物用添加剤、これを含む飲料及び食料、糖尿病又は血糖値上昇の治療又は予防のための医薬組成物、糖輸送担体タイプ４（ＧＬＵＴ４）を細胞膜上にトランスロケートさせるためのＧＬＵＴ４トランスロケート剤、並びに、糖輸送担体タイプ４（ＧＬＵＴ４）を細胞膜上にトランスロケートさせる方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
糖尿病はインスリン作用の不足に起因する慢性の高血糖を主徴とする代謝異常疾患群であり、インスリンを合成・分泌する膵ランゲルハンス島β細胞の破壊消失に基づく１型糖尿病と、インスリン分泌低下を招く素因に遺伝的素因や、過食、肥満、ストレス等の環境因子が加わって発症する２型糖尿病に大別される。
【０００３】
糖尿病の治療のためにインスリンが用いられるが、インスリンは経口による吸収が困難なために投与は注射によらなければならない。したがって、注射による投与よりも簡便な経口血糖降下薬（スルホニル尿素薬、ビグアナイド薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジン誘導体、フェニルアラニン誘導体等）が、特に２型糖尿病用に開発されている（非特許文献１参照）。
【０００４】
【非特許文献１】
「糖尿病治療ガイド２００２−２００３」日本糖尿病学会編、文光堂発行、２００２年５月９日発行第１版第１刷
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上述したような既存の経口血糖降下薬は、投与後に低血糖を発症させやすく、低血糖により手指振戦、顔面蒼白、意識レベルの低下、けいれん、昏睡等が生じてしまうため、かかる症状が生じた場合に備えてブドウ糖やブドウ糖を含む飲料等を常に携帯する必要がある。
【０００６】
そこで、本発明の目的は、経口で投与することができ、投与後に低血糖を生じ難い、糖尿病又は血糖値上昇の治療又は予防に適用可能な材料を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意検討の結果、コロソリン酸及びその類縁化合物を飲食物用添加剤や医薬組成物として用いたときに、上記目的が達成可能であることを見出し、本発明を完成させた。
【０００８】
すなわち、本発明は、下記一般式（１）で表される化合物又はその塩を含有する飲食物用添加剤を提供する。
【化９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に単糖類単位１〜１０個からなるグリコシド基、水酸基又は水素原子を示し、Ｒ５はカルボキシル基、メチル基、メチロール基、ホルミル基又は−ＣＯＲ１０で表される基を示し、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立にメチル基又は水素原子を示す。但し、Ｒ１０は単糖類単位１〜１０個からなるグリコシド基であり、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のうち２つはメチル基である。］
【０００９】
本発明はまた、上記一般式（１）で表される化合物又はその塩を有効成分とする、糖尿病又は血糖値上昇の治療又は予防のための医薬組成物を提供する。なお、上記飲食物用添加剤及び医薬組成物における一般式（１）で表される化合物又はその塩はバナバ葉に由来するものであることが好ましい。
【００１０】
上記飲食物用添加剤及び医薬組成物は経口投与が可能であり、糖尿病患者に投与した場合に低血糖の問題が生じ難い。一般に、食物を摂取した直後には血糖値が急激に上昇し、体内から分泌されたインスリンがその血糖値上昇を抑える役割を果たしているが、インスリンは急激な血糖値上昇からやや遅れて分泌されるために、食後の急激な血糖値上昇にすばやく対応できない。かかる事情は糖尿病患者に限らず健常者でも同様である。そして、このような時間差が、血管内の血糖値を急激な上昇を阻止しきれず、コレステロールを増加させたり、循環器系の疾患や、腎臓への負担増、視神経への悪影響を引き起こしている。
【００１１】
上記飲食物用添加剤及び医薬組成物は、上述した時間差の問題を解消できるという優れた効果を奏する。細胞内への糖の取り込みは糖輸送担体タイプ４（ＧＬＵＴ４）が細胞膜上にトランスロケートすることにより行われるが、上記飲食物用添加剤及び医薬組成物の主成分である一般式（１）で表される化合物又はその塩は、ＧＬＵＴ４の細胞膜上へのトランスロケーションを促進することが今回新たに見出された。したがって、食事に先立って一般式（１）で表される化合物又はその塩を含む組成物を経口投与することにより、あらかじめ細胞膜上へＧＬＵＴ４をトランスロケートさせておき、その状態で食事を摂取させることにより、上記時間差の問題を解決して急激な血糖値上昇を防止することができる。
【００１２】
すなわち、本発明よれば、上記一般式（１）で表される化合物又はその塩を有効成分とする、糖輸送担体タイプ４（ＧＬＵＴ４）を細胞膜上にトランスロケートさせるためのＧＬＵＴ４トランスロケート剤が提供され、上記一般式（１）で表される化合物又はその塩を含有する組成物を食前に経口投与する、糖輸送担体タイプ４（ＧＬＵＴ４）を細胞膜上にトランスロケートさせる方法が提供される。
【００１３】
上記飲食物用添加剤、医薬組成物、ＧＬＵＴ４トランスロケート剤並びにトランスロケートさせる方法においては、一般式（１）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の組み合わせが、（ａ）Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水酸基、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７が水素原子、Ｒ８がメチル基、（ｂ）Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水酸基、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７がメチル基、Ｒ８が水素原子、（ｃ）Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水素原子、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７が水素原子、Ｒ８がメチル基、又は、（ｄ）Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水素原子、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７がメチル基、Ｒ８が水素原子であることが好ましく、上記（ａ）が特に好ましい。
【００１４】
上記飲食物用添加剤、医薬組成物、ＧＬＵＴ４トランスロケート剤並びにトランスロケートさせる方法においては、一般式（１）に該当する複数の化合物を組み合わせて用いることができる。すなわち、一般式（１）において、Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水酸基、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７がメチル基、Ｒ８が水素原子であるマスリン酸、Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水素原子、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７が水素原子、Ｒ８がメチル基であるウルソール酸、及び、Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水素原子、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７がメチル基、Ｒ８が水素原子であるオレアソール酸、からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物又はその塩と、一般式（１）において、Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水酸基、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７が水素原子、Ｒ８がメチル基であるコロソリン酸又はその塩と、を含有する組成物を適用可能である。この場合において、０．１〜１０重量部のマスリン酸、０．１〜１０重量部のウルソール酸及び０．１〜１０重量部のオレアソール酸からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物又はその塩と、１００重量部のコロソリン酸又はその塩とを組み合わせることが好ましい。
【００１５】
なお、上記一般式（１）で表される化合物又はその塩は、バナバ葉に由来するものが好適である。また、上記飲食物用組成物を含有させることにより、食前に経口摂取して血糖値の急上昇を防止可能な飲料又は食料を提供することができる。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明において適用される一般式（１）で表される化合物及びその塩について、好適な実施形態を先ず説明する。
【００１７】
一般式（１）で表される化合物においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４として単糖類単位１〜１０個からなるグリコシド基が適用でき、Ｒ５である−ＣＯＲ１０のＲ１０としても単糖類単位１〜１０個からなるグリコシド基が適用できる。すなわち、一般式（１）で表される化合物は配糖体であってもよい。この場合におけるグリコシド基は単糖体単位（単糖体を構成する炭素数には制限はない。）を１〜６個備えることが好ましく、１〜３個備えることが好ましい。
【００１８】
一般式（１）で表される化合物としては、コロソリン酸及びその類縁化合物が特に好ましい。すなわち、コロソリン酸（Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水酸基、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７が水素原子、Ｒ８がメチル基であり、下記式（１ａ）で表される。）、マスリン酸（Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水酸基、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７がメチル基、Ｒ８が水素原子であり、下記式（１ｂ）で表される。）、ウルソール酸（Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水素原子、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７が水素原子、Ｒ８がメチル基であり、下記式（１ｃ）で表される。）、オレアソール酸（Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水素原子、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７がメチル基、Ｒ８が水素原子であり、下記式（１ｄ）で表される。）が好ましい。
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【００１９】
上記の中では、コロソリン酸が最も好ましく、マスリン酸、ウルソール酸及びオレアソール酸の少なくとも一つ（好ましくはマスリン酸及び／又はウルソール酸）とコロソリン酸とを組み合わせることもできる。組み合わせる場合においては、コロソリン酸１００重量部に対して、マスリン酸、ウルソール酸及びオレアソール酸の少なくとも一つを、各０．１〜１０重量部、好ましくは各１〜１０重量部、より好ましくは各５〜１０重量部用いることが好適である。
【００２０】
なお、一般式（１）で表される化合物は塩を形成していてもよく、そのような塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩等の金属塩が挙げられる。
【００２１】
一般式（１）で表される化合物は、バナバ葉（Ｌａｇｅｒｓｔｒｏｅｍｉａ Ｓｐｅｃｉｏｓａ、 Ｌｉｎｎ．又はＰｅｒｓ．）に由来するものが好ましい。特に、コロソリン酸、マスリン酸、ウルソール酸及びオレアソール酸は、バナバ葉から抽出して得ることが好適である。バナバ葉から一般式（１）で表される化合物を得る場合は、バナバ葉をアルコール等で抽出してバナバエキスを得（必要により更に濃縮してバナバエキス濃縮物としてもよい）、このエキスを精製する方法を採用することが好適である。
【００２２】
抽出はバナバ葉の生葉又は乾燥物を用いることが好ましく、生葉の乾燥方法としては、自然乾燥、風乾、強制乾燥等の方法が採用できる。乾燥は、いわゆるトーステッドドライにより水分含量が２０重量％以下、好ましくは１０重量％以下となるように行うのが、微生物の生育を防止しかつ保存安定性のために望ましい。乾燥したバナバ葉は、そのまま抽出してもよいが粉砕又は細断して抽出してもよい。
【００２３】
以上のように調製したバナバ葉を、熱水又はメタノール、エタノール等のアルコール等の抽出溶媒で抽出してバナバエキスを得ることができるが、この場合においては、エキス中にコロソリン酸及びコロソリン酸類縁化合物（マスリン酸、ウルソール酸、オレアソール酸等）が一定の割合で含有されるような条件を採用することが好ましい。このような抽出方法としては、以下の方法１〜３が例示できる。
【００２４】
方法１：乾燥したバナバ葉の粉砕化物（原料）にエタノール又はエタノール水溶液（エタノール含量５０〜８０重量％）を原料に対して５〜２０重量倍、好ましくは８〜１０重量倍加えて、常温〜９０℃好ましくは約５０〜８５℃の温度で３０分〜２時間加熱還流する。この抽出を２〜３回繰り返す。
【００２５】
方法２：乾燥したバナバ葉の粉砕化物に対して３〜２０重量倍のメタノール又はメタノール水溶液（メタノール含量５０〜９０重量％）を加え、方法１と同様に加熱還流して抽出する。抽出の操作は、常温〜６５℃の範囲の温度で３０分〜２時間実施するのが好適である。抽出操作は１回に限らず２回以上繰り返して行うことができる。
【００２６】
方法３：乾燥したバナバ葉の粉砕化物に対して３〜２０重量倍の熱水を加え、５０〜９０℃、好ましくは６０〜８５℃の温度で３０分〜２時間加熱還流して抽出を行う。
【００２７】
上記したバナバエキスの抽出の方法１〜３は、適宜組み合わせることもできる。例えば、方法１及び方法２を組み合わせて実施することもできる。これらの方法のうち、好ましいのは方法１及び方法２であり、特に好ましいのは方法１である。
【００２８】
このようにして得られたバナバエキスから、一般式（１）で表される化合物を精製するが、この精製は公知の手法が採用できる。例えば、コロソリン酸を精製する場合は以下の手段を採用することが好適である。
【００２９】
すなわち、バナバエキスを水に懸濁した後、エーテルやヘキサン等に分配して先ず低極性成分を除く。水層をダイアイオンＨＰ−２０カラムクロマトグラフィー等を用いて、水、メタノール及びアセトンにて順次溶出する。さらにコロソリン酸が含まれているメタノール溶出画分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよび高速液体クロマトグラフィーにて分離、精製を行い，コロソリン酸を単離する。エーテルやヘキサン等で低極性成分を除き，ダイアイオンＨＰ−２０カラムクロマトグラフィー等で分離した方が精製は容易であるが（特にエキス量が多い場合）、必ずしも必須ではなく、抽出エキスを直接シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離し、最終的に高速液体クロマトグラフィーにて精製をすることも可能である。
【００３０】
本発明の飲食物用添加剤、医薬組成物及びＧＬＵＴ４トランスロケート剤は、一般式（１）で表される化合物を含有していればよく、その含有量は任意である。但し、少量の使用によりより確実な効果を得るために、本発明の飲食物用添加剤、医薬組成物及びＧＬＵＴ４トランスロケート剤は、一般式（１）で表される化合物のみからなることが好ましい。なお、一般式（１）で表される化合物は単一種を用いても複数種を組み合わせて用いてもよい。
【００３１】
飲食物用添加剤、医薬組成物及びＧＬＵＴ４トランスロケート剤は、ヒト又は非ヒト動物に適用可能である。適用対象は糖尿病を発症した患者又は患畜であっても、糖尿病を発症していない患者又は患畜であってもよい。
【００３２】
飲食物用添加剤、医薬組成物及びＧＬＵＴ４トランスロケート剤は、食前に経口投与することが好ましいが、投与のタイミングは食事時間に糖輸送担体タイプ４（ＧＬＵＴ４）が細胞膜上にトランスロケートするように、個体に合わせて調整することが好適である。例えば、ヒトの場合は、食事を開始する０分〜２時間前が好適である。また、投与量は適用対象の体重６０ｋｇ当たり、０．１〜１０００ｍｇが好ましい。
【００３３】
飲食物用添加剤は、例えば、水、清涼飲料水、果汁飲料、乳飲料、アルコール飲料等の飲料や、パン類、麺類、米類、豆腐、乳製品、醤油、味噌、菓子類等の食品に添加して用いることができる。添加量は、投与量が適用対象の体重６０ｋｇ当たり、０．１〜１０００ｍｇとなるように調整することが好ましい。
【００３４】
【実施例】
以下、本発明の好適な実施例についてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３５】
（コロソリン酸の投与によるＫＫ−Ａｙマウスの血糖値）
被検動物として、２型糖尿病モデル動物のひとつであるＫＫ−Ａｙマウス（日本クレア株式会社）を用いた。かかるＫＫ−Ａｙマウスは、６〜１０週齢で、血糖値は３００ｍｇ／ｄＬであった。バナバ葉から抽出・精製されたコロソリン酸を、注射筒及びマウス用経口ゾンデを用いてＫＫ−Ａｙマウスに強制的に投与した。
【００３６】
投与後２時間、４時間及び７時間に、眼窩静脈叢採血法により採血を行い、グルコースオキシダーゼ法により血糖を測定した。なお、血糖値の測定は４匹のＫＫ−Ａｙマウスで行い、平均値を求めるとともに、Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓのｔ検定を用いて検定を行った。得られた結果（血糖値の経時変化）を図１に示す。なお、図１において血糖値のデータは平均値±標準誤差で示し、Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓのｔ検定においてｐ値が０．０５以下のものを有意とした（有意のものは図に＊印を記載した。以下同様。）。
【００３７】
図１から明らかなように、コロソリン酸投与群は投与後４時間においてＫＫ−Ａｙマウスの血糖値を有意に低下させることがわかった。また、コロソリン酸投与後４時間における血糖値は約２８０ｍｇ／ｄＬであり、コロソリン酸を投与することにより、低血糖（血糖値６０ｍｇ／ｄＬ以下）にならない範囲で、血糖を低下させることが可能であることがわかった。
【００３８】
（コロソリン酸の投与によるＫＫ−Ａｙマウスの血清インスリン値）
上記「コロソリン酸の投与によるＫＫ−Ａｙマウスの血糖値」におけるコロソリン酸投与群及びコロソリン酸非投与群のＫＫ−Ａｙマウスについて、投与４時間後に血清インスリン値を測定した。血清インスリンの測定は、酵素２抗体法により行い、Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓのｔ検定において有意差が現れるかどうか上記と同様の基準で評価した。得られた結果を図２に示すが、コロソリン酸投与群の血清インスリン値はコントロールと比較して有意ではなく、血清インスリン自体は変化していないことがわかった。
【００３９】
（コロソリン酸がマウス骨格筋のＧＬＵＴ４に及ぼす影響）
細胞内への糖の取り込みは，細胞膜上の糖輸送担体（ＧＬＵＴ）と呼ばれる輸送系担体タンパクによって行われる。筋肉には糖輸送担体タイプ１（ＧＬＵＴ１）及びタイプ４（ＧＬＵＴ４）があるが、そのうちＧＬＵＴ４は低密度ミクロソーム画分（ＬＤＭ）から血漿膜（ＰＭ）に移行し、糖取り込み活性を示すことが知られている。この細胞内局在の変化はＧＬＵＴ４のトランスロケーションと呼ばれており、筋肉や脂肪組織においてグルコースの顕著な増加が起こるのは、ＧＬＵＴ４のトランスロケーションが主な役割を担っていると考えられている。そこで、コロソリン酸がＧＬＵＴ４に及ぼす影響を検討した。
【００４０】
先ず、Ｋｌｉｐらの方法（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．， ２２４， ２２４−２３０ （１９８７）， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｍ．， １７２， ７２８−７３６ （１９９０））に準じて、スクロース濃度勾配により、低密度ミクロソーム（ＬＤＭ）画分及び血漿膜（ＰＭ）画分を調製した。そして、コロソリン酸投与群及びコントロール群のＫＫ−Ａｙマウスについて、投与後４時間に、ウエスタンブロット解析することにより、ＰＭ画分及びＬＤＭ画分におけるＧＬＵＴ４の相対量を測定した。図３にＰＭ画分におけるＧＬＵＴ４の相対量（％）を示し、図４にＬＤＭ画分におけるＧＬＵＴ４の相対量（％）を示す。図３及び４から明らかなように、コロソリン酸は低密度ミクロソームのＧＬＵＴ４を減少させ、血漿膜画分のＧＬＵＴ４を増加させていること、すなわち、ＧＬＵＴ４が細胞膜上にトランスロケートしたことがわかった。これは、ウエスタンブロット法を用いた実験（ＥＣＬ法）により、コロソリン酸投与群の方が濃いスポットとして観測されたことからも確認された（図５）。
【００４１】
（コロソリン酸の投与によるｄｄＹマウスの血糖値）
２型糖尿病モデル動物であるＫＫ−Ａｙマウスに代えて、正常マウスであるｄｄＹマウス（日本エスエルシー株式会社）を用いた他は、上記「コロソリン酸の投与によるＫＫ−Ａｙマウスの血糖値」に記載の方法と同様にして、血糖値を求めた。
【００４２】
得られた結果（血糖値の経時変化）を図６に示すが、投与後２時間、４時間、７時間のいずれにおいても有意差は見られず、コロソリン酸は糖尿病に特異的に働くことが示された。
【００４３】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明によれば、経口で投与することができ、投与後に低血糖を生じ難い、糖尿病又は血糖値上昇の治療又は予防に適用可能な材料（化合物）が提供される。かかる化合物は上記一般式（１）で表される化合物又はその塩であり、飲食物用添加剤、糖尿病又は血糖値上昇の治療又は予防のための医薬組成物、糖輸送担体タイプ４（ＧＬＵＴ４）を細胞膜上にトランスロケートさせるためのＧＬＵＴ４トランスロケート剤として用いることができ、飲食物用添加剤を添加することにより、糖尿病又は血糖値上昇の治療又は予防の効果を奏する飲料又は食料を得ることもできる。
【００４４】
また、上記一般式（１）で表される化合物又はその塩を食前に経口投与することにより、糖輸送担体タイプ４（ＧＬＵＴ４）を細胞膜上にトランスロケートさせることができるため、糖尿病又は血糖値上昇の治療又は予防の効果が発揮される。
【００４５】
上記一般式（１）で表される化合物又はその塩はバナバ葉からの抽出で得ることが可能であり、安価な処方を組むことができる。そして、連続使用した場合であっても副作用等の心配がなく安全性が高い。更には、微量で効果があり、大量に服用しても副作用が認められない。
【図面の簡単な説明】
【図１】コロソリン酸又は比較対照物（コントロール）の投与によるＫＫ−Ａｙマウスの血糖値の経時変化を示す図である。
【図２】コロソリン酸又は比較対照物（コントロール）の投与によるＫＫ−Ａｙマウスの血清インスリン値を示す図である。
【図３】コロソリン酸又は比較対照物（コントロール）の投与によるＫＫ−ＡｙマウスのＰＭ画分におけるＧＬＵＴ４の相対量（％）を示す図である。
【図４】コロソリン酸又は比較対照物（コントロール）の投与によるＫＫ−ＡｙマウスのＬＤＭ画分におけるＧＬＵＴ４の相対量（％）を示す図である。
【図５】ウエスタンブロットの結果を示す図である。
【図６】コロソリン酸又は比較対照物（コントロール）の投与によるｄｄＹマウスの血糖値の経時変化を示す図である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、飲食物用添加剤、これを含む飲料及び食料、糖尿病又は血糖値上昇の治療又は予防のための医薬組成物、糖輸送担体タイプ４（ＧＬＵＴ４）を細胞膜上にトランスロケートさせるためのＧＬＵＴ４トランスロケート剤、並びに、糖輸送担体タイプ４（ＧＬＵＴ４）を細胞膜上にトランスロケートさせる方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
糖尿病はインスリン作用の不足に起因する慢性の高血糖を主徴とする代謝異常疾患群であり、インスリンを合成・分泌する膵ランゲルハンス島β細胞の破壊消失に基づく１型糖尿病と、インスリン分泌低下を招く素因に遺伝的素因や、過食、肥満、ストレス等の環境因子が加わって発症する２型糖尿病に大別される。
【０００３】
糖尿病の治療のためにインスリンが用いられるが、インスリンは経口による吸収が困難なために投与は注射によらなければならない。したがって、注射による投与よりも簡便な経口血糖降下薬（スルホニル尿素薬、ビグアナイド薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジン誘導体、フェニルアラニン誘導体等）が、特に２型糖尿病用に開発されている（非特許文献１参照）。
【０００４】
【非特許文献１】
「糖尿病治療ガイド２００２−２００３」日本糖尿病学会編、文光堂発行、２００２年５月９日発行第１版第１刷
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上述したような既存の経口血糖降下薬は、投与後に低血糖を発症させやすく、低血糖により手指振戦、顔面蒼白、意識レベルの低下、けいれん、昏睡等が生じてしまうため、かかる症状が生じた場合に備えてブドウ糖やブドウ糖を含む飲料等を常に携帯する必要がある。
【０００６】
そこで、本発明の目的は、経口で投与することができ、投与後に低血糖を生じ難い、糖尿病又は血糖値上昇の治療又は予防に適用可能な材料を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意検討の結果、コロソリン酸及びその類縁化合物を飲食物用添加剤や医薬組成物として用いたときに、上記目的が達成可能であることを見出し、本発明を完成させた。
【０００８】
すなわち、本発明は、下記一般式（１）で表される化合物又はその塩を含有する飲食物用添加剤を提供する。
【化９】
【０００９】
本発明はまた、上記一般式（１）で表される化合物又はその塩を有効成分とする、糖尿病又は血糖値上昇の治療又は予防のための医薬組成物を提供する。なお、上記飲食物用添加剤及び医薬組成物における一般式（１）で表される化合物又はその塩はバナバ葉に由来するものであることが好ましい。
【００１０】
上記飲食物用添加剤及び医薬組成物は経口投与が可能であり、糖尿病患者に投与した場合に低血糖の問題が生じ難い。一般に、食物を摂取した直後には血糖値が急激に上昇し、体内から分泌されたインスリンがその血糖値上昇を抑える役割を果たしているが、インスリンは急激な血糖値上昇からやや遅れて分泌されるために、食後の急激な血糖値上昇にすばやく対応できない。かかる事情は糖尿病患者に限らず健常者でも同様である。そして、このような時間差が、血管内の血糖値を急激な上昇を阻止しきれず、コレステロールを増加させたり、循環器系の疾患や、腎臓への負担増、視神経への悪影響を引き起こしている。
【００１１】
上記飲食物用添加剤及び医薬組成物は、上述した時間差の問題を解消できるという優れた効果を奏する。細胞内への糖の取り込みは糖輸送担体タイプ４（ＧＬＵＴ４）が細胞膜上にトランスロケートすることにより行われるが、上記飲食物用添加剤及び医薬組成物の主成分である一般式（１）で表される化合物又はその塩は、ＧＬＵＴ４の細胞膜上へのトランスロケーションを促進することが今回新たに見出された。したがって、食事に先立って一般式（１）で表される化合物又はその塩を含む組成物を経口投与することにより、あらかじめ細胞膜上へＧＬＵＴ４をトランスロケートさせておき、その状態で食事を摂取させることにより、上記時間差の問題を解決して急激な血糖値上昇を防止することができる。
【００１２】
すなわち、本発明よれば、上記一般式（１）で表される化合物又はその塩を有効成分とする、糖輸送担体タイプ４（ＧＬＵＴ４）を細胞膜上にトランスロケートさせるためのＧＬＵＴ４トランスロケート剤が提供され、上記一般式（１）で表される化合物又はその塩を含有する組成物を食前に経口投与する、糖輸送担体タイプ４（ＧＬＵＴ４）を細胞膜上にトランスロケートさせる方法が提供される。
【００１３】
上記飲食物用添加剤、医薬組成物、ＧＬＵＴ４トランスロケート剤並びにトランスロケートさせる方法においては、一般式（１）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の組み合わせが、（ａ）Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水酸基、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７が水素原子、Ｒ８がメチル基、（ｂ）Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水酸基、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７がメチル基、Ｒ８が水素原子、（ｃ）Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水素原子、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７が水素原子、Ｒ８がメチル基、又は、（ｄ）Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水素原子、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７がメチル基、Ｒ８が水素原子であることが好ましく、上記（ａ）が特に好ましい。
【００１４】
上記飲食物用添加剤、医薬組成物、ＧＬＵＴ４トランスロケート剤並びにトランスロケートさせる方法においては、一般式（１）に該当する複数の化合物を組み合わせて用いることができる。すなわち、一般式（１）において、Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水酸基、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７がメチル基、Ｒ８が水素原子であるマスリン酸、Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水素原子、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７が水素原子、Ｒ８がメチル基であるウルソール酸、及び、Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水素原子、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７がメチル基、Ｒ８が水素原子であるオレアソール酸、からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物又はその塩と、一般式（１）において、Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水酸基、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７が水素原子、Ｒ８がメチル基であるコロソリン酸又はその塩と、を含有する組成物を適用可能である。この場合において、０．１〜１０重量部のマスリン酸、０．１〜１０重量部のウルソール酸及び０．１〜１０重量部のオレアソール酸からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物又はその塩と、１００重量部のコロソリン酸又はその塩とを組み合わせることが好ましい。
【００１５】
なお、上記一般式（１）で表される化合物又はその塩は、バナバ葉に由来するものが好適である。また、上記飲食物用組成物を含有させることにより、食前に経口摂取して血糖値の急上昇を防止可能な飲料又は食料を提供することができる。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明において適用される一般式（１）で表される化合物及びその塩について、好適な実施形態を先ず説明する。
【００１７】
一般式（１）で表される化合物においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４として単糖類単位１〜１０個からなるグリコシド基が適用でき、Ｒ５である−ＣＯＲ１０のＲ１０としても単糖類単位１〜１０個からなるグリコシド基が適用できる。すなわち、一般式（１）で表される化合物は配糖体であってもよい。この場合におけるグリコシド基は単糖体単位（単糖体を構成する炭素数には制限はない。）を１〜６個備えることが好ましく、１〜３個備えることが好ましい。
【００１８】
一般式（１）で表される化合物としては、コロソリン酸及びその類縁化合物が特に好ましい。すなわち、コロソリン酸（Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水酸基、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７が水素原子、Ｒ８がメチル基であり、下記式（１ａ）で表される。）、マスリン酸（Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水酸基、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７がメチル基、Ｒ８が水素原子であり、下記式（１ｂ）で表される。）、ウルソール酸（Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水素原子、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７が水素原子、Ｒ８がメチル基であり、下記式（１ｃ）で表される。）、オレアソール酸（Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水素原子、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７がメチル基、Ｒ８が水素原子であり、下記式（１ｄ）で表される。）が好ましい。
【化１０】
上記の中では、コロソリン酸が最も好ましく、マスリン酸、ウルソール酸及びオレアソール酸の少なくとも一つ（好ましくはマスリン酸及び／又はウルソール酸）とコロソリン酸とを組み合わせることもできる。組み合わせる場合においては、コロソリン酸１００重量部に対して、マスリン酸、ウルソール酸及びオレアソール酸の少なくとも一つを、各０．１〜１０重量部、好ましくは各１〜１０重量部、より好ましくは各５〜１０重量部用いることが好適である。
【００２０】
なお、一般式（１）で表される化合物は塩を形成していてもよく、そのような塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩等の金属塩が挙げられる。
【００２１】
一般式（１）で表される化合物は、バナバ葉（Ｌａｇｅｒｓｔｒｏｅｍｉａ Ｓｐｅｃｉｏｓａ、 Ｌｉｎｎ．又はＰｅｒｓ．）に由来するものが好ましい。特に、コロソリン酸、マスリン酸、ウルソール酸及びオレアソール酸は、バナバ葉から抽出して得ることが好適である。バナバ葉から一般式（１）で表される化合物を得る場合は、バナバ葉をアルコール等で抽出してバナバエキスを得（必要により更に濃縮してバナバエキス濃縮物としてもよい）、このエキスを精製する方法を採用することが好適である。
【００２２】
抽出はバナバ葉の生葉又は乾燥物を用いることが好ましく、生葉の乾燥方法としては、自然乾燥、風乾、強制乾燥等の方法が採用できる。乾燥は、いわゆるトーステッドドライにより水分含量が２０重量％以下、好ましくは１０重量％以下となるように行うのが、微生物の生育を防止しかつ保存安定性のために望ましい。乾燥したバナバ葉は、そのまま抽出してもよいが粉砕又は細断して抽出してもよい。
【００２３】
以上のように調製したバナバ葉を、熱水又はメタノール、エタノール等のアルコール等の抽出溶媒で抽出してバナバエキスを得ることができるが、この場合においては、エキス中にコロソリン酸及びコロソリン酸類縁化合物（マスリン酸、ウルソール酸、オレアソール酸等）が一定の割合で含有されるような条件を採用することが好ましい。このような抽出方法としては、以下の方法１〜３が例示できる。
【００２４】
方法１：乾燥したバナバ葉の粉砕化物（原料）にエタノール又はエタノール水溶液（エタノール含量５０〜８０重量％）を原料に対して５〜２０重量倍、好ましくは８〜１０重量倍加えて、常温〜９０℃好ましくは約５０〜８５℃の温度で３０分〜２時間加熱還流する。この抽出を２〜３回繰り返す。
【００２５】
方法２：乾燥したバナバ葉の粉砕化物に対して３〜２０重量倍のメタノール又はメタノール水溶液（メタノール含量５０〜９０重量％）を加え、方法１と同様に加熱還流して抽出する。抽出の操作は、常温〜６５℃の範囲の温度で３０分〜２時間実施するのが好適である。抽出操作は１回に限らず２回以上繰り返して行うことができる。
【００２６】
方法３：乾燥したバナバ葉の粉砕化物に対して３〜２０重量倍の熱水を加え、５０〜９０℃、好ましくは６０〜８５℃の温度で３０分〜２時間加熱還流して抽出を行う。
【００２７】
上記したバナバエキスの抽出の方法１〜３は、適宜組み合わせることもできる。例えば、方法１及び方法２を組み合わせて実施することもできる。これらの方法のうち、好ましいのは方法１及び方法２であり、特に好ましいのは方法１である。
【００２８】
このようにして得られたバナバエキスから、一般式（１）で表される化合物を精製するが、この精製は公知の手法が採用できる。例えば、コロソリン酸を精製する場合は以下の手段を採用することが好適である。
【００２９】
すなわち、バナバエキスを水に懸濁した後、エーテルやヘキサン等に分配して先ず低極性成分を除く。水層をダイアイオンＨＰ−２０カラムクロマトグラフィー等を用いて、水、メタノール及びアセトンにて順次溶出する。さらにコロソリン酸が含まれているメタノール溶出画分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよび高速液体クロマトグラフィーにて分離、精製を行い，コロソリン酸を単離する。エーテルやヘキサン等で低極性成分を除き，ダイアイオンＨＰ−２０カラムクロマトグラフィー等で分離した方が精製は容易であるが（特にエキス量が多い場合）、必ずしも必須ではなく、抽出エキスを直接シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離し、最終的に高速液体クロマトグラフィーにて精製をすることも可能である。
【００３０】
本発明の飲食物用添加剤、医薬組成物及びＧＬＵＴ４トランスロケート剤は、一般式（１）で表される化合物を含有していればよく、その含有量は任意である。但し、少量の使用によりより確実な効果を得るために、本発明の飲食物用添加剤、医薬組成物及びＧＬＵＴ４トランスロケート剤は、一般式（１）で表される化合物のみからなることが好ましい。なお、一般式（１）で表される化合物は単一種を用いても複数種を組み合わせて用いてもよい。
【００３１】
飲食物用添加剤、医薬組成物及びＧＬＵＴ４トランスロケート剤は、ヒト又は非ヒト動物に適用可能である。適用対象は糖尿病を発症した患者又は患畜であっても、糖尿病を発症していない患者又は患畜であってもよい。
【００３２】
飲食物用添加剤、医薬組成物及びＧＬＵＴ４トランスロケート剤は、食前に経口投与することが好ましいが、投与のタイミングは食事時間に糖輸送担体タイプ４（ＧＬＵＴ４）が細胞膜上にトランスロケートするように、個体に合わせて調整することが好適である。例えば、ヒトの場合は、食事を開始する０分〜２時間前が好適である。また、投与量は適用対象の体重６０ｋｇ当たり、０．１〜１０００ｍｇが好ましい。
【００３３】
飲食物用添加剤は、例えば、水、清涼飲料水、果汁飲料、乳飲料、アルコール飲料等の飲料や、パン類、麺類、米類、豆腐、乳製品、醤油、味噌、菓子類等の食品に添加して用いることができる。添加量は、投与量が適用対象の体重６０ｋｇ当たり、０．１〜１０００ｍｇとなるように調整することが好ましい。
【００３４】
【実施例】
以下、本発明の好適な実施例についてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３５】
（コロソリン酸の投与によるＫＫ−Ａｙマウスの血糖値）
被検動物として、２型糖尿病モデル動物のひとつであるＫＫ−Ａｙマウス（日本クレア株式会社）を用いた。かかるＫＫ−Ａｙマウスは、６〜１０週齢で、血糖値は３００ｍｇ／ｄＬであった。バナバ葉から抽出・精製されたコロソリン酸を、注射筒及びマウス用経口ゾンデを用いてＫＫ−Ａｙマウスに強制的に投与した。
【００３６】
投与後２時間、４時間及び７時間に、眼窩静脈叢採血法により採血を行い、グルコースオキシダーゼ法により血糖を測定した。なお、血糖値の測定は４匹のＫＫ−Ａｙマウスで行い、平均値を求めるとともに、Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓのｔ検定を用いて検定を行った。得られた結果（血糖値の経時変化）を図１に示す。なお、図１において血糖値のデータは平均値±標準誤差で示し、Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓのｔ検定においてｐ値が０．０５以下のものを有意とした（有意のものは図に＊印を記載した。以下同様。）。
【００３７】
図１から明らかなように、コロソリン酸投与群は投与後４時間においてＫＫ−Ａｙマウスの血糖値を有意に低下させることがわかった。また、コロソリン酸投与後４時間における血糖値は約２８０ｍｇ／ｄＬであり、コロソリン酸を投与することにより、低血糖（血糖値６０ｍｇ／ｄＬ以下）にならない範囲で、血糖を低下させることが可能であることがわかった。
【００３８】
（コロソリン酸の投与によるＫＫ−Ａｙマウスの血清インスリン値）
上記「コロソリン酸の投与によるＫＫ−Ａｙマウスの血糖値」におけるコロソリン酸投与群及びコロソリン酸非投与群のＫＫ−Ａｙマウスについて、投与４時間後に血清インスリン値を測定した。血清インスリンの測定は、酵素２抗体法により行い、Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓのｔ検定において有意差が現れるかどうか上記と同様の基準で評価した。得られた結果を図２に示すが、コロソリン酸投与群の血清インスリン値はコントロールと比較して有意ではなく、血清インスリン自体は変化していないことがわかった。
【００３９】
（コロソリン酸がマウス骨格筋のＧＬＵＴ４に及ぼす影響）
細胞内への糖の取り込みは，細胞膜上の糖輸送担体（ＧＬＵＴ）と呼ばれる輸送系担体タンパクによって行われる。筋肉には糖輸送担体タイプ１（ＧＬＵＴ１）及びタイプ４（ＧＬＵＴ４）があるが、そのうちＧＬＵＴ４は低密度ミクロソーム画分（ＬＤＭ）から血漿膜（ＰＭ）に移行し、糖取り込み活性を示すことが知られている。この細胞内局在の変化はＧＬＵＴ４のトランスロケーションと呼ばれており、筋肉や脂肪組織においてグルコースの顕著な増加が起こるのは、ＧＬＵＴ４のトランスロケーションが主な役割を担っていると考えられている。そこで、コロソリン酸がＧＬＵＴ４に及ぼす影響を検討した。
【００４０】
先ず、Ｋｌｉｐらの方法（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．， ２２４， ２２４−２３０ （１９８７）， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｍ．， １７２， ７２８−７３６ （１９９０））に準じて、スクロース濃度勾配により、低密度ミクロソーム（ＬＤＭ）画分及び血漿膜（ＰＭ）画分を調製した。そして、コロソリン酸投与群及びコントロール群のＫＫ−Ａｙマウスについて、投与後４時間に、ウエスタンブロット解析することにより、ＰＭ画分及びＬＤＭ画分におけるＧＬＵＴ４の相対量を測定した。図３にＰＭ画分におけるＧＬＵＴ４の相対量（％）を示し、図４にＬＤＭ画分におけるＧＬＵＴ４の相対量（％）を示す。図３及び４から明らかなように、コロソリン酸は低密度ミクロソームのＧＬＵＴ４を減少させ、血漿膜画分のＧＬＵＴ４を増加させていること、すなわち、ＧＬＵＴ４が細胞膜上にトランスロケートしたことがわかった。これは、ウエスタンブロット法を用いた実験（ＥＣＬ法）により、コロソリン酸投与群の方が濃いスポットとして観測されたことからも確認された（図５）。
【００４１】
（コロソリン酸の投与によるｄｄＹマウスの血糖値）
２型糖尿病モデル動物であるＫＫ−Ａｙマウスに代えて、正常マウスであるｄｄＹマウス（日本エスエルシー株式会社）を用いた他は、上記「コロソリン酸の投与によるＫＫ−Ａｙマウスの血糖値」に記載の方法と同様にして、血糖値を求めた。
【００４２】
得られた結果（血糖値の経時変化）を図６に示すが、投与後２時間、４時間、７時間のいずれにおいても有意差は見られず、コロソリン酸は糖尿病に特異的に働くことが示された。
【００４３】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明によれば、経口で投与することができ、投与後に低血糖を生じ難い、糖尿病又は血糖値上昇の治療又は予防に適用可能な材料（化合物）が提供される。かかる化合物は上記一般式（１）で表される化合物又はその塩であり、飲食物用添加剤、糖尿病又は血糖値上昇の治療又は予防のための医薬組成物、糖輸送担体タイプ４（ＧＬＵＴ４）を細胞膜上にトランスロケートさせるためのＧＬＵＴ４トランスロケート剤として用いることができ、飲食物用添加剤を添加することにより、糖尿病又は血糖値上昇の治療又は予防の効果を奏する飲料又は食料を得ることもできる。
【００４４】
また、上記一般式（１）で表される化合物又はその塩を食前に経口投与することにより、糖輸送担体タイプ４（ＧＬＵＴ４）を細胞膜上にトランスロケートさせることができるため、糖尿病又は血糖値上昇の治療又は予防の効果が発揮される。
【００４５】
上記一般式（１）で表される化合物又はその塩はバナバ葉からの抽出で得ることが可能であり、安価な処方を組むことができる。そして、連続使用した場合であっても副作用等の心配がなく安全性が高い。更には、微量で効果があり、大量に服用しても副作用が認められない。
【図面の簡単な説明】
【図１】コロソリン酸又は比較対照物（コントロール）の投与によるＫＫ−Ａｙマウスの血糖値の経時変化を示す図である。
【図２】コロソリン酸又は比較対照物（コントロール）の投与によるＫＫ−Ａｙマウスの血清インスリン値を示す図である。
【図３】コロソリン酸又は比較対照物（コントロール）の投与によるＫＫ−ＡｙマウスのＰＭ画分におけるＧＬＵＴ４の相対量（％）を示す図である。
【図４】コロソリン酸又は比較対照物（コントロール）の投与によるＫＫ−ＡｙマウスのＬＤＭ画分におけるＧＬＵＴ４の相対量（％）を示す図である。
【図５】ウエスタンブロットの結果を示す図である。
【図６】コロソリン酸又は比較対照物（コントロール）の投与によるｄｄＹマウスの血糖値の経時変化を示す図である。
Claims (27)
- 下記一般式（１）で表される化合物又はその塩を含有する飲食物用添加剤。
- 前記一般式（１）において前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の組み合わせが、
Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水酸基、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７が水素原子、Ｒ８がメチル基、
Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水酸基、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７がメチル基、Ｒ８が水素原子、
Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水素原子、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７が水素原子、Ｒ８がメチル基、又は、
Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水素原子、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７がメチル基、Ｒ８が水素原子、
である請求項１記載の飲食物用添加剤。 - 前記一般式（１）において前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の組み合わせが、
Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水酸基、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７が水素原子、Ｒ８がメチル基、
である請求項１記載の飲食物用添加剤。 - 下記一般式（１）において、Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水酸基、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７がメチル基、Ｒ８が水素原子であるマスリン酸、
下記一般式（１）において、Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水素原子、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７が水素原子、Ｒ８がメチル基であるウルソール酸、及び、
下記一般式（１）において、Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水素原子、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７がメチル基、Ｒ８が水素原子であるオレアソール酸、
からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物又はその塩と、
下記一般式（１）において、Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水酸基、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７が水素原子、Ｒ８がメチル基であるコロソリン酸又はその塩と、
を含有する飲食物用添加剤。
- ０．１〜１０重量部の前記マスリン酸、０．１〜１０重量部の前記ウルソール酸及び０．１〜１０重量部の前記オレアソール酸からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物又はその塩と、１００重量部の前記コロソリン酸又はその塩と、を含有する請求項４記載の飲食物用添加剤。
- 前記一般式（１）で表される化合物又はその塩は、バナバ葉に由来する請求項１〜５のいずれか一項に記載の飲食物用添加剤。
- 下記一般式（１）で表される化合物又はその塩を有効成分とする、糖尿病又は血糖値上昇の治療又は予防のための医薬組成物。
- 前記一般式（１）において前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の組み合わせが、
Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水酸基、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７が水素原子、Ｒ８がメチル基、
Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水酸基、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７がメチル基、Ｒ８が水素原子、
Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水素原子、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７が水素原子、Ｒ８がメチル基、又は、
Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水素原子、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７がメチル基、Ｒ８が水素原子、
である請求項７記載の医薬組成物。 - 前記一般式（１）において前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の組み合わせが、
Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水酸基、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７が水素原子、Ｒ８がメチル基、
である請求項７記載の医薬組成物。 - 下記一般式（１）において、Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水酸基、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７がメチル基、Ｒ８が水素原子であるマスリン酸、
下記一般式（１）において、Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水素原子、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７が水素原子、Ｒ８がメチル基であるウルソール酸、及び、
下記一般式（１）において、Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水素原子、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７がメチル基、Ｒ８が水素原子であるオレアソール酸、
からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物又はその塩と、
下記一般式（１）において、Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水酸基、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７が水素原子、Ｒ８がメチル基であるコロソリン酸又はその塩と、
を含有する、糖尿病又は血糖値上昇の治療又は予防のための医薬組成物。
- ０．１〜１０重量部の前記マスリン酸、０．１〜１０重量部の前記ウルソール酸及び０．１〜１０重量部の前記オレアソール酸からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物又はその塩と、１００重量部の前記コロソリン酸又はその塩と、を含有する請求項１０記載の医薬組成物。
- 経口投与型である請求項７〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記一般式（１）で表される化合物又はその塩は、バナバ葉に由来する請求項７〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 下記一般式（１）で表される化合物又はその塩を有効成分とする、糖輸送担体タイプ４（ＧＬＵＴ４）を細胞膜上にトランスロケートさせるためのＧＬＵＴ４トランスロケート剤。
- 前記一般式（１）において前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の組み合わせが、
Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水酸基、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７が水素原子、Ｒ８がメチル基、
Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水酸基、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７がメチル基、Ｒ８が水素原子、
Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水素原子、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７が水素原子、Ｒ８がメチル基、又は、
Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水素原子、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７がメチル基、Ｒ８が水素原子、
である請求項１４記載のＧＬＵＴ４トランスロケート剤。 - 前記一般式（１）において前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の組み合わせが、
Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水酸基、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７が水素原子、Ｒ８がメチル基、
である請求項１４記載のＧＬＵＴ４トランスロケート剤。 - 下記一般式（１）において、Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水酸基、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７がメチル基、Ｒ８が水素原子であるマスリン酸、
下記一般式（１）において、Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水素原子、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７が水素原子、Ｒ８がメチル基であるウルソール酸、及び、
下記一般式（１）において、Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水素原子、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７がメチル基、Ｒ８が水素原子であるオレアソール酸、
からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物又はその塩と、
下記一般式（１）において、Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水酸基、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７が水素原子、Ｒ８がメチル基であるコロソリン酸又はその塩と、
を含有する、糖輸送担体タイプ４（ＧＬＵＴ４）を細胞膜上にトランスロケートさせるＧＬＵＴ４トランスロケート剤。
- ０．１〜１０重量部の前記マスリン酸、０．１〜１０重量部の前記ウルソール酸及び０．１〜１０重量部の前記オレアソール酸からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物又はその塩と、１００重量部の前記コロソリン酸又はその塩と、を含有する請求項１５記載のＧＬＵＴ４トランスロケート剤。
- 前記一般式（１）で表される化合物又はその塩は、バナバ葉に由来する請求項１４〜１８のいずれか一項に記載のＧＬＵＴ４トランスロケート剤。
- 下記一般式（１）で表される化合物又はその塩を含有する組成物を食前に経口投与する、糖輸送担体タイプ４（ＧＬＵＴ４）を細胞膜上にトランスロケートさせる方法。
- 前記一般式（１）において前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の組み合わせが、
Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水酸基、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７が水素原子、Ｒ８がメチル基、
Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水酸基、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７がメチル基、Ｒ８が水素原子、
Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水素原子、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７が水素原子、Ｒ８がメチル基、又は、
Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水素原子、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７がメチル基、Ｒ８が水素原子、
である請求項２０記載の方法。 - 前記一般式（１）において前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の組み合わせが、
Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水酸基、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７が水素原子、Ｒ８がメチル基、
である請求項２０記載の方法。 - 下記一般式（１）において、Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水酸基、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７がメチル基、Ｒ８が水素原子であるマスリン酸、
下記一般式（１）において、Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水素原子、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７が水素原子、Ｒ８がメチル基であるウルソール酸、及び、
下記一般式（１）において、Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水素原子、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７がメチル基、Ｒ８が水素原子であるオレアソール酸、
からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物又はその塩と、
下記一般式（１）において、Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水酸基、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５がカルボキシル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７が水素原子、Ｒ８がメチル基であるコロソリン酸又はその塩と、
を含有する組成物を、食前に経口投与する、糖輸送担体タイプ４（ＧＬＵＴ４）を細胞膜上にトランスロケートさせる方法。
- ０．１〜１０重量部の前記マスリン酸、０．１〜１０重量部の前記ウルソール酸及び０．１〜１０重量部の前記オレアソール酸からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物又はその塩と、１００重量部の前記コロソリン酸又はその塩と、を含有する組成物を、食前に経口投与する、請求項２３記載の方法。
- 前記一般式（１）で表される化合物又はその塩は、バナバ葉に由来する請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項１〜６のいずれか一項に記載の飲食物用添加剤を含有する飲料。
- 請求項１〜６のいずれか一項に記載の飲食物用添加剤を含有する食料。
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2003
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