JPWO2005063228A1 - 耐糖能改善剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、コロソリン酸、コロソリン酸類縁体及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種のトリテルペンを有効成分とする耐糖能改善剤を提供する。

Description

本発明は、耐糖能改善剤に関する。

糖尿病患者の数は年々増加の一途をたどっており、重大な社会問題となってきている。糖尿病の大半を占めるインスリン非依存型糖尿病は、膵臓β細胞からのインスリンの分泌低下と、インスリン標的臓器である骨格筋、肝臓、脂肪組織等でのインスリン感受性の低下（インスリン抵抗性）とが合わさってインスリン作用の低下が起こり、高血糖にいたるものである。

世界保健機関（ＷＨＯ）の糖尿病専門家会議は、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であるか、又はブドウ糖負荷試験における２時間後の血糖値が２００ｍｇ／ｄｌ以上の状態を糖尿病とし、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験を行った場合の２時間後血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満である状態を耐糖能障害とする診断基準を示し、耐糖能障害者に対して糖尿病や動脈硬化性血管障害への進行を警戒するよう提案している。

糖尿病の内服治療薬としては、現在のところスルホニル尿素剤（ＳＵ剤）が最も多く使用されているが、その他にも、例えば、コロソリン酸などの一部のトリテルペンが血糖値上昇抑制効果を有することが知られている（例えば、非特許文献１）。
「薬理と治療」、１９９９年、２７巻、６号、ｐ．１０７５〜ｐ．１０７７

しかしながら、従来の糖尿病治療薬の多くは、食事を摂取した際の一時的な血糖値上昇を抑制するものの、糖尿病患者や耐糖能障害者における、上昇した血糖値を正常に戻す能力（以下、「耐糖能」という）の低下そのものを改善する作用は無いとされている。

例えばＳＵ剤は、膵臓β細胞からのインスリンの分泌を促進することによって、食事の摂取等に起因する血糖値上昇を抑制するが、その効果は服用後一時的に発現するだけであり、服用を中断すればその効果は持続しない。つまり、ＳＵ剤は、患者の耐糖能自体を改善して、治療薬の服用によらずに正常な耐糖能を維持できるような状態まで患者を回復させるものではない。

従って、耐糖能の低下したインスリン非依存型の糖尿病患者は、食事や運動療法だけでは適正な血糖値の維持が困難な場合、ＳＵ剤などの治療薬を食前などに毎日服用し続けなければならない場合が多く、患者に大きな負担が強いられていた。

そこで、本発明は、耐糖能を改善し、少ない摂取回数で正常な耐糖能を維持できる、耐糖能改善剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、コロソリン酸及びその類縁体のようなトリテルペンによる血糖値上昇抑制作用のメカニズムを研究する過程において、これらトリテルペンは摂取直後に血糖値上昇を抑制する作用があるばかりでなく、摂取後数日間以上の長期間にわたってその効果が持続することを見出した。そして、これらトリテルペンは耐糖能が低下した個体の耐糖能を正常な状態に回復させる働きを有すると考え、この知見をもとに本発明を完成させた。

すなわち、本発明の耐糖能改善剤は、コロソリン酸、コロソリン酸類縁体及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種のトリテルペンを有効成分とする。なお、コロソリン酸類縁体としては、耐糖能改善効果の大きさの点から、トルメンティック酸又はマスリン酸が好適である。

コロソリン酸及びその類縁体等のトリテルペンは、食事の摂取等に起因する急激な血糖値上昇を抑制する効果を示すことが知られており、その効果は骨格筋等におけるグルコース取込みの促進や、膵臓β細胞におけるインスリンの初期分泌の促進によって発現すると考えられている。しかし、これらトリテルペンが、摂取個体における耐糖能自体を正常な状態に回復する、耐糖能改善剤として用いられ得ることは、これまで全く知られていなかった。

本発明の耐糖能改善剤は、上記トリテルペンを有効成分とするものであり、食事の時期に依存せずに摂取することができる。従来の糖尿病治療薬の多くは、食事の摂取に起因する急激な血糖値上昇を防ぐため、食前毎に摂取しなければならない場合が多かったが、本発明の耐糖能改善剤は、上記トリテルペンを有効成分とすることで、食前や食後のような食事の時期に依存したタイミングで摂取することが必要でなくなり、また、摂取の回数を少なくできるため、患者の負担が軽減できる。

本発明の耐糖能改善方法は、摂取個体に上記耐糖能改善剤を摂取させて摂取個体の耐糖能を改善する、耐糖能改善方法である。

本発明の耐糖能改善剤によれば、少ない摂取回数で血糖値抑制の効果を維持できる。また、本発明の耐糖能改善剤によれば、低血糖などの副作用を招きにくく、医薬品や飲食物、或いはそれらへの添加物として長期的に継続して摂取した場合の安全性も高い。

図１は、測定したΣＢＧの経時変化を示す図である。

以下に、本発明を実施するための形態について、詳細に説明する。

本発明の耐糖能改善剤は、下記化学式（１）で示されるコロソリン酸、コロソリン酸類縁体及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種のトリテルペンを有効成分とするものであり、これらトリテルペンのみで構成されていてもよいし、さらに他の成分を含有してもよい。

有効成分として用いるコロソリン酸類縁体は、２８位にカルボキシル基又はカルボン酸エステル基を有するトリテルペンや、これに加えて２α位及び３β位に水酸基を有するトリテルペン等が好ましい。具体的には、下記化学式（２）で示されるトルメンティック酸や、下記化学式（３）で示されるマスリン酸を好適に採用することができる。

これらトリテルペンの薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等が挙げられ、具体的には、トリテルペンと、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニア、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、テトラメチルアンモニウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン又はトリエタノールアミン等とで形成される塩が有効成分として好適である。

これらの中でも、コロソリン酸は耐糖能改善効果が顕著であり、耐糖能改善剤の有効成分はコロソリン酸を含有していることが好ましい。

コロソリン酸及びその塩は、多くの植物中に含まれ、植物から抽出して得たものを用いることができるが、特に、コロソリン酸含有量の多い、バナバ（Ｌａｇｅｒｓｔｒｏｅｍｉａ ｓｐｅｃｉｏｓａ、Ｌｉｎｎ．又はＰｅｒｓ．）の葉より抽出して得たものであることが好ましい。バナバは、フトモモ目ミソハギ科に属し、オオバナサルスベリともいわれる熱帯アジアに分布するサルスベリの一種である。

トルメンティック酸及びその塩は、アカエネ・ピンナティフィーダ（Ａｃａｅｎｅ ｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａ）、キンミズヒキ（Ａｇｒｉｍｏｎｉａ ｐｉｌｏｓａ）、イザヨイバラ（Ｒｏｓａ ｒｏｘｂｕｒｇｉｉ）、エリオペ・ブランケティー（Ｅｒｉｏｐｅ ｂｌａｎｃｈｅｔｉｉ）、シソ（Ｐｅｒｉｌｌａ ｆｒｕｔｅｓｃｅｎｓ）、デブレゲアシア・サリチフォリア（Ｄｅｂｒｅｇｅａｓｉａ ｓａｌｉｃｉｆｏｌｉａ）、ホウロクイチゴ（Ｒｕｂｕｓ ｓｉｅｂｏｌｄｉｉ）又はズダヤクシュ（Ｔｉａｒｅｌｌａ ｐｏｌｙｐｈｙｌｌａ）等の植物から抽出して得たものを用いることができる。

マスリン酸及びその塩は、ビワ（Ｅｒｉｏｂｏｔｒｙａ ｊａｐｏｎｉｃａ）、オリーブ（Ｏｌｅａ ｅｕｒｏｐａｅａ）又はオオサンザシ（Ｃｒａｔａｅｇｕｓ ｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａ）等の植物から抽出して得たものを用いることができる。

トリテルペンを得るためには、生育している植物から葉や茎等の部位を切り取り、切り取った部位を生の状態又は乾燥させてから抽出してもよいし、切り取った植物を用いてカルス培養などの植物組織培養を行い、培養したカルス等においてトリテルペンを産生させてから抽出して得てもよい。植物組織培養による方法の場合、バナバから誘導したカルスを培養する方法を採用することが、コロソリン酸、トルメンティック酸及びマスリン酸を効率よく得られる点で好ましい。

トリテルペンを植物から抽出する溶媒としては、水又はメタノール、エタノール等のアルコール等の親水性溶媒を用いることが好ましく、加温した水／アルコール混合溶媒を用いることがより好ましい。具体的には、乾燥した植物の粉砕化物（原料）にエタノール又はエタノール水溶液（エタノール含量５０〜８０重量％）を、原料に対して５〜２０重量倍、好ましくは８〜１０重量倍加えて、常温〜９０℃、好ましくは約５０〜８５℃の温度で３０分〜２時間加熱還流し、この抽出を２〜３回繰り返す方法を好適に採用できる。

抽出されたエキスからのトリテルペンの精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーや、再結晶等の方法によって行うことができる。

エキスの量が多い場合には、エキスを水に懸濁し、エーテルやヘキサン等に分配して低極性成分を除いてから、水層をダイアイオンHP-20カラムクロマトグラフィー等を用いて水、メタノール及びアセトンにて順次溶出し、メタノール溶出画分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー等で分離、精製を行うことが好ましい。

また、分離、精製して得られるトリテルペンの純度を高めるために、トリテルペンの水酸基をアセチル化したり、カルボキシル基をメチルエステル化したりした状態でシリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶等による精製を行った後、加水分解して所望のトリテルペンを得る方法も好適に採用できる。

本発明の耐糖能改善剤は、上記トリテルペンからなる有効成分の他に、製剤化するための賦形剤等を含有してもよい。賦形剤としては、例えば、乳糖、デンプン等を好適に用いることができる。これら賦形剤等を用いることで、耐糖能改善剤を、固体及び液体の種々の製剤として使用することができる。

耐糖能改善剤の具体的な処方の一例としては、コロソリン酸１０ｍｇとコーンスターチ１００ｍｇとを混和して顆粒化し、これをゼラチンカプセルに封入してカプセル剤としたものが挙げられる。

本発明の耐糖能改善剤はまた、飲食用添加剤として、水、清涼飲料水、果汁飲料、乳飲料、アルコール飲料等の飲料や、パン類、麺類、米類、豆腐、乳製品、醤油、味噌、菓子類等の食品に添加して用いることもできる。

本発明の耐糖能改善剤は、食前、食後等のように食事の時期に依存して摂取しなくても、食事に起因する血糖値上昇を抑制することができる。摂取する時期や回数は、摂取個体の病状等に応じて適宜決めることができるが、通常は、１日当たり１回の摂取により摂取個体における正常な耐糖能が維持され、食事に起因する血糖値上昇が抑制され得る。

また、摂取個体における正常な耐糖能が維持される期間が１日を超えて得られる場合には、摂取させる回数をさらに減らしてもよい。摂取回数は、例えば、２日〜２０日当たり１回、好ましくは１０日〜２０日当たり１回とすることができる。

耐糖能改善剤を１回に摂取させる量は、耐糖能を改善するのに有効な量であればよく、摂取個体における正常な耐糖能を維持できる期間が１日以上得られるような量を摂取させることが好ましい。具体的には、有効成分であるトリテルペンの量が摂取個体の体重６０ｋｇ当たり０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜２０ｍｇになるように摂取させるのがよい。

本発明の耐糖能改善剤を摂取させる摂取個体は、ヒト又は非ヒト動物であり、糖尿病を発症した患者又は患畜であっても、糖尿病を発症していない患者又は患畜であってもよい。糖尿病を発症している患者又は患畜を摂取個体とする場合、その糖尿病がインスリン非依存型であることが好適である。

また、本発明の耐糖能改善剤は低血糖の危険性が低いために、耐糖能は低下しているが糖尿病の発症には至っていない患者又は患畜に摂取させることも好適である。例えば、ヒトの場合、ＷＨＯの示す診断基準で耐糖能障害とされる者を摂取個体とすることができる。

本発明の耐糖能改善方法は、上記耐糖能改善剤を、耐糖能が低下した摂取個体に摂取させてその耐糖能を改善する耐糖能改善方法であり、摂取個体はヒト又は非ヒト動物である。この耐糖能改善方法には、耐糖能改善剤についての説明において上述した、有効成分、摂取個体及び摂取回数等を好適に採用できる。

以下に、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

（コロソリン酸投与によるイヌの耐糖能改善効果）
被検動物としてイヌ（ビーグル犬）を用い、バナバの葉より抽出、精製して得たコロソリン酸を、被検動物に体重１ｋｇ当たり２０ｍｇ経口投与した場合の、耐糖能の改善効果を評価した。

耐糖能は、以下の（１）〜（３）に記す手順に従ってブドウ糖負荷試験を行うことで評価した。ブドウ糖負荷試験は、コロソリン酸投与の６０日前、コロソリン酸投与直後、コロソリン酸投与の７日後、１４日後、２１日後及び２８日後に行った。なお、コロソリン酸投与直後以外のブドウ糖負荷試験は、コロソリン酸に替えてプラセボとして同量のＤ−ソルビトールを経口投与してその直後に行った。
（１）イヌにブドウ糖７５ｇを経口投与する。
（２）ブドウ糖投与後０分、３０分、６０分、９０分、１２０分、１８０分及び２４０分の時点で、イヌの静脈より採血し、採血した血の血糖値をグルテストセンサー（商品名、（株）三和化学研究所製）を用いて測定する。
（３）上記（２）で測定した７個の血糖値の総和をΣＢＧ［ｍｇ／ｄｌ］とする。このΣＢＧが低いことは、耐糖能が改善されて、食事の摂取に起因する血糖値上昇が抑制されている状態をモデル的に示しているといえる。

図１は、測定したΣＢＧの経時変化を示す図である。図１に示されるように、ΣＢＧは、コロソリン酸投与後２８日間にわたってコロソリン酸投与前よりも低い値となっており、この期間においては、新たにコロソリン酸を摂取することなく、耐糖能が改善された状態が持続した。

Claims (4)

1. コロソリン酸、コロソリン酸類縁体及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種のトリテルペンを有効成分とする耐糖能改善剤。
2. 前記コロソリン酸類縁体がトルメンティック酸又はマスリン酸である、請求項１に記載の耐糖能改善剤。
3. 食事の時期に依存せずに摂取可能な、請求項１又は２に記載の耐糖能改善剤。
4. 請求項１〜３のいずれか一項に記載の耐糖能改善剤を摂取個体に摂取させる、耐糖能改善方法。

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