CN104447605A - 一种4-甲基-5-乙氧基噁唑的工业制备方法 - Google Patents

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巨修练
何谧
郭韶智
程章华
吴晓毛
周传忠
柯昌祥
段元新
徐宏茂
汪涛
孙俐君
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    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

本发明提供了一种4-甲基-5-乙氧基噁唑的工业制备方法，包括如下步骤：向环合反应釜中按一定比例依次投入N-乙氧草酰丙氨酸乙酯、固体光气、氯仿、催化剂；其中所述的催化剂为吡啶或酰氯；环合反应的滴加温度为0~20℃，时间为5～10小时，环合反应的反应温度为30～60℃，保温时间为2～4小时；步骤2：环合反应完毕，水洗；抽入皂化锅后，进行回收氯仿；再滴加20%的碱液，调节pH为14；保温后脱去所产生的乙醇；步骤3：脱羧、中和，蒸馏、精馏得中间体4-甲基-5-乙氧基噁唑。本发明反应条件温和，对设备无特殊要求；环合反应的反应；反应周期短，耗能低；本发明的含量、收率高，产品纯度高。

Description

一种4-甲基-5-乙氧基噁唑的工业制备方法
技术领域
本发明涉及一种维生素B6的关键中间体4-甲基-5-乙氧基-噁唑的制备方法。
背景技术
4-甲基-5-乙氧基噁唑是合成维生素B6的主要中间体之一。目前噁唑法生产工艺主要采用的是N-乙氧草酰丙氨酸乙酯/三氯氧磷/三乙胺/甲苯体系，主要的工艺步骤为：环合—抽提—皂化—酸析—脱羧—中和—蒸馏。
中国申请公布号CN 102321043A，发明名称为一种维生素B6的4-甲基-5-乙氧基-噁唑的制备方法，也是采用N-乙氧草酰丙氨酸乙酯/三氯氧磷/三乙胺/二甲基甲酰胺作环合脱水剂。
中国申请公布号CN 103435568 A，也是以N-乙氧草酰-α-氨基丙酸乙酯为原料，在三氯氧磷、三乙胺的环合体系中进行环合反应，而添加催化剂为4-二甲氨基吡啶。
上述工艺和专利主要存在的问题有：
1.产生的废水量大、色度深、盐分高、抑制生化系统微生物生长，极难处理，维生素B6环合法生产的噁唑工艺产生的废水俨然已成为难题。
2.生产成本偏高，各种主要原料不仅毒性较强，用量大。
3.反应温度较高，反应周期较长，能耗高。
因此，需要发明一种新的工业化生产方法，克服以上缺点。
发明内容
本发明的提供一种具有收率高、废液排放量少，污染物容易治理，生产成本低的4-甲基-5-乙氧基噁唑的工业制备方法。
本发明提供的技术方案是：一种4-甲基-5-乙氧基噁唑的工业制备方法，包括如下步骤：
步骤1：向环合反应釜中按一定比例依次投入N-乙氧草酰丙氨酸乙酯、固体光气、氯仿、催化剂；将三乙胺装入滴加漏斗中，边调节温度，边搅拌滴加，滴加完毕后保温反应；
其中所述的催化剂为吡啶或酰氯；
所述环合反应的主要原料摩尔比为：N-乙氧草酰丙氨酸乙酯︰固体光气︰三乙胺︰催化剂︰氯仿＝1：(0.4～1.0)：(2.26～6.0)：(0.01～0.05)：(5～10)；
环合反应的滴加温度为0～20℃，时间为5～10小时，
环合反应的反应温度为30～60℃，保温时间为2～4小时；
步骤2：环合反应完毕，水洗；
抽入皂化锅后，进行回收氯仿；再滴加20％的碱液，调节pH至14；
60℃保温2小时后脱去所产生的乙醇；
步骤3：向将上述反应液中加入浓盐酸在60℃条件下脱羧约2小时，然后将反应液用碱中和，水蒸气蒸馏、精馏制得中间体4-甲基-5-乙氧基噁唑。
上述原料摩尔比比例为1：0.4：5：0.03：8。
上述环合反应的滴加温度为5℃，时间为6小时。
上述环合反应的反应温度为40℃，保温时间为3小时。
本发明具有如下优点：
1.环合反应的滴加温度为0～20℃，反应条件温和，对设备无特殊要求。
2.环合反应的反应温度为30～45℃，保温时间为2～4小时，反应周期短，耗能低；
3.本发明的含量97.8％，收率80％；收率高，产品纯度高。
4.废液排放比原工艺降低50％以上，另外，减少了有毒物的参与反应，废液更易处理。
具体实施方式
为进一步理解本发明，下面结果具体实例对本发明作详细说明。
本发明的反应原理如下：
实例1：
在3000升反应釜中依次投入275kg(1.267kmol)的N-乙氧草酰丙氨酸乙酯，288kg(2.85kmol)三乙胺,催化剂乙酰氯2.9kg(37mol),将上述溶液搅拌混合，控制滴加温度在20℃以下，然后降温至5℃以下，滴加150kg(0.507kmol)固体光气和1206kg(10.136kmol)氯仿溶液，6小时滴加完毕，滴加完毕后，40℃保温3小时。加入500升水，水层用200升氯仿萃取2次，然后回收有机溶剂氯仿后加入液碱调节pH至14，60℃保温2小时，回收乙醇。加入盐酸水溶液调节pH至3进行酸析(酸析)，加热至60℃进行脱羧2小时，反应至无气泡产生即为终点。降至室温，加入液碱调节pH至7显示中性，后经蒸馏塔、精馏塔制得中间体4-甲基-5-乙氧基噁唑131kg，含量97.8％，收率80％。
实例2：
在3000升反应釜中依次投入275kg(1.267kmol)的N-乙氧草酰丙氨酸乙酯，288kg(2.85kmol)三乙胺，催化剂吡啶3.0kg(37mol),将上述溶液搅拌混合，控制滴加温度在20℃以下，然后降温至0℃以下，滴加150kg(0.507kmol)固体光气和1206kg(10.136kmol)氯仿溶液，5小时滴加完毕，滴加完毕后，30℃保温4小时。加入500升水，水层用200升氯仿萃取2次，然后回收有机溶剂氯仿后加入液碱调节pH至14，60℃保温2小时，回收乙醇。加入盐酸水溶液调节pH至3进行酸析(酸析)，加热至60℃进行脱羧2小时，反应至无气泡产生即为终点。加入液碱调节pH至7显示中性，后经蒸馏塔、精馏塔制得中间体4-甲基-5-乙氧基噁唑126kg，含量95.4％，收率74％。
实例3：
在3000升反应釜中依次投入285kg(1.313kmol)的N-乙氧草酰丙氨酸乙酯，531kg(5.252kmol)三乙胺，催化剂乙酰氯1.02kg(13mol),将上述溶液搅拌混合，控制滴加温度在20℃以下，然后降温至10℃以下，滴加234kg(0.788kmol)固体光气和784kg(6.565kmol)氯仿溶液，10小时滴加完毕，滴加完毕后，50℃保温2小时。加入500升水，水层用200升氯仿萃取2次，然后回收有机溶剂氯仿后加入液碱调节pH至14，60℃保温2小时，回收乙醇。加入盐酸水溶液调节pH至3进行酸析(酸析)，加热至60℃进行脱羧2小时，反应至无气泡产生即为终点。加入液碱调节pH至12，后经蒸馏塔、精馏塔制得中间体4-甲基-5-乙氧基噁唑127kg，含量96％，收率73％。
实例4：
在5000升反应釜中依次投入769kg(7.602kmol)的N-乙氧草酰丙氨酸乙酯，290kg(2.95kmol)三乙胺，催化剂乙酰氯4.9kg(63.35mol)，将上述溶液搅拌混合，控制滴加温度在20℃以下，然后降温至5℃以下，滴加376kg(1.267kmol)固体光气和1512kg(12.67kmol)氯仿溶液，9小时滴加完毕，滴加完毕后，60℃保温3小时。加入1000升水，水层用200升氯仿萃取2次，然后回收有机溶剂氯仿后加入液碱调节pH至14,60℃保温4小时，回收乙醇。加入盐酸水溶液调节pH至2.5进行酸析(酸析)，加热至60℃进行脱羧3小时，反应至无气泡产生即为终点。加入液碱调节pH至12，后经蒸馏塔、精馏塔制得中间体4-甲基-5-乙氧基噁唑126kg，含量96％，收率75％。
对比例：
在3000升反应釜中依次投入275kg(1.267kmol)的N-乙氧草酰丙氨酸乙酯，576kg(5.70kmol)三乙胺,将上述溶液搅拌混合，控制滴加温度在20℃以下，滴加211kg(1.3kmol)三氯氧磷和1000升甲苯溶液，滴加完毕后，90℃保温10小时。加入800升水,水层回收三乙胺，甲苯层用500升水洗，水层套用。然后回收有机溶剂甲苯后加入液碱调节pH至14,60℃保温2小时，回收乙醇。加入盐酸水溶液调节pH至2.5进行酸析(酸析)，加热至70℃进行脱羧2小时，反应至无气泡产生即为终点。体系降至室温，加入液碱调节pH至13，后经蒸馏塔、精馏塔制得中间体4-甲基-5-乙氧基噁唑128kg，含量96％，收率76％。
本发明与对比例比较，提供一种反应收率高、产品质量好、废液排放量少的工业化生产的4-甲基-5-乙氧基噁唑的方法，具有较大的发展前景。

Claims (4)

1.一种4-甲基-5-乙氧基噁唑的工业制备方法，其特特征在于，包括如下步骤：
步骤1：向环合反应釜中按一定比例依次投入N-乙氧草酰丙氨酸乙酯、固体光气、氯仿、催化剂；将三乙胺装入滴加漏斗中，边调节温度，边搅拌滴加，滴加完毕后保温反应；
其中所述的催化剂为吡啶、酰氯中的任意一种；
所述环合反应的主要原料摩尔比为：N-乙氧草酰丙氨酸乙酯︰固体光气︰三乙胺︰催化剂︰氯仿＝1：(0.4～1.0)：(2.26～6.0)：(0.01～0.05)：(5～10)；
环合反应的滴加温度为0～20℃，滴加时间为5～10小时，
环合反应的反应温度为30～60℃，保温时间为2～4小时；
步骤2：环合反应完毕，水洗；抽入皂化锅后，进行回收氯仿；
再滴加20％的碱液，调节pH至14；60℃保温2小时后脱去所产生的乙醇；
步骤3：向将上述反应液中加入浓盐酸，调节pH至3，在60℃条件下脱羧约2小时，然后将反应液用碱中和，水蒸气蒸馏、精馏制得中间体4-甲基-5-乙氧基噁唑。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述原料摩尔比比例为1︰0.4︰2.26︰0.03︰8。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述环合反应的滴加温度为5℃，滴加时间为6小时。
4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述环合反应的反应温度为40℃，保温时间为3小时。
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