DE2062017A1 - Indolessigsaureanaloge und derivate - Google Patents

Description

Dr. Ing. Walter AbitZ ,, .

^ ^. _A r- .. « lö. Dezember 197η

Dr. Dieter F. Morf 12942

Dr. Hans-A. Brauns 8 München 86_tPilta

Merck, Sharp & Dohme (I.A.) Corp. New York, N.Γ.,V.St.A.

Indolessigsäureanaloge und «"derivate

Die Erfindung betrifft neue Derivate des Indols, welche Verwendbarkeit als Muskelstimulantien besitzen. Im speziellen weisen die neuen Verbindungen die folgende Strukturformel auf:

CH₂H

worin R

(1) die Gruppierung -CONHSOgX» worin X

(a) einen niederen Alkylrest mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylreste,der entweder geradkettig' oder verzweigtkettig und entweder unsubstituiert und mit Halogen, beispielsweise Chlor, Brom oder Fluor, oder einem Phenylrest substituiert sein kann,

(b) einen Fhenylrest, der entweder unsubstituiert oder.mit den folgenden Resten substi-

_: tuiert sein kann:

109833/2003

(I) niederen Alkylresten mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen,

(II) Di(niedrig-alkyl)aminoresten, worin die niedere Alkylgruppe 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatome aufweist,

(III)Halogenresten, beispielsweise Chlor, Brom oder Fluor,

(IV) Nitrogruppen,

(V) niederen Alkoxyresten mit 1 bis-etwa Kohlenstoffatomen, und

(VI)-Trifluormethylresten,

(c) die Gruppierung ,-** N - darstellt, worin

δ. 5
R und R^ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, niedere Alkylreste mit bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl-niedrigalkylreste oder Phenylreste darstellen und, wenn sie niedere Alkylreste bedeuten, mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung eines heterocyclischen 5- bis 6-gliedrigen Rings *verbunden sein können,

(2) Die Gruppierung -SO₂NH-R , worin R

(a) ein Wasserstoffatom,

(b) einen niederen Alkylrest mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen,

9

(c) die Gruppierung -C-R' darstellt, worin R^r

- 2 109833/2003

12942 .

(I) einen niederen Alkylrest mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen, die entweder unsubstituiert oder mit Halogenatomen z.B. Chlor oder Fluor substituiert sein können,

(II) einen Phenyl-niedrig-alkylrest, worin der niedere Alkylrest 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatome aufweist,

(III) einen Phenylrest,

•*⁸

(IV) die Gruppierung N. _Q darstellt,

^SR⁹

8 Q
worin R und Ir Wasserstoffatome,

niedere Alkylreste mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen oäfer Phenyl-niedrigalkylreste bedeuten,

* io

(3) die Gruppierung -S. _Λη , worin R- einen

*J a.

niederen Alkylrest mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen darstellt,

W ^11 -11

(4) die Gruppierung -C-NH-C-R , worin R

(a) einen niederen Alkylrest mit 1 bis etwa

Kohlenstoffatomen, der entweder geradkettig oder verzweigtkettig ist und entweder unsubstituiert oder mit Substituenten, wie beispielsweise

(I) niederen Aikoxyresten mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen,

- 3 -109833/2003

12942

(II) Phenylresten, die entweder unsub-

stituiert oder mit Halogen, niederen Alkylresten oder niederen Alkoxyresten substituiert sind,

substituiert ist,

Cb) einen Phenylrest, der entweder unsubsti-

tuiert oder, mit Substituenten, wie beispiels-r weise

(I) niederen Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

(II) niederen Alkoxyresten mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen,

(III) Halogenresten, wie Chlor oder Brom, substituiert ist,

bedeutet,

(1) ein Wasserstoffatom,

(2) einen niederen Alkylrest mit 1 bis etwa 3 Koh-" lenstoffatomen,

(3) einen niederen Alkenylrest mit 3 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Allyl-$ Butenylreste und dergleichen,

R einen niederen Alkylrest mit 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen, der entweder geradkettig oder verzweigtkettig und entweder unsubstituiert oder mit folgenden Resten substituiert sein kann:

1 0 ίί ü 3 3 / , 0 ·' 3

(a) niederen Alkoxyresten mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen,

(b) niederen Alkylthioresten mit 1 bis etwa 3 Kohle nst offat omen,

(c) Halogenresten, beispielsweise Chlor, Brom, Fluor, Dichlor-, Trichlor- oder Trifluorresten,

H ,der entweder in der 5- oder 6-Stellung des Indolkerns gebunden ist,

(1) ein Wasserstoffatom,

(2) einen niederen Alkylrest mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen,

(3) einen Halogen-niedrig-alkylrest, beispielsweise einen Trifluor-niedrig-alkylrest, worin die niedere Alkylgruppe 1 bis etwa 3 Kohlenstoff atome aufweist, .

(4) einen Halogenrest, beispielsweise Chlor, Brom oder Fluor,

(5) einen niederen Alkoxy-niedrig-alkylrest, worin der niedere Alkoxyrest und der niedere Alkylrest jeweils 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatom© aufweist,

bedeuten.

Es vmrde festgestellt, daß die wirksamen Mittel der Erfindung bal Standardlaborafcoriumstieren myotonische

- 5 -109833/2003

2082017

12942

Symptome hervorrufen, die in einer zeitweiligen starren Ausstreckung der Beine besteht, wenn die Tiere gestört sind. Das offene Aussehen ist leicht unterscheidbar von Krämpfen, die durch zentrale Stimulation hervorgerufen werden, nie Stimulation des gestreiften Muskels eignet sich zur Behandlung von Krankheitszuständen, die durch progressive Ermüdung der Muskeln, wie beispielsweise Myasthenia gravis gekennzeichnet sind.

Die Behandlung mit den wirksamen Mitteln der Erfindung kann oral in Form von Pulvern, Granulaten, Oblaten, Tabletten, Kapseln oder Pillen oder durch Injektion intravenös oder intraperitoneal in Suspension oder in Lösung erfolgen. Die Dosis liegt bei 1 bis etwa 50 mg/kg/Tag entweder als einzelne oder mehrfache Verabreichung, je nach der Ernsthaftigkeit der Krankheit und dem Ermessen des Arztes.

Das Indolgerüst der wirksamen Verbindungen der Erfindungen wird durch bekannte chemische Standardsyntheseverfahren hergestellt, die durch die folgenden Reaktionsfolgen wiedergegeben sind:

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129*2

Methode A

CH₃

R²GOCl

N-C-R²

NaNH₂ ·

III

worin R und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung be-

p
sitzen und R ein von einem Chlor-, Brom-i Dichlor- oder !Mchlor-niedrig-alkylrest abweiehender Rest ist.

ρ
Wenn R einer der nach der obigen Methode A zulässigen polyiialogenierten Alkylreste Ist, ist ein anderer Weg zur Herstellung der Verbindung III erforderlich, insofern, als die Halogengruppe die durch Natrlumamid hervorgerufenen stark basischen Bedingungen nicht aushält.

109833/200

12942

Der Alternativweg zur Verbindung III wird durch, den folgenden Reaktionsablauf wiedergegeben:

Methode B

tt

+ N₂CH-C-R²

IV

III

Das Diazomethylketon (V) und eine etwa äquimolare Menge an Säurekatalysator, beispielsweise Bortrifluoridatherat oder das Hydrobromidsalz des Anilins (IV) werden vermischt, und es wird ein Überschuß des Anilins (IV) zugegeben. Das Gemisch wird dann 10 Minuten bis etwa 5 Stunden auf 175 bis 200⁰C erhitzt. Das gekühlte Gemisch wird neutralisiert .,und das überschüssige Anilinreaktionsmittel wird durch Dampfdestillation oder durch Extraktion aus Ätherlösung mit verdünnter Säure abgetrennt. Das Produkt wird dann durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel isoliert.

Die Diazomethylketone werden nach Standardverfahren unter Umsetzung der Säurechloride mit Diazomethan hergestellt.

Die Substituenten in der 5-Stellung der Indolstruktur werden durch eine Vielzahl von Reaktionen in Abhängigkeit von der Art des Substituenten eingeführt.

Die Indolessigsäuren und Zwischenprodukte werden nach bekannten Methoden gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:

109δ#3?2003

12942

Methode C

HCHO

HR(CH₃);

III

R*

VI

CH₃I KCN

CH₂COOH

KOH R³

VIII

CH₂CN

Bie Indol-5-össigsäiirederivafce» worin R ein Monohalogen-niedrig-alkylrest ist, werden aus Verbindung YII, worin R ein Benzyloxy-niedrig-allqsrlrest ist, gemäß der · folgenden Reaktion hergestellt:

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Methode D

CH₂CN

Hp/Pd

(CHz)_nOCH₂Ph

Vll(a)

(R»Benzyloxy-niedrigalk^lrest)

CHaCOOCH₃

^ CH₃OH

CH₂)_NX

HCl

\f

VII

CH₂CN

PX

CH;>CN

(X=Chlor oder Brom) VII (c)

(R »Halogen-niedrigalkylrest)

VIII (a)

- 10 -

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A4

Die Hydrogenolyse der Benzylgruppe der Verbindung VII (a) tritt leicht in alkoholischen Lösungen in Gegenwart eines Palladiumkatalysators ein, wobei die entsprechende 2-Hydroxy-niedrig-alkylverbindung VII (b) erhalten wird· Halogenierung von VII (b) mit PCI, oder PBr, unter Erhitzen auf etwa 100 bis 150⁰C in einem inerten organischen Lösungsmittel ergibt die Halogen-niedrig-alkylverbindung VII (c). Die Alkoholyse des Nitrile VII (c) zum Ester und Hydrolyse mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure liefert die 2-Halogen-niedrig-alkyl«-inäol-3-essigsäuren VIII (a).

Die Verbindungen der Erfindung, worin R die Gruppierung -CONHSO₂X bedeutet, werden durch Behandlung des Säurechlorids einer entsprechend substituierten Indolessigsäure mit einem Alkalisalz eines Sulfonamide der Formel XSO₂NH₂ nach dem folgenden Eeaktionsschema hergestellt:

Methode E

PCI.

.CH₂COCl

VIII

IX

CH₂CONHSO₂X R²

- 11 -

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Al

Die Säurechloride der Indolessigsäuren werden durch Behandlung der Indolessigsäure in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. 1,2-Dimethoxyäthan (glyme), Bis-(2-methoxyäthyl)äther (diglyme) oder ähnlichen Arten von Lösungsmittel mit Phosphorpentachlorid, vorzugsweise bei einer tiefen Temperatur, d.h. bei etwa -5 bis etwa + 1O°C und vorzugsweise unter einer inerten Atmosphäre hergestellt. Das Säurechlorid wird normalerweise nicht als solches isoliert, sondern direkt mit einem Alkalisalz, beispielsweise dem Kalium- oder Natriumsalz des entsprechenden Sulfonamide, vorzugsweise in der Kälte, behandelt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wird das Produkt durch Behandlung mit Wasser und Einstellung des pH-Wertes mit einer Mineralsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder dergleichen, zwischen etwa 7 und 3 isoliert. Die Alkalisalze der Sulfonamide werden durch Behandlung des Sulfonamide in einem Alkohol mit einem tertiären Alkalialkoxyd, beispielsweise Kalium-tert.-butoxyd hergestellt.

In solchen Fällen, wo X die Gruppierung -N

4 5 darstellt und einer oder beide Reste R und R^ Benzylreste sind, kann der Benzylrest leicht durch Hydrogeno-

4 5 lyse entfernt werden, wodurch die Reste R und/oder R' Wasserstoff sind. Eine derartige Synthese ist durch die folgende Gleichung wiedergegeben:

- 12 -

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Al

Methode F

CH₂CONHSO₂NHr-

Verbindungen, worin S die Gruppierung SO₂NHR₆ darstellt, werden nach dem folgenden Schema hergestellt:

109833/20

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Methode G·

VI -

CH₂SO₃Na

CH₂SO₂Cl

XII

XIII

Nach dem bevorzugten Verfahren wird das Natriumindolmethansulfonat durch Erhitzen eines Gemischs aus einem Indol, Natriumsulfit und Formaldehyd in wässriger Lösung bei ebwa 50°0 unter Rückfluß während 10 bis 24- Stunden erhalten. Das Produkt kristallisiert beim Kühlen. Dieses

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12942

Hatriumsalz wird dann mit PixospnorpentaelilGrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, ζ·Β· einem Äther in der Kälte behandelt. Nach, i bis etwa 5-stündigem Rühren wird das Gemisch mit einem 1min der Formel RNH₂, z.B. Ammoniak, Methylamin oder der-, gleichen, behandelt. Das ausgefällte Produkt wird von anorganischen Materialien durch Umkristallisation aus Benzol abgetrennt.

O ·

Wenn R ein Acylrest ist, d.h. die Gruppierung -C - R' ., ' wird das Indolmethansulfonamid nach Standardveriahren mit dem geeigneten Säurechlorid oder -anhydrid aeetyliert. Der ReaktionsablaujE* ist durch die folgende Gleichung wiedergegeben:

Methode H

CH₂SO₂NH₂
R⁷COCl .

XIII (R? = H)

fr

JGH₂SO₂NHC-R⁷

XIV

Wenn R die Gruppierung -C-Nl

bedeutet, wird das

Indolmethansulfonamid mit A'thylchlorcarbonat in. unter Rückfluß stehendem Aceton in Gegenwart eines Säureakzeptors, beispielsweise Kaliumcarbonat, 12 bis 24 Stunden behandelt. Das erhaltene Methansulfonylcarbamat wird

109833/200 3

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dann in der Kälte in einem inerten Lösungsmittel, z.B. 1,2-Dimethoxyäthan, mit einem Amin der Formel

8 9
HNR R^ behandelt. Der Reaktionsablauf wird durch die folgende Gleichung wiedergegeben:

Methode J

CH₂SO₂NH₂

XIII (R⁶ =

ClC-OC₂H₅

Il

.CH₂SO₂NH-C-OC₂H₅

ην:

Il

CH₂SO₂NHCN_n ■R²

XVI

NH Verbindungen, in denen R die Gruppierung -S-R

darstellt, werden nach der folgenden Gleichung hergestellt:

- 16 -

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12942

ft

Methode K

2082017

III

XVII

Ό
CH₂S-R¹⁰

Il

NH ^

"HN.

XIX

CH₂S-R¹⁰

[O]

XVIII

Das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
umfaßt die Umsetzung eines Indole mit einem niederen Alkanthiol und Formaldehyd in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan,während etwa 10 bis 24 Stunden, wobei ein niederes Alkylthiomethylindol erhalten wird.

Die Oxydation dieses Zwischenproduktes mit einem geeigneten Mittel, beispielsweise einem Alkalimetaperijodat, Bleitetraacetat oder Permanganat bei einer
!Temperatur von 5 bis 1O⁰O während 10 bis 24 Stunden liefert das niedere Alkylsulfinylmethylindolzwischenprodukt.

. 17 -

(09933/2003

12942

Das vorstehende Zwischenprodukt wird dann mit konzentrierter Schwefelsäure und Stickstoffwasserstoffsäure bei M-O bis 45°C behandelt. Nachdem das Gemisch auf Eis . gegossen und mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert worden ist, wird das niedere Alkylsulfoximinomethylindol erhalten·

O O

Verbindungen, worin R die Gruppierung - 0 - NH - C -R darstellt, werden nach der folgenden Gleichung hergestellt:

Methode L

CH₂CN

C₃H₅OH

Il NaOC₂H₅ R²

NH ti

VII

(R¹¹CO)₂O

O O CH₂CNH-C-R

XXI

R¹

- 18 -

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Das entsprechende Indol-3-acetonitril wird mit einem Alkalimetall, beispielsweise Natrium oder Kalium, in einem niederen Alkanol, gewöhnlich Äthanol,-bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des niederen Alkanols, vorzugsweise bei etwa 5O°C während 12 bis etwa 48 Stunden behandelt, wobei gewöhnlich 24 Stunden ausreichend sind. Nach Verdampfung des Alkanollösungsmittels wird der erhaltene Iminoesterrückstand in Äther oder einem anderen inerten Lösungsmittel aufgeschlämmt, und das Gemisch wird mit einem Säureanhydrid bei Umgebungstemperatur oder unter leichtem Erwärmen 12 bis 48 Stunden behandelt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgeschreckt, indem es in Eis-Wasser gegossen wird, und das Produkt wird nach Standardmethoden aus der organischen Schicht isoliert.

Beispiel 1

2-Butyl-5-methylindol Stufe A; Herstellung von N-(2_<4-Dimethylphenyl)-pentanamid

Eine Lösung aus 22,7 g (0,188 Mol) Pentanoylchlorid in 100 ml Tetrahydrofuran wird in einem Zeitraum von 20 Minuten zu einer gerührten eiskalten Lösung aus 121,2 g (1 Mol) 1-Amino-2,4-dimethylbenzol gegeben. Nach mehrstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und mit 12. n-HCl extrahiert, um überschüssiges 1-Amino-2,4-dime thy !benzol zu entfernen. Nach

- 19 109833/2003

Waschen zum Neutralpunkt und Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Ätherlösung konzentriert^ und man erhält 25,1 g N-(2»4-Dimethylphenyl)pentanamid, Pp 114 bis 115⁰C.

Stufe B: Herstellung von 2-Butyl-5-methylindol

Zu einer gerührten Lösung von 20,5 g (0,1 Mol) N-(2,4-Dimethylphenyl)pentanamid in 250 ml Diäthylanilin werden unter Stickstoff in Anteilen 20 g (0,526 Mol) Natriumamid zugegeben. Das Gemisch wird langsam auf 220⁰C erhitzt und bei dieser Temperatur 5 Stunden gehalten. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa efcwa 50⁰C gekühlt und das überschüssige Natriumamid sorgfältig durch Zugabe von 300 ml Wasser zersetzt. Die organische Phase wird in 300 ml Äther extrahiert und mit Anteilen von kalter 4 n-HCl und Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wird getrocknet und auf 20,2 g verbleibenden Peststoff konzentriert. Nach Umkristallisation aus Petroläther erhält man 2-Butyl-5-methylindol, Pp. 73,5 bis ?5,5°C.

Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1, wobei jedoch anstelle des verwendeten Pentanoylchlorids und 2,4—Dimethylanilins äquivalente Mengen eines Säurechlorids

der Pormel R COCl und eines Anilins der Struktur

CH₃

1 2 gemäß Tabelle I verwendet werden, werden die 1-R -2-R R -Indole, die gleichfalls in Tabelle I beschrieben sind, hergestellt.

- 20 -

' Π < i VQ'

12942

tabelle I

Beispiel _Ri

2	H
3	H
	H
5	H
6	H
Ί	H
8.	H
9	CH 3-
10	CH3-
Il	II
12	. H-
13	H
■ ι >\	H

n-C₃H₇-U-C₃H₇-CH₃OCH₂-

CH₃SCH₂-

CF₃CH₂-

n-C₃H₇-

n-C₃H₇-

n-C₃H₇-

n-C₃H₇-

n-C₃H₇-

VcH₂O(CHa)

H 5-CH₃ 5-CHa

H-

6-CII₃ 5-CP₃ 5-CF₃ 5- Cl.

5-ci 5-CF₃

5-CH₃O(CIIa)₂-

- 21 -

109833/2003 Bad original

12942

Beispiel 15

2-(2,2-Dichloräthyl)indol

Stufe A: Herstellung von Biazomethyl~2»2-dichloräthylketon

Eine Lösung aus 1,5 g (ö»Q1 Mol) 3,3-Dichlorpropionyl-Chlorid in 25 ml Äther wird tropfenweise zu einer rasch gerührten Lösung aus 0,03 Mol Diazomethan in 25 ml " Äther bei O bis 5°C zugegeben. Das rohe Produkt wird durch Verdampfen des Lösungsmittels und des überschüssigen Diazomethans erhalten und direkt in der nächsten Stufe verwendet.

Stufe B: Herstellung von 2-(2,2

Ein Gemisch aus 1,0 g Diazomethyl^^-dichloräthylketon, 1 g Bortrifluoridätherafc und 15 ml frisch destilliertem Anilin wird unter Rückfluß 10 Minuten auf 180° erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemische wird mit einem Überschuß an Natriumcarbonatlösung behandelt und zur Entfernung des Anilins dampfdestilliert. Der feste Rückstand wird gesammelt und aus Benzoi-Petroläther umkristallisiert.

Beispiel 16
2-(2 ,2,2-Trichloräthyl)iadol

Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 15» wobei Jedoch anstelle des dorfc verwendeten 3,3-Dichlorpropionyl-

- 22 109333/2003

2082017

12942

Chlorids eine äquivalente Menge 3i3»3-il?richlorpropiöny.lchlorid eingesetzt wird, wird 2<2_s2,2-3?richloräthyl)-indol hergestellt.

Beispiel 17 2-Butyl-5-methylindol-3-essiffsäure

Stufe A: Herstellung von 5-(Pimethylaminomethyl)-2-butyl-5-methylindol

Eine Lösung aus 6,087 g (0,0325 Mol) 2-Butyl-5-methylindol in 32,5 ml Dioxan wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung aus 3,25 ml 25 %-igem wässrigem Pormaldehyd, 7»15 ml 37 %-igem wässrigem Diethylamin, 32,5 ml Eisessig und 32,5 ml Dioxan bei einer unterhalb O⁰G gehaltenen Temperatur zugegeben. Nach beendeter Zugabe läßt man das Beaktionsgemisch auf Raumtemperatur während eines Zeitraumes von 18 Stunden erwärmen. Es wird mit 300 ml Wasser verdünnt und filtriert, um eine kleine Menge gummiartiger Nebenprodukte zu entfernen· Das Piltrat wird in einem Eisbad abgeschreckt und mit 10 n-KOH alkalisch gemacht (pH 10 bis 11). Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, Umkristallisation aus η-Hexan ergibt 5*0 g (63,3 %) 3-<J}imethylaminomethyl)-2-butyl-5-methylindol, iFp. 108,5 bis 110,5°σ·

Stufe B; Herstellung von 2-Butyl-3-(cyanomethyl)-5-methylindol

Eine Lösung aus 3,4-2 g (0,014 Mol) 3-(Dimethylaminomethyl)-5-methyl-2-butylindol, gelöst in 60 ml trockenem

- 23 109833/2003

Äther wird tropfenweise unter Rühren zu einer eisgekühlten Lösung aus 19»5 ml Jodmethan zugegeben und 6 Stunden bei O⁰C gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet,und man erhält 4,7 g (87 %) des Methjodidsalzes von 3-<JDimethylaminomethyl)-5-methyl-2-butylindol ·

Ohne weitere Reinigung wird das Methjodid zu einer Lösung aus 8,93 g Kaliumcyanid in 68,3 ml ^wasser gegeben und bei 80⁰C gehalten, wobei 2 Stunden gerührt wird. Nach dem Kühlen wM das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem verbleibenden geben öl, 2,9 g (90 %) 2-Butyl-3-(cyanomethyl)-5-methylindol eingedampft.

Stufe C; Herstellung von 2-Butyl-5-methylindol-3-essigsäure

2»9 g (0,0128 Mol) Nitril werden zu einer Lösung aus 11»53 S (0,205 Mol) Kaliumhydroxyd in 39 ml Wasser und 64 ml Äthanol zugegeben und 16 Stunden unter einer SticK-stoffschutzschicht am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wird mit 500 ml V/asser verdünnt, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und auf einen kristallinen Rückstand, 3,1 g (90 %) eingedampft. Nach Umkristallisation aus Petrolüther erhält man 2-Butyl-5-methyündol-3-essigsäure, Fp. 106 bis 110⁰C.

10 9Ö33/70U3

Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 17» das durch die Methode C wiedergegeben ist, wobei jedoch aufstelle des dort verwendeten 2-Butyl-5-methyliB.tI.ols äquivalente Mengen eines Indols der Formel

eingesetzt werden, werden die in Tabelle II aufgeführten substituierten Indo!essigsauren erhalten.

10 9833/2001

12942

Tabelle II

CH₂COOH

Beispiel	Rx	R2	R3
18	H	Πι "LsIIt	H
19	H		5-CH3
■20	H	CH3O(CH2)-	5-CH3
21	H -	Cl2QICH2- ..	H
22	H	CH3S(CH2)-	H
2 3	H	Cl3CCH2—	H
24	H	CF3OT2-	H
»5	H	H-C3Ht	6-CH3
26	H	H-C3H7	i>-C?3
27	CH3-	η-C3H7	5-CP3
28	CH3-	H-C3H7	H
29	H	H-C3Ht	5-Cl
iO	H	H-C4H8	S-CF3
31	H	' H-C4Hb	5-CHaO(CH2J2
λ2	Ή	/~\ CH2O (CH2) S-	H

- 26 -

103833/2001

BAD ORfQINAL

12942 ·

Beispiel 33 2-(2-Chloräthyl)indol-3-essip;säure

Stufe Ai Herstellung von 2-(2-Hydroxyäthyl)inaol-3-acetonitril

Eine Lösung von 1,0 g 2-(2-Benzyloxyäthyl)indol->3»acet©·» nitril, das als Zwischenprodukt bei der Synthese der Verbindung gemäß Beispiel 32 erhalten wurde, in 35 ml Äthanol wird in Gegenwart einer katalytischen Menge 5 %-igem Palladium-auf-Kohle hydriert· HaeJh. Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat zur trockene eingeengtjund der Rückstand aus 2-(2-Hydroxyäthyl)indol-3-acetonitril wird gesammelt und direkt in der nächsten Stufe verwendet.

Stufe B: Herstellung von 2-(2-Chloräth.yl)indol"3~aceto-' nitril '

200 mg 2-(2-Hydroxyäthyl)indo1-3-acetonitril, 250 mg Phosphortrichiorid und 10 ml Toluol werden 18 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird eingedampft und der Rückstand mit Eiswasser und Natriumcarbonat vermischt. Extraktion mit■Chloroform ergibt das Produkt 2-(2-Chloräthyl)indol-3-acetonitril.

Stufe C: Herstellung von Methyl-2-(2-chloräthyl>indol-3-acetat

Eine eiskalte Lösung aus 220 mg 2-(2-Ghloräthy3Xndol-3-acetonitril in 5 ml Methanol, das O,O5 al Wasser ent«

- 27 -'
109833/2003

12942

It

hält, wird mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nach 48-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Natriumbicarbonatlösung behandelt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Reinigung durch Chromatographie auf Aluminiumoxyd erhält man Methyl-2-(2-chloräthyl)-indol-3-acetat.

Stufe D: Herstellung von 2-(2-Chloräthyl)indol-3--cssiKrsäure

100 mg Methyl-2-(2-chloräthyl)indol-3-acetat werden durch 3-stündige Behandlung am Rückfluß in einem Gemisch aus 20 ml Benzol und 10 ml 10 %-iger Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert. Nach dem Kühlen wird die Benzolschicht zur Trockene eingedampft _} und man erhält 2-(2-Chloräthyl)indol-3-essigsäure.

Beispiel 34-2-(2-Bromäthyl)indol-3-essigsäure

k Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 33» d^e~ doch unter Ersatz des dort verwendeten Phosphortrichlorids durch eine äquivalente Menge Phosphortribromid, wird 2-(2-Bromäthyl)indol-3-essigsäure erhalten.

Beispiel 33

N- (Me t han au 1 f ο ny 1) - 5 -me t hy 1 -2-.pr opy 1 j _ndo l^-ac et a mid

Stufe A; Hjti.rstcj lung__von iuyj.Ußii'ietn^ngu^CfiJiii'i^

m; <\ Ο :" .,Ki BAD ORfGINAt

12942

und 24,68 g (0,22 Mol) Kalium-tert.-butoxyd in 450 ml Methanol wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.. Das Reaktionsgemisch wird dann zur Trockene abdestilliert und im Hochvakuum über Nacht getrocknet·

Stufe B; Herstellung; des Säurechlorids der 5-Methyl-2-propylindol-3-essigsäure

Zu einer Lösung aus 8,096 g (0,035 Mol) 5-Methyl-2-propylindol-3-essigsäure in trockenem 1,2-Dimethoxyäthan, die unter Stickstoff auf 0 bis -5°C abgeschreckt wurde, werden 7»291 g (0,035 Mol) Phosphorpentachlorid zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt, wonach die Lösung vollständig ist.

Stufe C: N-( Methansulfonyl)-5-meth.yl-2-propylindol-3~ acetamid

Die obige Lösung des Säurechlorids wird zu dem Kaliumsalz des Methansulfonamids aus Stufe A zugegeben, und man läßt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, wobei 2 Stunden gerührt wird. 500 ml Wasser werden dann zu dem Reaktionsgemisch zugegeben.und der pH-Wert mit verdünnte* Chlorwasserstoffsäure auf etwa 5 eingestellt. Der sich abscheidende gumaiartige Peststoff wird mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und zu einem gelben öl konzentriert, das nach Umkristallisation aus A'ther-Petroläther 4 g Produkt ergibt, Pp. 159 bis 159,5⁰O. "

- 29 109833/2003

Unter Anwendung des Verfahrens naeh Beispiel 35 werden die in Tabelle III aufgeführten Amidderivate hergestellt, indem anstelle des Methansulfonamids und der 5-Methyl-2-propylindol-3-essigsäure nach Beispiel 35 äquivalente Mengen eines-Reagenzes der Formel NHgSOgX bzw. 5- (oder 6-)-R -2-B -Indol-3-essigsäure eingesetzt werden.

- 30 109833/2003

H
H
ω
.α

(M ϋ CO

O ο

Pi

O CC

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r-l

cn

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CO O

CO	co
X	X
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C

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X

■-Η

O

O

O

ο

Ü

CQ

BAD

Beispiel 50

Eine Lösung aus 4,13 g (0,01 Mol)N-(Methylbenzylsulfamyl)-5-methyl-2-propylindol-3acetamid aus Beispiel in 50 ml Äthanol wird über 10 %-igem Palladium-auf-Kohle in einer Parr-Hydrleitvorrichtung bei einem Anfangsdruck von 3,5 atü (50 psig) hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat zur Trockene konzentriert und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert, wobei N-(Methylsulfamyl)-5-methyl-2-propylindol-3-acetamid erhalten wird.

Beispiel 51 5-Methyl-2-propylindol-3-methansulfonamid

Stufe A: Herstellung von Natrium-5-methyl-2-propylindol-3-methansulfonat

17i3 g (0,1 Mol) 5-Methyl-2-propylindol und 50,4 g (0,4 Mol) Natriumsulfit werden in 250 ml Wasser suspendiert und auf leichten Rückfluß unter führen erhitzt. 25 ml (0,3 ^Mol) 36,2 %-iger wässriger Formaldehyd wird zugegeben und das Gemisch 18 Stunden am Rückfluß gehalten. Das Gemisch wird gekühlt und das Produkt, das auskristallisiert, wird abfiltriert und aus wässriger Natriumbromidlosung umkristallisiert, wobei Natrium-5-methyl-2-propylindol-3-methansulfonat erhalten wird.

109833/2003

Stufe B; Herstellung von 5-Methyl-2-propylindol-3-methansulfonamid

Zu einer Suspension aus 14,5 g (0,05 Mol) Natrium-5-methyl-2-propylindol-3-methansulfonat in 250 ml Äthyläther werden bei 0 bis 5⁰C 10,A g (0,05 Mol) Phosphorpentachlorid zugegeben, und das Gemisch wird 2 Stunden gerührt^. Unter Beibehaltung der Temperatur des Reaktionsgemischs bei 0 bis 5⁰C wird Ammoniakgas (0,1 Mol) langsam eingeblasen. Der aus Natriumchlorid, Ammoniumchlorid und Produkt bestehende ..Niederschlag wird mehrmals mit Benzol extrahiert. Die Extrakte werden bis zur beginnenden Trübung eingeengt und dann zur Ausfällung von 5-Methyl-2-propylindol-3-methansulfonamid gekühlt.

Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 51» wobei jedoch anstelle des in Stufe A verwendeten 5-Methyl-2-propylindols und des in Stufe B verwendeten Ammoniaks äquivalente Mengen 1-R¹-2-R²-5- (oder 6-)-R⁵-Indol bzw. ein Amin der Formel R⁶NH₂ gemäß Tabelle IV· eingesetzt werden, werden die gleichfalls in Tabelle Iv ange» gebenen N-R⁶-1-R¹-2-R²-5- (oder 6-)-Indol-3-methansulfonamide hergestellt.

- 33 -

109833/2003

12942

Tabelle IV

CH₂SO₂Cl

R⁶NH₂ —> R³

JCH₂SO₂NHR⁰

Beispiel	R1	R2	R3	Re
52	H	Ti-C4Hs	5-CH3	CH3
53	H	n-CaH7	6-CH3	C2Ho
54	H	Hi-C3H7	5-CP3	U-C4H8
55	CH3	η-CaH7	5-CP3	H
		Beispiel 56
5-Methyl-2-propylindol--3-methansulfonacetamid

13,3 S (0,05 Mol) 5-Methyl-2-propylindol-3-methansulfonamid aus Beispiel 51 wird in 35 ml Acetylchlorid 1 Stunde am Rückfluß gehalten. Das überschüssige Acetylchlorid wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit einem grossen Überschuß an Wasser behandelt und der feste Rückstand gesammelt und in warmer Natriumbicarbonatlösung, gelöst. Nach Ansäuern'der filtrierten Lösung mit Essigsäure tritt Auefällung von 5-Methyl-2-propylindol-3-methanaulfonacetamid ein, das durch Umicrietallieation aus wässrig·» Xtha»! gereinigt wird.

109833/200.3

1294-2

Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 56» wobei jedoch, anstelle des darin verwendeten 5—Methyl—2—propyl« indol-3-methansulfonamids und des Acetylchlorids äqui-

Λ P ?i

valente Mengen der 1-R -2-R -5-(oder 6-)-R -Indol-3-

■ 7

methansulfonamide und Acylchloride der Formel R'COCl

gemäß Tabelle V eingesetzt werden, werden die gleichfalls in Tabelle V angegebenen 1-R -2-R-5-(oder 6->R^-Indol-3-methansulfonacylam.de erhalten·

Tabelle V Beispiel

CH₂SO₂NH₂

+ R⁷COCl-R²

R'

.CHoSO₂NHCOR⁷

R'

59 60 61

62 63

CH₃

CH₃

H CVl₃

H H

H-C₃H₇

n-C₃H₇ U-C₃H₇

5-CP₃,

5-NO₂ 5-CH₃ 5-CH₃ 5-CF₃-

5-CH₃ 5-CH₃

-CHaCHa-Q

-C₃H₇ IMlCl₂

-CHFa -CF₃

109633/2003

129«

3f>

Beispiel 64

N-(5-Methyl-2-propylindol-3-methansulfonyp-N' ,N' -dime thylharnst off

7,2 g (0,066 Mol) Ä'thylchlorcarbonat werden unter Bohren über einen Zeitraum von 3 Stunden zu einem Gemisch aus 13 »3 6 (0,05 Mol) ij-Methyl^-propylindol^-methansulfonamid und wasserfreiem Kaliumcarbonat in Aceton (60 ml) zugegeben. Das Gemisch wird gerührt und 18 Stun-

) den am Rückfluß gehalten, gekühlt und filtriert. Der feste Rückstand wird in 150 ml Wasser gelöst, filtriert und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf Kongorot angesäuert, wodurch rohes N-(5-methyl-2-propylindol-3-methansulfonyiDäthylcarbamat~Zwischenprodukt ausgefällt wird. Der Niederschlag wird auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. 16,9 g (0,05 Mol) Sulfonylcarbamat werden in 200 ml 1,2-Dimethoxyäthan suspendiert, auf 0 bis 5°C gekühlt und mit 6,75 g (0,15 Mol) Dimethylamin behandelt. Nach raschem Erwärmen auf Raumtemperatur werden das Lösungsmittel und überschüssiges Amin unter vermindertem Druck verdampft und

^ der Rückstand wird bei 110 bis 120°C/5 mmHg 6 Stunden erhitzt. Der %ckstand wird aus wässrigem Äthanol umkristallisiert und man erhält N-(5-Methyl-2-propylindol-3-methansulfonyl)-N·,N'-dimethylharnstoff.

Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 64, wobei jedoch anstelle des dort verwendeten 5-Methyl-2-propylindol-3-methansulfonamids und des Di methyl amins äquivalente Mengen der 5~(oder 6-)-H^>-2-R -Indol~3~ methonsulfonomide und der Amine goiuäß Tabelle V3 e

- 36 -

1 0 !' U 3 3 / 2 0 0 3 BAD ORIGINAL

12942

setzt werden, werden die gleichfalls in Tabelle VI wiedergegebenen 5-(oder 6-)-R^-2-R²-Indol-3-methansulfonylharnstoffverbindungen erhalten.

Tabelle VI

Il

JSH₂SO₂NH-C-Nf

Beispiel

R^:

65
66

67

CH₃

n-C₃H₇ n-C₃H₇ n-C₃H₇

5-CH₃
5-CH₃
5-CP₃

H
CH₃

CH₃

Beispiel 68 5-Meth.yl-2--propyl--3--methylsulfoximinomethylindol

Stufe A.; Herstellung von 5-Methyl»2-propyl~$-methyl-· thiomethylindol

Eine Lösung aus 17»3 g (0,1 Mol) 5~Methyl-2-propylindol in 100 ml Dioxan wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung aus 25 ml 25 %-igem wässrigen Formaldehyd und 10 g Methanthiol in 100 ml Dioxan bei 0 bis 5⁰C zugegeben. Nach beendeter Zugabe läßt man das Reaktionsgemisch während eines Zeitraums von 18 Stunden

109833/2003

auf Raumtemperatur erwärmen. Flüchtige Materialien werden im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Chloroformlösung auf ein kleines Volumen konzentriert und der feste Rückstand aus 5-Methyl-2-propyl-3-methylthiometnylindol wird abfiltriert.

Stufe B; Herstellung von 5~Methyl-2-propyl~3-meth.ylsulfinylmethylindol

23,3 g (0,1 Mol) 5-Methyl-2-pΓopyl-3-methylthiomethylindol aus Stufe A werden zu einer 0,5-molaren Lösung aus 210 ml (0,105 Mol) Natriummetaperjodat bei O⁰C zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Bisbadtemperatur gerührt. Das ausgefällte Natriumjodat wird abfiltriert und das Filtrat mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird aus Aceton» Äther umkristallisiert,und man erhält 5-Methyl-2-propyl-3-methylsulfinylmethylindol·

Stufe C: Herstellung von 5"Methyl-2-propyl-3»methyl-

Bulfoximinomethylindol

2,5 g (0,01 Mol) 5-Methyl-2-propyl-3-methylsulfinylmethylindol aus Stufe B werden in 10 ml Chloroform gelöst, und zu der Lösung werden 2,5 ml konzentrierte Schwefelsäure zugegeben. Das Gemisch wird auf 4-3 C erwärmt,und 0,02 Mol Stickstoffwasserstoffsäure in 10 ml Chloroform werden tropfenweise über einen Zeitraum von

- 38 -

109833/2003

12942

3 Stunden zugegeben, und das Rühren wird bei dieser Temperatur weitere 2 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in Biswasser gegossen. Die Chloroformschicht wird abgetrennt. Die wässrige Schicht wird mit wässriger lNatriumhydroxydlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus niedrig siedendem Petroläther umkristallisiert, und man erhält ^-Methyl^-propyl-J-methylsulfoximinomethylindol.

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 68, wobei jedoch anstelle des darin verwendeten 5-Methyl-2-propylindols und Methanthiols äquivalente Mengen der 1-R 2-R²-5 (oder 6-)-R⁵-Indole und Thiole der"Formel R¹⁰SH gemäß Tabelle VII eingesetzt werden, werden die gleichfalls in Tabelle VII aufgeführten 1-R¹~2-R²-5(oder 6)-R 3-R¹⁰-Sülfoximinomethylindole erhalten.

Tabelle VII

R^loSH/HCH0

Beispiel	H
59	CH3
70	H.
71 ,	H
'72

HN₃ZH₂SO₄

R'

IO

In-C₃H₇

6-CH₃ . 5-Cl

5-CP₃
5-CH₃O(CH₂,

-CH₃ -C₂H₅ -C₃H₇ -CH₃

- 39 -

109833/2003

¥•0

Beispiel 75 5-^Methyl-2--propylindol-5-N-acetylacetamid

2,12 g iMäethyl-2-propylindol~3-acetonitril in 1Ö ml absolutem Äthanol werden zu 0,046 g Natriummetall in 50 ml absolutem Äthanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden auf 5O⁰C erwärmt. Nach beendeter Reaktion wird das Äthanol im'Vakuum abgedampft, wobei ein Gemisch aus dem Iminoester und Natriumäthoxyd zurückbleibt. Zu diesem Rückstandsgemisch werden 50 ml absoluter Äther, dann 3 ml Essigsäureanhydrid zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen, 4 Stunden gerührt,und die Ätherschicht wird dann abgetrennt, mit Bicarbonat gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das 5-Methyl-2-propylindol-3-N-acetylacetamid wird durch Umkristallisation aus Äthanol erhalten.

Unter Anwendung praktisch des Verfahrens nach Beispiel 73» wobei jedoch anstelle des dort verwendeten 5-Methyl-2-propylindol-3-acetonitrils und des Essigsäureanhydride die 1-R'^l-2-R²-5(oder 6-)-R -Indol-3-acetonitrile und Essigsäureanhydride der Formel (R^¹CO)₂O gemäß Tabelle VIII eingesetzt werden, werden die gleichfalls in Tabelle VIII aufgeführten 1-R¹-2-Rf-5-(oder 6-)-R^-Indol-3-N-acetylacetamide erhalten.

- 40 -

109833/2003

12942

Tabelle VIII Beispiel

CH₂CN

> R

Il

CH₂-CNHCR

11

R-

R^J

R^:

11

H H H H H CH₃-

H H H H

CH₃O(CH₂)-

CH₃S(CHa)₂-η-C₃H₇ Ti-C₃H₇

n-C₃H₇

n-C₃H₇ n-C₃H₇

η-C₃H₇

5-CH₃ n-C₃H₇

H. -(CHa)₂OCH₃

6-CH₃ 5-CF₃ -(CHa)₂-C ^N>CH₃ 5-CP₃ 5-CP₃

Cl

5-Cl

5-CH₃O(CH₂)₂ H

■Cl

Die zu verwendende Menge an Muskelstimulang hängt vom Älter, dem Zustand, Gewicht und anderen für das zu behandelnde Lebewesen wichtigen Faktoren ab und muß unbedingt vom Arzt oder Veterinär für oeaea Patienten eigens ermittelt werden. Eine geeignete Einheitsdosierungform

109833/2003

zur oralen Verabreichung ist im folgenden Beispiel
wiedergegeben.

Beispiel 84

Kapseln mit einem Gehalt von 25 mg an aktivem Bestandteil

N-( Methansulf onyl) -^

indol-3-acetamid 25 mg

Maisstärke U.S.P. 10 mg

Lactose U.S.P. ' 130 mg

- 42 -

109833/2003

Claims (1)

12942 16. Dezember 1970

Pat enC.Ansprüche

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der "Formel

in der H

(a) ein Wasserstoffatom oder

(b) einen niederen Alkylrest,

(a) einen niederen Alkylrest

(b) einen niederen Alkoxy-niedrig-alkylresfc,

(c) einen niederen Alkyltliio-ni-edrig~allq7lr;-st oder · '

(d) einen Halogen-niedrig-alkylrest,

(a) ein Wasserstoffaton,

(b) einen niederen Alkylrest,

(c) einen Halogen-niedrig-alkylrest,

- 4-3 -

109833/2003 BADORiGINAL

12942

(d) einen Halogenrest oder

. -(e) einen niederen Alköxy-niedrig-alkylrest, und

(a) einen niederen Alkylrest

(b) Halogen-niedrig-alkylrest,

(c) Phenyl-niedrig-alkylrest,

(d) Phenylrest

(e) niederen Alkylphenylrest,

(f) Di(niedrig-alkyl)aminop2ienylrest,

(g) Halogenphenylrest, (h) Hitrophenylrest,

(i) niederen Aikoxyphenyirest

· Trifluormethylphenylrest, oder

(k) einen Aminorest der Struktur -N

Ll 5

bedeuten, worin R und Ir

(1) Wasserstoffatome,

(2) niedere Alkyl-,

(5) Phenyl-niedrig-alkyl- und/oder

Phenylreste darstellen, oder

- 44 -

109833/2003

12942

4 5
R und R^, wenn sie niedere Alkylresbe bedeuten, mit dem Stic lese off atom, an das sie gebunden sind, unter Bildung eines 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Hings miteinander verbunden sein können,

dadurch gekennzeichnet, daß ein Indol-^-acetylchlorid der Formel -

CH₂COCl

mit einem Sulfonamid der Formel

behandelt wird und gegebenenfalls, wenn R und/oder R^ Benzylreste sind, das Produkt mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators unter Entfernen des Benzylrestes bzw. der Benzylreste und Überführung der Reste R und/oder R^ in Wasserstoffatome behandelt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daB eine Verbindung verwendet wird, in der Z einen niederen Alkyl-, niederen Alkylphenylrest oder die Gruppierung--NR⁴R^ bedeutet, worin R und R^ jeweils niedere Alkylreste darstellen.

109633/2003

12942

Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung verwendet wird, in der R

ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl-

2 ⁷I

rest, R einen niederen Alkyirest und Br ein

Wasserstoffatom oder einen nieaeren Alkyirest bedeuten.

4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von

. N-(Mebhansulfonyl)-5-methyl-2-propylindol-3-acetamid.

5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von N-(Methansulfonyl)^-propylindol^-acetamid.

6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von N-(p-Methylphenylsulfonyl)-2-propyiindol-3-acet amid.

7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von N-(Dimethylaiainosulfonyl)-2-propylindol-3-'acetamid.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der " Strukturformel

- 46 -

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A 2 ~6 ■

in der R _, R und R-^ die in Anspruch 1 angegebene .

Bedeutung "besitzen und R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen Acylrest der Formel 0

■ η 7 7

- C - R bedeutet, worin R' '

(a) einen nbderen Alkyl-,

(b) Halogen-niedrig-alkyl-, ^ . _t

(c) Phenyl-niedrig-alkyl-,

(d) Phenylre st,οde r

(e) die Gruppierung - - K · _Q darsöellt, v/orin

R⁸ und R⁹

(I) Wasserstoffatome,
(TI) niedere Alkyl- und/oder (III) Phenyl-niedrig-alkylreste . darstellen,

dadurch gekennzeichnet, daß(a) eine Verbindung der Formel

CH₂SO₂Cl

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mit einem Amin der Formel ΗρϊΤ-R , v;orin R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist, umgesetzt wird, (B) gegebenenfalls die Verbindung I, in der R ein Wasserstoffatom ist, mit einem Acylierungsmittel aus R'COCl oder (IrCO)₂O unter Herstellung der Verbindung der Formel

CH₂SO₂NH-C-R⁷

III

in der R' einen niederen Alkyl-, Phenyl-niedrigalkyl- oder Phenylrest darstellt, behandelt wird und (c) gegebenenfalls die Verbindung I, in der R ein Wasserstoffatom darstellt, mit Äthylchlor-

8 °j

formiat und einem Aiain der Formel MR R unter Herstellung einer Verbindung der Formel III, in der R^ die Gruppierung NR R darstellt, behandelt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung eingesetzt wird, in der R ein Wasserstoffatom ist.

10. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet,

eine Verbindung eingesetzt
niedere Alkylreste bedeuten.

daß eine Verbindung eingesetzt wird, in der R und

11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung eingesetzt wird, in der R einen

- 48 -

109833/2003

1294-2'

niederen Alky Ires;.. . ...;at

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung verwendet wird, in der R undE niedere Alkylreste bedeuten.

13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der • formel

0 CH₂-S-R

Il

NH

IO

1 2 "5

worin R , R und R^ die in Anspruch 1 angegebene

10
Bedeutung besitzen und R einen niederen Alkylrest darstellt,'dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

mit Stickstoffwasserstoffsäure behandelt wird.

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BAD ORIGINAL

1294-2

5Γ0

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet;, daß eine Verbindung verwendet wird, in der H ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und

2 ⁷I

R und R niedere Alkylreste bedeuten.

15· Verfahren zur Herstellung einer'Verbindung der Formel

OO CH₂-C-NH-C-R¹¹

12 5
worin H ,. R und R^ die in Anspruch 1 angegebene

11 Bedeutung besitzen und R

(a) einen niederen Alkyl-,

(b) niederen Alkoxy-niedrig-alkyl-,

(c) Phenyl-niedrig-alkyl-,

(d) Halogenphenyl-niedrig-alkyl-,

(e) niederen Alkyl-phenyl-niedrig-alkyl-,.

(f) niederen Alkoxy-phenyl-niedrig-alkyl-,

(g) Phenyl-,

(h) niederen Alkylphenyl-,

(i) niederen Alkoxyphenyl- und/oder

-5Q-

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(j) Halogenphenylrest
darstellt,

dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

NH ,,CH₂-C-OCH₂H₅

11 mit einem Säureanhydrid der !formel (R CO)pO behandelt wird.

16. Verfahren nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet,

11 daß eine Verbindung eingesetzt wird, in der R einen niederen Alkylrest oder einen Phenylrest bedeutet. ■

1?. Verfahren nach Anspruch 16» dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung eingesetzt wird in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest.und R und R jeweils niedere Alkylreste bedeuten.

Tl8] Verbindung der Formel

,CH₂R

- 51 - '

109833/2003

12942

in der R

(1) die Gruppieioing -CONHSOpX, worin X

(a) einen niederen Alkyl-,

(b) Halogen-niedrig-alkyl-,

(c) Phenyl-niedrig-alkyl-,

(d) Phenyl-,.

(e) niederen Alkylphenyl-,

(f) Di(niedrig-alkyl)aminophenyl-,

(g) Halogenphenyl-, (h) . Nitrophenyl-,

(i) niederen Alkoxyphenyl-, (j) Trifluorinethylphenyl- oder

(k) einen Aminorest der Struktur -I\^TR Έ/ darstellt, worin R und R^

(I) Wasserstoffatome

(II) niedere Alkyl-,

(III) ,Phenyl-niedrig-alkyl- und/oder

(IV) Phenylreste darstellen oder

(V) die Reste R und R^,. wenn sie niedere Alkylgruppen bedeuten, mit dem

- 52 -

109833/2003

12942 . .

Stickstoff, an den sie gebunden sind, unter Bildung eines heterocyclischen 5- bis 6-gliedrigen Rings miteinander verbunden sein können, -

(2) die Gruppierung -SOpNH-R , worin R ;

(a) ein Wasserstoffatom,

(b) eineiniederen Alkylrest oder

ti 7

(c) die Gruppierung -0 - R. bedeutet,

worin R

(I) einen niederen Alkyl-,

(II) Halogen-niedrig-alkyl-,

(III) Phenyl-niedrig-alkyl-,

(IV) Phenylrest oder

O Q

(V) die Gruppierung-iTR R^ darstellt, worin R und R^ jeweils Wasserstoffatome, niedere Alkyl- und/oder Phenyl-niedrig-alkylreste bedeuten,

ITH

It 'IQ -IQ

(3) die Gruppierung - S - R , worin R einen

4·
0

niederen Alkylrest darstellt, oder

0 0 '

Il ti *\Λ

die Gruppierung -C-NH-C-E bedeutet» worin R

- 53 -

109833/2003

(a) einen niederen Alkyl-,

(b) ' niederen Alkoxy-niedrig-alkyl-,

(c) Phenyl-niedrig-alkyl-,

(d) Halogenphenyl-niedrig-alkyl-,

(e) niederen Alkylphenyl-niedr.ig-alkyl-,

(f) niederen Alkoxyphenyl-niedrig-alkyl-,

(g) Phenyl-,

(h) niederen Alkylphenyl-, (i) niederen Alkoxyphenyl- oder (j) einen Halogenphenylrest darstellt,

(1) ein Wasserstoffatom oder

(2) einen niederen Alkylrest darstellt,

(1.) einen niederen Alkyl-,

(2) niederen Alkoxy-niedrig-alkyl-,

(3) niederen Alkylthio-niedrig-alkyl-.oder

(4) Halogen-niedrig-alkylrest darstellt, und

109833/2003

12942 . ■

(1) ein Wasserstoffatom

(2) einen niederen Alkyl-,

(3) Halogen-niedrig-alkyl-,
(4-) Halogenrest oder

(5) einen niederen Alkoxy-niedrig-alkylrest bedeutet.

19· Verbindung der Formel"

O
CH₂CNHSO₂X

in der R , R ₃ Ir und X die in Anspruch. 1 angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt nach dem Verfahren nach Anspruch 1.

12 3

20. Verbindung nach-Anspruch 19» worin R , R ,R^ und X

die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt nach dem Verfahren nach Anspruch 2.

1 2 *5

21. Verbindung nach Anspruch 19, worin R , R , R^ und X

die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung besitzen,

hergestellt nach dem Verfahren nach Anspruch 3·

- 55 -

109833/2003

129,2

1 P ⁷I

22. Verbindung nach Anspruch 19, worin R , R , R-³ und

X die in Anspruch 4- angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt nach dem Verfahren nach Anspruch 4.

1 ? ⁷)

23. Verbindung nach Anspruch 19, worin R, R , Ir und X die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt nach dem Verfahren nach Anspruch 5·

1 2 ⁵S

24. Verbindung nach Anspruch 19₅ worin R , R , R^ und

- X die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung besitzen,

" hergestellt nach dem Verfahren nach Anspruch 6.

12 5 25· Verbindung nach Anspruch 19, worin R , R , "R und

X die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt nach-dem Verfahren nach Anspruch ?.

26. Verbindung der Formel

CH₂SO₂NHR^e

worin R , R , R und R die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt nach den Verfahren nach Anspruch 8.

λ ο -5

27. Verbindung nach Anspruch 26, worin R , R , R^ und

R die in Anspruch 9 angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt nach dem Verfahren nach Anspruch 9·

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109833/2003

12942 ■■■.■■ ■ ■■■■-. ■■■·:■

28. Verbindung nach Anspruch 26, worin R^, H², R^ und R die in Anspruch 10 angegebene- Bedeutung besitzen, hergestellt nach dem Verfahren nachAnspruch 10. - . ■

λ ρ "A

29. .Verbindung nach Anspruch 26, worin R , R , R^ und R die in Anspruch 1.1 angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt nach dem Verfahren nach Anspruch 11.

1 2 3

30. Verfahren nach Anspruch 26, worin R , R , Έ.

und R die in Anspruch 12 angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt nach dem Verfahren nach Anspruch 12.

31. Verbindung der Formel

12 3 10

worin R , R , Br und R die in Anspruch 13 angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt nach dem Verfahren nach Anspruch 13·

12 3 32. Verbindung nach Anspruch 31» worin R , R , R und

r''⁰ die in Anspruch 14 angegebene Bedeutung be-

hergestellt nach dem Verfahren nach Anspruch,

33. Verbindung der Formel

0 0

ti Il

.11

CH₂-C-NH-C-R'

1 2 3 4·

worin -R , R , H und R die in Anspruch 15 angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt nach dem Verfahren nach Anspruch 15·

1 2 3
34·. Verbindung nach Anspruch >33> worin R , R₁ Br und

11

R die in Anspruch 16 angegebene Bedeutung besitzen» hergestellt nach dem Verfahren nach Anspruch 16.

1 2 3
35, Verbindung nach Anspruch 33» worin R , R₁ R^ und

11

R die in -Anspruch 1? angegebene Bedeutung besitzen,, hergestellt nach dem Verfahren nach Anspruch 17·

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109833/^0