DE1645901B2

DE1645901B2 - gamma-(4-Alkylpiperidino)-p-fJuorbutyrophenone und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1645901B2
Application number: DE1645901A
Authority: DE
Inventors: Sven Erik Harry Hernestam; Joergen Buus Kopenhagen Lassen; Nils Olov Bruno Sterner
Original assignee: Ferrosan AB
Current assignee: Pharmacia Animal Health Inc
Priority date: 1965-03-24
Filing date: 1966-03-22
Publication date: 1974-06-12
Also published as: BE678362A; DE1645901A1; DK117829B; FR5474M; GB1142143A; LU50735A1; NO122526B; DE1645901C3; FI47764C; BE683543A; FR1497477A; FI47764B; SE332984B; CH492705A; NL6603799A

Description

CH₁-CH₁

/
R-CH

IO

in der R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein in 4-Stellung entsprechend substituiertes Piperidin mit einem •/-Halogen-p-fluorbutyrophenon bei erhöhter Temperatur und in Gegenwart eines siiurebindenden Mittels zur Umsetzung bringt und die so erhaltene freie Base gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

3. Pharmazeutisches Mittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und den üblichen pharmazeutischen Trägersubstanzen.

Die Erfindung betrifft y-l/i-Alkylpiperidinoj-p-fluorbutyrophenone der allgemeinen Formel

CH₂-CH₂

R-CH N-(CH₂J₃-C

CH₁-CH₂

in der R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, deren Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Aus der belgischen Patentschrift 651 144 ist bekannt, daß }'-(4-Methylpiperidino)-p-fiuorbutyrophenon und teine Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.

Ergänzend hierzu wurde nun festgestellt, daß nahverwandte Verbindungen der allgemeinen Formel

■

>6o

in der R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren Säureadditionssalze ebenfalls wertvolle pharmakologische Eigenschaften ähnlicher Art wie die zuerst angegebenen Verbindungen haben.

Die wichtigsten pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sie für die Herstellung von Lokalunüsthetica, Antikrampfmitteln, Psychosedativa, Analgetic» und antidepressiven Mitteln geeignet erscheinen. Daher sind diese neuen Verbindungen Tür zahlreiche klinische Anwendungen bedeutungsvoll.

Ebenso wie das vorbekannte basische Keton wirken die neuen Verbindungen zentral-depressiv mit Antikrampf- und ausgesprochen tranquilisierenden Effekten, wenn sie als solche oder in Form ihrer Säureadditionssalze, wie ihrer Hydrochloride, gegeben werden. Wenn auch die verschiedenen Verbindungen ähnliche Eigenschaften als Psychopharmaca haben, so liegen doch einige Variationen in der Stärke und der Dauer des Effektes in Abhängigkeil von dem speziellen Substituenten in der 4-Stellung des Piperidinringes vor. Schon in geringeren Dosen wird ein Schutz gegen Krämpfe, die durch Elektroschock, Strychnin oder Pentetrazol erzeugt werden, erzielt. Die Vet Windungen setzen auch die spontane Aktivität von Laboratoriumstieren herab, die im Schüttelkäfig, Eichhörm-henrad und Klettertest bestimmt wird. Die Giftigkeit der Verbindungen ist gering und ihre Wirkung auf das autonome Nervensystem ist schwach. Elektrcen/ephalographische Studien am Kaninchen zeigen, daß die Verbindungen eine Dcsynchronisierung im corticalcn Enzephalogramm hervorrufen, was wahrscheinlich einen Ausdruck für ein erhöhtes Wachsein des Gehirns darstellt. Die Verbindungen besitzen eine ausgesprochen analgetische Wirkung, gemessen in dem Zerrungstest. In niedrigen Dosen wird die bedingte Ausfallreaktion bei Ratten blockiert. Die Verbindungen haben auch eine stark hypothermische Aktivität bei Laboratoriumstieren.

Im Vergleich zu der eingangs genannten vorbekannten Verbindung, bei der der Piperidinring in 4-Stellung durch cmc Methylgruppe substituiert ist, zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen, die in 4-Stellung des Piperidinringes durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, die 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, substituiert sind, durch einen erheblich stärker ausgeprägten apomorphinantagonistischen Effekt aus. Als Folge hiervon sind die Verbindungen geeignet als Mittel zum Verhindern von Erbrechen, z. B. zum Verhindern von Seekrankheit.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise ein in 4-Stellung mit einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Piperidin mit eiiiem y-Halogenp-fh.orbutyrophenon bei erhöhter Temperatur und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Triäthylamin, umsetzt. Als säurebindendes Mittel kann auch ein Überschuß des alkylierten Piperidins dienen, wobei vorzugsweise ein Überschuß von I Mol angewandt wird.

Das Erhitzen wird vorzugsweise in Gegenwart von Kaliumjodid durchgeführt, wodurch unerwünschte Nebenreaktionen vermieden werden. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, z. B. Toluol durchgeführt werden. Hierdurch wird die Ausbeute verbessert und die Reaktionszeit verringert. Gewünschtenfalls kann die Reaktion in einem geschlossenen Gefäß, wie einem zugeschmolzenen Glasrohr, unter Anwendung eines niedrigersiedenden Lösungsmittels als Reaktionsmedium durchgeführt werden.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

I 645 901

Beispiel 1

Beispiele 4 bis

Herstellung von y-(4-Isopropyl-piperidino)-p-fluorbutyrophenon

20,1 g(0,l MoOy-Chlor-p-lluorbutyrophenon, 12,7g (0,1 Mol) 4-Isopropyl-piperidin, 11,1 g (0,1 Mol + 10%) Triäthylamin und 85 ml Xylol und eine kleinere Menge Kaliumiodid wurden in einem 250-ml-Rundkolben, der mit einem Rückflußkühler und einem Heizmantel versehen war, eingeführt. Die Mischung wurde während 5 Stunden zum Sieden erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das erhaltene Triäthylaminhydrochlorid (11,9 g, entsprechend 86,2% der Theorie) wurde abgesaugt und auf dem Filter dreimal mit je 50 ml Benzol gewaschen. Die Mutterlaugen wurden vereinigt und 250 ml Äther wurden zugesetzt. Die Lösung wurde dreimal mit je 10 ml Wasser gewaschen und dann über Aktivkohle filtriert und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde dann filtriert und zux Trockne eingedampft. Der Eindampfungsrückstand (27,8 j) wurde destilliert und 18,7 g ;■ - (4 - lsopropyl - piperidino) - ρ - fluorbutyrophenon (entsprechend 64,3% der Theorie) wurden erhalten. Der Siedepunkt war 135 bis 145¹C bei 0,01 nv.n Hg.

Beispiel 2

Herstellung von }'-{4-lsopropyl-piperidino)-p-fluoibulyrophenon-hydrochlorid

18.6 g (0,0MMoI) γ - (4 - lsopropyl - piperidino)-p-fluoibutyrophenon und 60 ml 99%iges Äthanol wurden in einen 250-mi-Runc_*:olben eingeführt und auf dem Wasserbad zum Si den erhitzt. 12,1 ml (0.064 Mol + 5%) einer 5,57 n-aikoholischen Chlorwasserstoftsäure und 60 ml Äther wurden zugesetzt und die Mischung wurde durch Stehenlassen zum Kristallisieren gebracht. Die erhaltenen Kristalle wurden abgesaugt und im Vakuum getrocknet; Ausbeute: 15,3 g.

Das Salz wurde aus einer Mischung von 75 ml 96%igem Äthanol und 20 ml Äther umkristallisiert; Ausbeute 8,1g (38,6% der Theorie); Schmelzpunkt: 213bis216°C.

Eine weitere Menge von 6,4g (Schmelzpunkt: 213 bis 216° C) des Salzes wurde aus der Mutterlauge beim Stehen erhalten.

Beispiel 3

Herstellung von y-(4-n-Propyl-piperidino)-p-fiuorbutyrophenon

20 g y-Chlor-p-fluorbutyrophenon, 12,7 g 4n-Propylpiperidin, 11 g Triäthylamin in 85 ml Xylol und eine katalytisches Menge Kaliumjodid wurden in einem 250-ml-Rundkolben, der mit einem Rückflußkühler und einem Heizmantel versehen war, eingeführt.

Die Reaktionsmischung wurde 5 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlung auf Zimmertemperatur wurde Äther der Reaktionsmischung zugesetzt und das gebildete Triäthylaminhydrochlorid durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand destilliert. Es wurden 15,6 g des Reaktionsproduktes (54% der Theorie) erhalten. Der Siedepunkt war 130 bis 140° C bei 0,05 bis 0,2 mm Hg.

Die basische Verbindung wurde, wie im Beispiel 2 beschrieben, in das Hydrochlorid umgewandelt; Schmelzpunkt: 183 bis 185°C.

Entsprechend den Angaben im Beispiel 1 wurden weitere Verbindungen hergestellt, die in der folgenden s Tabelle zusammengestellt sind.

Chlorwasserstoffadditionssalze

Nr.

4
5
6

C₂H,

1-C₄H₉

Schmelzpunkt CC)

198 bis 203 bis 210 bis

Analyse (Cl-)

berechnet

11,30 10,37 10,37

gefunden

11,31 10,35 10,37

Pharmakologische Resultate deuten darauf hin, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders wertvoll bei der Behandlung verschiedener mentaler Störungen, wie z. B. Epilepsie, Psychose oder Neurose, sind, aber wie schon erwähnt, auch zum Verhindern von Erbrechen,, z. B. zum Verhindern von Seekrankheit geeignet.

Versuchsbericht

Verglichen wurden FG 5167 =--(4-n-Butylpiperidino) - ρ - fluorbutyropherion - hydrochlorid, FG 5238 = y - (4 - Jsopropylpiperidino) - ρ - f.uorbutyrophenonhydrochlorid mit Promazin = 10 - (3 - Dimethylaminopropyl)-2-chlorphenthiazin.

Pharmaknlogischer Test

* LD₅₀ bei subkutaner Verabreichung (Mäuse).

* Amphetaminantagonismus. ED₅₀ mg/kg

* Apomorphinantagonismus, ED₅₀ mg/kg

Katalepsie hervorrufender Effekt, ED₅₀ mg/kg

* Elektro-antikonvulsiver Effekt, ED₅₀ mg/kg ....

* Konditioniertes Benehmen, ED₅₀ mg/kg

* Spontanaktives Klettern, ED₅₀ mg/kg

* Lokalanästhetischer Effekt relativ zu Lido-

cain

Hemmung des aggressiven Benehmens,

ED₅₀ mg/kg

* Anticholinergistischer Effekt, ED₅₀ y/ml Bad

* Antihistaminergistischer Effekt, FD₅₀ y/ml Bad

' * Analgetischer Effekt, (Writhing-Test), ED₅₀ mg/kg

KG 516·;

400 1,5 1,0 4,0 10,0 1,5 3,8

5,4

2,0 >2 0,4

0,4

FG 5238	•nima/in
200	450
0,8	>40
1,0	>20
4,0	7,5
>20	20
2,5	>50
2,5	5,0
0,0	4,0
3,0	6,0
>2	0,5
2,5	5,0
2,5	5,0

Die mit * versehenen Texte sind in Acta Pharmacol, et Toxico!., (1965), S. 109 bis 132 (Christenscn et al.), beschrieben.

Der apomorphinantagonistische Effekt wurde an einem Hund ausgeführt, der die Testsubstanz per os Minuten vor einer subkutanen Dosis Apomorphin

(0,06 mg/kg) erhielt. Danach wurde das Vermögen der Testsubstanz studiert, das Erbrechen, das von Apamorphin verursacht wird, zu verhindern,

Der Katalepsie hervorrufende Effekt wurde auf die Weise studiert, daß die Testsubstanz subkutan zügeführt wurde, worauf das Vorkommen von Katalepsie nach 60 Minuten beurteilt wurde.

Die Hemmung des aggressiven Benehmens wurde an männlichen Mäusen studiert, die während einer längeren Zieh isoliert gehalten wurden. Wenn diese gepaart wurden, entstand ein aggressives Benehmen. Das Vermögen der Substanzen, dieses Benehmen zu hemmen, v/urde studiert.

Ergänzend wird noch ausgeführt, daß der Amphetaminantagonismus bestimmt wurde als Vermögen, die Benehmenseffekte blockieren, die an der Ratte mit Amphetamin induziert wurden.

Der antikonvulsive Effekt wurde bestimmt als Vermögen, Konvulsionen zu blockieren (hemmen), die bei Mäusen durch elektrische Stromstöße hervorgerufen wurden.

Konditioniertes Benehmen ist das Vermögen, anerzogenes (konditioniertes) Benehmen bei Ratten zu blockieren.

Spontanaktives Klettern: Bestimmt wurde das Vormögen, die Spontan(Neugierigkeits)-aktivität bei Mäusen zu verhindern.

Ein lokalanästhetischer Effekt ist das Vermögen, den Cornealreflex am Kaninchenauge zu verhindern.

Anticholinergistischer Effekt und antihistaminergistischer Effekt wurden am isolierten Meerschweinchendarm bestimmt.

Der iinsilgetische Effekt ist das Vermögen, Schmerzstimulierung, die durch Wärme erzeugt wird, zum Erlöschen zu bringen.

Apomorphinantagonismus

Substanz Nr.	R	LD₅₁, mg kg
FG-5111		6
FG-5240	-CH₂CH₃	1.5
FG-5236	-CH₂CH₂CH₃	3
FG-5238	-CH CHj	0.75
FG-5167	-CH₂CH_xCH₂CHj	1.0
	CHj
FG-5227	—C-CHj	3
	\ CHj

Diese apomorphinantagonislische Wirksamkeit macht die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet, als Mittel gegen Seekrankheit verwendet zu werden.

Claims

1 64590!

Patentansprüche:

I. y-(4-Alkylpiperidino)-p-fluorbutyrupheiione der allgemeinen Formel

CH₁-CH₁

R-CH N-(CHj)₃-