DE2061985B

DE2061985B - Muskeltonikum

Info

Publication number: DE2061985B
Authority: DE
Inventors: Nathan Norman; McFarlane Cyril Stephen; Montreal Quebec Share (Kanada). A61k 7-08
Original assignee: Merck Sharp and Dohme IA Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme IA Corp

Description

worin R

(1) einen Carbonylrest der Formel —COZ, worin Z

(a) einen Hydroxylrest,

(b) einen Alkoxyrest mit 1 bis 8 C-Atomen,

(c) einen Di - (niedrig - alkyl) - amino - äthyloxyrest, wobei der niedere Alkylrest 1 bis 3 C-Atome enthält,

(d) einen Phenoxyrest,

(e) einen Nitrophenoxyrest, (0 einen Benzyloxyrest oder

(g) einen 2-Hydroxy-n-propoxyrest

darstellt,

(2) einen Tetrazol-5-ylrest,

R¹ ein Wasserstoffatom oder einen Allylrest, R² (1) einen Alkylrest mit 3, 4 oder 6 C-Atomen,

(2) einen niederen Alkoxy-niedrig-alkylenrest,

(3) einen niederen Alkylthio-niedrig-alkylenrest,

(4) einen Äthylrest, der durch Chlor oder Brom einfach oder mehrfach substituiert sein kann,

R³ (1) ein Wasserstoffatom,

(2) einen Methylrest oder

(3) einen Nitrorest

bedeutet, und einem pharmazeutisch verträglichen Träger.

Die Erfindung betrifft eine neue Zubereitung zur Behandlung von Gerüstmuekelermüdbarkeit.

Gegenstand der Erfindung ist ein Muskeltonikum, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂R

worin R
(1) einen Carbonylrest der Formel —COZ, worin Z

(a) einen Hydroxylrest,

(b) einen Alkoxyrest mit 1 bis 8 C-Atomen,

darstellt,

(2) einen Tetrazol-5-ylrest,
R¹ ein Wasserstoffatom oder einen Allylrest,
ίο R² (1) einen Alkylrest mit 3, 4 oder 6 C-Atomen,

(2) einen niederen Alkoxy-niedrig-alkylenrest,

(3) eben niederen Alkylthio-niedrig-alkylenrest,

(4) einen Äthylrest, der durch Chlor oder Brom einfach oder mehrfach substituiert sein kann, R³ (I) ein Wasserstoffatom,

(2) einen Methylrest oder

(3) einen Nitrorest

bedeutet, und einem pharmazeutisch verträglichen Träger.

Es wurde festgestellt, daß die wirksamen Mittel des erfindungsgemäßen Verfahrens in Standardlaboratoriumstieren myotonische Symptome erzeugen, die in zeitweiliger starrer Ausstreckung der Schenkel besteht, wenn das Tier gestört ist. Das offene Aussehen ist leicht unterscheidbar von Verkrampfungen, die durch zentrale Stimulation hervorgerufen werden. Diese Stimulierung des gestreiften Muskels eignet sich bei der Behandlung von Krankheitszuständen, die durch fortschreitende Ermüdbarkeit der Muskeln gekennzeichnet ist, wie beispielsweise Myasthenia gravis.

Die derzeitige Therapie für Myasthenia gravis umfaßt eine Klasse von Mitteln, die mit Acetylcholinesteraseinhibitoren und/oder Gerüstmuskelförderern bezeichnet wird. Diese Substanzen ergeben häufig Nebeneffekte, wie beispielsweise erhebliche Speichelabsonderung, unfreiwilliges Darmentleeren und Urinieren, Schwitzen, Tränen, Bradycardie und Hypotonie. Sie besitzen einen relativ niedrigen therapeutischen Index und sind nicht immer wirksam. Die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen arbeiten dagegen über einen von dem der Acetylcholinesteraseinhibitoren abweichenden Wirkungsmechanismus und erzeugen keine der oben beschriebenen nachteiligen Nebeneffekte bei Versuchstieren und haben einen wesentlich höheren therapeutischen Index. Es wurde ferner festgestellt, daß diese Verbindungen die Wirksamkeit von Acetylcholinesteraseinhibitoren fördern und somit auch in Kombination damit zur Herabsetzung deren Toxizität verwendet werden können.

Die Behandlung mit den wirksamen Mitteln der Erfindung kann oral in Form von Pulvern, Körnchen, Oblaten, Tabletten, Kapseln oder Pillen oder durch intravenöse oder intraperitoneale Injektion in Suspension oder in Lösung erfolgen. Wenn Z ein Hydroxylrest ist, können die Verbindungen als ein pharmazeutisch verträgliches Salz verabreicht werden, wie beispielsweise ein Alkalisalz, vorzugsweise das Kalium- oder Natriumsalz. Die Dosis liegt bei 1 bis etwa 50 mg/kg/Tag entweder als Einzelverabreichung oder als Verabreichung in Mehrfachdosen, je nach der Ernsthaftigkeit der Störung und dem Ermessens des Arztes.

Das Indolgerüst der aktiven Verbindungen der Erfindung wird durch bekannte chemische Standardsyntheseverfahren hergestellt, die durch die folgenden Reaktionsverläufe wiedergegeben werden:

Methode A

CH₃

"nh ■

R¹

+ R²COCl

CH₃

Ν—C-R²

I I

R¹ O

II

NaNH,

worin R¹ und R³ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R² ein von einem Chlor-, Brom-, Dichlor- oder Trichlor-niedrig-alkylrest abweichender Rest ist.

Wenn R² einer der von der vorstehenden Methode A ausgeschlossenen polyhalogenierten Alkylreste ist, ist III

ein anderer Weg zur Verbindung III insofern erforderlich, als die Halogengruppe die durch Natriumamid erzeugten stark basischen Bedingungen nicht aushält.

Der Alternativweg zur Verbindung III wird durch den folgenden Reaktionsablauf wiedergegeben:

Methode B

O + N₂CH-C-R²

NH

IV

III

Das Diazomethylketon (V) und eine etwa äquimolare Menge eines Säurekatalysators, wie beispielsweise Bortrifluoridätherat oder das Hydrobromidsalz des Anilins (IV) werden vermischt, und es wird ein Überschuß des Anilins (IV) zugegeben. Das Gemisch wird dann 10 Minuten bis etwa 5 Stunden auf 175 bis 200° C erhitzt. Das gekühlte Gemisch wird neutralisiert, und das überschüssige Anilinreaktionsmittel wird durch DampfdestiUation oder durch Extraktion aus Ätherlösung mit verdünnter Säure abgetrennt. Das Produkt wird dann durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel isoliert.

Die Diazomethylketone werden nach Standardmethoden hergestellt, welche die Reaktion von Säurechloriden mit Diazomethan umfassen.

Die Substituenten in der 3-Stellung der Indolstruktur werden durch eine Vielzahl von Reaktionen, je nach der Art des Substituenten eingeführt.

Die Indolessigsäuren und Zwischenprodukte werden nach bekannten Methoden gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:

Methode C

HCHO

HN(CH 3)2

CH₂N(CH₃J₂

III

VI

CH₃I KCN

CH₂COOH

KOH

CH₂CN

VII

Die Indol-3-essigsäurederivate, in denen R² einen Monohalogen-niedrig-alkylrest bedeutet, werden aus Verndung VII, worin R² einen Benzyloxy-niedrig-alkylresi darstellt, gemäß der folgenden Reaktion hergestellt:

CH₂CN

(CH₂),

Methode D

H₂/Pd OCH₂Ph

VII (a)
(R² = Benzyloxy-niedrig-alkylrest)

CH₂CN

(CH₂)„0H

CH₅COOCH₃

(CH₂)„X

CH₃OH HCl CH₂CN

(CH₂)„X

PC = Chlor oder Brom)
VII (c)

CH₉COOH

(CH₂)„X

(R² = Halogen-niedrig-alkylrest) VIII (a)

Die Hydrogenolyse der Benzylgruppe der Verbindung VII (a) erfolgt rasch in alkoholischen Lösungen¹ in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, wobei die entsprechende 2-Hydroxy-niedrig-alkylverbindung VII (b) erhalten wird. Halogenierung der Verbindung VII (b) mit PCl₃ oder PBr₃ unter Erhitzen auf etwa 100 bis 150⁰C in einem inerten organischen Lösungsmittel ergibt die Halogen-niedrig-alkylverbindung VII (c). Alkoholyse des Nitrils VII (c) zu dem Ester und Hydrolyse mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure liefert die 2-Halogen-niedrig-alkylindol-3-essigsäuren VIII (a).

Die Herstellung der Esterderivate der Verbindung VIII werden nach bekannten chemischen Standardsynthesen erhalten, und ein detailliertes Verfahren wird weiter unten beschrieben.

Nr. 1

2-Butyl-5 -methylindol
Stufe A

Herstellung von N-(2,4-Dimethylphenyl)-pentanamid

Eine Lösung aus 22,7 g (0,188 Mol) Pentanoylchlorid in 100 ml Tetrahydrofuran wird während 20 Minuten zu einer gerührten eiskalten Lösung aus 121,2 g (1 Mol) l-Amino-2,4-dimethylbenzol zugegeben. Nach mehrstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und mit 12n-HCl extrahiert, um überschüssiges l-Amino-2,4-dimethylbenzol zu entfernen. Nachdem

bis auf Neutralität gewaschen worden ist und über Magnesiumsulfat getrocknet wurde, wird die Ätherlösung konzentriert, wobei 25,1 g N-(2,4-Dimethylphenyl)-pentanamid, Fp. 114 bis 115⁰C, erhalten wurde.

Stufe B
Herstellung von 2-Butyl-5-methylindol

Zu einer gerührten Lösung aus 20,5 g (0,1 Mol) N-(2,4-Dimethylphenyl)-pentanamid in 250 ml Diäthylanilin unter Stickstoff werden in Anteilen 20 g (0,526 Mol) Natriumamid zugesetzt. Das Gemisch wird langsam auf 22O⁰C erhitzt und 5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 5O⁰C gekühlt und das überschüssige Natriumamid durch Zugabe von 300 ml Wasser sorgfältig zersetzt. Die organische Phase wird in 300 ml Äther extrahiert und mit Anteilen an kalter 4-n-HCl und Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wird getrocknet und auf 20,2 g festen Rückstand eingeengt. Umkristallisation aus Petroläther ergibt 2-Butyl-5-methylindol, Fp. 73,5 bis 75,5° C.

Unter Anwendung dieses Verfahrens, wobei an Stelle des darin verwendeten Pentanoylchlorids und des 2,4-Dimcthylanilins äquivalente Mengen an Säurechlorid der Formel R²COCl und eines Anilins der Struktur

CH₃

"nh

R¹

gemäß Tabelle I verwendet werden, werden die gleichfalls in Tabelle I wiedergegebenen l-R¹-2-R²-R³-Indole hergestellt.

CH₃

R²COCl

Tabelle I CH₃

N—C—R²

I Il

R¹

Nr.	R¹	R²	R-	H
2	H	n-C₃H₇—.	5-CH3
3	H	n-C₃H₇—	5-CH₃
4	H	CH₃OCH₂-	H
5	H	CH₃SCH₂-	H
6	H	CF₃CH₂	6-CH₃
7	H	n-C₃H₇—	5-CF₃
8	H	n-C₃H₇—	5-CF₃
9	CH₃	n-C₃H₇—	5-Cl
10	CH₃-	n-C₃H₇—	5-α
11	H	^C₃H₇-	5-CF₃
12	H	n-QHg—	5-CH₃O(CH₂)₂—
13	H	H-C₄H₉-	5-CH3
14	H	/~V-CH₂O(CH₂)₂

Nr. 15
2-(2,2-DichloräthylHndol

Stufe A
Herstellung von Diazomethyl-l^-dichloräthylketon

Eine Lösung aus 1,5 g (0,01 Mol) 3,3-Dichlorpropionylchlorid in 25 ml Äther wird tropfenweise zu einer rasch gerührten Lösung aus 0,03 Mol Diazomethan in 25 ml Äther bei 0 bis 5° C zugegeben. Das rohe Produkt wird nach Abdampfung des Lösungsmittels und des überschüssigen Diazomethane erhalten und direkt in der nächsten Stufe eingesetzt

Stufe B

60 Herstellung von 2-(2,2-Dichloräthyl)-radol

Ein Gemisch aus 1,0 g Diazomethyl-2,2-dichloräthylketon, 1 g Bortrifluoridätherat und 15 ml frisch destilliertem Anilin wird unter Rückfluß bei 180⁰C 10 Minuten erhitzt. Das gekühlte Reakiionsgemisch wird mit einem Überschuß an Natriumcarbonatlösung behandelt und unter Entfernen des Anilins dampfdestilliert. Der feste Rückstand wird gesammelt und aus Benzol—Petroläther umkristallisiert

209545/525

Nr. 16
2-(2,2,2-Trichloräthyl)-indol

Unter Anwendung dieses Verfahrens, wobei jedoch an Stelle des oben verwendeten 3,3-Dichlorpropionylchlorids eine äquivalente Menge an 3,3,3-Trichlorpropionylchlorid eingesetzt wird, wird 2-(2,2,2-Trichloräthyl)-indol erhalten.

Nr. 17 ,0

2-Butyl-5-methylindol-3-essigsäure
Stufe A

Herstellung von 3-(Dimethylaminomethyl)-

2-butyl-5-methylindol '⁵

Eine Lösung aus 6,087 g (0,0325 Mol) 2-Butyi-5-methylindol in 32,5 ml Dioxan wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung aus 3,25 ml 25%igem wäßrigem Formaldehyd, 7,15 ml 37%igem wäßrigem Dimethylamin, 32,5 ml Eisessig und 32,5 ml Dioxan bei einer unterhalb 0⁰C gehaltenen Temperatur zugegeben. Nach beendeter Zugabe läßt man das Gemisch sich während eines Zeitraums von 18 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Es wird mit 300 ml Wasser verdünnt und filtriert, um eine kleine Menge gummiartiger Nebenprodukte zu entfernen. Das FiI-trat wird in einem Eisbad abgeschreckt und mit 1On-KOH auf pH 10 bis 11 alkalisch gemacht. Das ausgefällte Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus η-Hexan ergibt 5,0 g (63,3%) 3-(Dimethylaminomethyl)-2-butyl-5-methylindol, Fp. 108,5 bis 110,5° C. schlag wird filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, und man erhält 4,7 g (87%) des Methjodidsalzes von 3 - (Dimethylaminomethyl) - 5 - methyl-2-butylindol.

Ohne weitere Reinigung wird das Methjodid zu einer Lösung aus 8,93 g Kaliumcyanid in 68,3 ml Wasser zugegeben und bei 80° C gehalten, während 2 Stunden gerührt wird. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und auf ein gelbes Rückstandsöl, 2,9 g (90%) 2-Butyl-3-(cyanomethyl)-5-methylindol eingeengt.

Stufe C
Herstellung von 2 - Butyl - 5 - methylindol - 3 - essigsäure

2,9 g (0,0128 Mol) des Nitrils werden zu einer Lösung aus 11,53 g (0,205 Mol) Kaliumhydroxyd in 39 ml Wasser und 64 ml Äthanol zugegeben und 16 Stunden unter einer Stickstoff-Schutzschicht am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wird mit 500 ml Wasser vermischt, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert und mit Äthei extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und aul einen kristallinen Rückstand, 3,1 g (90%) eingedampft. Umkristallisation aus Petroläther ergib! 2-Butyl-5-methylindol-3-essigsäure, Fp. 106 bis HO⁰C

Unter Anwendung des vorstehend durch Methode C wiedergegebenen Verfahrens, wobei jedoch an Stelk des dort verwendeten 2-Butyl-5-methylindols äquivalente Mengen eines Indols der Formel

Stufe B

Herstellung von 2-Butyl-3-(cyanomethyl)-5-methylindol

Eine Lösung aus 3,42 g (0,014 Mol) 3-(Dimethylaminomethyl)-5-methyl-2-butylindol, gelöst in 60 ml trockenem Äther, wird tropfenweise unter Rühren zu einer eisgekühlten Lösung aus 19,5 ml Jodmethan gegeben und 6 Stunden bei 0⁰C gerührt. Der Nieder

eingesetzt werden, werden die in Tabelle II beschrie benen substituierten Indolessigsäuren erhalten.

Tabelle II

CH₂COOH

Nr.	R¹	R²	n-C3H7	R³	H
18	H	n-C₃H₇	5-CH₃
19	H	CH₃O(CH₂)!-	5-CH₃
20	H	Cl₂CHCH₂-	H
21	H	CH₃S(CH₂),-	H
22	H	Cl₃CCH₂-	H
23	H		H
24	H	n-C₃H₇	6-CH₃
25	H	n-C₃H₇	5-CF3
26	H	n-C₃H₇	5-CF₃
27	CH₃-

Fortsetzung

Nr.	R¹	R²	11-C₃H₇	R³	H
28	CH₃-	n-C₃H₇	5-Cl
29	H	n-QH₉	5-CF₃
30	H	n-C₄Hg	5-CH₃O(CH₂J₂
31	H	*<^~\~ch₂o{cvi₂)₂—*	5-CH₃
32	H	¹¹^QH₁₃	5-CH₃
33	H	—CH₂CH(CH₃)₂	5-CH₃
34	H	n-C₃H₇—	5-CH₃
35	-CH₃	n-C₃H₇—	5-CH₃
36	-CH₂-CH=CH₂

35

4°

Nr. 37
2-(2-Chloräthyl)-indol-3-essigsäure

Stufe A

Herstellung von 2-(2-Hydroxyäthyl)-indol-3-acetonitril

Eine Lösung aus 1,0 g 2-(2-Benzyloxyäthyl)-indol-3-acetonitril, die als ein Zwischenprodukt bei der Synthese der Verbindung gemäß Beispiel 32 erhalten wurde, in 35 ml Äthanol, wird in Gegenwart einer katalytischen Menge von 5%igem Palladium-auf-Kohle hydriert. Nach Filtration des Katalysators wird das Filtrat zur Trockene eingeengt, und der Rückstand aus 2-(2-Hydroxyäthyl)-indol-3-acetonitril wird gesammelt und direkt in der nächsten Stufe eingesetzt.

Stufe B

Herstellung von 2-(2-Chloräthyl)-indol-3-acetonitril

200 mg 2 - (2 - Hydroxyäthyl) - indol - 3 - acetonitril, 250 mg Phosphortrichlorid und 10 ml Toluol werden unter Stickstoff 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird eingedampft und der Rückstand mit Eiswasser und Natriumcarbonat vermischt, Extraktion mit Chloroform ergibt das Produkt 2-(2-Chloräthyi)-indol-3-acetonitril.

Stufe C

Herstellung von Methyl-2-(2-chloräthyl)-indol-3-acetat

Eine eiskalte Lösung aus 220 mg 2-(2-Chloräthyl)-indol-3-acetonitril in 5 ml Methanol, das 0,05 ml Wasser enthält, wird mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nach 48stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Natriumbicarbonatlösung behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Reinigung durch Chromatographie auf Aluminiumoxyd erhält man Methyl-2-(2-chloräthyl)-mdol-3-acetat.

Stufe D
Herstellung von 2-(2-Chloräthyl)-indol-3-essigsäure

100 mg Methyl - 2 - (2 - chloräthyl) - indol - 3 - acetat werden durch Rückflußbehandlung in einem Gemisch aus 20 ml Benzol, 10 ml 10%igcr Chlorwasserstoffsäure während 3 Stunden hydrolysiert. Nach dem Kühlen wird die Benzolschicht zur Trockene eingedampft, und man erhält 2-(2-Chloräthyl)-indol-3-essigsäure.

45 Nr. 38
2-(2-Bromäthyl)-indol-3-essigsäure

Unter Anwendung dieses Verfahrens, wobei jedoch an Stelle des dort verwendeten Phosphortrichlorids eine äquivalente Menge Phosphortribromid eingesetzt wird, wird 2-(2-Bromäthyl)-indol-3-essigsäure erhalten.

Nr. 39
Methyl-5-methyl-2-propylindol-3-acetat

2,776 g 5-Methyl-2-propylindol-3-essigsäure werden unter Rühren zu einer Lösung aus 3 ml Acetylchlorid in 60 ml wasserfreiem Methanol, das bei 0 bis 7° C gehalten wird, gegeben, und die sich ergebende Lösung wird über Nacht bei 0 bis 7° C gehalten. Die Lösung wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand fraktioniert destilliert. Das Destillat (Fp. 132 bis 150°C/0,3 mm Hg) kristallisiert spontan und wird aus Petroläther umkristallisiert, wobei 1,75 g Methyl - 5 - methyl - 2 - propylindol - 3 - acetat, Fp. 75,5 bis 78° C, erhalten wird.

Nr. 40
Octyl-5-methyl-2-propylindol-3-acetat

3,45 g (15mMol) 5-Methyl-2-propylindol-3-essigsäure werden in 80 ml n-Octylalkohol eingerührt, und durch dieses Gemisch wird während 3 Minuten trockener Chlorwasserstoff eingeblasen. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt, überschüssiges Lösungsmittel wird unter hohem Vakuum bei einer Temperatur unterhalb von 130⁰C entfernt Der ölige Rückstand wird in Äther gelöst, mit Wassei gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, πηΊ Entfärbungskohle behandelt, filtriert und zur Trok· kene eingeengt. Der Rückstand wird aus einen Methanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert, und mar erhält Octyl - 5 - methyl - 2 - propylindol - 3 - acetat

Fp. 35 bis 37°C.

Unter Anwendung dieses Verfahrens, wobei jedocl an Stelle des verwendeten Octanols und der 5-Melhyl 2-propylindol-3-essigsäure äquivalente Mengen an ii Tabelle III wiedergegebenem Alkohol der Forme

ZH und einer l-R^-R^oder 6->R³-Indoi-3-essig säure eingesetzt werden, werden die gleichfalls ii Tabelle III aufgeführten Z l-R^-RM-ipder'o-) RMndol-3-acetate erhalten.

Tabelle III

CH₅COOH

ZH - R³-f O j (

CH₂COZ

R²

R¹

R²

R³

Fp. CO

H
H

-CH₃
H

H
-CH₂-CH=CH₂

-C₂H₅

-CH₃

n-C₃H₇ n-C₃H₇

n-C₃H₇ n-C,H₇

n-C₃H₇

n-C₃H₇ n-C₃H₇ n-C₃H₇

—(CH₂)₃OCH₃ n-C₃H₇

n-C₃H₇

-CH₂CF₃ —(CH₂)₃SCH₃

P-C₃H₇

Nr. 56
5-Nitro-2-propylindol-3-essigsäure

Eine Lösung aus 11,76 g Natriumnitrat in 300 ml konzentrierter Schwefelsäure wird tropfenweise unter Rühren zu einer in einem Eisbad bei 5° C gehaltenen Lösung aus 30 g 2-Propylindol-3-essigsäure in konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Die Lösung wird ¹I₂ Stunde gerührt und in Eiswasser gegossen. Der gelbe Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird in Äthylacetat gelöst, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, und der gummiartige Rückstand wird mehrmals mit Chloroform extrahiert Der Chloroformextrakt ergibt nach Konzentrierung und Kühlung 4,32 g 2-Propyl-5-nitroindol-3-essigsäure. Nach Eindampfen der Chloroformmutterlaugen erhält man einen pulverförmigen Rückstand, der nach Chromatographie auf einer Silicagelkolonne zusätzliche 9 g der Nitroverbindung ergibt, Fp. 195 bis 200⁰C (36,2%).

H 5-CH₃

5-CH₃

5-CH₃ 5-CH₃ 5-CH₃

5-CH₃ 5-CH₃

5-CF₃
6-CH₃
5-CH₂OCH₃

-OCH₃

OCH₂CH(OH)CH₃
OC₂H₅

O(CH₂)₂N(CH₃)₂

OCH₃

OC₂H₄OCH₃

flüssig
74,5 bis 76,5

flüssig
flüssig

flüssig

62,5 bis 64,0

67,5 bis 69,5 flüssig

CH₃

Nr. 57
2-Propionylindol-3-essigsäure

11,0g Indol-3-essigsäure und 100 ml Propionylchlorid in 100 ml Diäthyläther werden zu 7,0 g feingepulvertem Zinkchlorid zugegeben und das Gemisch

1 Stunde unter Rühren am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wird durch sorgfältige Zugabe von Wasser zersetzt und das rohe Produkt das ausfällt wird filtriert Nach Umkristallisation aus Aceton—Petroläther erhält man 4,5 g (32%) 2-Propionyl-

indol-3-essigsäure, Fp. 226 bis 228° C.

Die Herstellung einer Verbindung, in der R einen Tetrazol-5-ylrest darstellt wird nachfolgend beschrieben.

Nr. 58
65

5-(5-Methyl-2-propylindol-3-ylmethyl)-tetrazol
Zu einer Lösung aus 1,8 g (0,0085 Mol) 3-Cyanomethyl-5-methyl-2-propylindol in 20 ml Methylcello-

solve werden 1,1 g (0,017 Mol) pulverförmiges Natriumazid und 0,72 g (0,017 Mo;) pulverformiges Lithiumchlorid zugegeben, und die Suspension wird 114 Stunden am Rückfluß gehalten und gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wird in Äther und Wasser aufgenommen und mit 12 n-HCl zur Zersetzung der Azidsalze behandelt. Ein Stickstoffstrom wird durch das Reaktionsgemisch geblasen, um Stickstoffwasserstoffsäure zu entfernen. Das ausgefällte Rohprodukt wird filtriert und mit Wasser und Äther gewaschen. Das Produkt wird gereinigt, indem es in verdünntem Natriumhydroxid gelöst wird und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäurc ausgefällt wird, wobei 0,5 g 5-(5-Methyl-2-propylindol-3-yl-methyl)-tetrazol, Fp. 183 bis 184°C, erhalten wird.

Unte.r Anwendung dieses Verfahrens, wobei jedoch das dort verwendete 3-Cyanomethyl-5-methyl-2-propylindol durch äquivalente Mengen der in Tabelle IV wiedcrgcgcbcncn 3-Cyanomethyl-5-R³-2-R²-l-R^I-indole ersetzt wird, werden die gleichfalls in Tabelle IV wiedergegebenen 5 - (5 - R³ - 2 - R² -1 - R¹ - indol - 3 - ylmethyl)-tetrazole hergestellt.

Tabelle IV

CH,CN

NaN₃
LiCl

N-NH

Nr.	R¹	H	CH3	R²	R³
59	H	C₂H₅	n-C₄H₉	5-CH₃
60	H	n-C₆H₁₃	5-CH₃
61	H	n-C₃H₇	H
62	CH₂CF₃	5-CF₃
63	n-C₃H₇	5-CH₂OCH₃
64	n-C₃H₇	5-F

25

30

35

40

45

Es wurde festgestellt, daß die wirksamen Mittel der erfindungsgemäßen Zubereitung in Standardlaboratoriumstieren myotonische Symptome erzeugen, die in zeitweiliger starrer Ausstreckung der Beine besteht, wenn das Tier gestört ist.

Die Verbindungen wurden anfangs hinsichtlich ihrer Eigenschaften als Muskeltonika bei Dosierungen von 32 mg/kg intraperitoneal (i. p.) geprüft. Wirksame Dosierungen (ED₅₀) wurden dann für aktive Verbindungen auf diesem Weg ermittelt und anschließend durch intravenöse (i. v.) und orale (p. o.) Verabreichung.

Obgleich die Toxizitätswerte nicht genau in allen Fällen bestimmt wurden, wurde während der ED₅₀-Bestimmungen keine Sterblichkeit beobachtet.

Die für die i. p.-, i. v.- und p. o.-Verabreichungen angewendeten Maßnahmen waren wie folgt:

Gruppen von männlichen Albinomäusen (Schweizer Stamm, Canadian Breeding Laboratories), die 18 bis 22 g wogen, wurden verwendet. Die Verbindungen wurden in 1 %igem Methocel (Methylcellulose, 40OcP, 65 Hg) mit Hilfe eines Homogenisators suspendiert und i. v., L p. oder p. o. in einem Volumen von 0,2 ml/20 g Körpergewicht verabreicht

Die bei Durchführung der obigen Maßnahme nach Verabreichung des Muskeltonikums gemäß der Erfindung erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die ED₅₀-Werte bei intravenöser, intraperitonealer und oraler Verabreichung im Bereich von 0,4 bis 71, 0,7 bis 30, 0,5 bis 14 mg/kg liegen.

Es ist zu bemerken, daß insofern, als die wirksamen Mittel der Erfindung betroffen sind, keine starken toxischen Symptome bei irgendeinem der Tiere bei den verwendeten Dosierungsmengen beobachtet wurden.

Die in der erfindungsgemäßen Zubereitung zu verwendende Menge an Muskeltonikum hängt vom Alter, dem Zustand, Gewicht und anderen für das zu behandelnde Lebewesen wichtigen Faktoren ab und muß notwendigerweise vom Arzt oder dem Veterinär für jeden Patienten einzeln bestimmt werden. Eine geeignete Einheitsdosierungsform zur oralen Verabreichung ist in dem folgenden Beispiel wiedergegeben.

Beispiel 1
25 mg an aktivem Bestandteil enthaltende Kapsel

Bestandteil	mg/Kapsel
5-Methyl-2-propylindol-3-essigsäure . Maisstärke U. S. P	25 10 130
Lactose

25 g5-Methyl-2-propylindol-3-essigsäure werden innig mit 10 g Maisstärke U. S. P. vermischt. Das Gemisch wird in Gelatinekapseln Nr. 4 unter Anwendung üblicher bekannter Methoden eingefüllt, um orale Dosierungseinheiten herzustellen, die jeweils 25 mg 5-Methyl-2-propyl-indol-3-essigsäure enthalten.

Beispiel 2

Injizierbares Präparat, das 10 mg aktiven
Bestandteil enthält

Das Natriumsalz der 5-1

sigsäure wird in pyrogenfreiem Wasser zu einer Konzentration von IQ mg/ml gelöst, und die erhaltene Lösung wird in pharmazeutische 1-ccm-Ampullen verteilt.

Die löslichen Salze können aus irgendwelchen pharmazeutisch verträglichen Materialien hergestellt werden, wie beispielsweise Natrium, Kalium, Ammoniak, Amine u. dgl. Die aktiven Bestandteile können auch in wäßrigen Suspensionen oder als die Procainsalze verabreicht werden. Die aktiven Bestandteile können auch in wäßrigen Suspensionen als freie Säuren oder als die hierin beschriebenen Ester verabreicht werden.
In der nachstehenden Tabelle sind die für eine Reihe von erfindungsgemäßen Verbindungen bestimmten ED₅₀-Werte zusammengestellt. Die Bestimmungen erfolgten nach dem mit Albinomäusen durchgeführten Test, der oben vor Beispiel 1 beschrieben wurde.

*Verbindung Nr.)**	ED₅₀ mg/kg (L p.)
17	3,0
18	¹ 0,7
19	1,9
25	24,0
33	19,5
34	4,3
35	7,5
36	49,0
39	3,3
40	56,0
41	1.7
42	8,0

	Verbindung Nr.·)	ED₅₀ mg/kg (i. p.)
	43	1,8
5	44	4,5
	45	12,0
	46	4,4
	47	2,7
IO	48	30,5
	56	14,5
	57	71,5
	58	0,88
κ	61	3,6
"j	Beispiel 1	1,9
	Beispiel 2	1,4

·) Die Numerierung ist dieselbe, wie sie in der Beschreibung bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen angewandt wurde.

Claims

2061 986

Patentanspruch:

Muskeltonikum,gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂R

(d) einen Phenoxyrest,

(e) einen Nitrophenoxyrest,
(0 einen Benzyloxyrest oder

(g) einen 2-Hydroxy-n-propoxyrest