DE1493547B2 - alpha-Alkyl-3,3',5-trljod-thyronine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

R₅

R₂ eine Aminogruppe bedeutet, die Aminogruppe acyliert und/oder die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen Basen oder Säuren in Salze überführt.

(VII)

io Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeiworin R₁, R₃ und R₅ dieselbe Bedeutung wie in den nen Formel vorherigen Formeln haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel J

R₆O-

— OH

(VIII)

worin R₆ dieselbe Bedeutung wie in Formel IV hat, in Gegenwart eines Lösungsmittels und/oder einer anorganischen oder organischen Base, vorzugsweise Pyridin, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, zur Reaktion bringt und in der resultierenden Verbindung der allgemeinen Formel

NO,

NO,

R.

CH, C C

R₃

(ix)

worin R₁, R₃, R₅ und R₆ dieselbe Bedeutung wie in den vorherigen Formeln haben, die Nitrogruppen in Diazoniumgruppen überführt und nach deren Austausch gegen Jodatome die resultierende Verbindung der allgemeinen Formel VI a bzw. VIb wie bei b) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt oder

d) einen aktivierten Ester, vorzugsweise den p-Tosylester, einer Verbindung der allgemeinen Formel VII mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₆O

OH

(X)

45

worin R₆ dieselbe Bedeutung wie in den vorherigen Formeln hat, zur Reaktion bringt und in der entstandenen Verbindung der allgemeinen Formel

NO,

R.O-/

R₁ O

I Il

-CH₇-C-C

R₅ R₃

(XI)

worin R₁, R₃, R₅ und R₆ dieselbe Bedeutung wie in den vorherigen Formeln haben, die Nitrogruppen in Diazoniumgruppen überführt, diese gegen Jodatome austauscht und dann die Reste R₃ und R₆ bzw. R₅ in Oxygruppen bzw. in eine Aminogruppe überführt und gegebenenfalls in den so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen

CH,-C—COOH

(I)

WOHnR₁ einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R₂ eine Aminogruppe oder eine Acylaminogruppe bedeutet, sowie Salze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen oder Säuren und Verfahren zu ihrer Herstellung gemäß den vorstehenden Patentansprüchen.

Es ist schon lange bekannt, die Arteriosklerose und vor allem die Coronarsklerose durch Verwendung von Schilddrüsenhormonen günstig zu beeinflussen. Experimentell ist eine solch günstige Beeinflussung durch eine Senkung des Cholesterinspiegels im Serum nachweisbar. Als unerwünschte Nebenwirkung tritt jedoch bei der Verabreichung von Schilddrüsenwirkstoffen eine Erhöhung des Grundumsatzes auf, die eine Anwendung zumindest bei Coronarsklerosen verbietet. Es wird z. B. der Grundumsatz bei männlichen Ratten, gemessen an der Zunahme des Sauerstoffverbrauches, durch subcutane Applikation von 0,06 mg L-Thyroxin/kg Ratte um 41 ± 5,2%, durch subcutane Applikation von 0,3 mg L-Thyroxin/kg Ratte sogar um 70 ± 6,6% erhöht. Die Verbindungen der Formel I haben nun den Vorzug, den Serumcholesterinspiegel wesentlich zu senken, ohne den Grundumsatz zu erhöhen, wie aus der nachstehenden Versuchsanordnung ersichtlich ist:

Je zehn männliche Ratten mit einem Ausgangsgewicht von 132 bis 155 g erhielten eine cholesterinreiche (2%ige) Diät und L-Thyroxin (0,5; 1,5 und 4,5 μΜ/kg/Tag) bzw. 3,3',5-Trijod-a-methyl-thyronin (1; 5 und 25 μΜ/kg/Tag) oral mit der Schlundsonde. Nach 5 Tagen wurden die Tiere in Äthernarkose getötet, und im Serum wurde das Cholesterin bestimmt. Die Cholesterinkonzentration der unbehandelten bzw. der Diätkontrolltiere betrug 94 ± 3,5 mg/ 100 ml bzw. 350 ± 32 mg/100 ml. Unter der Einwirkung der beiden Prüfsubstanzen kam es zu einer dosisabhängigen Verminderung des Serumcholesterins, wobei sich aus dem Abstand der Dosiswirkungsgeraden ein Wirkungsverhältnis L-Thyroxin/3,3',5-Trijod-a-methyl-thyronin von 100:29 ergab.

Die kalorigene Wirkung von 3,3',5-Trijod-a-methylthyronin wurde im Vergleich mit derjenigen von L-Thyroxin im Uberlebenstest an der Maus bestimmt. Hierbei wurde relativ zu L-Thyroxin eine kalorigene Wirkung von 2,1 bis 2,9 gefunden.

Aus den für die cholesterinsenkende bzw. kalorigene Wirkung für 3,3 ',5-Trijod-a-methyl-thyronin ermittelten Werten ergibt sich ein therapeutischer Index

(relative cholesterinsenkende Wirkung zu relativer kalorigener Wirkung) von etwa 15. Für L-Thyroxin beträgt dieser Index 1.

Eine Verminderung der Gewichtszunahme, wie sie bei der Verabreichung von Schilddrüsenhormonen als Ausdruck der thyreotoxischen Wirkung dieser Verbindungen auftritt, ist bei der Verbindung der allgemeinen Formel I nicht beobachtet worden. So entspricht z. B. das Endgewicht der mit 4,0 mg/kg Ratte 3,3',5-Trijod-a-methylthyronin über einen Zeitraum von 14 Tagen behandelten Ratten dem der Diätkontrollen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können hergestellt werden (Methode a), indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel

HO

CH₇-C-C

R,

(Π) nen auch hergestellt werden (Methode b), indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel

HO

R₁ O

I Il

CH₇-C-C

(III)

worin R₁ dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat, R₃ und R₅ zusammen für die Gruppe

-NH-CO —NH-

stehen oder R₃ die gleiche Bedeutung wie in Formel 11 hat und R₅ für eine Acylaminogruppe steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

(IV)

worin R₁ dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat, R₃ und R₄. zusammen die Gruppe — NH — CO — NH — bedeuten oder R₃ für eine Oxy- oder eine verätherte Oxygruppe steht und R₄ eine Amino- oder eine Acylaminogruppe bedeutet, bei dem Neutralpunkt angenäherten pH-Werten, vorzugsweise im schwach alkalischen Bereich mit 4-Hydroxy-3-Jo'd-phenylbrenztraubensäure, kondensiert und — sofern die Reste R₃ und R₄ in den erhaltenen Verbindungen nicht für eine Oxy- bzw. für eine Aminogruppe stehen — gegebenenfalls die Reste R₃ und R₄ nach an sich bekannten Verfahren in eine Oxy- bzw. in eine Aminogruppe überführt. Kondensiert man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R₃ und R₄ zusammen für den Rest —HN—CO—NH stehen, mit 4-Hydroxy-3-jod-phenylbrenztraubensäure, so kann man das erhaltene Produkt durch gelindes Erwärmen mit wäßrigalkalischen Lösungen oder mit wäßrigen Lösungen von Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, aufspalten und erhält so Verbindungen der Formel I bzw. deren Salze. Die Kondensation kann erfolgen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II in einer Pufferlösung, wie z. B. einer wäßrigen Lösung von Borax und sekundärem Natriumphosphat, Zitronensäure und sekundärem Natriumphosphat oder weiteren Puffersubstanzen oder -mischungen bei einem schwach alkalischen pH-Wert, vorzugsweise pH 7,6 bis 7,8 löst und mit einer entsprechenden Lösung von 4-Hydroxy-3-jod-phenyI-brenztraubensäure auf einmal oder portionsweise versetzt. Man kann stöchiometrische Mengen der Verbindungen oder eine der Komponenten im Überschuß verwenden. Die Kondensation kann auch unter Zusatz einer zweiten mit Wasser nicht mischbaren Phase, wie höheren Alkoholen, chlorierten Kohlenwasserstoffen oder aliphatischen und aromatischen Kohlenwasserstoffen, erfolgen. Man kann dabei gegebenenfalls in Gegenwart von katalytisch wirkenden Stoffen, wie z. B. organischen Peroxyden oder Salzen des zweiwertigen Mangans, unter anaeroben oder aeroben Bedingungen, z. B. Einleitung von Sauerstoff während der Dauer der Kondensation, bei Temperaturen unterhalb 10O⁰C arbeiten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 könin der R₆ für einen Alkylrest steht und X ein Anion bedeutet, in Gegenwart eines alkalisch reagierenden Stoffes, vorzugsweise eines Metallalkoholates, zweckmäßig unter Verwendung eines Alkohols als Lösungsmittel zur Reaktion bringt und die entstehende Verbindung der allgemeinen Formel

Ri 9

CH₇-C-C

(V)

worin R₁, R₃, R₅ und R₆ dieselbe Bedeutung wie in den vorherigen Formeln haben, nach Entfernung des Lösungsmittels, gegebenenfalls ohne vorherige Reinigung, mit sauren Verseifungsmitteln, vorzugsweise Bromwasserstoffsäure/Eisessig oder Jodwasserstoffsäure/Eisessig, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

HO-

—<^~V- O—y~\— CH₂-C-COOH

NH,

(VIa)

worin R₁ die gleiche Bedeutung wie oben hat, oder zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

HO

R. 9

CH₇-C C

NH NH

Il ο

(VIb)

worin R₁ die gleiche Bedeutung wie oben hat, hydro-

lysiert, die gegebenenfalls erhaltene Verbindung der Formel VI b durch gelindes Erwärmen mit wäßrigalkalischen Lösungen oder mit wäßrigen Lösungen von Mineralsäuren in die Verbindung der Formel VIa überfuhrt und in die auf einem dieser beiden Wege erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VIa durch Jodierung, vorzugsweise im alkalischen Medium mit Jod und/oder anderen jodierenden Agenzien wie Jod/Jodkalium, N-Jodacetamid, N-Jodsuccinimid oder Chlorjod ein Jodatom einführt, wobei die ge- ίο wünschte Verbindung der Formel I, in der R₂ für eine Aminogruppe steht, erhalten wird. ,

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können weiter hergestellt werden (Methode c), indem man einen aktivierten Ester, vorzugsweise den p-Tosylester, einer Verbindung der allgemeinen Formel

NO,

HO

(VII)

NO₇

worin R₁, R₃ und R₅ dieselbe Bedeutung wie in den vorherigen Formeln haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln

R₆O-

(VIII)

30

worin R₆ dieselbe Bedeutung wie in Formel IV hat, in Gegenwart eines Lösungsmittels und/oder einer anorganischen oder organischen Base, vorzugsweise Pyridin, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, zur Reaktion bringt, in der resultierenden Verbindung der allgemeinen Formel

NO,

NO₂

R, O

I Il

CH₂-C-C (IX)
R₅ R₃

40

45

worin R₁, R₃, R₅ und R₆ dieselbe Bedeutung wie in den vorherigen Formeln haben, die Nitrogruppen durch Reduktion und Diazotierung in Diazoniumgruppen überfuhrt und diese nach an sich bekannten Methoden gegen Jodatome austauscht. Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Vl a bzw. VIb kann dann, wie oben beschrieben, weiter zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können ebenfalls hergestellt werden (Methode d), indem man einen aktivierten Ester, vorzugsweise den p-Tosylester, einer Verbindung der allgemeinen Formel VII mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

60

R.0

worin R₆ dieselbe Bedeutung wie in den vorherigen Formeln hat, in Gegenwart eines Lösungsmittels und/oder einer anorganischen oder organischen Base,

vorzugsweise Pyridin, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, zur Reaktion bringt und in der resultierenden Verbindung der allgemeinen Formel

R₁ O

I Il

CH₂-C-C (XI)

R,

NO₂

worin R₁, R₃, R₅ und R₆ dieselbe Bedeutung wie in den vorherigen Formeln haben, die Nitrogruppen nach an sich bekannten Methoden gegen Jod austauscht und dann die Reste R₃ und R₆ bzw. R₅ in der oben für die Hydrolyse der Verbindung der Formel V beschriebenen Weise in Oxygruppen bzw. in eine Aminogruppe überführt.

Sofern Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden sollen, in denen R₂ für eine Acylaminogruppe steht, können die nach einem der vorstehenden Verfahren erhaltenen Verbindungen mit freier Aminogruppe durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure, wie z. B. einem Carbonsäureanhydrid, -halogenid oder -ester in an sich bekannter Weise umgesetzt werden.

Gewünschtenfalls kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Versetzen mit einer Base oder einer Säure in das betreffende Salz überfuhren.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können daher in zwei optisch aktiven Formen auftreten. Die vorstehenden Angaben beziehen sich auf das Isomerengemisch. Die Auftrennung in die d- und 1-Form kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen. Außerdem kann man bei der nachstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I von optisch aktiven Ausgangsprodukten ausgehen und dadurch zu optisch aktiven n-Alkyl-3,3',5-trijod-thyroninen gelangen.

Beispiel

10,78 g 3,5-Dijod-r.i-methyl-thyronin werden in 103 ml wäßriger NH₃-Lösung von der Dichte 0,91 suspendiert. Unter Rühren läßt man 44,3 ml einer 1,85 n-Kaliumjodid/Jod-Lösung zulaufen. Man rührt 1 Stunde nach und bewahrt über Nacht im Kühlschrank auf. Der Niederschlag wird abfiltriert, in Alkohol unter Zugabe von wenig 2 n-Natronlauge gelöst und mit Eisessig auf pH 5,5 angesäuert. Man erhält so das 3,3',5-Trijod-a-methyl-thyronin vom Schmelzpunkt 260 bis 264⁰C unter Zersetzung; Ausbeute: 34,2% der Theorie.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 3,5-Dijoda-methyl-thyronin erhält man auf folgende Weise:

62,04 g 5-(3',5'-Dinitro-4'-oxybenzyl)-5-methylhydantoin und 41,5 g p-Toluolsulfochlorid werden in 148 ml Pyridin gelöst und 10 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und fügt eine Lösung von 62,40 g Hydrochinonmonomethyläther in 62 ml Pyridin hinzu. Anschließend wird 1 Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt und mit dem mehrfachen Volumen Eiswasser versetzt. Man erhält so das 5-(3',5'-Dinitro-4'-p-methoxy-phenoxybenzyl)-5-methylhydantoin in hellgelben Kristallen vom Schmelzpunkt 143 bis 145°C nach Umkristallisieren aus Eisessig; Ausbeute: 94% der Theorie.

509510/369

41,63 g 5-(3',5'-Dinitro-4'-p-methoxy-phenoxybenzyl)-5-methyl-hydantoin werden in 312 ml Eisessig suspendiert und unter Zusatz von 4,16 g eines Pd-Kohle-Katalysators (3 bis 4% Pd-Gehalt) mit Wasserstoff bei Normaldruck hydriert. Nach Abfiltration des Katalysators wird das Lösungsmittel unter Stickstoffatmosphäre bei vermindertem Druck abdestilliert. Das zurückbleibende 5-(3',5'-Diamino-4' - ρ - methoxy - phenoxy - benzyl) - 5 - methylhydantoin kann ohne weitere Reinigung verwendet werden. Ausbeute: 95% der Theorie.

35,63 g 5-(3',5'-Diamino-4'-p-methoxy-phenoxybenzyl)-5-methylhydantoin werden in 363 ml 85%iger Phosphorsäure gelöst und tropfenweise unter Rühren zu einer gekühlten Lösung von 16,67 g Natriumnitrit in 363 ml konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Man rührt 1 Stunde bei 0 bis +2⁰C und läßt die Lösung unter starkem Rühren zu einer Lösung von 42 g Kaliumjodid und 42 g Jod in 750 ml Wasser zutropfen. Man filtriert, wäscht den Niederschlag mit einer gekühlten 10%igen Lösung von Natriumjodid und anschließend mit einer 5%igen Lösung von Natriumhydrogensulfit und erhält so nach Umkristallisation aus wäßrigem Alkohol das bei 248 bis 249° C schmelzende 5 - (3',5' - Dijod - 4' - ρ - methoxy - phenoxybenzyl)-5 - methyl-hydantoin; Ausbeute: 49% der Theorie.

28,9 g 5 - (3',5' - Dijod - 4' - ρ - methoxy - phenoxybenzyl)-5-methylhydantoin werden in einer Mischung von 90 ml Eisessig und 90 ml 57%iger Jodwasserstoffsäure 1 Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt. Man gießt die abgekühlte Lösung in Eiswasser und erhält so nach Filtration das bei 286 bis 288° C unter Zersetzung schmelzende 5-(3',5'-Dijod-4'-p-oxyphenoxybenzyl)-5-methyl-hydantoin; Ausbeute: 88,4% der Theorie.

16,92 g 5-(3',5'-Dijod-4'-p-oxyphenoxy-benzyl)-5-methylhydantoin werden in 338 ml 2 n-Natronlauge gelöst und 15,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen setzt man Eisessig bis zu einem pH-Wert von ungefähr 5 zu. Der Niederschlag wird abgesaugt, in Alkohol-Salzsäure (8:1,6) gelöst, mit Kohle geklärt und in der Hitze mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt. Durch Zugabe von heißer gesättigter Natriumacetatlösung stellt man einen pH-Wert von 5,5 ein und erhält so das bei 255 bis 257° C unter Zersetzung schmelzende 3,5-Dijod-«-methyl-thyronin; Ausbeute: 79% der Theorie.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. α-Alkyl -3,3',5- trijod- thyronine der allgemeinen Formel

CH₉-C-COOH

(D

worin R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R₂ eine Amiriogruppe oder eine Acylaminogruppe bedeutet, sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen oder Säuren.

2. a-Methyl-3,3',5-trijod-thyronin und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Basen oder Säuren. ; .■ '■ . ·' .

3. Verfahren zur Herstellung der «-Alkyl-3,3',5-trijod-thyronine der in Anspruch t angegebenen Formel sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen oder Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

HO

^Ri 9

CH,-C—C

R₄ R₃

(H)

30

35

worin R₁ dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat, R₃ und R₄ zusammen die Gruppe

— NH-CO —NH-

bedeuten oder R₃ für eine Oxy- oder eine verätherte Oxygruppe steht und R₄ eine Amino- oder eine Acylaminogruppe bedeutet, bei dem Neutralpunkt angenäherten pH-Werten, vorzugsweise im schwäch alkalischen Bereich, mit 4-Hydroxy-3-jodphenylbrenztraubensäure unter anaeroben oder aeroben Bedingungen bei Temperaturen unter 100° C, vorzugsweise bei Temperaturen unter 60° C, gegebenenfalls in Gegenwart von katalytisch wirkenden Stoffen und/oder nach Zusatz einer mit Wasser nicht mischbaren zweiten Phase, kondensiert und die Reste R₃ und R₄, sofern sie nicht für eine Oxy- bzw. eine Aminogruppe stehen, in eine Oxy- bzw. eine Aminogruppe überführt oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

HO

R₁ O
-CH₂-C-C

(III)

60

R₅

worin R₁ dieselbe Bedeutung wie in Formel 1 hat, R₃ und R₅ zusammen für die Gruppe

— NH-CO —NH-stehen oder R₃ die gleiche Bedeutung wie in Formel Il hat und R₅ für eine Acylaminogruppe steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R_ftO

X"

(IV)

in der R₆ für einen Alkylrest steht und X ein Anion bedeutet, in Gegenwart eines alkalisch reagierenden Stoffes, vorzugsweise eines Metallalkoholates, zweckmäßig unter Verwendung eines Alkohols als Lösungsmittel, zur Reaktion bringt und die entstehende Verbindung der allgemeinen Formel

R₆O

-/ V

R₁ O

I Il

CH₂-C-C (V) ^κ ₅ ^κ ₃

HO-/ V-O-/

worin R₁, R₃, R₅ und R₆ dieselbe Bedeutung wie in den vorherigen Formeln haben, nach Entfernung des Lösungsmittels, gegebenenfalls ohne vorherige Reinigung, mit sauren Verseifungsmitteln, vorzugsweise Bromwasserstoffsäure/Eisessig oder Jodwasserstoffsäure/Eisessig, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₁

CH₂-C-COOH

NH₂ (VIa)

worin R₁ die gleiche Bedeutung wie oben hat, oder zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

f R₁ O

HO—<f VO-f V-CH₂-C C

HN NH \ /

(VIb)

worin R₁ die gleiche Bedeutung wie oben hat, hydrolysiert, die gegebenenfalls erhaltene Verbindung der Formel VI b durch gelindes Erwärmen mit wäßrigalkalischen Lösungen oder mit wäßrigen Lösungen von Mineralsäuren in die Verbindung der Formel VI a überfuhrt und in die auf einem dieser beiden Wege erhaltene Verbindung der allgemeinen- Formel VIa durch Jodierung, vorzugsweise im alkalischen Medium mit Jod und/oder anderen jodierenden Agenzien ein Jodatom unter Bildung der Verbindung der Formel I, in der R₂ eine Aminogruppe bedeutet, einführt oder c) einen aktivierten Ester, vorzugsweise den

p-Tosylester, einer Verbindung der allgemeinen Formel

NO,

R₁ O

I Il

CH, C C