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Patentanmeldung der Firma Chemie Grünenthal GmbH., Stolbrg@ Rhld.
als Zusatz zur Patentanmeldung P 14 93 533.2. a-Alkyl-thyronine und verfahren zu
lhrer Herstellung.
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Bei der weiteren Bearbeitung der dem Ifauptpatent (Patentanmeldung
P 14 93 933.2) zu Grunde liegenden Aufgabe wiirde festgestellt, da# man Vrebindungen
der allgemeinen Formel
worin R1 für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, R2 eine Aminogruppe
oder eine Acylaminogruppe bedeute-t und R3 bis X) gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff- oder Jodatome stehen sowie gegebenenfalls Salze dieser Verbindungen
mit anorganischen oder organischen Basen oder Säuren herstellen kann, indem man
eine Verwendung der allgemeinen Formel
worin R1, R3 und R4 dieselbe Bedeutung wie in Formel 1 haben, R6 und R7 zusammen
die Gruppe -NH-CO-NH- bedeuten oder R6 für eine Oxy- oder eine verätherte Oxygruppe
steht und R7 eine Amino- oder eine Acylaminogruppe bedeutet bei dem Neutralpunkt
angenäherten pH-Werten, vorzugsweise im schwach alkalischen Bereich mit einer Säure
der allgemeinen Formel
worin R5 dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat kondensiert und - sofern die Reste
R6 und R7 in den erhaltenen Verbindungen nicht für eine Oxy- bzw. für eine Aminogruppe
stehen - gegebenenfalls die Reste R6 und R@ nach an sich bekannten Vrfahren in eine
Oxy- bzw. in eine Aminogruppe überführt. Kondensiert man beispielsweise eine Verbindung
der allgemeinen Formel II, in der Xb und R7 zusammen für den Rest -HN-CO-NH stehen,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, so kann man das erhaltene Produkt
durch gelindes Erwärmen mit wassrigalkalischen Lösungen oder mit wässrigen Lösungen
von Mineralsauren, z. B. Schwefelsäure, aufspalten und erhält so Verbindungen der
Formel I bzw. deren Salze. Die Kondensation kann erfolgen, indem man eine Verbindung
der allgemeinen Formel II in einer Pufferlösung, wie z. B. einer wässrigen Lösung
von Borax und sekundärem Natriumphosphat, Zitronensäure und sekundärem Natriumphosphat
oder weiteren Puffersubstanzen oder -mischungen bei einem schwach alkalischen pH-Wert,
vorzugsweise pH 7,6 - 7,8 1öSt und mit einer entsprechenden Lösung einer Säure der
allgemeinen Formel III auf einmal öder portionsweise versetzt. Man: kann stöchiometrische
engen von Verbindungen der Formel II und III oder eine der Komponenten im Uberschuß
verwenden.
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Die Kondensation kann anch unter Zusatz. iner zweiten mit Wasser nicht
mischbaren Phase, wie höheren Alkoholen, chlorierten Kohlenwasserstoffen, aliphatischen
oder aromatischen Kohlenwasserstoffen usw. erfolgen. Man kann dabei gegebenenfalls
in Gegenwart von katalytisch wirkenden Stoffen, wie zO B. organischen Peroxyden
oder Salzen des zweiwertigen Mangans, unter anaeroben oder aeroben Bedingungen,
z.B.
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Einleitung von Sauerstoff während der Dauer der Kondensation, bei
Temperaturen untrhalb 100°C arbeiten.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch hergestellt
werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R1, R3 und R4 dieselbe Bedeutung wie in Formel 1 haben, R6 und R8 zusammen
lür die Gruppe -NH-CO-NH-stehen oder R6 die gleiche Bedeutung wie in Formel II hat
und R8 für eine Acylaminogruppe steht, mit einerVrbindung aer allgemeinen Formel
in der R9 für einen Alkylrest steht und kn ein Anion bedeutet in Gegenwart eines
alkalisch reagierenden Stoffes, vorzugsweise eines Metallalkoholates, zweckmäßig
unter Verwendung eines Alkohols als Lösungsmittel zur Reaktion bringt und die entstehende
Verbindung der allgemeinen Formel.
worin R1, R3, R4, R6, R8 und R9 dieselbe Bedeutunt wie in den vorherigen Formeln
haben
nach Entfernung des Lösungsmittels, gegebenenfalls ohne vorherige
Reinigung, mit sauren Verseifungsmitteln, vorzugsweise Bromwasserstoffsäure/Eisessig
oder Jodwasserstoffsäure/Eisessig zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin R1, R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie oben haben oder zu einer Verbindung
der allgemeinen Formel
worin R1, R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie oben haben hydrolysiert, die gegebenenfalls
erhaltene Verbindung der Formel VII b durch gelindes Erwärmen mit wässriger alkalischen
Lösungen oder mit wässrigen Lösungen von Mineralsäuren in die Verbindung der Formel
VIIa überführt und in die auf einem dieser beiden Wege erhaltene Verbindung der
allgemeinen Formel VIIa durch Jodierung, vorzugsweise im alkalischen Medium mit
Jod und/oder anderen jodierenden Agenzien wie z. 3. Jod/Jodkalium, N-Jodacetamid,
H-Jodsuccinimid, Chlorjod usw. ein oder zwei Jodatome einführt, wobei die gewünschte
Verbindung der Formel I, in der 92 für eine Aminoeruppe steht, erhalten wird.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können weiter hergestellt
werden, indem man einen aktivierten Ester, vorzugsweise den p-Tosylester, einer
Verbindung der allgemeinen Formel
worin R1, R6 und R8 dieselbe Bedeutung wie in den vorherigen Formeln haben, mit
einerVerbindung der allgemeinen Formel
worin R9 dieselbe Bedeutung wie in Formel V hat, in Gegenwart eines Lösungsmittels
und/oder einer anorganischen oder organischen Base, vorzugsweise Pyridin, gegebenenfalls
bei erhöhter Temperatur zur Reaktion bringt, in der resultierenden Verbindung der
allgemeinen Formel
worin Rfl, R6, R8 und R9 dieselbe Bedeutung wie in den vorherigen Formeln haben
die
Nitrogruppen durch Reduktion und Diazotierung in Diazoniumgruppen überführt und
diese nach an sich bekannten Methoden, wie Sandmeyer-Reaktion oder Desaminierung,
gegen die Reste R3 und R4 austauscht. Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen
Formel VII a bzw. VII b kann dann, wie oben beschrieben, weiter zu einer Verbindung
der allgemeinen Formel I umgesetzt werden.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können ebenfalls hergestellt
werden, indem man einen aktivierten Ester, vorzugsweise den p-Tosylester, einer
Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin R5 und R9 dieselbe Bedeutung wie in den vorherigen Formeln haben in Gegenwart
eines Lösungsmittels und/oder einer anorganischen oder organischen Base, vorzugsweise
Pyridin, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur zur Reaktion bringt und in der resultierenden
Verbindung der allgemeinen Formel
worin R1, R5, R6, R8 und R9 dieselbe Bedeutung wie in den vorherigen Formeln haben
die
Nitrogruppen nach an sich bekannten Methoden (vergl. oben) gegen die Reste R3 und
R4 austauscht und dann die Reste R6 und R9 bzw. R8 in der oben für die Hydrolyse
der Verbindung der Formel VI beschriebenen Weise in Oxygruppen bzw. in eine Aminogruppe
überführt.
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Sofern Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden sollen,
in denen R2 für eine Acylaminogruppe steht, können die nach einem der vorstehenden
Verfahren erhaltenen Verbindungen mit freier Aminogruppe durch Umsetzung mit einem
reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure, wie z. B. einem Carbonsäureanhydrid,
-halogenid oder-ester in an sich bekannter Weise umgesetzt werden.
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Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R5 für ein Wasserstoffatom steht, kann man gegebenenfalls in der entsprechenden
Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 für ein Jodatom steht, dieses Jodatom
beispielsweise durch Behandeln mit Alkali bei erhöhter Temperatur wieder entfernen.
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Gewünschtenfalls kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel
I durch Versetzen mit einer Base oder einer Säure in das betreffende Salz überführen.
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Es sind schon lange Versuche bekannt, die Arteriosklerose und vor
allem die Coronarsklerose durch Verwendung von Schilddrüsenhormonen gunstig zu beeinflussen.
Experimentell ist eine solch günstige Beeinflussung durch eine Senkung des Cholesterinspiegels
im Serum nachweisbar. Als unerwünschte Nebenwirkung tritt jedoch bei der Verabreichung
von Schilddrüsenwirkstoffen e eine Erhöhung des Grundumsatzes auf, die eine Anwendung
zumindest bei Coronarsklerosen verbietet. Es wird z. B. der Grundumsatz bei männlichen
Ratten, gemessen an der Zunahme des Sauerstoffverbrauches, durch subcutane Applikation
von O,O() mg L-Thyroxin/kg Ratte um 41 + 5,2 %, durch subkutane Applikation von
0,3 mg L-Thyroxin/kg Ratte
sogar um 70 + 6,6 % erhöht. Die Verbindungen
der Formel I haben nun den Vorzug, den Serumcholesterinspiegel wesentlich zu senken,
ohne den Grundumsatz zu erhöhen. Gibt man z. B. Ratten, die mit einer cholesterinreichen
Diät ernährt wir den, über 14 Tage täglich 1000 y dl-or-Methylthyroxin-Natriwn pro
kg Ratte subcutan, so sinkt der Srumcholestreinspiegel der behandelten Tiere auf
265 mg% gegenüber 380 m bei den Diätkontrollen. Bestimmt man den Grundumsatz bei
Ratten, so es gibt die subcutane Applikation von 6 mg dl-a-Nethyl-thyroxin/ kg Ratte
keine Erhöhung des Sauerstoffverbrauchs. dl-x-Methylthyroxin ergibt im Vergleich
zu L-'rhyroxin erst bei der 2.000-fachen Dosis eine schwache Erhöhung des Sauerstoffverbrauchs.
Die antigoitrogene Wirkung, das ist die Aufhebung der durch Thiouracil hervorgerufenen
Vergrößerung der Schilddrüse beider Ratte, kann als weiteres Maß für die unerwünschte
thyreomimetische Wirkung einer Verbindung herangezogen werden. Dabei entsprechen
20 mg dl-α-Methylthyroxin in ihrer Wirkung 0,020 mg L-Thyroxin.
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Eine Verminderung der Gewichtszunahme, wie sie bei der Verabreichung
von Schilddrüsenhormonen als Ausdruck der thyreotoxischen Wirkung dieser Verbindungen
auftritt, ist bei der Verbindung der allgemeinen Formel I nicht beobachtet worden.
So entspricht z. B. das Enugewicht der mit 4,0 mg/kg Ratte a-Methylthyroxin über
einen Zeitraum von 14 Tagen behandelten Ratten dem der Diätkontrollen.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten ein asymmetrisches
Kohlenstoffatom und können daher in zwei optisch aktiven Formen auftreten. Die vorstehenden
Angaben beziehen sich auf das Isomerengemisch. Die Auftrennung in die d- und l-Form
kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen. Außerdem kann man bei der nachstehend
beschriebenen erfindungsgemäßen Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel
I von optisch aktiven Ausgangsprodukten ausgehen und dadurch zu optisch aktiven
cL-Alkyl-thyroninen gelangen.
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Beispiel 1 62,04 g 5-(3', ,5'-Dinitro-4'-oxybenzyl)-5-methylhydantoin
und 41,5 g p-Toluolsulfochlorid werden in 148 ml Pyridin gelöst und 10 Minuten auf
Rückflußtemperatur erhitzt. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und fügt eine Lösung
von 62,40 g Hydrochinonmonomethyläther in 62 ml Pyridin hinzu. Anschließend wird
eine Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt und mit dem mehrfachen Volumen Eiswasser
versetzt. Man erhält so daß 5-(3', 5'-Dinitro-4'-p-methoxy-phenoxybenzyl)-5-methylhydantoin
in hellgelben Kristallen vom Schmelzpunkt 143 - 14500 nach Umkristallisieren aus
Eisessig in einer Ausbeute von 94 % der Theorie.
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Beispiel 2 41,63 g 5-(3',5'-Dinitro-4@p-methoxy-phenoxybenzyl)-5-methyl-hydantoin
werden in 312 ml Eisessig suspendiert und unter Zusatz von 4,16 g Pd-Kohle-Katalysator
(3-4 % Pd-Gehalt mit Wasserstoff bei Normaldruck hydriert. Nach Abfiltration des
Katalysators wird das Lösungsmittel unter Stickstoffatmosphäre bei vermindertem
Druck abdestilliert. Das zurückbleibende 5-(3',5'-Diamino-4'-p-methoxy-phenoxy-benzyl)-5-methylhydantoin
kann ohne weitere Reinigung verwendet werden. Ausbeute 95% der Theorie.
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Beispiel 3 35,63 g 5-(5', ,5'-Diamino-4'-p-methoxy-phenoxybenzyl)-5-methylhydantoin
wrden in 363 ml 85 %iger Phosphorsäure gelöst und tropfenweise unter Rohren zu einer
gekühlten Lösung von 16,67 g Natriumnitrit in 363 ml konzentrierter Schwefelsäure
gegeben. Man rührt 1 Stunde bei 0 - + 2°C nach und läßt die Lösung unter starkem
Rühren zu einer Lösung von 42 g xaliumjodid und 42 g Jod in 750 ml Wasser zutropfen.
Man filtriert, wäscht den Niederschlag mit einer gekühlten 10 %igen Lösung von Natriumjodid
und anschlie#end mit einr %igen Lösung von Natriumhydrogensulfit und erhält so nach
Umkristallisation aus wässrigem
Alkohol das bei 248 - 249°C schmelzende
5-(3',5'-Dijod-4'-p-methoxyphenoxy-benzyl)-5-methyl-hydantoin in einer Ausbeute
von 49 % der Theorie.
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Beispiel 4 28,9 g 5-(3',5'-Dijod-4'-p-mthoxy-phenoxybenzyl)-5-methylhydantoin
werden in einer Mischung von 90 ml Eisessig und 90 ml 57 %iger Jodwasserstoffsäure
eine Stunde auf Rückflu#tempratur erhitzt. Man gie#t die abgekühlte Lösung in Eiswasser
und erhält so nach Filtration das bei 286 - 288°C unter Zersetzung schmelzende 5-(3',5'-Dijod-4'-p-oxyphenoxybenzyl)-5-methyl-hydantoin
in einer Ausbeute von 88,4% der Theorie.
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Beispiel 5 16,92 g 5-(3',5'-Dijod-4' p-oxyphenoxy-benzyl)-5-methylhydantoin
werden in 338 ml 2n Natronlauge gelöst und 15,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt.
Nach Abkühlen setzt man Eisessig bis zu einem pH-Wert von ungefähr 5 zu. Der Niederschlag
wird abgesaugt, in Alkohol-Salzsäure (8:1,6) gelöst, mit Kohle geklärt und in der
Hitze mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt, Durch Zugabe von heißer gesättigter
Natriumacetatlösung stellt man einen pH-Wert von 5,5 ein und erhält so das bei 255
- 2570C unter Zersetzung schmelzende 3, 5-Dijod-a-methyl-thyronin in einer Ausbeute
von 79 % der Theorie.
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Beispiel 6 10,78 g 3,5-Dijod-α-methyl-thyronin werden in 308
ml wässriger NH3-Lösung von der Dichte 0,91 gelöst. Unter Rühren läßt man 45 ml
einer 1 ,85n Kaliumjodid/Jod-Lösung schnell zulaufen. Man kuhlt ab und saugt das
ausgefallene Ammonium salz ab. Man löst in Alkohol unter Zugabe von wenig 2n Natronlauge.
Durch Ansäuern mit Eisessig auf pH 5,5 erhält man das α-Methylthyroxin vom
Schmelzpunkt 256 - 260°C unter Zersetzung in einer Ausbeute von 71 % der Theorie.
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Beispiel 7 10,78 g 3,5-Dijod-cr-methyl-thyronin werden in 103 ml wässriger
SH-Lösung von der Dichte 0,91 suspendiert.
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Unter Rühren läßt man 44,3 ml einer 1,85 n kaliunjodid/ Jod-Lösung
zulaufen. Man rührt eine Stunde nach und bewahrt über Nacht im Kühlschrank auf.
Der Niederschlag wird abfiltriert, in Alkohol unter Zugabe von wenig 2n Natronlauge
gelöst und mit Eisessig auf pH 5,5 angesäucrt. Man erhält so das 3,3',5'-rijod-a-methyl-taarronin
vom Schmelzpunkt 260 - 2640C unter Zersetzung in einer Ausbeute von 34,2 % der Theorie.
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Beispiel 8 22,02 g 5-(p'-Oxybenzyl-)-5-methyl-hydantoin werden in
500 ml wässriger NII3-Lösung von der Dichte 0,91 gelöst. Unter Rühren läßt man 1
104 ml einer 1,85 n Kaliumjodid/Jod-Lösung zulaufen. Man rührt einige Stunden nach,
verdünnt mit dem gleichen Volumen Wasser, stellt mit Eisessig auf einen pH-Wert
von 5,5 ein und erhält so nach Umkristallisation aus Dioxan-Wasser das bei 187 -
1898C schmelzende 5-(3'-Jodp-oiybenzyl)-5-methylhydantoin in einer Ausbeute von
74 % der Theorie.
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Beispiel 9 Eine Mischung von 7,88 g Bis-(p-anisyl)-jodoniumjodid,
3,46 g 5-(3'-Jod-p-oxy-benzyl)-5-methylhydantoin, und 0,1 g Kupferpulver wird mit
120 ml Methanol aufgeschlämmt und mit 1,5 ml Triäthylamin versetzt. Man rührt 25
Stunden bei Raumtemperatur und filtriert vom ungelösten Rückstand. Nach Abdestillation
des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man mit Essigester das bei 246
- 24800 unter Zersetzung schmelzende 5-(3'-Jod-4'-p-methoxyphenoxybenzyl)-5-methyl-hydantoin.
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Beispiel 10 1 g 3,5-Dijod-α-methyl-thyronin werden in 20 ml
2n Natronlauge gelöst. Man kühlt auf 1000 und leitet Kohlendioxyd ein.
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Dabei fällt das Natriumsalz des 3,5-Dijoa-a-methyl-thyronin in nahezu
quantitativer Ausbeute aus. Schmelzpunkt 266 bis 267°C unter Zersetzung.
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Beispiel 11 1 g a-Methyl-thyroxin werden in 20 ml 2n Natronlauge gelöst.
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Man kiihlt auf 1000 und leitet Kohlendioxyd ein. Dabei fällt das Natriumsalz
des a-Methyl-thyroxin in nahezu quantitativer Ausbeute aus. Schmelzpunkt 210 - 21200
unter Zersetzung.
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Beispiel 12 22,1 g α-Äthyl-3,5-dijod-thyronin werden in 130
ml einer wässrigen 33 %igen Äthylaminlösung gelöst und tropfenweise mit 86,5 ml
einer 1,85 n Jod-Jodkalilösung versetzt. Man rührt 1 Stunde nach und versetzt mit
16 O/oiger Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 5. Die ausgefallene Aminosäure wird
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einer Mischung von 250 ml Äthanol und 100
ml 2n NaOH gelöst.
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Nach Klären mit Aktivkohle erhält man durch Zusatz von in Salzsäure
bei pH 6 das a-Äthylthyroxin vom Schmelzpunkt 236 - 238°C in einer Ausbeute von
60/0 der Theorie.
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Das vorstehend als Ausgangsprodukt verwendete a-Äthyl-, 5-dijod-thyronin
erhält man auf folgende Weise: 35,6 g 1-p-Methoxyphenyl-butanon-(2), 19,5 g Kaliumcyanid
und 62,5 g Ammoniumcarbonat werden in 730 ml 50 %igem Äthanol suspendiert und unter
Rühren 7 Stunden auf 65 bis 7000 erwärmt. Beim Abkühlen, gegebenenfalls nach Einleiten
von Kohlendioxid, kristallisiert das 5-Äthyl-5-(4-methoxybenzyl)-hydantoin in Form
weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 191 - 193°C nach Umkristallisation aus Äthanol/Wasser.
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Ausbeute 90 % der Theorie.
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24,8 g der vorstehenden Verbindung werden in 110 ml 57 zeiger wässriger
Jodwasserstoffsäure 2 Stunden auf Rückflu#-temperatur erhitzt. Beim Abkühlen erhält
man das 5-Äthyl-5-(4-hydroxybenzyl)-hydantoin vom Schmelzpunkt 290 - 291°C nach
Umkristallisation aus Äthanol. Ausbeute 68 % der Theorie.
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23,4 g der vorstehenden Verbindung werden unter starkem Rühren portionsweise
in 70 ml einer auf 35 - 370 erwärm-ten Salpetersäure von der Dichte 1,42 eingetragen.
Plan rührt 2 Stunden nach und verdünnt die Lösung mit 200 ml Eiswasser.
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Dabei fällt das 5-Äthyl-5-(3,5-dinitro-4-hydroxybenzyl)-hydantoin
in kristalliner Form aus. Scknelzpunkt 236 - 238°C nach Umkristallisation aus Äthanol.
Ausbeute 70 96 der Theorie.
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64,8 g der vorstehenden Verbindung und 42 g p-Toluolsulfonsäurechlorid
werden in 150 ml Pyridin 10 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen
gibt man 62 g 4-Methoxyphenol, gelöst in 62 ml Pyridin, hinzu und erhitzt eine Stunde
auf Rückflußtemperatur. Nach Ablcühlen erhält man durch Verdünnen mit dem 6-fachen
Volumen Eiswasser das 5-Äthyl-5-[3,5-dinitro-4-(4'-methoxyphenoxy)-benzyl]-hydantoin
vom Schmelzpunkt 195 - 1978C nach Umkristallisation aus verdünnter Essigsäure. Ausbeute
93 96 der Theorie.
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43,0 g der vorstehenden Verbindung werden in einer Mischung von 300
ml Methanol und 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Zusatz von Raney-Nickel
bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab und
entfernt das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum.
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Aus dem Rückstand erhält man nach Umkristallisation aus Essigester/Petroläther
das bei 207 - 208°C schmelzende 5-Athyl-5-E3, 5-diamino-4-(4'-methoxyphenoxy)-benzyl]-hydantoin
in einer Ausbeute von 77,5 96 der Theorie.
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37, 0 g der vorstehenden Verbindung, gelöst in 80 ml Eisessig, werden
tropfenweise zu 40 ml konzentrierter Schwefelsäure von 1000 gegeben. Diese Lösung
gibt man innerhalb von 2 - 3 Stunden tropfenweise zu einer auf -4 bis -2°C gekühlten
Lösung von 17,5 5 g Natriumnitrit innrml konzentrierter
Schwefelsäure
und 200 ml Eisessig. Man rührt 1 Stunde bei 0° nach und läßt die Lösung schnell
unter starkem Rührern zu einer Mischung von 87 g Kaliunjodid, 68,0 g Jod, 10,0 g
Harnstoff, 1,3 1 Wasser und 450 ml Chloroform zulaufen. Man rührt 2 Stunden nach,
trennt die Chloroformschicht ab und extrahiert die wässrige Phase mehrmals mit Chloroform.
Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Natriumbisulfitlösung und anschließend
mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Entfernung
des Lösungsmittels im Vakuum erhält man das bei 241 -2430C schmelzende 5-Äthyl-5-[3,5-dijod-4-(4'-methoxyphenoxy)-benzyl-hydantoin
in einer Ausbeute von 73 /o der Theorie.
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59,2 g'der vorstehenden Verbindung werden mit einer Mischung von 180
ml Jodwasserstoffsäure (d = 1,7) und 180 ml Eisessig 1 Stunde auf Rückflußtenperatur
erhitzt. Beim Abkühlen erhält mai das 5-Xthyl-5-; 3, 5-diJod-4-(4'-hydroxyphenoxy)-benzylu-hydantoin
vom Schmelzpunkt 313 - 316°C nach Umkristallisation aus Äthanol. Ausbeute 93,7 o/o
der Theorie.
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115,6 g der vorstehenden Verbindung werden in 2.200 ml 2n-Natronlauge
gelöst und im Autoklaven 100 Stunden auf 14000 erhitzt. Anschließend wird in der
Siedehitze mit 16 obiger Salzsäus re neutralisiert. Der ausfallende Niederschlag
wird noch heiß abgesaugt. Man löst in einer Mischung von Äthanol und konz.
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Salzsäure, fällt durch Zusatz von gesättigter Natrium-Acetat-Lösung
und erhält so das α-Äthyl-3,5-dijod-thyronin vom Schmelzpunkt 285 - 288°C
unter Zersetzung in einer Ausbeute von 46,6 % der Theorie.
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Beispiel 13 Analog der in dem Beispiel 12 beschriebenen Weise erhält
man das a-n-Propyl-thyroxin vom Schmelzpunkt 231 - 232°C über folgende Zwischenstufen:
5-n-Propyl-5-(4-methoxybenzyl)-hydantoin,
Schmelzpunkt 244 -2458C aus Äthanol, Ausbente 53 % der Theorie.
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5-n-Propyl-5-(4-hydroxybenzyl)-hydantoin, Schmelzpunkt 286 -2880C
aus Äthanol, Ausbeute 90 % der Theorie.
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5-n-Propyl-5-(3,5-dinitro-4-hydroxybenzyl)-hydantoin, Schmelzpunkt
212 - 21300 aus Eisessig, Ausbrute 74 % der Theorie.
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5-n-Propyl-5-[3,5-dinitro-4-(4'-methoxyphenoxy)-benzyl]-hydantoin,
Schmelzpunkt 196 - 198°C aus verdünnter Essigsäure, Ausbeute 55 % der Theorie.
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5-n-Propyl-5-[3,5-diamino-4-(4'-methoxyphenoxy)-benzyl]-hydantoin,
Ausbeute 96 % der Theorie.
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5-n-Propyl-5-]3,5-dijod-4-(4'-methoxyphenoxy)-benzyl]-hydantoin, Schmelzpunkt
247 - 248°C aus Methanol/Äthylcellosolve.
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5-n-Propyl-5-]3,5-dijod-4-(4'-hydroxyphenoxy)-benzyl]-hydantion, Schmelzpunkt
298 - 29900 aus Äthanol, Ausbeute 80 % der Theorie. a-n-Proyl-3,5-dijod-thyronin,
Schmelzpunkt 278 - 28000, Ausbeute 58 % der Theorie, Beispiel 14 Analog der in dem
Beispiel 12 beschriebenen Weise erhält man das a-n-Pentyl-thyroxin vom Schmelzpunkt
222 - 2258C unter Zersetzung über folgende Zwischenstufen: 4-Methoxybenzyl-n-pentylketon,
Kp 1530 C bei 0,2 mm Hg, Ausbeute 57,5 % der Theorie.
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5-n-Pentyl-5-(4-methoxybenzyl)-hydantoin, Schmelzpunkt 280-28600 aus,
Essigsäure, Ausbeute 80/o der Theorie.
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5-n-Pentyl-5-(3, 5-dinitro-4-hydroxybenzyl)-hydantoin, Schmelzpunkt
187 - 1880C aus Isopropanol-Wasser, Ausbeute 70 % der Theorie.
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5-n-Pentyl-5-1 3, 5-dinitro-4-(4'-methoxyphenoxy)-benzyl]-hydantoin,
Schmelzpunkt 193 - 19500 aus Methanol-Wasser, Ausbeute 86 % der Theorie.
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5-n-Pentyl-5-r3, 5-diamino-4-(4'-methoxyphenoxy)-benzyl]-hydantoin,
Schmelzpunkt 189 - 190°C aus Methanol-Wasser, Ausbeute 89 % der Theorie.
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5-n-Pentyl-5-[3, 5-dijod-4-(4'-methoxyphenoxy)-benzyl]-hydantoin,
Schmelzpunkt 2290C aus Äthanol, Ausbeute 93 96 der Theorie.
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5-n-Pentyl-5-[3,5-dijod-4-(4'-hydroxyphenoxy)-benzyl]-hydantoil Schmelzpunkt
2350C aus Eisessig, Ausbeute 85 96 der Theorie.
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α-n-Pentyl-3,5-dijod-thyronin, Schmelzpunkt 280 - 28100, Ausbeute
79 % der Theorie.
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Beispiel 15 7,9 g c'-Methyl-thyroxin werden in 20 ml Pyridin suspendiert,
mit 10 ml Acetanhydrid versetzt und 4 Stunden auf 1000C erhitzt. Man entfernt das
Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum, löst den öligen Rückstand in einem Gemisch
von 100 ml Äthanol und 20 ml 40 obiger wässriger Natronlauge und rührt bei Raumtemperatur.
Nach 1 Stunde werden 80 ml Wasser zugesetzt, und die klare Lösung wird mit 5n Salzsäure
angesäuert. Dabei erhält man das N-Acetyl-α-methyl-thyroxin in einer Ausbeute
voz 80 96 der Theorie. Nach Umkristallisation aus Eisessig schmilzt die Verbindung
ab 2350C unter Zersetzung. Patentansprüche