CH366556A - Verfahren zur Herstellung von N1,N2-disubstituierten Carbonsäurehydraziden - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von   Nl, N2-disubstituierten Carbonsäurehydraziden   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   Ni,    N2-disubstituierten Carbon  säurehydraziden,    welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man 1,2-Diisopropyl-hydrazin oder ein Salz davon mit einem den Rest R-CO-abgebenden Acylierungsmittel, worin R einen gegebenenfalls durch Halogenatome, Hydroxyl-oder bis zu 4 Kohlenstoffatome enthaltende Acyloxy-, Alkoxyoder Alkylmercaptogruppen substituierten gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder 5gliedrigen heterocyclischen Rest bedeutet, kondensiert.

   Falls R die Bedeutung eines acyloxysubstituierten Restes besitzt, kann dieser gegebenenfalls nachträglich zum entsprechenden   hydroxyl-    substituierten Rest verseift werden. Die erhaltenen   Carbonsäurehydrazide    können ferner gegebenenfalls in Salze übergeführt werden.



   Als Acylierungsmittel verwendet man z. B.



  Säurehalogenide, insbesondere das Säurechlorid, oder Säureanhydride. Geeignete Säureanhydride stellen sowohl die aus 2 Molekülen einer Säure der Formel R-COOH gebildeten symmetrischen Anhydride als auch gemischte Anhydride, z.   B.    mit niederen Alkancarbonsäuren oder mit   Kohlensäuremonoestern    dar.



  Oft ist es vorteilhaft, wenn die Umsetzung mit molaren Mengen Acylierungsmittel und 1,2-Diisopropylhydrazin vorgenommen wird. Im Falle der Verwendung eines   Säurehalogenids    erfolgt die Umsetzung mit Vorteil in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B.



  Benzol, unter Zusatz einer tertiären Base, z. B.   Pyri-    din oder Triäthylamin, oder in Gegenwart von   über-      schüssigem    1, 2-Diisopropylhydrazin.



   Die so erhaltenen   Carbonsäurehydrazide    weisen die folgende Formel auf :
EMI1.1     

Als Vertreter der erfindungsgemäss herstellbaren   Carbonsäurehydrazide    können genannt werden :    1-Acetyl-1,    2-diisopropyl-hydrazin,
1-Propionyl-1,2-diisopropyl-hydrazin,
1-n-Butyryl-1, 2-diisopropyl-hydrazin,    1-Isobutyryl-1,    2-diisopropyl-hydrazin,
1-Isovaleroyl-1, 2-diisopropyl-hydrazin,    1-Pivaloyl-1,    2-diisopropyl-hydrazin, l-Caproyl-1, 2-diisopropyl-hydrazin,    1-Önanthoyl-1,    2-diisopropyl-hydrazin,    1-Pelargonoyl-1,    2-diisopropyl-hydrazin,    1-Lauroyl-1,    2-diisopropyl-hydrazin,    1-Palmitoyl-1,    2-diisopropyl-hydrazin,    1-Crotonoyl-1,

      2-diisopropyl-hydrazin,    l-Tiglinoyl-1, 2-diisopropyl-hydrazin,       1-Cyclopropancarbonyl-1,    2-diisopropyl-hydrazin,    l-Cyclobutancarbonyl-1, 2-diisopropyl-hydrazin,       1-Cyclohexancarbonyl-1,    2-diisopropyl-hydrazin,    1-Cyclobutylacetyl-1,    2-diisopropyl-hydrazin,
1-Hydroxyacetyl-1, 2-diisopropyl-hydrazin,    1- (a-Acetoxy-propionyl)-1, 2-diisopropyl-hydrazin,       1- (a-Hydroxy-propionyl)-1,    2-diisopropyl-hydrazin,    1- (y-Hydroxy-butyryl)-1, 2-diisopropyl-hydrazin,       1-Chloracetyl-1,    2-diisopropyl-hydrazin,
1-Methoxyacetyl-1, 2-diisopropyl-hydrazin,    1- (ss-Äthoxy-propionyl)-1,    2-diisopropyl-hydrazin,

      1-Diäthoxyacetyl-1,    2-diisopropyl-hydrazin,    1-Methylmercaptoacetyl-1,    2-diisopropyl-hydrazin,    1- (2-Furoyl)-1,    2-diisopropyl-hydrazin,    1- (2-Thenoyl)-1, 2-diisopropyl-hydrazin,        1- [4-Methyl-thiazol-carbonyl- (5)]-1,    2-diisopro pyl-hydrazin,    1- (5-Brom-2-thenoyl)-1,    2-diisopropyl-hydrazin.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen disubstituierten   Carbonsäurehydrazide    können in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit anorganischen bzw. organischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Weinsäure, in die entsprechenden Salze übergeführt werden.



   Die erfindungsgemäss hergestellten   Nl, N2-di-    substituierten   Carbonsäurehydrazide    üben eine hemmende Wirkung auf die Monoaminoxydase aus ; einzelne Vertreter zeichnen sich durch ihre besonders ausgeprägte   antidepressive    Wirkung aus und wirken bei Kachexie gewichtssteigernd.



   Beispiel 1
23,5 g Acetylchlorid werden bei Raumtemperatur unter gutem Rühren und unter Ausschluss von Feuchtigkeit innert etwa 2 Stunden zu einer Mischung von 34,8 g 1,2-Diisopropyl-hydrazin und 400 ml absolutem Pyridin getropft, worauf noch 2 Stunden bei etwa   600 gerührt    wird. Der Hauptteil des Pyridins wird dann im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 500 ml Chloroform aufgenommen und mit einer konzentrierten wässerigen Lösung von 22 g wasserfreiem Kaliumcarbonat portionenweise durchgeschüttelt, die abgetrennte   Chloroformschicht    über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der ölige Rückstand durch mehrmalige Fraktionierung im Vakuum gereinigt. Man erhält so   1-Acetyl-    1,2-diisopropyl-hydrazin vom Siedepunkt   88-896l    12 mm.

   Eine Lösung dieser Verbindung in absolutem Äther wird mit   äthanolischer    Chlorwasserstoffsäure in geringem Überschuss versetzt. Das   l-Acetyl-1,    2  diisopropyl-hydrazin-hydrochlorid    fällt aus und wird aus   Alkohol/Äther    umkristallisiert ; Schmelzpunkt 153 bis   155     (Prismen).



   Beispiel 2
Eine Lösung von 24,1 g Pivaloylchlorid in   100ml    absolutem Benzol wird bei Raumtemperatur unter Rühren zu einer Lösung von 25,5 g 1,2-Diisopropylhydrazin in einer Mischung von 150 ml absolutem Benzol und 150 ml absolutem Pyridin getropft, worauf noch   21/2    Stunden bei   50     weitergerührt wird.



  Die erhaltene Suspension wird im Wasserstrahlvakuum bei   45     eingeengt, der Rückstand in Chloroform aufgenommen, die   Chloroformlösung    mit einer konzentrierten wässerigen Lösung von 15 g Kaliumcarbonat vorsichtig   durchgeschüttelt,    worauf die Chloroformschicht mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft wird. Der ölige Rückstand wird durch mehrmalige Fraktionierung gereinigt, wobei   l-Pivaloyl-1,    2-diisopropyl-hydrazin als   farb-    loses Ö1 vom Siedepunkt   89-92 113    mm erhalten wird.



   Beispiel 3
Eine Lösung von 27,5 g Palmitoylchlorid in 100 ml absolutem Benzol wird unter Rühren zu einer Lösung von 32 g 1,2-Diisopropyl-hydrazin in 150 ml absolutem Benzol getropft, wobei 1,2-Diisopropyl-hydrazin-hydrochlorid ausfällt. Die Mischung wird   1    Stunde unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man   1-Palmitoyl-1,    2-diisopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt   399 erhält.   



   Beispiel 4
Zu einer Lösung von 70 g 1,2-Diisopropylhydrazin in 1000 ml absolutem Benzol wird unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 33,9 g Chloracetylchlorid in 200 ml absolutem Benzol getropft, wobei sich alsbald 1,2-Diisopropyl-hydrazinhydrochlorid auszuscheiden beginnt. Man rührt noch einige Stunden weiter, lässt die Reaktionsmischung mehrere Stunden stehen,   nutscht ab, wäscht    das Filtrat mit Wasser, dampft die   Benzollösung    nach dem Trocknen über Natriumsulfat am Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein und destilliert den   Rück-    stand im Hochvakuum. Dabei erhält man   l-Chlor-    acetyl-1, 2-diisopropyl-hydrazin als farbloses viskoses Öl vom Siedepunkt   67"1'0,    03 mm.



   Beispiel 5
Eine Lösung von 59 g 1,2-Diisopropyl-hydrazin in 1300 ml absolutem Benzol wird bei Raumtemperatur unter Rühren innerhalb 2 Stunden zu einer Lösung von 35 g   Acetylmilchsäurechlorid    in 200 ml absolutem Benzol getropft. Man rührt 1-2 Stunden weiter, lässt über Nacht stehen und saugt das ausgeschiedene 1,2-Diisopropyl-hydrazin-hydrochlorid ab, wäscht die   Benzollösung    mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Benzol im Vakuum ab. Der zuerst ölige, alsbald kristallin erstarrende Rückstand wird aus hochsiedendem   Petroläther    umkristallisiert, wobei   l-(a-Acetoxy-propionyl)-1,    2-diisopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt   61-64J erhal-    ten wird.



   Eine Lösung von 10 g 1- (a-Acetoxy-propionyl)1,2-diisopropyl-hydrazin in 50 ml absolutem Methanol wird mit   1    ml 2n absoluter methanolischer   Natriummethylat-Lösung    versetzt und die Reaktionsmischung über Nacht stehengelassen. Man engt dann im Vakuum ein, nimmt den öligen Rückstand in Äther auf, wäscht mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet die   Ätherlösung,    dampft den Äther ab und kristallisiert den alsbald erstarrenden öligen   Rück-    stand aus   Petroläther    um, wobei man   1- ( (-tHydroxy-    propionyl)-1, 2-diisopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt   65-67     erhält.



   Beispiel 6
Eine Lösung von 10,8 g Methoxyacetylchlorid in 50 ml absolutem Benzol wird unter Rühren bei Raumtemperatur innert   21/2    Stunden zu einer Lösung von 25,5 g 1,2-Diisopropyl-hydrazin in 350 ml absolutem Benzol getropft, wobei 1,2-Diisopropylhydrazin-hydrochlorid ausfällt. Man rührt während 4 Stunden bei   40     weiter, kühlt ab, filtriert, wäscht das Filtrat mit gesättigter Kochsalzlösung und mit ge  sättigter    Natriumbicarbonatlösung, trocknet es über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel ab.



  Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert, wobei man 1-Methoxyacetyl-1, 2-diisopropyl-hydrazin als farbloses Öl vom Siedepunkt   109-110 112    mm erhält ;   n24      =    1,4525. Es erstarrt bei Raumtemperatur zu einer   tiefschmelzenden    Kristallmasse.



   Beispiel 7
16,2 g   Methoxyessigsäureanhydrid    und 25,5 g 1,2-Diisopropyl-hydrazin werden miteinander vermischt, wobei durch Kühlung die Temperatur unter 50 gehalten wird. Man lässt 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen, wobei das methoxyessigsaure Salz des   1,    2-Diisopropyl-hydrazins ausfällt. Der entstandene Brei wird zwischen   Ather    und gesättigter Kochsalzlösung verteilt und die   Ätherschicht    mit   gesättig-    ter   Kochsalzlosung    und mit gesättigter Natriumbicar  bonatlösung    gewaschen. Man trocknet die ätherische Lösung mit Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel ab.

   Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei man   1-Methoxyacetyl-1,    2-diisopropyl-hydrazin als farbloses Öl vom Siedepunkt 109 bis   110, 1112    mm erhält ;   n2r)      =    1,4522. Es erstarrt bei Raumtemperatur zu einer tiefschmelzenden Kristallmasse.



   Beispiel   8   
Eine Lösung von 12,5 g Methylmercaptoacetylchlorid in 100 ml absolutem Benzol wird unter Rühren zu einer Lösung von 32 g 1,2-Diisopropylhydrazin in 150 ml absolutem Benzol getropft, wobei 1,2-Diisopropyl-hydrazin-hydrochlorid ausfällt. Die Mischung wird   1    Stunde unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei man   1-Methylmercaptoacetyl-1,    2-diisopropylhydrazin vom Siedepunkt   126-128 112    mm erhält ;   nid =    1,4855.



   Beispiel 9
Eine Lösung von 10,5 g Cyclopropancarbonsäurechlorid in 100 ml absolutem Benzol wird unter Rühren zu einer Lösung von 32 g 1,2-Diisopropylhydrazin in 150 ml absolutem Benzol getropft, wobei 1,2-Diisopropyl-hydrazin-hydrochlorid ausfällt. Die Mischung wird   1    Stunde unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei man   1-Cyclopropancarbonyl-1,    2-diisopropyl-hydrazin vom Siedepunkt   104-105 113 mm    erhält ; nD = 1,4640.



   Beispiel 10
Eine Lösung von 14,6 g   Cyclohexancarbonsäure-    chlorid in 50 ml absolutem Benzol wird unter Rühren bei Raumtemperatur innert   21/2    Stunden zu einer Lösung von 25,5 g 1,2-Diisopropyl-hydrazin in 450 ml absolutem Benzol getropft, wobei 1,2-Diisopropyl-hydrazin-hydrochlorid ausfällt. Man rührt 4 Stunden bei   40     weiter, kühlt ab, filtriert, wäscht das Filtrat mit Wasser und mit gesättigter Natrium  bicarbonatlösung,    trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei man   1-Cyclohexancarbonyl-    1,2-diisopropyl-hydrazin als farbloses Öl vom Siedepunkt   651, 10,    06 mm erhält.

   Es erstarrt bei Raumtemperatur zu einer   tiefschmelzenden    Kristallmasse.



   Beispiel 11
Eine Lösung von 39 g 2-Furoylchlorid in 160 ml absolutem Benzol wird unter Rühren bei Raumtemperatur innert   21/2    Stunden zu einer Mischung von 34,8 g 1,2-Diisopropyl-hydrazin und 400 ml absolutem Pyridin getropft, worauf noch während 3 Stunden weitergerührt wird. Die Aufarbeitung erfolgt nach der in Beispiel   1    angegebenen Weise. Man erhält   1-    (2-Furoyl)-1,2-diisopropyl-hydrazin vom Siedepunkt   86-87 /0,    1 mm, Schmelzpunkt 62-66,5  (aus Wasser umkristallisiert).



   Beispiel 12
Eine Lösung von 29,3 g 2-Thenoylchlorid in 50 ml absolutem Benzol wird bei Raumtemperatur unter Rühren innert 2 Stunden zu einer Mischung von 200   ml    absolutem Benzol, 200 ml absolutem Pyridin und 23,2 g 1,2-Diisopropyl-hydrazin getropft und die erhaltene Suspension 3 Stunden bei   60     weitergerührt, worauf das Benzol und das Pyridin im Wasserstrahlvakuum weitgehend abdestilliert werden. Der Rückstand wird in Chloroform aufge  nommen    und mit einer Lösung von 20   g    Kaliumcarbonat in wenig Wasser geschüttelt.

   Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt, der Rückstand mit Wasser verrieben, abgenutscht und aus   50l /o igem    Alkohol umkristallisiert, wobei   1- (2-Thenoyl)-1, 2-diisopropyl-    hydrazin vom Schmelzpunkt   106-109     erhalten wird.



  Das durch Behandlung mit   äthanolischer    Chlorwasserstoffsäure gebildete   1- (2-Thenoyl)-1,    2-diisopropyl-hydrazin-hydrochlorid kristallisiert nach der Umkristallisation aus   AlkohollSither    in Form von feinen Nadeln, Schmelzpunkt   132-134 .   



   Beispiel 13
23,8 g   Thiophencarbonsäureanhydrid- (2)    werden in 50 ml absolutem Benzol durch Erwärmen gelöst.



  Zu dieser Lösung gibt man langsam 25,5 g 1,2-Diisopropyl-hydrazin, wobei dafür gesorgt wird, dass die Temperatur nie   60     übersteigt. Man hält das Reaktionsgemisch noch etwa   1    Stunde zwischen 50 und   60     und lässt dann über Nacht abkühlen. Der Kristallbrei wird zwischen Äther und Wasser verteilt, die   Atherschicht    mit Wasser und gesättigter Natrium  bicarbonatlösung    gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der feste Rückstand wird aus   Petroläther    umkristallisiert, wobei man   1-(2-Thenoyl)-1, 2-diisopropyl-hydrazin    vom Schmelzpunkt   106-109     erhält. 



   Beispiel 14
Eine Lösung von 16,1 g 4-Methyl-thiazolcarbon  säure-chlorid- (5)    in 100 ml absolutem Benzol wird unter Rühren bei Raumtemperatur innert   21/2    Stunden zu einer Lösung von 25,5 g 1,2-Diisopropylhydrazin in 400 ml absolutem Benzol getropft, wobei 1,2-Diisopropyl-hydrazin-hydrochlorid ausfällt. Man rührt 4 Stunden bei   40     weiter, kühlt ab, filtriert, wäscht das Filtrat mit Wasser und mit gesättigter Na  triumbicarbonatlösung,    trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Der feste Rückstand wird aus   Petroläther    umkristallisiert, wobei man   1- [4-Methyl-thiazol-carbonyl- (5)]-1,    2-diisopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt   52-53     erhält.



   Beispiel 15
Eine Lösung von 11,3 g 5-Brom-thiophencarbon  säure-chlorid- (2)    in 25 ml absolutem Benzol wird unter Rühren bei Raumtemperatur innert 2 Stunden zu einer Lösung von 12,8 g 1, 2-Diisopropyl-hydrazin in 200   ml    absolutem Benzol getropft, wobei 1,2-Diisopropyl-hydrazin-hydrochlorid ausfällt. Man rührt während 4 Stunden bei   40     weiter, kühlt ab, filtriert, wäscht das Filtrat mit Wasser und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Der feste Rückstand wird aus   SitherlPetroläther    umkristallisier, wobei man   1- (5-Brom-2-thenoyl)-1,    2-diisopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt   118-122     erhält.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Carbonsäure- hydraziden der Formel HNR-NRl-CO-R, worin R einen gegebenenfalls durch Halogenatome, Hydroxyloder bis zu 4 Kohlenstoffatome enthaltende Acyl oxy-, Alkoxy-oder Alkylmercaptogruppen substi tuierten gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, gesättigten oder unge sättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder 5gliedrigen heterocyclischen Rest und Ri den Isopropylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man das Hydrazin der Formel NHRl-NHRl oder ein Salz davon mit einem den Rest R-CO-abgebenden Acylierungsmittel umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung ausgeht, in welcher R eine Acyloxygruppe enthält, und dass man diese nach der Umsetzung verseift.

   2. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Carbonsäure- hydrazid in ein Salz überführt.

   3. Verfahren gemäss Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel ein Säurehalogenid verwendet.

   4. Verfahren gemäss Patentanspruch und Unteransprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel ein Säurechlorid verwendet.

   5. Verfahren gemäss Patentanspruch und Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel ein Säureanhydrid verwendet.

   6. Verfahren gemäss Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Acetylchlorid mit 1,2-Diisopropyl-hydrazin kondensiert.

   7. Verfahren gemäss Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Pivaloylchlorid mit 1,2-Diisopropyl-hydrazin kondensiert.

   8. Verfahren gemäss Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Palmitoylchlorid mit 1,2 Diisopropyl-hydrazin kondensiert.

   9. Verfahren gemäss Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Acetylmilchsäurechlorid mit 1,2-Diisopropyl-hydrazin kondensiert.

   10. Verfahren gemäss Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Methoxyacetylchlorid mit 1, 2-Diisopropyl-hydrazin kondensiert.

   11. Verfahren gemäss Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Furoylchlorid mit 1,2 Diisopropyl-hydrazin kondensiert.

   12. Verfahren gemäss Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Thenoylchlorid mit 1,2 Diisopropyl-hydrazin kondensiert.