DE2053679A1

DE2053679A1 - Neue 2-Alkoxy-(bzw. 2-Alkylmercapto)-

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Publication number: DE2053679A1
Application number: DE19702053679
Authority: DE
Priority date: 1970-11-02
Filing date: 1970-11-02
Publication date: 1972-05-18
Also published as: IE35787B1; BE774872A; GB1365108A; AU3520071A; CH563373A5; DD95005A5; US3711467A; FI51184B; ZA717278B; AT312616B; RO60641A; DK129288B; BG20800A3; DK129288C; FI51184C; RO62767A; FR2112402B1; BG20112A3; NL7115087A; CA957365A

Description

Gase 1/373 We/Eg

C. H. BOEHRINGER SOHN, Ingelheim/Rhein

Neue 2-Alkoxy-(bzw. 2-Alkylmeroapto)-5-phenyl-4H-315~dihydro-l, 5-benzodiazepin-4-one und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue 2-Alkoxy~5-phenyl-4H-5,5-dihydrol,5-benzodiazepin-4-one bzw. 2-Alkylniercapto-5-phenyl-4H-5,5-dihydro-1,5-benzodiazepin-4-one der allgemeinen Formel

(D .

und Verfahren zu ihrer Herstellung,

In der Formel bedeuten:

R-, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
R₂ einen Phenylreat, der ggf. in o-Stellung durch ein Halogenatom

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oder eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe substituiert iat, R- ein Halogenatom, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom.

Die neuen Verbindungen können hergestellt werden a) durch Umsetzung eines lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dions der allgemeinen Formel

(II)

worin R2 und R, die angegebene Bedeutung besitzen und X ein Sauerstoffatom bedeutet, mit einem !Trialkyloxoniunifluoroborat;

b) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R₂ und R₅ die oben angegebene Bedeutung haben und X ein Sauerstoffatom bedeutet, mit einem Säurehalogenid und anschließender Behandlung mit einem Alkalialkoholat;

c) durch Alkylierung eines Alkalisalzes einer Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R₂ und R, die oben angegebene Bedeutung haben und X ein Schwefelatom bedeutet.

Das für Verfahren a) benötigte Trialkyloxoniumfluoroborat, das man aus Bortrifluorid-ätherat und Epichlorhydrin erhält (vgl. H. Meerwein et al., J. pr. ehem. (2), 1£7, 257 (1937), 1§1, 83 (1939), wird in situ mit einer Verbindung der Formel II umgesetzt, Als Lösungsmittel sind insbesondere Äther oder Halogenkohlenwasserstoff, z. B. Tetrachlorkohlenstoff, geeignet. Die Reaktionstemperatur liegt hier im allgemeinen zw: depunkt des verwendeten Lösungsmittels.

temperatur liegt hier im allgemeinen zwischen O ⁰C und dem Sie-

Beim Verfahren b) wird daa aus dem entsprechend substituierten lH-l,5-Benzodiazepin-2,4-dion durch Umsetzung mit einem anorgani-

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sehen Säurehalogenid, -vorzugsweise Phosphorpentachlorid, in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel wie Dioxan oder Tetrahydrofuran "bei Temperaturen zwischen -50 und + 50 ⁰C erhaltene Imidhalogenid in situ mit einem Alkalialkoholat zur Reaktion gebracht.

Verfahren c) geht aus von einem Alkalisalz einer Verbindung der Pormel II (X = Schwefel), das mit einem üblichen Alkylierungsmittel, wie einem Alkylhalogenid oder einem Diester der Schwefelsäure oder der Toluolsulfonsäure, umgesetzt wird. Als Lösungsmittel eignen sich z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder Alkohol; die Reaktionstemperatur liegt zwischen 0° und dem Siedepunkt des gewählten Lösungsmittels.

Die Herstellung der Ausgangsverbindung der allgemeinen Pormel II erfolgt in diesem Pail durch selektive Schwefelung in an sich bekannter Weise, z, B. mit Phosphorpentasulfid in Pyridin bei Temperaturen zwischen 2O⁰O und dem Siedepunkt des Pyridina. Die als Nebenprodukt auftretende Dithio-Verbindung läßt sich leicht aus dem Gemisch abtrennen. Das entsprechende Alkalisalz kann z. B. durch Behandeln der Monothio-Yerbindung mit einem Alkalihydrid, z. B. Natriumhydrid,oder einem Alkalialkoholat erhalten werden.

Die neuen Verbindungen besitzen teils eine eigene psychosedative Wirkung, teils stellen sie wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Tranquillizern dar.

Die erfindungagemäß erhältlichen Verbindungen können, soweit sie eine eigene psychosedative Wirkung besitzen, allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, ggf. auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen wie Spasmolytika oder Psychopharmaka, zur Anwendung gelangen. Pur die Anwendung in der Therapie werden vorzugsweise die neuen Verbindungen mit üblichen pharmazeutischen Püll- oder Trägerstoffen, Streck-Spreng-, Binde-, Gleit-, Dickungs- oder Verdünnungsmitteln, Lösungsmitteln bzw. Lösungsvermittlern oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes gemischt, die eine enterale oder parenterale Anwendung gestatten. Als pharmazeutische Zubereitungsformen kom-

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men ζ. B. Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen in ^rage, wobei außer den neuen Wirkstoffen noch Konservierungs- oder Stabilisierungsmittel, Emulgatoren, Puffersubstanzen und auch weitere Therapeutika, beispielsweise ß-Blooker, zugefügt werden können. Die pharmazeutischen Zubereitungen aollen im allgemeinen 1 - 100 mg, vorzugsweise 5 - 50 mg Wirksubstanz pro Dosis enthalten.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung :

Beispiel 1

fc 2-Äthoxy-5-phenyl-7-triflOormethyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodlazepin-4-on

5 g Bortrifluoridätherat werden in 250 ml reinem Chloroform gelöst und mit einer lösung von 2,5 g Epichlorhydrin in 10 ml Chloroform versetzt. Nach 15 - 20minütigem Rühren scheidet sich der Komplex als farblose Schmiere ab. Nun wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 8 g S-Phenyl^-trifluormethyl-ljS-benzodiazepin-2,4-dion in 500 ml Chloroform zugegeben, wobei sich der Komplex zunächst wieder auflöst. Nach 15 - 20 Minuten beginnt die Kristallabscheidung. Zur Vervollständigung der Umsetzung rührt man noch 20 - 24 Stunden bei Raumtemperatür,und gibt anschließend unter Kühlung und starkem Rühren 20 ml einer 50 #igen ^ Pottaschelösung hinzu. Danach wird die organische Phase abgetrennt ^ und mit Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen und Umkristallisieren erhält man 4,4 g (= 50,5 # d. Th.) der Titelverbindung als farblose Kristalle vom Pp. 145 - 147⁰C.

Beispiel 2

2-Isopropyloxy-5-phenyl-7-trifluo:methyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on

In 100 ml absolutem Diisopropyläther leitet man bei ca. 60⁰C 20 g Bortrifluorid ein. Anschließend wird auf 40⁰C abgekühlt, wobei sich das Ätherat teilweise kristallin abscheidet. Jetzt werden bei 40 - 50° 20,3 g Epichlorhydrin eingetropft und die rote

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Lösung mit 8g 5-Phenyl~7-trifluorphenyl-l,5~benzodiazepin-2,4-dion in 500 ml Chloroform versetzt. Man rührt 4-5 Stunden "bei Raumtemperatur nach und arbeitet wie in Beispiel 1 "beschrieben auf.
Ausbeute: 4 g (= 45 $ d. Th.) vom Fp. 192 - 193⁰O

Beispiel 3

2-Äthoxy-7-ohlor-5--phenyl-4H-3 % 5-dihydro-l ₁5-benzodiazepin-4-on

10 g 7-Chlor-5-phenyl-l,5-benzodiazepin~2,4-dion werden in 1 Ltr. reinem Dioxan gelöst. Nach Zugabe von 0,2 ml Dimethylformamid und Kühlen auf 15⁰C werden 40 g Phosphorpentachlorid eingetragen. Man erhält nach 20 - 30 Minuten eine milchig trübe lösung bzw. Suspension. Diese lösung läßt man bei -10⁰C bis O⁰C in eine Natriumäthylatlösung (10 g Natrium in 300 ml Äthanol) einfließen. Nach 15 Minuten wird die Lösung zur Trockne verdampft, der Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert, die Methanolauszüge eingedampft und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 6 g (= 52 # d. Th.) vom Pp. 97 - 100⁰C

Beispiel 4

2-Methylmercapto-5-phenyl-7-trifluormethyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on

a) 0,06 g Mol = 19,2 g S

diazepin-2,4-dion werden in 150 ml Pyridin gelöst und mit 14 g 1*2^5 ^νθΓ8θ*^ζ^· Maⁿ kocht 2 Stunden unter Rückfluß und gießt das Reaktionsgemisch in eine eiskalte gesättigte Kochsalzlösung. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und bei 100⁰C im Vakuum getrocknet. Das erhaltene Rohgemisch (21 g) wird in Methylenchlorid gelöst und auf eine Kieselgelsäule gegeben. Man eluiert mit Methylenchlorid, dem man 3 # Methanol zusetzt. Nach Aufarbeiten der Fraktionen erhält man 7,0 g 5-Phenyl-7-trifluormethyl-l,5-benzodiazepin-4-on-2-thion vom Fp. 251 - 253⁰C und 2,9 g 5-Phenyl-7-trifluormethyl-1,5-benzodiazepin-2,4-dithion vom Fp. 282 - 283⁰C

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b) 7 g der oben erhaltenen Monothioverbindung werden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 1,2 g Natriumhydrid (50 # in öl) versetzt. Nach 10 - 15 Minuten gibt man 3,6g CH* J hinzu, Anschließend wird 1 Stunde bei 40⁰C gerührt. Man dampft ein, nimmt in Methylenchlorid auf und wäscht zweimal mit Wasser. Nach Trocknen, Eindampfen und Umkristallisieren erhält man 4,8 g farblose Kristalle (= 68 $ d. Th.) vom Pp. 177 - 179⁰C

Nach den oben beschriebenen Verfahren wurden ferner die folgenden Verbindungen erhalten:

Beispiel Nr.:	^Rl	R₂	Br	Z	Pp. ⁰C
VJi	O₂H₅	°6^H5	NO₂	0	142 - 143
6	C₂H₅	°6^H5	CP₃	0	182 - 184
7	CH-	°6^H5	CP₃	0	174 - 175
8 -((		3 °6^H5	Cl	0	98 - 99
9	C H_c 2 ·*	0-01-O₆H₅	Cl	0	191 - 192
10	C₂H₅	0-P-C₆H₅	Cl	0	128 - 130
11	C₂H₅	0-Br-C₆H₅	Cl	0	194 - 196
12	C₂H₅	0-SO₂-O₆H₅	Cl	0	161 - 162
13	C₂H₅	0-OP₃-O₆H₅	NO₂	0	123 - 125
14	-CH₃	°6^H5	Cl	S	160 - 161
15	-CH₃	°6^H5	S	113 - 115

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5,0	mg
28,5	mg
15,0	mg
1,0	mg
0,5

— 7 —

Pharmazeutische Anwendungsbeispiele

1. Dragees

1 Drageekern enthält:

a) 2-Ithoxy-5-phenyl-7-brom-4H-3,5-dihydro-1,5-benzodiazepin-4-on

Milchzucker Maisstärke Gelatine Magnesiumstearat

50,0 mg

b ) 2-Äthoxy-S-phenyl-?-trifluormethy 1-4H-

3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on 5,0 mg

Milchzucker 28,5 mg

Maisstärke 15,0 mg

Gelatine 1,0 mg

Magnesiumstearat 0,5 mg

50,0 mg

Herstellung:

Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10 #igen wässrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40⁰O getrocknet und nochmals durch ein Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässrigen Suspension von Zucker, Titandioxid, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Dragee-Endgewicht: 100 mg

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2. Suppositorien

1 Zäpfchen enthält:

2-Äthoxy-5-phenyl-7-chlor-4H-3 , 5-dihydrol,5-benzodiazepin-4~on 10,0 mg

Zäpfchenmasse (z. B. Witepsol W 45; ein

Triglyceridgemiach) 1690,0 mg

Herstellung:

Die fein gepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-Homogenisators in die geschmolzene und auf 40⁰C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 35⁰C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.

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Claims

Patentansprüche

/&) Neue 2-Alkoxy-(bzw. Alkylmercapto)-5-phenyl-4H-3,5-dihydro l,5-benzodiazepin-4-one der allgemeinen Formel

(D

worin IL eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen,

R₂ einen ihenylrest, der ggf. in o-Stellung durch ein Halogenatom oder eine Nitro- oder OJrifluormethylgruppe substituiert ist,

R, ein Halogenatom, die Nitro- oder die Trifluormethylgruppe und
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten.
2. 2-Äthoxy-5-phenyl-7-trifluormethyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on
3. 2-Äthoxy-7-brom-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on
4. 2-lthoxy-7-chlor-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiäzepin-4-on

5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Pormel

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- Io -

(D

worin R^ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen,

R₂ einen Phenylrest, der ggf. in o-Stellung durch ein Halogenatom oder eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe substituiert

™ R, ein Halogenatom, die Nitro- oder die Trifluormethylgruppe und

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen. Formel

H -ο/² N — N₀ N— R₂

(H)

" worin R₂ und R, die oben genannte Bedeutung haben und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,

a) für X=O mit einem Trialkyloxoniumfluoroborat umsetzt, oder

b) im Falle X=O mit einem Säurehalogenid und anschließend mit einem Älkalialkoholat behandelt, oder

c) im Falle X=S ein Alkalisalz dieser Verbindung alkyliert.

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