AT402069B - Eine neue kristallform des hydrochloridsalzes des h2-antagonisten n-(2-(((5-(dimethylamino)-methyl)-2-furanyl)-me hyl)-thio)-äthyl-n1-methyl-2-nitro- 1, 1-äthendiamin (ranitidin) - Google Patents

Description

AT 402 069 B

Die Erfindung betrifft eine neue Kristallform, genannt Form 2. des Hydrochloridsalzes des H2-Antagoni-sten N-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl-N1-methyl-2-nitro-l,i-äthendiamin, das den Namen "Ranitidin" erhalten hat.

Ranitidin, das in der GB-PS 1 565 966 beschrieben wird, zeigt eine potente Histamin-H2-Blockierungs-aktivität und kann zur Behandlung von Zuständen, bei denen vorteilhafterweise die Magenazidität erniedrigt wird, insbesondere von Magen- und Darmgeschwüren, zur Prophylaxe bei chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von durch Histamin hervorgerufenen allergischen und entzündlichen Zuständen verwendet werden.

Das Hydrochloridsalz von Ranitidin (nachstehend als Ranitidinhydrochlorid bezeichnet) ist von besonderer Wichtigkeit, da es die bequeme Formulierung von Ranitidin, beispielsweise in Form von Tabletten für die orale Verabreichung, gestattet. Es besteht daher die Notwendigkeit, Ranitidinhydrochlorid in reiner und hochkristalliner Form herzustellen, um den genauen pharmazeutischen Erfordernissen und Spezifikationen zu entsprechen.

Das Herstellungsverfahren für Ranitidinhydrochlorid muß auch im technischen Maßstab durchführbar sein. Insbesondere ist es anzustreben, daß das Hydrochlorid mit konzentrierter Salzsäure herstellbar ist und daß das Kristallisationslösungsmittel leicht wiedergewonnen werden kann.

Dazu kommt noch, daß das Produkt in einer Form vorliegen sollte, die ohne weiteres abfiltriert und leicht getrocknet werden kann. Weiterhin sollte erforderlichenfalls das Produkt aus dem gleichen Lösungsmittelsystem umkristallisierbar sein.

Ranitidinhydrochlorid wurde in einer kristallinen Form, die als Form 1 bezeichnet wurde, hergestellt, indem Ranitidin in technischem Methylspiritus, der Chlorwasserstoff enthält, gelöst wird und Äthylacetat zu der erhaltenen Lösung gegeben wird, wie in der obengenannten GB-PS 1 565 966 beschrieben. Diese Verfahrensweise hat jedoch nicht die erwünschten Merkmale eines oben beschriebenen Herstellungsverfahrens und die Form 1 des Hydrochloridsalzes hat ungünstige Filtrations- und Trocknungseigenschaften.

Es wurde nun gefunden, daß Ranitidinhydrochlorid in einer neuen kristallinen Form hergestellt werden kann, die bessere Eigenschaften aufweist, wobei des Herstellungsverfahren für die neue kristalline Form den oben beschriebenen anzustrebenden Anforderungen genügt. Die Erfindung betrifft daher Ranitidinhydrochlorid in einer neuen Kristallform, die als Form 2 bezeichnet wird. Es hat sich gezeigt, daß die Form 2 im allgemeinen größere Kristalle hat als die bisher bekannte Form 1 und daß sie günstigere Filtrations- und Trocknungseigenschaften besitzt. Dazu kommt noch, daß die Form 2 weniger hydroskopisch ist als die Form 1, was einen weiteren Vorteil hinsichtlich der Feuchtigkeitsempfindlichkeit des Ranitidinhydrochlorids darstellt.

Die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid kann durch ihr Infrarotspektrum in Mineralöl und/oder durch ihr Röntgenstrahlen-Pulverbeugungsbild gekennzeichnet werden, wie nachstehend näher erläutert wird.

Gegenstand der Erfindung ist daher die neue Kristallform von Ranitidinhydrochlorid, genannt Form 2, mit einem Infrarotspektrum als Paste in Mineralöl mit den folgenden Hauptpeaks: 3260 1075 3190 1045 3100 1021 2560 1006 2510 991 2470 972 1620 958 1590 810 1570 800 1263 760 1230 700 1220 660 1195 640 1163 620 cm'1. 1130

Das Infrarotspektrum des Produkts des Beispiels 1, das auf diese Weise erhalten wurde, ist in der Zeichnung (Fig 1) gestellt. Die Ordinate gibt die Durchlässigkeit in % und die Abszisse die Wellenzahl in cm'1 an. 2

AT 402 069 B Röntgenstrahlen-Beugung

Das Röntgenstrahlen-Beugungsbild der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid kann erhalten werden, indem man das Material in eine Glaskapillare mit einem Durchmesser von 0,3 mm eingibt und das Bild bzw. Muster nach der Debye-Scherrer-Methode mit einer Kamera mit einem Durchmesser von 114,6 mm durch 12-stündiges Belichten mit einer Coka-Strahlung und 3-stündiges Belichten mit einer CuKa-Strahlung (für "d" <3 Ä) photographiert. Die gemessenen durchschnittlichen Werte der Röntgenstrahlen-Wellenlängen, die für die Berechnungen verwendet worden waren, waren CuKa 1,54171 Ä und CoKa 1,79024 Ä.

Das Röntgenstrahlen-Pulverbeugungsbild der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid, ausgedrückt als "d"-Abstände und relative Intensitäten (I), ist wie folgt (s = stark, m = mittel, w = schwach, v = sehr, d = diffus): d(A) I d(Ä) I 10,73 m 3,40 2vw 6,50 3vwd 3,35 2vwd 6,13 m 3,25 wd 5,83 s 3,12 2vw 5,63 3vwd 3,04 2vwd 5,42 s 2,97 3vwd 5,06 2vw 2,93 3vwd 4,92 w 2,88 3vwd 4,59 2vw 2,81 vwd 4,40 s 2,72 vwd 4,28 w 2,66 3vwd 3,91 wd 2,47 2vwd 3,79 s 2,44 VW 3,71 m 2,34 2vwd 3,60 vwd 2,30 3vwd 3,46 m 2,21 2vwd

Die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid kann in jeder beliebigen Weise zur Verabreichung formuliert werden. Die erfindungsgemäß erhältliche Form 2 von Ranitidinhydrochlorid wird somit zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet, die für die Human- oder Veterinärmedizin geeignet sind. Solche Arzneimittel können in herkömmlicher Weise mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln konfektioniert werden und sie können erforderlichenfalls auch weitere Wirkstoffe, z.B. H,-Antagonisten, enthalten. Somit kann das erfindungsgemäß erhältliche Hydrochloridsalz für die orale, bukkale, topische, parenterale oder rektale Verabreichung formuliert werden. Die orale Verabreichung wird bevorzugt, und zwar insbesondere in Form von Tabletten und Kapseln. Für die orale Verabreichung kann das Arzneimittel beispielsweise die Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Sirups oder Suspensionen haben, welche unter Verwendung von geeigneten Trägern auf herkömmliche Weise formuliert werden können. Für die bukkale Verabreichung können die Arzneimittel die Form von Tabletten oder Briefchen aufweisen, die auf herkömmliche Weise formuliert werden.

Die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid kann für die parenterale Verabreichung durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Zubereitungen für die Injektion können in Dosiseinheitsform als Ampullen oder in Vieldosenbehältern mit einem zugesetzten Konservierungsmittel dargeboten werden. Die Arzneimittel können auch solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässerigen Trägern, haben und sie können Formulierungshilfsmittel, wie Suspendierungs-, Stabilisierungs-und/oder Dispergierungsmittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff auch in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem pyrogenfreien Wasser, vor dem Gebrauch vorliegen.

Die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid kann auch für rektale Verabreichungsformen, wie Suppositorien oder Retentionseinläufe, formuliert werden, die beispielsweise hergekömmliche Suppositoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten können. Für die topische Anwendung kann die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid in Form von Salben, Cremen, Gelen, Lotionen, Pulvern oder Sprays in herkömmlicher Weise formuliert werden. Für die interne Verabreichung ist ein geeignetes Tagesdosismuster von der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid 1 bis 4 Dosen bis insgesamt etwa 40 mg bis 1,2 g pro Tag, je nach dem Zustand des Patienten. 3

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Die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid kann durch Kristallisation unter kontrollierten Bedingungen hergestellt werden. Insbesondere kann sie entweder aus der entsprechenden freien Base durch Umsetzung mit Salzsäure oder durch Umkristallisation des zuvor isolierten Ranitidinhydrochlorids hergestellt werden. Um das Ausgangsmaterial aufzulösen, kann es zweckmäßig sein, zu erwärmen und,oder etwas Wasser 5 dem Lösungsmittelsystem zuzusetzen. In einigen Fällen wird es notwendig sein, ein weiteres organisches Lösungsmittel oder ein spezielles Nichtlösungsmittel, wie Aceton, zuzusetzen, um Kristalle der Form 2 aus der Lösung zu erhalten.

Wenn das Ausgangsmaterial für die Herstellung der gewünschten Form 2 von Ranitidinhydrochlorid die freie Base ist, dann geht man gemäß einer bevorzugten Herstellungsweise so vor, daß man eine Lösung io von Ranitidin in Propan-2-ol mit Salzsäure behandelt und anschließend die angestrebte Form des Hydrochloridsalzes kristallisiert, und zwar vorzugsweise bei erhöhter Temperatur von bis zu 70 *C, z.B. 40 -60 ‘ C, insbesondere 48 bis 52 * C, indem man weitere Anteile von Propan-2-ol zusetzt. Alternativ kann man auch eine Lösung von Ranitidin in 2-Methylpropan-2-ol, Butan-2-ol oder Äthanol mit Salzsäure behandeln und die gewünschte Form 2 von Ranitidinhydrochlorid bei einer Temperatur von bis zu 70 *C, beispielswei-75 se von Raumtemperatur bis 60 "C, kristallisieren lassen. Es wird bevorzugt, konzentrierte Salzsäure (z.B. 35 bis 38 % Masse/Masse) zu verwenden. Im allgemeinen sollten molare Äquivalentverhältnismengen von Salzsäure und Ranitidin verwendet werden. Bei diesen Bedingungen sollte die Salzbildung wie die Kristallisation vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei einer Temperatur innerhalb der obengenannten Temperaturbereiche, vorgenommen werden. Es wurde festgestellt, daß es vorteilhaft sein 20 kann, der Ausgangslösung einen geringen Anteil Wasser zusätzlich zu dem in der Salzsäure enthaltenen Wasser zuzusetzen, und zwar beispielsweise bis zu 7 %, vorzugsweise etwa 3 % Volumen/Volumen. Wenn beispielsweise Äthanol als Lösungsmittel verwendet wird, dann kann dieses in Form von technischem Methylspiritus, der etwa 2 % Volumen/Volumen Wasser enthält, verwendet werden.

Wenn das Ausgangsmaterial Ranitidinhydrochlorid, z.B. die Form 1 ist, dann kann das Salz der 25 gewünschten Form 2 unter Anwendung von ähnlichen Bedingungen für die Kristallisation, wie oben beschrieben, kristallisiert werden. Alternativ kann das Salz beispielsweise durch Erwärmen in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, aufgelöst werden und anschließend kann die resultierende Lösung beispielsweise auf 10 bis 40’C abgekühlt werden, worauf gerührt wird, bis die Kristallisation der angestrebten Form vollständig ist. Im Falle von einigen Lösungsmitteln, z.B. von 30 Methanol, kann es vorteilhaft sein, der Lösung ein mischbares Nichtlösungsmittel, z.B. Aceton oder Äthylacetat, zuzugeben, um die Kristallisation zu vervollständigen.

Es hat sich häufig als zweckmäßig erwiesen, "Impfkeime" der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid zu der Kristallisationslösung zuzusetzen, um die Kristallisation zu induzieren.

Die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid hat sich als ohne weiteres isolierbar erwiesen und sie kann 35 gewünschtenfalls nach dem Abkühlen von dem Kristallisationsmedium abgekühlt, gewaschen und getrocknet werden.

Gewünschtenfalls kann die auf die obige Weise hergestellte Form 2 von Ranitidinhydrochlorid unter Anwendung von ähnlichen Kristallisationsbedingungen, wie oben beschrieben, umkristallisiert werden.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Die konzentrierte Salzsäure hat eine Konzentration von 40 35 % Masse/Masse und der technische Methylspiritus hat einen Siedepunkt von 74 °C und enthält 2 %

Volumen/Volumen Wasser.

Beispiel 1: Herstellung der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid 45 1 Äquivalent (etwa 5,3 ml) konz. Salzsäure wurde zu einer Lösung von 20 g Ranitidin in einem Gemisch aus 130 ml Propan-2-ol und 4 ml Wasser von 45 “ C. Das Gemisch wurde auf 50 *C erhitzt, während weitere 68 ml Propan-2-ol zugesetzt wurden. Darauf wurde die resultierende Lösung bei 50 *C gerührt, um das Produkt kristallisieren zu lassen. Die Aufschlämmung wurde auf 10 bis 12 *C abgekühlt und das Produkt abfiltriert, mit Propan-2-ol (2 χ 27 ml) gewaschen und bei 50 "C unter vermindertem Druck getrocknet, so wobei 21 g der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid, Fp. 139 bis 141 ”0, erhalten wurden.

Beispiel 2: Umkristallisation des Ranitidinhydrochlorids 25 g der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid wurden in einem Gemisch aus 66 ml Propan-2-ol und 9 ml 55 Wasser erwärmt und die resultierende Lösung bei 50 *C gerührt. Weitere 150 ml Propan-2-ol wurden während 5 bis 10 min zugesetzt und das Produkt bei 50 °C kristallisieren gelassen. Die Aufschlämmung wurde auf 10 bis 12 °C abgekühlt und das Produkt abfiltriert, mit Propan-2-ol (2 x 30 ml) gewaschen und dann bei 50 *C unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 23,6 g der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid, 4

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Fp. 139 bis 141 *C, erhalten wurden.

Beispiel 3: Umkristallisation des Ranitidinhydrochlorids 50 g der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid wurden in einem Gemisch aus 132 ml Propan-2-ol und 18 ml Wasser erwärmt und die resultierende Lösung bei 55 ”C gerührt. Weitere 300 ml Propan-2-ol wurden während 5 bis 10 min zugesetzt und das Produkt bei 55 *C kristallisieren gelassen. Die Aufschlämmung wurde auf 10 bis 12 "C abgekühlt und das Produkt abfiltriert, mit Propan-2-ol (2 x 60 ml) gewaschen und dann bei 50 · C unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 48 g der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid, Fp. 141 bis 142 “C, erhalten wurden.

Beispiel 4: Umkristallisation des Ranitidinhydrochlorids 50 g der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid wurden in 200 ml technischem Methylspiritus bei 70 *C gelöst. Die Lösung wurde abkühlen gelassen und das Produkt kristallisierte bei 40 *C aus. Die resultierende Aufschlämmung wurde auf 0*C abgekühlt und das Produkt abfiltriert, mit 20 ml technischem Methylspiritus gewaschen und bei 50 ° C unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 47,7 g der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid, Fp. 140 bis 142’C, erhalten wurden.

Beispiel 5: Herstellung der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid 1,4 ml konz. Salzsäure wurden zu einer Lösung von 6 g Ranitidin in 2-Methylpropan-2-ol gegeben. Das Gemisch wurde bei 40 *C gerührt, um das Produkt kristallisieren zu lassen. Die resultierende Aufschlämmung wurde auf 20 “C abgekühlt. Weitere konz. Salzsäure (etwa 0,2 ml) wurde dem Gemisch zugegeben. Nach 1 h Rühren bei 20 ’C wurde das Produkt abfiltriert, mit 2-Methylpropan-2-ol gewaschen und bei 50 *C unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 5,96 g der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid, Fp. 141 bis 142’C, erhalten wurden.

Beispiel 6: Herstellung der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid

Es wurde wie in Beispiel 5 verfahren, wobei Butan-2-ol anstelle von 2-Methylpropan-2-ol verwendet wurde und das Gemisch bei 55 ”C gerührt wurde. Auf diese Weise wurden 6,1 g der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid, Fp. 140 bis 141 ’C, erhalten.

Beispiel 7: Umkristallisation der Form 1 von Ranitidinhydrochlorid zur Herstellung der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid 25 g der Form 1 von Ranitidinhydrochlorid wurden in einem Gemisch aus 66 ml Propan-2-ol und 9 ml Wasser erwärmt und die resultierende Lösung bei 50 ”C gerührt. Weitere 150 ml Propan-2-ol wurden während 5 bis 10 min zugesetzt und das Produkt bei 50'C kristallisieren gelassen. Die Aufschlämmung wurde auf 10 bis 12’C abgekühlt und das Produkt abfiltriert, mit Propan-2-ol (2 x 30 ml) gewaschen und bei 50'C unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 22,7 g der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid, Fp. 139 bis 140’C, erhalten wurden.

Beispiel 8: Umkristallisation der Form 1 von Ranitidinhydrochlorid zur Herstellung der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid 10 g der Form 1 von Ranitidinhydrochlorid wurden in einem Gemisch aus 15 ml Methanol und 15 ml Aceton erwärmt. Die Lösung wurde bei 50 *C gerührt, während weitere 45 ml Aceton zugesetzt wurden, und anschließend wurde die resultierende Lösung bei 50’C gerührt, um das Produkt kristallisieren zu lassen. Die Aufschlämmung wurde auf 20 *C abgekühlt und das Produkt abfiltriert, mit Aceton (2 x 10 ml) gewaschen und bei 50 ”C unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 9,5 g der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid, Fp. 141 bis 142*C, erhalten wurden.

Beispiel 9: Herstellung der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid 6 g Ranitidin wurden in 42 ml technischem Methylspiritus von Umgebungstemperatur (etwa 20 *C) aufgelöst. 1 Äquivalent (etwa 1,6 ml) konz. Salzsäure wurde der Lösung zugegeben. Die Temperatur stieg 5 ΑΤ 402 069 Β auf etwa 27 “C an und die Lösung wurde bei dieser Temperatur angeimpft, um die Kristallisation zu induzieren. Das Produkt kristallisierte unter Bildung einer dicken Aufschlämmung bei 25 bis 27 *C aus. Nach i h wurde die Aufschlämmung £ h auf 10 bis 12 °C abgekühlt. Das Produkt wurde dann abfiltriert, mit 5 ml technischem Methylspiritus gewaschen und bei 50‘C unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 5,4 g der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid, Fp. 139 bis 140“C, erhalten wurden.

Beispiele 10 bis 12: Herstellung der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid 50 g Ranitidin wurden in 225 ml Propan-2-ol bei 45 bis 55 “C gelöst. 0,6 g Celite wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch filtriert. 100 ml Propan-2-ol, das auf 45 bis 55'C erhitzt worden war, wurden zum Waschen des Filters verwendet. Wasser (gemäß folgender Tabelle - in Beispiel 12 weggelassen) wurde dem kombinierten Filtrat zugegeben und die Reaktionslösung auf die Kristallisationstemperatur (vgl. Tabelle) eingestellt.

Ungefähr 14 ml konz. Salzsäure wurden bis zum Erreichen des Endpunkts zugesetzt, d.h. bis ein aliquoter Teil des Reaktiansgemisches Bromthymolblau von grün auf gelb veränderte. 168 ml Propan-2-ol, das auf 45 bis 55 ”C erwärmt worden war, wurden zugesetzt und die Temperatur der Lösung auf die ausgewählte Kristallisationstemperatur eingestellt. Die Lösung wurde erforderlichenfalls mit der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid angeimpft und 3 h lang gerührt.

Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht gerührt. Vor der Filtration wurde das Gemisch 1 i h auf 8 bis 12 °C abgekühlt. Das Gemisch wurde filtriert und das Produkt mit kaltem (8 bis 12 °C) Propan-2-ol (2 x 62 ml) gewaschen. Die als Produkt erhaltene Form 2 von Ranitidinhydrochlorid wurde im Vakuumofen bei 50 "C getrocknet.

TABELLE

Beispiel Nr. zugesetzter Wasseranteil (ml) Kristallisationstemperatur CC) Ausbeute (g) 10 2,1 40 52,2 11 2,1 55 51,0 12 50 54,0 6

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Vergleich der Hauptpeaks im Infrarotspektrum als Paste in Mineralöl der Form 1 und Form 2 von Ranitidinhydrochlorid Form 1 cm 1 Form 2 cm 1 3230 3260 3165 3190 3120 3100 3090 2600 2560 2520 2510 2480 2470 1612 1620 1590 1590 1430 1570 1350 1260 1263 1230 1210 1220 1200 1195 1182 1163 1163 1123 1130 1078 1075 1045 1021 1010 1006 iooo 991 978 972 955 958 810 800 800 765 760 758 700 708 651 660 635 640 620 7

Claims (2)

1. AT 402 069 B Vergleich der "d"-Abstände aus den Röntgenstrahlen-Beugungsbildern für Form 1 und Form 2 des Ranitidinhydrochlorids 5 Form l Ferm 2 o d (A) I d (A) I 70 11.13 md 10.73 m 10.36 m 6.50 3vwd 6.32 VWQ 6.13 m 6.10 m 5.β3. s 75 5.81 w. 5.03 ’ 3vwd 5.66 w l d 5.42 5 5.55 •J 5.06 2 vw 5.22 s 4.92 W 20 5.06 w .-4.59 2vw 4..93 3vw 4.40 s 4.64 4vw 4.28 W 4.48. 3 vw 3.91 wd 25 4.23 2vw 3.79 s 4.08 s 3.71 m 3.95 md 3.60 vwd 3.68 2vwd 3.46 m 30 3.53 $ 3.40 2 w 3.46 w 3.35 2vwd 3.39 m 3.25 wd 3.15 w'l d w ) 3.12 2vw 35 3.12 3.04 2vwd 3.06 W 2.97 3vwd 2.94 3 vw 2.93 3 vwd 2.89
2. 2 VW 2.88 3vwd 40 2.82 w 2.81 vwd 2.77 3vw) d 2.72 vwd 2.72 3vw j 2.66 3vwd 2.65 3vwd 2.47 2vwd 45 2.60 3vwd 2.44 VW 2.53 vwd 2.34 2 vwd 2.46 3 vv/C 2.30 3vwd 2.03 wd 2.21 2vwd 50 1.97 2 vv/d 1.92 2vwd 55 Patentansprüche 1. Eine neue Kristallform von Ranitidinhydrochlorid, genannt Form 2, mit einem Infrarotspektrum als Paste in Mineralöl mit den folgenden Hauptpeaks: 8 AT 402 069 B 3260 1075 3190 1045 3100 1021 2560 1006 2510 991 2470 972 1620 958 1590 810 1570 800 1263 760 1230 700 1220 660 1195 640 1163 620 cm'1. 1130 und/oder dem folgenden Röntgenstrahlen-Pulverbeugungsbild der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid, ausgedrückt als "d"-Abstände und relative Intensitäten (I), wie folgt (s = stark, m = mittel, w = 20 schwach, v = sehr, d = diffus): d(Ä) I d(A) I 10,73 m 3,40 2vw 6,50 3vwd 3,35 2vwd 6,13 m 3,25 wd 5,83 s 3,12 2vw 5,63 3vwd 3,04 2vwd 5,42 s 2,97 3vwd 5,06 2vw 2,93 3vwd 4,92 w 2,88 3vwd 4,59 2vw 2,81 vwd 4,40 S 2,72 vwd 4,28 w 2,66 3vwd 3,91 wd 2,47 2vwd 3,79 s 2,44 VW 3,71 m 2,34 2vwd 3,60 vwd 2,30 3vwd 3,46 m 2,21 2 vwd. 25 30 35 40 Hiezu 1 Blatt Zeichnungen 45 50 9 55