AT398200B - Furanderivate - Google Patents
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Description
AT 398 200 B
Die Erfindung betrifft Salze des Ranitidins, die mit Wismutkompiexen von Carbonsäuren gebildet wurden, die auf Histamin-Rezeptoren eine Wirkung ausüben, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Ranitidin ist der anerkannte Name für N-[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin, welches zusammen mit seinen physiologisch annehmbaren Salzen in der britischen Patentschrift 1 565 966 beschrieben und beansprucht wird. In der britischen Patentschrift 1 565 966 werden seine physiologisch annehmbaren Salze, die mit anorganischen und organischen Säuren gebildet werden, beschrieben. Solche Salze umfassen die Hydrochloride, Hydrobromide und Sulfate und die Salze, die mit aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren gebildet werden, wie die Acetate, Maleate und Fumarate.
Ranitidin ist ein potenter Histamin-H2-Antagonist, das in Form seines Hydrochloridsalzes vielfach bei der Behandlung von Zuständen verwendet wird, wo es vorteilhaft ist, die Magenazidität zu erniedrigen. Solche Zustände umfassen die duodenale und gastrische Ulcerbildung, Reflux-Ösophagitis und das Zollin-ger-Ellison-Syndrom.Ranitidin kann ebenfalls prophylaktisch bei chirurgischen Verfahren und bei der Behandlung allergischer und inflammatorischer Zustände, bei denen Histamin ein bekannter Mediator ist, verwendet werden.
Wismutsalze und -präparationen, wie Wismutcitrat, Wismut- und Ammoniumcitrat, Natriumwismuttartrat, saures Wismutnatriumtartrat, eine saure Lösung von Wismut, eine konzentrierte Lösung von Wismut und Lösungen von Wismut- und Ammoniumcitrat, welche beispielsweise in British Pharmaceutical Codex (1949) beschrieben werden, werden seit langem als Antacida bei der Behandlung der Hyperazidität und der Dyspepsie verwendet. Weiterhin wurden solche Wismutpräparate ebenfalls bei der Behandlung gastrointestinaler Ulcer verwendet, bevor Histamin-H2-Antagonisten verfügbar waren, durch die sie jetzt ersetzt wurden.
Chemical Abstracts 108; 161 242u betrifft die Behandlung von Magenläsionen, welche durch nicht steroidale entzündungshemmende Arzneimittel induziert wurden. Dabei wurde die prophylaktische und therapeutische Bedeutung von H2-Rezeptorantagonisten (wie Ranitidin und Cimetidin) sowie von kolloidalem Wismutsubcitrat bei der Behandlung derartiger Mageniäsionen studiert. Diese Literaturstelle betrifft daher einen Vergleich der Wirksamkeiten bei getrennter Verwendung von jeweils Ranitidin, Cimetidin oder kolloidalem Wismutsubcitrat bei der Behandlung von durch nicht steroidale entzündungshemmende Arzneimittel ausgelösten Magenläsionen bei Rheumapatienten.
In den vergangenen Jahren wurde festgestellt, daß Camphylobacter pylori mit histologischer Gastritis, Nichtulcer-Dyspepsie und Hypochlorhydrie assoziiert ist und bei der Pathogenese gastrischer und duodenaler Ulcerkrankheiten eine Rolle spielen kann.
Camphylobacter pylori ist gegenüber Wismutverbindungen, wie Wismutsubcitrat (in Form von beispielsweise Trikaliumdicitratowismutat) und Wismutsubsalicylat, empfindlich.
Eine Reihe der oben erwähnten Wismutverbindungen sind saure Komplexe, die zwischen Wismut und einer Carbonsäure, wie Zitronen- oder Weinsäure oder ihren Salzen, mit Ammoniak oder einem Alkalimetall gebildet wurden. Es wurde nun gefunden, daß der basische H2-Rezeptor-Antagonist-Ranitidin Salze mit solchen Komplexen bildet und daß die entstehenden Produkte ein nützliches und vorteilhaftes Aktivitätsprofil aufweisen.
Die Erfindung betrifft somit neue Salze, die aus Ranitidin und einem Komplex von Wismut mit einer Carbonsäure gebildet werden, und die Solvate solcher Salze. Geeignete Carbonsäuren sind solche, die mit Wismut einen Komplex bilden können und diese Komplexe ihrerseits wieder ein Salz mit Ranitidin bilden können.
Carbonsäuren, die mit Wismut Wismut-Carbonsäure-Komplexe bilden, die im erfindungsgemäßen Verfahren Verwendung finden können, sind beispielsweise Carbonsäuren, die mindestens drei funktionelle Gruppen zusätzlich zu der Carboxylgruppe enthalten, die für die Salzbildung mit Ranitidin verfügbar ist. Von den drei oder mehreren verbleibenden funktionellen Gruppen sollten drei, die beispielsweise Carboxyl-und/oder Hydroxygruppen sein können, mit dreiwertigem Wismut Komplexe bilden können, wobei ein dreiwertiger Wismutkomplex erhalten wird.
Bei den Fällen, bei denen die Carbonsäure optische und/oder geometrische Isomerie aufweist, umfaßt die Erfindung alle optischen Isomeren einschließlich der Racemate und/oder geometrischen Isomeren. Solvate einschließlich der Hydrate sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Beispiele für geeignete Carbonsäuren, welche Komplexe mit Wismut bilden, die im erfindungsgemäßen Verfahren Verwendung finden können, sind Zitronen-, Wein- und Ethylendiamintetraessigsäuren. Weitere Beispiele geeigneter Carbonsäuren sind Propylzitronen- und Agaricinsäuren. Weinsäure und insbesondere Zitronensäure sind bevorzugt. Agaricinsäure ist eine weitere bevorzugte Säure für die Verwendung im erfindungsgemäßen Verfahren. 2
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Besondere erfindungsgemäße Salze sind: N-[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin-2-Hydroxy-1,2,3-propantricarboxyiat-Wismut(3+)-Komplex, ebenfalls als Ranitidin-Wismutcitrat bekannt; N-[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-ethyi]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin-[(R-R’R*)-]-2,3-Dihydroxybutandioat-Wismut(3+)-Komplex, ebenfalls als Ranitidin-Wismuttartrat bekannt; N-[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-ethyl]-N,-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin-2-Hydroxy-1,2,3-nonadecan-tricarboxylat-Wismut(3+)-Komplex, ebenfalls als Ranitidin-Wismutagaricicat bekannt; und N-[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin-N,N'-Ethandiylbis-[N-(carboxymethyl)-glycin]-Wismut(3+)-Komplex, ebenfalls als Raniditin-Wismut-EDTA bekannt.
Bevorzugte erfindungsgemäße Salze sind: N-[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin-2-Hydroxy-1,2,3-propantricarboxylat-Wismut(3+)-Komplex, ebenfalls als Raniditin-Wismutcitrat bekannt; N-[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-ethyl]-N'-nitro-1,1-ethendiamin-[(R-R’R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat-Wismut(3+)-Komplex, ebenfalls als Ranitidin-Wismuttartrat bekannt.
Ein weiteres bevorzugtes erfindungsgemäßes Salz ist: N-[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin-2-Hydroxy-1,2,3-nonadecan-tricarboxylat-Wismut(3+)-Komplex, ebenfalls als Raniditin-Wismutagaricicat bekannt.
Ranitidin-Wismutcitrat ist eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung.
Die erfindungsgemäßen Salze besitzen eine besonders bevorzugte Kombination von Eigenschaften für die Behandlung gastrointestinaler Störungen, insbesondere peptischer Ulcerkrankheit und anderer gastro-duodenaler Zustände, beispielsweise Gastritis und Nichtulcer-Dyspepsie.
Die erfindungsgemäßen Salze besitzen somit H2-Antagonistantisekretorische Eigenschaften, die mit Ranitidin assoziiert sind, zusammen mit einer antibakteriellen Aktivität gegenüber Camphylobacter pylori. Zusätzlich besitzen die erfindungsgemäßen Salze Cyto-Schutzeigenschaften. Sie zeigen weiterhin eine Aktivität gegenüber humanen gastrischen Pepsinen mit bevorzugter Inhibierung von Pepsin 1, einem Pepsin-Isozym, das mit peptischen Ulcern assoziiert ist. Die antisekretorische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in vivo gegenüber Histamin-induzierter gastrischer Säuresekretion in dem Heidenhain-Beutelhund (pouch dog) nachgewiesen. Die antibakterielle Aktivität der Salze gegenüber Camphylobacter pylori und ihre Fähigkeit, humane Pepsine zu inhibieren, wurde in vitro nachgewiesen. Zusätzlich wurde die antibakterielle Aktivität gegenüber Camphylobacter-ähnlichen Organismen in vivo in Frettchen nachgewiesen. Die Cyto-Schutzaktivität wurde in vivo durch die Fähigkeit der Salze nachgewiesen, die ethanolinduzierten Magenläsionen in Ratten zu inhibieren.
Es ist ein weiteres Merkmal der erfindungsgemäßen Salze, daß sie wasserlöslich sind und stabile wäßrige Lösungen ergeben. Bei normalen Bedingungen sind viele Wismutsalze und -komplexe einschließlich solcher, die mit Carbonsäuren des Typs gebildet werden, der zur Bildung der erfindungsgemäßen Salze verwendet wird, unlöslich. Wismutcitrat hat beispielsweise eine Löslichkeit (bei neutralen wäßrigen Bedingungen) von nur 0,2% auf Gewichts/Volumen(Gew./Vol.)-Basis, wohingegen Ranitidin-Wismutcitrat in Wasser bis zu einer Konzentration von über 50% Gew./Vol. löslich ist.
Die beobachteten Eigenschaften der erfindungsgemäßen Salze, wie Ranitidin-Wismutcitrat, dienen zur Betonung der Tatsache, daß sie individuelle chemische Verbindungen sind, welche eindeutig aus einfachen Gemischen (beispielsweise Gemischen in äquimolaren Verhältnissen) von Ranitidin und einem Komplex, der zwischen Wismut und einer Carbonsäure gebildet wurde, unterschieden werden können.
Die erfindungsgemäßen Salze können somit aus einfachen Gemischen aus Ranitidin und einem Komplex, der zwischen Wismut und einer Carbonsäure gebildet wurde, auf der Basis der Infrarot-Spektroskopie unterschieden werden. Es treten somit wesentliche spektrale Änderungen auf, wenn man von einem einfachen Gemisch aus Ranitidin und einem Wismut-Carbonsäure-Komplex zu einem erfindungsgemäßen Salz kommt. Das Infrarotspektrum eines einfachen physikalischen Gemisches aus Ranitidin und Wismutcitrat besitzt beispielsweise Hauptpeaks bei rmax 1131, 988 und 603 cm-1, die in dem Infrarotspektrum von Rantidin-Wismutcitrat abwesend sind.
Die erfindungsgemäßen Salze können durch Umsetzung von Ranitidin mit einem geeigneten Wismut-Carbonsäure-Komplex (beispielsweise Wismutcitrat oder Wismutammoniumcitrat) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, und Abtrennung der so gebildeten Salze aus der Lösung hergestelit werden.
Gegenstand der Erfindung ist somit auch ein Verfahren zur Herstellung eines Salzes, zwischen Ranitidin und einem Komplex des Wismuts mit einer Carbonsäure, wobei Raniditin mit einem Wismut-Carbonsäure-Komplex in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt und das so gebildete Salz aus der Lösung abgetrennt wird. 3
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Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Ranitidin-Wismutcitrat, wobei Ranitidin mit einem Komplex aus Wismut mit Zitronensäure in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt und das so gebildete Salz aus der Lösung abgetrennt wird.
Die Umsetzung zwischen Ranitidin und einem geeigneten Wismut-Carbonsäure-Komplexunter Bildung des erfindungsgemäßen Salzes erfolgt bevorzugt bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei einer Temperatur im Bereich von 40 bis 100*C. Nachdem die Reaktion einmal beendigt ist (wenn beispielsweise das Gemisch Neutralität erlangt hat, beurteilt durch pH, und/oder wenn die Auflösung vollständig ist), wird die Suspension oder Lösung gekühlt und filtriert, und das gewünschte Ranitidinsalz kann aus dem Filtrat durch Verdampfung und anschließende Extraktion oder Verreiben des entstehenden Rückstands unter Verwendung von beispielsweise einem Alkohol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, einem Keton, beispielsweise Aceton, oder einem Ether, beispielsweise Diethylether, erhalten werden. Alternativ kann das Reaktionsgemisch direkt verdampft werden, und anschließend kann der entstehende Rückstand extrahiert und verrieben werden. Ein weiteres alternatives Verfahren für die Isolierung des gewünschten Salzes umfaßt das Sprühtrocknen des Filtrats oder die Zugabe des Filtrats (gegebenenfalls nach Verdünnung mit beispielsweise Wasser) zu einem geeigneten Anti-Lösungsmittel (beispielsweise einem Alkohol, wie Ethanol) bei erhöhter Temperatur (beispielsweise der Rückflußtemperatur des Anti-Lösungsmittels), wodurch das Produkt präzipltiert wird.
Die Zwischenprodukte, nämlich die Wismut-Carbonsäure-Komplexe, können im allgemeinen gemäß den Verfahren hergestellt werden wie sie in dem British Pharmaceutical Codex (1949) beschrieben werden. Beispielsweise kann so eine Suspension aus einem geeigneten Wismutsalz (beispielsweise Wismutoxyni-trat) und einer geeigneten Carbonsäure (beispielsweise Zitronen- oder Weinsäure) in einem Lösungsmittel, wie Wasser, auf beispielsweise 90 bis 100’C erhitzt werden; die Reaktion kann als beendigt angesehen werden, wenn beispielsweise ein Tropfen des Gemisches eine klare Lösung ergibt, wenn er zu schwachem wäßrigen Ammoniak zugegeben wird. Die Suspension wird dann gegebenenfalls mit Wasser verdünnt, und der gewünschte Wismut-Carbonsäure-Komplex kann durch Filtration gewonnen werden. Wismutammoniumcitrat kann beispielsweise, wenn gewünscht in situ, durch Behandlung von Wismutcitrat mit einer geeigneten Menge an wäßrigem Ammoniak hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Salze können für die Verabreichung auf irgendeine zweckdienliche Art formuliert werden, und Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die ein erfindungsgemäßes Salz enthalten, das für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin geeignet ist. Solche Zubereitungen, die hauptsächlich für die orale Verabreichung bestimmt sind, können in an sich bekannter Weise unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln hergestellt werden. Tabletten stellen einen bevorzugten Typ eines solchen Präparats bzw. einer Zubereitung dar. Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Präparate beispielsweise in Form von Tabletten (einschließlich kaubarer oder iutschbarer Tabletten) oder Kapseln vorliegen. Solche Präparate können nach an sich bekannten Verfahren mit pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsstoffen, wie Bindemitteln (beispielsweise vorgelatinisierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcel-lulose); Füllstoffen (beispielsweise Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat); Schmiermitteln (beispielsweise Magnesiumstearat, Talk oder Siliciumdioxid), Desintegrationsmitteln (beispielsweise Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat); oder Benetzungsmitteln (beispielsweise Natriumlau-rylsulfat), hergestellt werden. Die Tabletten können nach an sich bekannten Verfahren beschichtet werden. Flüssige Präparationen für die orale Verabreichung können beispielsweise in Form von Lösungen, Sirupen oder Suspensionen vorliegen, oder sie können als Trockenprodukt für die Konstitution mit Wasser oder einem geeigneten Träger vor der Verwendung vorliegen. Solche flüssigen Präparationen können nach an sich bekannten Verfahren mit pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoffen, wie Suspensionsmitteln (beispielsweise Sorbitsirup, Cellulosederivaten oder hydrierten genießbaren Fetten); Emulgiermitteln (beispielsweise Lecithin oder Acacia); nichtwäßrigen Trägern (beispielsweise Mandelöl, ölige Ester, Ethylalkohol oder fraktionierte Pflanzenöle); und Konservierungsmitteln (beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoa-te oder Sorbinsäure), hergestellt werden. Die Präparate können ebenfalls Puffer-Salze, Geschmacksstoffe, Farbstoffe und Süßstoffe je nach Bedarf enthalten.
Eine bevorzugte Dosis der erfindungsgemäßen Salze für die innere Verabreichung an Menschen beträgt 100 mg bis 1 g, bevorzugt 100 bis 800 mg, mehr bevorzugt 150 bis 600 mg, des aktiven Bestandteils pro Einheitsdosis. Die Einheitsdosis kann beispielsweise ein- bis viermal täglich, bevorzugt einbis zweimal, verabreicht werden. Die genaue Dosis wird von der Natur und Stärke des zu behandelnden Zustands abhängen, und es soll betont werden, daß es erforderlich sein kann, Routinevariationen bei der Dosierung vorzunehmen, abhängig vom Alter und Gewicht des Patienten. 4
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, wobei die Temperaturen in · C angegeben werden. Die Dünnschichtchromatographie (TLC) erfolgt mit Siliciumdioxid, Eluierung mit Dichlormethan:Ethanol:0,88-Ammoniak, 70:8:1 (System A), oder Ethylacetat:lsopropanol:0,88-Ammoniak:Wasser, 25:15:4:2 (System B), und unter Verwendung von UV, lodplatinat und Kaliumpermanganat für den Nachweis, sofern nicht anders angegeben.
Herstellungsverfahren 1 2-Hydroxy-1 ^.S-propantricarbonsäure-WismutfS^hKomplex (1:1) ("Wismutcitrat")
Ein Gemisch aus Wismutoxynitrat (22,96 g) und Zitronensäure (33,60 g) in Wasser (80 ml) wird auf einem Dampfbad unter häufigem Rühren 30 Minuten erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt ergibt ein Tropfen der Suspension, der zu schwachem wäßrigen Ammoniak zugegeben wurde, eine klare Lösung. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt, filtriert, und der Rückstand wird gut mit Wasser gewaschen, bis er von Nitrat und überschüssiger Zitronensäure befreit ist. Der Rückstand wird im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung (32,18 g) erhalten wird.
Analyse gefunden: C:18,08; H:1,34; 0:28,80; Bi: 52 C6H5BiO7*0,11H2O berechnet: C:18,01; H:1,32; 0:28,44; Bi :52,2%
Wasseranalyse ergibt 0,49% H2O * 0,11 mol.
Herstellungsverfahren 2 [R-(R*R*)3-2,3-Dihydroxybutandicarbonsäure-Wismut(3+)-Komplex (2:1) ("Wismuttartrat”)
Ein Gemisch aus ( + )-Weinsäure (27 g) und Wismutoxynitrat (8,61 g) in Wasser (50 ml) wird bei 90 bis 100“ unter gelegentlichem Rühren 30 Minuten erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt löst sich ein kleiner Teil des Produktes vollständig in schwachem wäßrigen Ammoniak. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, dann filtriert, und das Filtrat wird gut mit Wasser gewaschen, bis es von wasserlöslichen Materialien befreit ist. Der Rückstand wird bei 70 bis 80° im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung (14,78 g) erhalten wird.
Analyse gefunden: C:18,44; H:1,81; 0:39,04; Bi:40 Cs Hg Bi · O12 · 0.43H2 0 berechnet: C: 18,70; H:1,93; 0:38,70; Bi:40,7%.
Wasseranalyse ergibt 1,54% H2O * 0,43 mol.
Herstellungsverfahren 3 2-Hydroxy-1,2,3-nonadecantricarbonsäure-Wismut(3*)-Komplex (1:1) ("Wismutagaricicat")
Ein Gemisch aus (-)-2-Hydroxy-1,2,3-nonadecantricarbonsäure (Agaricinsäure; 9,15 g) und Wismutoxynitrat (5,74 g) in Wasser (50 ml) wird bei 90 bis 95“ 4 Stunden erhitzt. Das saure Gemisch wird filtriert, und der Rückstand wird gut mit Wasser gewaschen, bis die Filtrate neutral reagierten. Der Rückstand wird gut mit heißem Methanol (3 x 50 ml) gewaschen und dann getrocknet, wobei die Titelverbindung (12,286 g) erhalten wird.
Analyse gefunden: C:43,52; H:6,34; 0:18,49; Bi:31 θ22Η37Βΐθ7·0,1022Η4οθ7·0,11Η2θ berechnet: C:43,63; H:6,24; 0:18,76%; Bi :31,4%.
Wasseranalyse ergibt 0,31% H20 3 0,11 mol. 5
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Herstellungsverfahren 4 N,N'-1,2-Ethandiylbis-[N-(carboxymethyl)-glycin]-Wismut(3+)-Komplex (1:1) ("Wismut-EDTA")
Ein Gemisch aus Wismutoxynitrat (20,09 g) und N,N'-1,2-Ethandiylbis-[N-(carboxymethyl)-glycin] (EDTA; 17,57 g) in Wasser (100 ml) wird auf 90 bis 95” während 2 Stunden erhitzt. Die heiße Suspension wird filtriert, und der Rückstand wird bei 90 bis 95 · mit Wasser (4 x 70 ml) wieder erhitzt, bis sich fast der ganze Feststoff aufgelöst hat. Bei jeder Extraktion wird die Suspension filtriert, und die stark sauren Filtrate werden im Vakuum auf ungefähr 70 ml eingedampft. Das Gemisch aus den Extraktionen wird auf 18” gekühlt, und der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und mit kaltem Wasser und dann mit Ethanol und Ether von Salpetersäure freigewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung (18,52 g) erhalten wird.
Analyse gefunden: C:23,27; H:2,49; N:5,41; 0:26,43; Bi:41 C19H13B1N2O8 ·0,5Η2θ berechnet: C:23,68; H:2,78; N:5,52; 0:26,81; Bi:41,2%
Wasseranalyse ergibt 1,819% H2O * 0,5 mol.
Beispiel 1 N-[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin-2-Hydroxy-1,2,3-propantricarboxylat-Wismut(3't>Komplex (1:1:1) ("Ranitidin-Wismutcitrat")
Ein Gemisch aus Wismutcitrat (2,08 g) und N-[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin (Ranitidin; 1,57 g) in Wasser (15 ml) wird bei 90 bis 95* erhitzt, bis die Suspension gegenüber pH-Papier neutral reagiert (ca. 15 Minuten). Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, und das nicht umgesetzte Wismutcitrat (0,657 g) wird abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockene im Vakuum eingedampft, wobei ein harter Gummi erhalten wird. Methanol (50 ml) wird zu dem Gummi gegeben, und das Gemisch wird eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird, der mit Methanol (70 ml) erhitzt und gekühlt wird. Die trübe überstehende Flüssigkeit wird abdekantiert, und der Rückstand wird zu einem Pulver mit Methanol (50 ml) verrieben, und die Suspension wird filtriert. Der Rückstand wird mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung (1,98 g) erhalten wird. TLC (System A) Rf 0,35 (Ranitidin) und Rf Null (Wismutcitrat).
Analyse gefunden: C:30,67; H:3,97; N:7,10; 0:23,60; S:3,97; Bi:29 CigH27BiN<i.OioS, 0,1 Cs Hs BiOz, 0,16C2H5OH, 0,48H2O berechnet: 0:31,14; H:3,86; N:7,29; 0:23,65; S:4,17; Bi :29,9%
Wasseranalyse ergibt 1,06% H2O * 0,48 mol. MMR ergibt 0,16 mol Ethanol.
Beispiel 2 N-[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin-2-Hydroxy-1,2,3-propantricarboxylat-Wismut(3+)-Komplex (1:1:1) ("Ranitidin-Wismutcitrat")
Zu einem Gemisch aus Wismutcitrat (3,98 g) mit Wasser (15 ml) gibt man ausreichend wäßriges 0,88-Ammoniak, um den Feststoff zu lösen. Die Lösung wird durch Hyflo filtriert, und die vereinigten Filtrate und Waschlösungen werden im Vakuum eingedampft. Die Lösung wird mit Wasser erneut verdampft, bis der überstehende Dampf über dem Rückstand gegenüber pH-1-14-Papier nicht länger basisch reagiert (Wasser 5 x 70 ml). Zu einer Lösung des Rückstands in Wasser (30 ml) gibt man Ranitidin (3,14 g), und die Lösung, die sich gebildet hatte, wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der wasserlösliche Rückstand wurde mit Wasser erneut verdampft, bis kein basischer Dampf mehr nachweisbar war (16 x 80 ml). Der Rückstand wurde durch Rotationsverdampfung im Vakuum bei 80 bis 90 · getrocknet, und der pulverartige Rückstand wurde mit Hilfe von Ether entfernt. Der Rückstand wurde zu einem feinen Pulver gemahlen, welches in Ether suspendiert und filtriert wurde. Das entstehende Produkt wurde getrocknet, wobei die Titelverbindung (6,814 g) erhalten wurde. TLC (System A) Rf 0,3 (Ranitidin) und Rf Null (Wismutcitrat). 6
AT 398 200 B NMR δ (DMSO-cfe): 2,57 (2H, d,V2 AB von CH2CO); 2,8-2,9 (m, CH3NH, CH2CH2S und 1/2 AB von CH2CO); 2,87 (s, (CH3)2N+); 3,47 (2H, t, CH2CH2NH);3,86 (2H, s, CH2S); 4,35 (2H, s, CH2N+); 6,10 und 6,67 (2H, d + d, Furan = CH’s). IR «w (Nujol): 3454 (-OH); 3267 und 3200 (-NH-); und 1620, 1570 und 1260 (-NHC( = CHN02)- NH- + -C02 )cnrr1.
Analyse gefunden: C:31,54; H:4,04; N:8,02; 0:23,31; S:4,32; Bi:28 Ci 3 H22 N* 03 S · Cs Hs B1O7 · 0,34H2 0 berechnet: C:31,75; H:3,88; N:7,80; 0:23,02; S:4,46%; Bi:29,1%.
Wasseranalyse ergibt 0,85% H20 s o,34 mol.
Beispiel 3 N-[2-[[[5-[(Dίmethylamino)-methyl3-2-furanyl]-methyl]-thio]-ethyll·N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin-2-Hydroxy-1,2,3-propantricarboxylat-Wismut(3+)-Komplex (1:1:1) ("Ranitidin-Wismutcitrat")
Ein Gemisch aus Ranitidin (44,0 g) und Wismutcitrat (40,0 g) in Wasser (70 ml) wird bei 90 bis 95 * 30 Minuten erhitzt. Die trübe Lösung wird filtriert, mit Wasser (20 ml) verdünnt, und dann wird im Verlauf von 23 Minuten unter Rühren methylierter Industriespiritus (IMS; 2,4 I) zugegeben, und es wird am Rückfluß erhitzt. Die entstehende Suspension wird 15 Minuten erhitzt, dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Die Titelverbindung (63,0 g) wird abfiltriert, mit IMS (2 x 200 ml) gewaschen und im Vakuum bei 40· getrocknet. TLC (System B) Rf 0,49 (Ranitidin) und Rf Null (Wismutcitrat), Nachweis: UV, lod.
Beispiel 4 N-[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl3-2-furanyl]-methyl]-thio]-ethyl3-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin-2-Hydroxy-1,2,3-propantricarboxylat-Wismut(3+)-Komplex (1 ;1:1) ("Ranitidin-Wismutcitrat")
Ranitidin (44,0 g) wird zu einer Suspension von Wismutcitrat (55,7 g) in 1,0m wäßrigen Ammoniak (56 ml) und Wasser (92 ml) gegeben. Die Suspension wird bei 90' 5 Minuten erhitzt, dann wird die entstehende trübe Lösung filtriert und mit Wasser (10 ml) verdünnt. Die Titelverbindung (10,3 g) wird durch Sprühtrocknen der entstehenden Lösung isoliert (40 ml eines Gesamtvolumens von 195 ml). TLC (System B) Rf 0,49 (Ranitidin) und Rf Null (Wismutcitrat), Nachweis: UV, lod.
Beispiel 5 N-[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-ethyl]-N'-methyl-2-nitro-l,1-ethendiamin-[(R-(R*R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat-Wismut(34')-Komplex (1:1:1) ("Ranitidin-Wismuttartrat")
Ranitidin (5,02 g) wird zu einer Aufschlämmung von Wismuttartrat (2,02 g) in Wasser (10 ml) gegeben, und das Gemisch wird mäßig unter Rühren erwärmt, bis eine Lösung erreicht wird. Die Lösung wird durch Hyflo filtriert, und das vereinigte Filtrat und die Waschlösungen werden im Vakuum verdampft, wobei ein dicker Gummi erhalten wird, der bei weiterer Verdampfung zu einem schaumartigen Feststoff wird. Dieser wird erneut mit Methanol (3 x 50 ml) verdampft, und der gummiartige Rückstand wird mit heißem Methanol (50 ml x 3) extrahiert. Der semi-feste Rückstand wird mit Methanol (20 ml) verrieben, bis eine cremig gefärbte feine Suspension erhalten wird, welche filtriert wird. Der Rückstand wird zu einer feinen Suspension durch Verreiben des Rückstands mit Methanol (20 ml) umgewandelt, dann filtriert, und der Rückstand wird mit Methanol und dann mit Ether gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung (1,853 g) erhalten wird. TLC (System A) Rf 0,35 (Ranitidin) und Rf Null (Wismuttartrat). IR pmax (KBr): 3600-2000 (komplexe Reihen von Banden, -NH- + -OH); 1750-1500 (Reihen von Banden, -NHC( = CHN02)NH- + -COa“ + -C02H); und 1233 (-NHC( = CHN02)NH-)cm-1. 7
AT 398 200 B
Analyse gefunden: C:28,03; H:3,59; N:6,84; 0:24,85: S:3,87 Ci3H22N*03S· C4.H30$Bi ♦ 0,33C8 Hs BiO, 2 · 0,15CH3 OH berechnet: C:28,22: H:3,42: N:6,65; 0:24,90; S:3,81%. NMR ergibt 0,15 mol Methanol.
Beispiel 6 N-[-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-ethyl]-N’-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin-2-Hydroxy-1,2,3-nonadecan-tricarboxylat-Wismut(3't>Komplex (1:1:1) ("Ranitidin-Wismutagaricicat")
Ein Gemisch aus Wismutagaricicat (enthaltend Agaricinsäure, 0,1 mol; und Wasser, 0,11 mol) (4,26 g) und Ranitidin (3,77 g) in Wasser (10 ml) wird bei 90 bis 95* während 4 Stunden erhitzt. Die Lösung wird mit Wasser (15 mi) verdünnt, und das Erhitzen wird 1 Stunde weitergeführt. Die trübe Flüssigkeit wird durch Hyflo, während sie noch heiß ist, filtriert, und das Filtrat wird zur Trockene mit Hilfe von Ethanol eingedampft. Der gummiartige Rückstand wird erneut mit Ethanol (3 x 30 ml) eingedampft, wobei ein Gummi erhalten wird. Dieser wird in Ethanol (50 ml) gelöst, und die Lösung wird durch Hyflo filtriert. Die vereinigten Filtrate und die Waschlösungen werden im Vakuum verdampft, wobei ein Gummi erhalten wird. Dieser wird mit heißem Aceton (70 ml) vermischt, und nach dem Erhitzen des Gemisches während 10 Minuten wird die überstehende Flüssigkeit abdekantiert. Dieses verfahren wird wiederholt, und der semi-feste Rückstand wird mit Aceton (50 ml) verrieben, wobei eine feine Suspension erhalten wird. Diese wird abfiltriert, und der Rückstand wird gut mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung (4,69 g) als chamoisgefärbter Feststoff erhalten wird.
Analyse gefunden: 0:45,37: H:6,50; N:5,36; 0:17,43; S:3,01 C35 H59NA0,oSBi.O,05C22HA007 · 0,5H2O berechnet: C:44,85; H:6,46; N:5,80; 0:17,96; S:3,32%.
Wasseranalyse ergibt 1,04% H2O = 0,5 mol. TLC (System A) Rf 0.35 (Ranitidin) und Rf Null (Wismutagaricicat)/Agaricinsäure).TLC (Chloro-form:Methanol:Essigsäure: Wasser, 15:5:1:1) Rf 0,3 (Ranitidin), Nachweis: UV, lodplatinat, Kaliumpermanganat und Bromcresol-grüner Fleck und Rf 0,6 (Agaricinsäure), Nachweis: Bromcresol-grüner Fleck.
Beispiel 7 N-[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-ethyl]-N'-methyl-2-nitro-l,1-ethendiamin-N,N'-Ethandiylbis-[N-(carboxymethyl)-glycin]-Wismut(3T)-Komplex (1:1:1) ("Ranitidin-Wismut-EDTA")
Zu einem Gemisch aus Wismut-EDTA (2,99 g) und Ranitidin (2,2 g) gibt man Wasser (15 ml), und das Gemisch wird zur vollständigen Lösung erwärmt. Eine geringe Menge des sich bildenden Niederschlags wird durch Hyflo abfiltriert. Die Lösung wird zur Trockene im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird erneut mit Methanol (2 x 15 ml) abgedampft. Der Rückstand wird in warmem Methanol (20 ml) gelöst, und die Lösung wird durch Hyflo filtriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft, wobei ein semi-fester Feststoff erhalten wird, der in Methanol (10 ml) gelöst wird. Das Abkühlen ergibt eine Präzipitation eines Öls, und nach dem Stehen während 60 Stunden bildet sich ein weißer Feststoff. Dieser wird abfiltriert, und der Rückstand wird mit Methanol gewaschen. Der Feststoff wird in Ethanol resuspendiert und filtriert, und der Rückstand wird mit Methanol gewaschen. Der Feststoff wird in Ethanol resuspendiert und filtriert, und der Rückstand wird mit Ethanol, dann mit Ether gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung (3,786 g) erhalten wird. TLC (System A) Rf 0,35 (Ranitidin) und Rf Null (Wismut-EDTA).
Analyse gefunden: 0:33,57; H:4,45; N:10,09; S:3,70; Bi:24 C’3H22Ni03S*CioHi3BiN208· H2O berechnet: C:33,26; H :4,49: N:10,12; S:3,86; Bi :25,2%.
Wasseranalyse ergibt 2,24% H2O = 1,0 mol.
Die folgenden Beispiele A bis D erläutern erfindungsgemäße pharmazeutische Präparate, in denen der aktive Bestandteil insbesondere Ranitidin-Wismutcitrat ist. Andere erfindungsgemäße Verbindungen können 8
AT 398 200 B auf ähnliche Weise zubereitet werden.
Beispiel A - Tabletten
Tabletten können nach den üblichen Verfahren, wie durch direktes Verpressen oder durch Naßgranulierung, hergestellt werden.
Die Tabletten können mit geeigneten filmbildenden Materialien, wie Hydroxypropylmethylcellulose, unter Verwendung von Standardverfahren filmbeschichtet werden. (i) Direkte Verpressung mg/Tablette aktiver Bestandteil 380 mg Lactose 145 mg mikrokristalline Cellulose 140 mg vernetztes Polyvinylpyrrolidon 28 mg Magnesiumstearat 7 mg Kompressionsgewicht 700 mg
Der aktive Bestandteil, die mikrokristalline Cellulose, die Lactose und das vernetzte Polyvinylpyrrolidon werden durch ein 500-um-Sieb gesiebt und in einem geeigneten Mischer vermischt. Das Magnesiumstearat wird durch ein 250-um-Sieb gesiebt und mit dem aktiven Bestandteil vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten unter Verwendung geeigneter Stanzlöcher verpreßt. (ii) Naßgranulierung mg/Tablette aktiver Bestandteil 380 mg Lactose 215 mg vorgelatinisierte Stärke 70 mg vernetztes Polyvinylpyrrolidon 28 mg Magnesiumstearat 7 mg Kompressionsgewicht 700 mg
Der aktive Bestandteil, die Lactose und die vorgelatinisierte Stärke werden zusammen vermischt und mit Wasser granuliert. Die nasse Masse wird getrocknet und vermahlen. Das Magnesiumstearat und das vernetzte Polyvinylpyrrolidon werden durch ein 250-um-Sieb gesiebt und mit dem Granulat vermischt. Das entstehende Gemisch wird unter Verwendung geeigneter Tabletten-Lochformen verpreßt.
Beispiel B - Lutschbare bzw. kaubare Tabletten mg/Tablette (i) aktiver Bestandteil 380 mg Polyvinylpyrrolidon 28 mg Sü ßstoff/Geschmacksstoff q.s. Magnesiumstearat 7 mg Mannit bis zu 700 mg Kompressionsgewicht 700 mg
Der aktive Bestandteil, der Süßstoff/Geschmacksstoff und das Mannit werden zusammen vermischt und mit einer Lösung aus Polyvinylpyrrolidon granuliert. Die nasse Masse wird getrocknet, vermahlen und mit Magnesiumstearat (welches durch ein 250-um-Sieb gesiebt wurde) als Schmiermittel versetzt.
Das entstehende Granulat wird zu Tabletten unter Verwendung geeigneter Lochformen verpreßt. 9 AT 398 200 δ mg/Tablette (ü) aktiver Bestandteil 380 mg Hydroxypropylmethylcellulose 20 mg Magnesiumstearat 7 mg Geschmacksstoff q.s. Xylit bis zu 700 mg Kompressionsgewicht 700 mg
Der aktive Bestandteil, das Xylit und die Geschmacksstoffe werden zusammen vermischt, unter Verwendung einer Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose in wäßrigem Ethanol granuliert und getrocknet. Das Granulat wird gemahlen, mit Magnesiumstearat (welches durch ein 250-um-Sieb gesiebt wurde) als Schmiermittel versetzt und zu Tabletten unter Verwendung geeigneter Lochformen verpreßt.
Beispiel C - Kapseln mg/Kapsel 0) aktiver Bestandteil 380 mg vorgelatinisierte Stärke 65 mg Magnesiumstearat 5 mg Füllgewicht 450 mg
Der aktive Bestandteil und die vorgelatinisierte Stärke werden durch ein 500-ug-Sieb gesiebt, zusammen vermischt und mit Magnesiumstearat (welches durch ein 250-u.m-Sieb gesiebt wurde) als Schmiermittel versetzt. Das Gemisch wird in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe eingefüllt. mg/Kapsel (ü) aktiver Bestandteil 380 mg Lactose 75 mg Polyvinylpyrrolidon 20 mg vernetztes Polyvinylpyrrolidon 20 mg Magnesiumstearat 5 mg Füllgewicht 500 mg
Der aktive Bestandteil und die Lactose werden zusammen vermischt und mit einer Lösung aus Polyvinylpyrrolidon naß vermischt. Die Masse wird getrocknet und gemahlen und mit vernetztem Polyvinyl-pyrrolidon und Magnesiumstearat (gesiebt durch ein 250-u.m-Sieb) vermischt. Das entstehende Gemisch wird in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe abgefüllt.
Beispiel D - Sirup für die orale Verwendung
aktiver Bestandteil 380 mg Hydroxypropylmethylcellulose 45 mg Propylhydroxybenzoat 1,5 mg Butylhydroxybenzoat 0,75 mg Natriumsaccharin 5 mg Sorbit-Lösung 1,0 ml geeignete Puffer q.s. geeignete Geschmacksstoffe q.s. gereinigtes Wasser bis zu 10 ml 10
Claims (22)
- AT 398 200 B Die Hydroxypropyimethylcellulose wird in einem Teil des heißen gereinigten Wassers zusammen mit den Hydroxybenzoaten dispergiert, und die Lösung wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Natriumsaccharin, die Geschmacksstoffe und die Sorbit-Lösung werden zu der Massen-Lösung zugegeben. Der aktive Bestandteil wird in einem Teii des verbleibenden Wassers gelöst und zu der Masse der Lösung gegeben. Geeignete Puffer können zur Kontrolle des pH-Werts im Bereich einer maximalen Stabilität zugegeben werden. Die Lösung wird auf das Volumen aufgefüllt, filtriert und in geeignete Behälter gefüllt. Patentansprüche 1. Ein Salz, das aus Ranitidin und einem Komplex von Wismut mit einer Carbonsäure gebildet worden ist, oder ein Solvat eines solchen Salzes.
- 2. Salz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbonsäure mindestens drei funktionelle Gruppen im Molekül zusätzlich zu der Carboxylgruppe enthält, welche für die Salzbildung mit dem Ranitidin verfügbar ist.
- 3. Salz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbonsäure Zitronensäure, Weinsäure, Ethylendiamintetraessigsäure, Propylzitronensäure oder Agaricinsäure ist.
- 4. Salz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbonsäure Zitronensäure oder Weinsäure ist.
- 5. Salz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbonsäure Zitronensäure ist.
- 6. N-[2-[[[5-[(Dimethyiamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-ethy!]-N'-methy!-2-nitro-1,1-ethendiamin-2-Hydroxy-1,2,3-propantricarboxylat-Wismut(3+)-Komplex und seine Solvate.
- 7. N-[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-ethyl]-N,-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin-[(R-(R'R’^.S-Dihydroxybutandioat-Wismutß'O-Komplex und seine Solvate.
- 8. N-[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-ethyl]-N’-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin-2-Hydroxy-1,2,3-nonadecan-tricarboxylat-Wismut(3+)-Komplex und seine Solvate.
- 9. N-[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-ethyl]-N’-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin-N,N'-Ethandiylbis-[N-(carboxymethyl)-glycin]-Wismut(3+)-Komplex und seine Solvate.
- 10. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
- 11 5 AT 398 200 B Träger oder Verdünnungsmittel, umfaßt.11. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form vorliegt.
- 12. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von Tabletten vorliegt. .
- 13. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß es als Einheitsdosisform, welche 100 mg bis 1 g Salz pro Einheitsdosis enthält, voriiegt.
- 14. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß es als Einheitsdosisform, welche 100 bis 800 mg Salz pro Einheitsdosis enthält, vorliegt.
- 15. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß es als Einheitsdosisform, welche 150 bis 600 mg Salz pro Einheitsdosis enthält, vorliegt.
- 16. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es N-[2-[[[5-[(Dimethyiamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin-2-hydroxy-1,2,3-propantricarboxylatwismut-(3+)-Kompiex oder ein Solvat hievon zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren
- 17. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es als Einheitsdosisform, enthaltend 100 bis 800 mg des Salzes oder eines Solvats hievon, vorliegt.
- 18. Verfahren für die Herstellung eines Salzes nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man Ranitidin mit einem Wismut-Carbonsäure-Komplex in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt und das so gebildete Salz aus der Lösung abtrennt. io
- 19. Verfahren zur Herstellung von N-[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N’-rnethyl-2-nitro-1,1-ethendiamin-2-hydroxy-1,2,3-propantricarboxylatwismut(3+)-Kornplex, dadurch gekennzeichnet, daß man Ranitidin mit einem Komplex aus Wismut und Zitronensäure in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt und das so gebildete Salz aus der Lösung abtrennt.
- 20. Verfahren nach Anspruch 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Wasser verwendet wird.
- 21. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei erhöhter Temperatur durchgeführt wird. 20
- 22. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur von 40 bis 100 *C durchgeführt wird. 25 30 35 40 45 50 5512
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