DK168381B1 - Salte mellem ranitidin og vismuthcarboxylsyrekomplekser, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende saltene - Google Patents
Salte mellem ranitidin og vismuthcarboxylsyrekomplekser, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende saltene Download PDFInfo
- Publication number
- DK168381B1 DK168381B1 DK351789A DK351789A DK168381B1 DK 168381 B1 DK168381 B1 DK 168381B1 DK 351789 A DK351789 A DK 351789A DK 351789 A DK351789 A DK 351789A DK 168381 B1 DK168381 B1 DK 168381B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- bismuth
- salt
- ranitidine
- complex
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Description
DK 168381 B1
Den foreliggende opfindelse angår salte mellem ranitidin og vismuthcarboxylsyrekomplekser, en fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater, der indeholder sådanne salte.
5 Ranitidin er det godkendte navn for N-[2-[[5-[(dimethylami-no) -methyl] -2-furanyl]methyl] thioj ethyl] -Ν' -methyl-2-nitro-1, l-ethendiamin, som sammen med fysiologisk acceptable salte deraf er beskrevet i GB 1565966. Der henvises i GB 1565966 til fysiologisk acceptable salte, der er dannet med uorganis-10 ke og organiske syrer. Sådanne salte omfatter hydrochlorider, hydrobromider og sulfater og salte, der er dannet med alifatiske mono- og dicarboxylsyrer såsom acetater, maleater og fumarater.
Ranitidin er en potent histamin-H2-antagonist, som i form af 15 hydrochloridsaltet deraf er vidt anvendt til behandling af sygdomme, hvor det er en fordel at nedsætte den gastriske surhedsgrad. Sådanne sygdomme omfatter duodenal og gastrisk ulcus, reflux oesophagitis og Zollinger-Ellison-syndrom. Ranitidin kan også anvendes profylaktisk inden for kirurgiske 20 metoder, og ved behandling af allergiske og inflammatoriske sygdomme, hvor histamin er en kendt mediator.
Vismuthsalte og -præparater, såsom vismuthcitrat, vismuth- og ammoniumcitrat, natriumvismuthyltartrat, surt vismuthnatrium-tartrat, sur vismuthopløsning, koncentreret vismuthopløsning, 25 og vismuth- og ammomiumcitratopløsning, hvilke salte og præparater fx er beskrevet i the British Pharmaceutical Codex (1949), har længe været anvendt som antacida til behandling af hyperaciditet og dyspepsia. Herudover blev sådanne vis-muthpræparater også anvendt til behandling af gastrointesti-30 nelle ulcere før fremkomsten af histamin-H2-antagonister, der nu i det væsentlige har overtaget vismuthpræparaternes rolle.
I de senere år er det blevet klart, at Campylobacter pylori er forbundet med histologisk gastritis, non-ulcus-dyspepsia 2 DK 168381 B1 og hypochlorhydri og kan være involveret i gastrisk og duodenal ulcussygdomspatogenesen.
Campylobacter pylori påvirkes af vismuthforbindelser såsom vismuthsubcitrat (fx i form af trikaliumdicitratvismuthat) og 5 vismuthsubsalicylat.
Mange af de ovenfor nævnte vismuthforbindelser er sure komplekser, der er dannet mellem vismuth og en carboxylsyre såsom citron- eller vinsyre eller salte deraf med ammoniak eller et alkalimetal. Det har nu vist sig, at den basiske H2-10 receptorantagonist ranitidin danner salte med sådanne komplekser, og de resulterende produkter har en overraskende høj vandopløselighed samt en nyttig og fordelagtig aktivitetsprofil.
Den foreliggende opfindelse angår således hidtil ukendte 15 salte, der er dannet mellem ranitidin og et carboxylsyre- vismuthkompleks, hvori carboxylsyren udover den carboxylsyre-gruppe, der er tilgængelig for saltdannelse med ranitidin, indeholder mindst tre funktionelle grupper i molekylet, og solvater af sådanne salte. Egnede carboxylsyrer er de, som er 20 i stand til at danne et kompleks med vismuth, hvilke komplekser atter kan danne et salt med ranitidin.
Carboxylsyrer, som kan danne komplekser med vismuth, indeholder mindst tre funktionelle grupper foruden den carboxylsyre-gruppe, der kan danne salt med ranitidin. Af disse tre eller 25 flere tilbageværende, funktionelle grupper, skal tre, som fx kan være carboxyl- og/eller hydroxygrupper, være i stand til at danne kompleks med trivalent vismuth, hvilket giver et trivalent vismuthkompleks.
I de tilfælde, hvor carboxylsyren udviser optisk og/eller 30 geometrisk isomeri, omfatter opfindelsen alle optiske iso-merer herunder racemater og/eller geometriske isomerer. Solvater, herunder hydrater, ligger også inden for opfindelsens rammer.
3 DK 168381 B1
Eksempler på egnede carboxylsyrer, som kan danne komplekser med vismuth, er citron-, vin- og ethylendiamintetraeddike-syre. Yderligere eksempler på egnede carboxylsyrer er propyl-citron- og agaricinsyre. vinsyre og især citronsyre fore-5 trækkes. Agaricinsyre er en yderligere foretrukken syre.
Specifikke salte ifølge opfindelsen er N-[2-[ [ [5-t (dimethylamino]methyl]-2-furanyl]methyl]thio]-ethyl]-Ν'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin 2-hydroxy-l,2,3-propantricarboxylatvismuth-(3+)-kompleks, også kendt som 10 ranitidin-vismuthcitrat; N-[2- [ [[5- [ (dimethylamino]methyl]-2-furanyl]methyl]thio]-ethyl] -Ν' -methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin [ (R-R*R*) ] -2,3-dihydroxybutandioatvismuth-(3+)-kompleks, også kendt som ranitidinvismuthtartrat; 15 N- [2 - [ [ [5- [ (dimethylamino]methyl] -2-furanyl]methyl] thio] -ethyl]-Ν'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin 2-hydroxy-1,2,3-nonadecantricarboxylatvismuth-(3+)-kompleks, også kendt som ranitidinvismuthagaricinat; og 20 N- [2- [ [ [5- [ (dimethylamino]methyl] -2-furanyl]methyl] thio] - ethyl] -Ν' -methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin N,N' -ethandiylbis [N-(carboxylmethyl)glycin]vismuth-(3+)-kompleks, også kendt som rani t idinvismu th - EDTA.
Foretrukne salte ifølge opfindelsen er 25 N- [2- [ [ [5- [dimethylamino]methyl] -2-furanyl]methyl] thio] -ethyl]-Ν'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin 2-hydroxy-l,2,3-propantricarboxylatvismuth-(3+)-kompleks, også kendt som ranitinvismuthcitrat; N- [2- [ [ [5- [ (dimethylamino]methyl] -2-furanyl]methyl] thio] -30 ethyl] -N' -methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin [ (R-R*R*) ] -2,3-dihydroxybutandioatvismuth-(3+)-kompleks, også kendt som ranitidinvismuthtartrat.
4 DK 168381 B1
Et andet foretrukkent salt ifølge opfindelsen er N-[2-[[[5-[(dimethylamino]methyl]-2-furanyl]methyl]thio]-ethyl]-N' -methyl-2-nitro-l, 1-ethendiamin 2-hydroxy-l,2,3-nonadecantricarboxylatvismuth-(3+)-kompleks, også kendt som 5 ranitidinvismuthagaricinat.
Ranitidinvismuthcitrat betegner en særligt foretrukken forbindelse ifølge opfindelsen.
Saltene ifølge opfindelsen har en særlig fordelagtig kombination af egenskaber til behandling af gastrointestinelle 10 sygdomme, især peptiske ulcussygdomme og andre gastroduodena-le sygdomme, fx gastritis og non-ulcus dyspepsia.
Salte ifølge opfindelsen har således de H2-antagonist-anti-sekretionsegenskaber, der er forbundet med ranitidin, sammen med den antibakterielle aktivitet mod Campylobacter pylori.
15 Desuden har salte ifølge opfindelsen cytobeskyttende egenskaber. De udviser også aktivitet mod de humane, gastriske pepsiner, fortrinsvis med inhibering af pepsin 1, et pepsin-isozym, der er forbundet med peptisk ulcus. Antisekretions-aktiviteten hos forbindelserne ifølge opfindelsen er blevet 20 påvist in vivo mod histamininduceret mavesyresekretion hos hunde med Heidenhain pung. I disse forsøg fremkaldte ranitidinvismuthcitrat en maksimal procentuel hæmning af syresekretionen på 77% ved en oral indgift på 0.3 mg/kg. Saltenes antibakterielle aktivitet mod Campylobacter pylori og deres 25 evne til at inhibere humane pepsiner er blevet påvist in vitro. Således blev den antibakterielle aktivitet påvist som følger: Bakterierne (106 c.f.u.) blev inokilleret i agar indeholdende flerfoidsfortyndinger af teststoffet, og den minimale hæmmende koncentration (MIC) blev bestemt efter tre 30 eller fire dages inkubation ved 37°C ved microaerofile betingelser. Ved anvendelse af denne fremgangsmåde udviste ranitidinvismuthcitrat og ranitidinvismuthtartrat MIC-værdier på henholdsvis 8 /xg/ml og 16 /ig/ml (udtrykt som massen af tilstedeværende vismuth) . Desuden er den antibakterielle 35 aktivitet mod campylobacterlignende organismer blevet påvist 5 DK 168381 B1 in vivo i fritter. Cytobeskyttende aktivitet er blevet påvist in vivo ved saltenes evne til at inhibere ethanol inducerede, gastriske læsioner hos rotter.
Det er endelig vist at forbindelserne ifølge opfindelsen er 5 ugiftige ved doser, som ligger væsentligt over doser, som er terapeutisk virkningsfulde. Det er for eksempel fundet, at ranitidinvismuthcitrat ikke fremkaldte toxiske virkninger hos hunde ved orale doser på 200 mg/kg i syv dage.
Yderligere egenskaber hos saltene ifølge opfindelsen er, at 10 de udviser overraskende høj vandopløselighed og er stabile i vandige opløsninger. Under normale omstændigheder er vismuth-salte og -komplekser herunder de, der er dannede med carboxylsyrer af den type, der er anvendt ved dannelse af salte ifølge opfindelsen, uopløselige. Fx har vismuthcitrat en op-15 løselighed (under neutrale, vandige betingelser) på kun 0,2 vægt/vol %, hvorimod ranitinvismuthcitrat har en opløselighed i vand på mere end 50 vægt/vol %.
De observerede egenskaber hos saltene ifølge opfindelsen såsom ranitidinvismuthcitrat, er således med til at under-20 strege det faktum, at de er distinkte kemiske enheder, som let kan adskilles fra almindelige blandinger (fx blandinger af ækvimolære andele) af ranitidin med et komleks dannet mellem vismuth og en carboxylsyre.
Salte ifølge opfindelsen kan også ved hjælp af infrarød 25 spektroskopi skelnes fra simple blandinger af ranitidin med et kompleks dannet mellem vismuth og en carboxylsyre. Der er således store spektrale ændringer ved at gå fra en simpel blanding af ranitidin med et vismuthcarboxylsyrekompleks til et salt ifølge opfindelsen. Det infrarøde spektrum af en 30 simpel fysisk blanding af ranitidin og vismuthcitrat har fx de største toppe ved umax 1131, 988 og 603 cm-1, hvilke toppe ikke er til stede i ranitidinvismuthcitratets infrarøde spektrum.
6 DK 168381 B1
Den foreliggende opfindelse angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af et salt ifølge opfindelsen, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at ranitidin omsættes med et vismuthcarboxylsyrekompleks, hvori carboxylsyren udover den 5 carboxylsyregruppe, der er tilgængelig for saltdannelse med ranitidin, indeholder mindst tre funktionelle grupper i molekylet, i et egnet opløsningsmiddel, fortrinsvis vand, og det således dannede salt skilles fra opløsningen.
Omsætningen mellem ranitidin og et passende vismuthcarboxyl-10 syrekompleks til dannelse af et salt ifølge opfindelsen udføres fortrinsvis ved forhøjet temperatur, fx ved en temperatur inden for området 40-100°C. Når omsætningen er fuldendt (fx når blandingen er neutral bestemt ud fra pH, og/el-ler opløsningen er fuldendt), afkøles suspensionen eller 15 opløsningen og filtreres, og det nødvendige ranitidinsalt kan opnås ud fra filtratet ved inddampning efterfulgt af ekstraktion og triturering af den resulterende remanens under anvendelse af fx en alkohol, fx methanol eller ethanol, en keton, fx acetone, eller en ether, fx diethylether. Alter-20 nativt kan reaktionsblandingen inddampes direkte efterfulgt af ekstraktion og triturering af den resulterende remanens. Andre alternative fremgangsmåder til isolering af det ønskede salt omfatter spraytørring af filtratet eller tilsætning af filtratet (eventuelt efter fortynding' med fx vand) til et 25 egnet antiopløsningsmiddel (fx en alkohol såsom ethanol) ved en forhøjet temperatur (fx ved antiopløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur) , som resulterer i udfældning af produktet .
De intermediære vismuthcarboxylsyrekomplekser kan i alminde-30 lighed fremstilles ved de metoder, der er beskrevet i British Pharmaceutical Codex (1949). En suspension af et egnet vis-muthsalt (fx vismuthoxynitrat) og en passende carboxylsyre (fx citron- eller vinsyre) i et opløsningsmiddel, såsom vand, kan således fx opvarmes ved fx 90-100°C, idet omsætningen 35 skønnes at være fuldført, når fx en dråbe af blandingen giver en klar opløsning, når den sættes til svag, vandig ammoniak.
i 7 DK 168381 B1
Suspensionen fortyndes derefter eventuelt med vand, og det ønskede vismuthcarboxylsyrekompleks kan opnås ved filtrering. Vismuthammoniumcitrat kan fremstilles, om ønsket in situ, fx ved at behandle vismuthcitrat med en passende mængde vandig 5 ammoniak.
Saltene ifølge opfindelsen kan formuleres til administration på en hvilken som helst passende måde, og opfindelsen angår i et yderligere aspekt farmaceutiske præparater, der er ejendommelige ved at indeholde et salt ifølge opfindelsen sammen 10 med mindst ét farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel. Præparaterne kan anvendes i human eller veterinær medicin og administreres primært oralt på konventionel måde. Tabletter udgør en fortrukken præparattype.
Til oral administration kan de farmaceutiske præparater være 15 i form af fx tabletter (herunder tygge- eller sugetabletter) eller kapsler. Sådanne præparater kan fremstilles på konventionel måde med farmaceutisk acceptable excipienser såsom bindemidler (fx prægelatineret majsstivelse, polyvinylpyr-rolidon eller hydroxypropylmethylcellelose); fyldemidler 20 (lactose, mikrokrystallinsk cellulose eller calciumhydrogen-f osf at) ; glittemidler (fx magnesiumstearat, talkum eller siliciumdioxid); sprængemidler (fx kartoffelstivelse eller natriumstivelsesglycollat) ; eller befugtningsmidler (fx natriumlaurylsulfat). Tabletter kan overtrækkes ifølge vel-25 kendte metoder inden for området. Flydende præparater til oral administration kan være i form af fx opløsninger, syrup-per eller suspensioner, eller de kan foreligge som et tørprodukt til rekonstitution med vand eller andet egnet bærestof før anvendelsen. Sådanne flydende præparater kan fremstilles 30 på konventionel måde med farmaceutisk acceptable tilsætningsstoffer såsom suspenderingsmidler (fx sorbitolsyrup, cellulosederivater eller hydrogenerede spiselige fedtstoffer); emulgeringsmidler (fx lecithin eller acacia); ikke-vandige bærestoffer (fx mandelolie, olieestere, ethylalkohol eller 35 fraktionerede vegetabilske olier); og konserveringsstoffer (fx methyl- eller propyl-p-hydroxybenzoat eller sorbinsyre).
DK 168381 B1 s
Præparaterne kan også hensigtsmæssigt indeholde buffersalte, aromagivende midler, farvegivende midler og sødemidler.
En foretrukken dosis af saltene ifølge opfindelsen til indvortes administration til mennesker er fra 100 mg til 1 g, 5 især 100-800 mg, fortrinsvis 150-600 mg, af den aktive bestanddel pr. enhedsdosis. Fx administreres enhedsdoser 1-4 gange dagligt, især 1 eller 2. Den nøjagtige dosis afhænger af arten og sværhedsgraden af den tilstand, der behandles, og det er klart, at det kan være nødvendigt at foretage rutine-10 ændringer med hensyn til dosering afhængig af patientens alder og vægt.
Opfindelsen illustreres ved de efterfølgende eksempler. Tyndtlagskromatografi (t.l.c.) blev udført på silica, elueret med dichlormethan:ethanol:0,88 ammoniak, 70:8:1 (system A) 15 eller ethylacetat:isopropanol:0,88 ammoniak:vand, 25:15:4:2 (system B), med anvendelse af u.v., iodplatinat og kalium-permanganat til påvisning, medmindre andet er angivet.
Præparat 1 2-Hydroxy-l, 2,3 -propantri carboxylsyre, vismuth- (3+) -kompleks 20 (1:1) ("Vismuthcitrat")
En blanding af vismuthoxynitrat (22,96 g) og citronsyre (33,60 g) i vand (80 ml) blev opvarmet på et dampbad under hyppig omrøring i 30 minutter, hvorpå en dråbe af suspensionen blev sat til svag, vandig ammoniak, hvilket gav en klar 25 opløsning. Blandingen blev fortyndet med vand, filtreret, og remanensen vasket godt med vand, indtil den var fri for nitrat og overskud af citronsyre. Remanensen blev tørret under vakuum, hvilket gav titel forbindelsen (32,18 g) .
Analyse for C6H5Bi07 ♦ 0,11H20 30 Fundet: C, 18,08; H, 1,34; O, 28,80; Bi, 52.
Beregnet: C, 18,01; H, 1,32; O, 28,44; Bi, 52,2%.
9 DK 168381 B1
Vandanalyse viste: 0,49% H20 s 0,11 mol.
Præparat 2 [R- (R*R*) ] -2,3-Dihydroxybutandiosyre, vismuth- (3+) -kompleks (2:1) (”Vismuthtartrat") 5 En blanding af ( + )-vinsyre (27 g) og vismuthoxynitrat (8,61 g) i vand (50 ml) blev opvarmet til 90-100° under lejlighedsvis omrøring i 30 minutter, hvorpå en lille del af produktet opløstes fuldstændigt i svag, vandig ammoniak. Blandingen blev afkølet til stuetemperatur, derpå filtreret, og filtra-10 tet blev vasket grundigt med vand, indtil det var fri for vandopløselige materialer. Remanensen blev tørret ved 70-80°C i vakuum, hvilket gav titelforbindelsen (14,78 g).
Analyse for C8H9Bi 012*0,43 H20
Fundet: C, 18,44; H, 1,81; 0, 39,04; Bi, 40.
15 Beregnet: C, 18,70; H, 1,93; 0, 38,70; Bi, 40,7%.
Vandanalyse viste: 1,54% H20 s 0,43 mol.
Præparat 3 2-Hydroxy-l,2,3-nonadecantricarboxylsyre, vismuth- (3+) -kom-pl eks (1:1) ("Vismu thagari cina t") 20 En blanding af (-)-2-hydroxy-1,2,3-nonadecantricarboxylsyre (agaricinsyre, 9,15 g) og vismuthoxynitrat (5,74 g) i vand (50 ml) blev opvarmet ved 90-95°C i 4 timer. Den sure blanding blev filtreret og remanensen vasket godt med vand, indtil filtrateterne var neutrale. Remanensen blev vasket 25 grundigt med varm methanol (3 x 50 ml) og derpå tørret, hvilket gav titel forbindelsen (12,286 g).
Analyse for C22H37Bi07*0,l C22H40O7*O, 11 H20 Fundet: C, 43,52; H, 6,34; 0, 18,49; Bi, 31.
Beregnet: C, 43,63; H, 6,24; 0, 18,76; Bi, 31,4%.
30 Vandanalyse viste: 0,31% H20 s 0,11 mol.
10 DK 168381 B1
Præparat 4 N, Ν'-1,2, -Ethandiylbis [N- (carboxymethyl) glycin] vismu th - (3+) -kompleks (1:1) ("Vismuth-EDTA")
En blanding af vismuthoxynitrat (20,09 g) og Ν,Ν' -1,2, -ethan-5 diylbis [N- (carboxymethyl) glycin] (EDTA; 17,57 g) i vand (100 ml) blev opvarmet ved 90-95°C i 2 timer. Den varme suspension blev filtreret, og remanensen genopvarmet ved 90-95°C med vand (4 x 70 ml), indtil næsten alt det faste stof var opløst. Efter hver ekstraktion blev suspensionen filtreret og 10 de stærkt sure filtrater inddampet i vakuum til ca. 70 ml. Blandingen fra ekstrakterne blev afkølet til 18°C, og det udfældede faste stof blev filtreret fra og vasket med koldt vand; indtil det var fri for salpetersyre, derpå med ethanol og ether og tørret, hvilket gav titelforbindelsen (18,52 g).
15 Analyse for C19H13BiN208,0,5 H20
Fundet: C, 23,27; H, 2,49; N, 5,41; 0, 26,43; Bi, 41.
Beregnet: C, 23,68; H, 2,78; N, 5,52; 0, 26,81; Bi, 41,2%.
Vandanalyse viste: 1,819% H20 =0,5 mol.
EKSEMPEL 1 20 N- [2- [[[5- [ (Dimethylamino)methyl] -2-furanyl]methyl] thio] -ethyl] -N' -methyl-2 -ni tro-1,1 -ethendiamin 2 - hydroxy-1,2,3-propantricarboxylatvismuth-(3+)-kompleks (1:1:1) ("Ranitidin-vi smu thci trat")
En blanding af vismuthcitrat (2,08 g) og N-[2-[ [ [5-[ (dime-25 thylamino)methyl] -2-furanyl]methyl] thio] ethyl] -Ν' -methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin (ranitidin; 1,57 g) i vand (15 ml) blev opvarmet ved 90-95°C, indtil suspensionen var neutral over for pH-papir (ca. 15 minutter). Blandingen blev afkølet til stuetemperatur, og uomsat vismuthcitrat (0,657 g) blev fil-30 treret fra. Filtratet blev inddampet til tørhed i vakuum, hvilket gav en hård gummimasse. Methanol (50 ml) blev sat til gummimassen, og blandingen blev inddampet, hvilket gav en 11 DK 168381 B1 remanens, som blev opvarmet med methanol (70 ml) og afkølet. Den uklare, flydende supernatant blev dekanteret fra, og remanensen blev tritureret til et pulver med methanol (50 ml), og suspensionen blev filtreret. Remanensen blev vasket med 5 methanol og tørret, hvilket gav titel forbindelsen (1,98 g).
T.l.c. (system A) Rf 0,35 (ranitidin) og Rf nul (vismuth-citrat).
Analyse for C19H27BiN4O10S, 0,1 C6H5Bi07, 0,16 C2H50H, 0,48 H20 Fundet: C, 30,67; H, 3,97; N, 7,10; 0, 23,60; S, 3,97; 10 Bi, 29.
Beregnet: C, 31,14; H, 3,86; N, 7,29; 0, 23,65; S, 4,17;
Bi, 29,9%.
Vandanalyse viste: 1,06% H20 s 0,48 mol.
NMR viste 0,16 mol ethanol.
15 EKSEMPEL 2 N- [2- [[[5- [ (Dimethylamino) methyl] -2 - fur any 1] methyl] thio] -ethyl] -Ν' -methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin 2 -hydroxy-1,2,3 -propantricarboxylatvismuth- (3*) -kompleks (1:1:1) ( "Ranitidin-vi smuthci tra t") 20 Til en blanding af vismuthcitrat (3,98 g) med vand (15 ml) blev der sat en tilstrækkelig mængde vandig 0,88 ammoniak til at opløse det faste stof. Opløsningen blev filtreret gennem Hyflo, og det samlede filtrat og vaskefase blev inddampet i vakuum. Opløsningen blev geninddampet med vand, indtil super-25 natantdampen over remanensen ikke længere var basisk over for pH 1-14 papir (vand 5 x 70 ml) . Til en opløsning af remanensen i vand (30 ml) blev der sat ranitidin (3,14 g), og den dannede opløsning blev inddampet til tørhed i vakuum. Den vandopløselige remanens blev geninddampet med vand, indtil 30 der ikke mere kunne påvises basisk damp (16 x 80 ml). Remanensen blev tørret ved rotationsinddampning under vakuum ved 80-90°C, og den pulveragtige remanens blev fjernet ved hjælp af ether. Remanensen blev malet til et fint pulver, som blev suspenderet i ether og filtreret. Det resulterende produkt 12 DK 168381 B1 blev tørret, hvilket gav titelforbindelsen (6,814 g). T.l.c. (system A) Rf 0,3 (ranitidin) og Rf nul (vismuthcitrat).
NMR δ (DMSO-dg) 2,57 (2H, d, 1/2AB af CH2CO) , 2,8-2,9 (m, CH3NH, CH2CH2S og 1/2AB af CH2C0) , 2,87 (s, (CH3) 2ΝΓ*·) , 3,47 5 (2H, t, CH2CH2NH), 3,86 (2H, S, CH2S), 4,35 (2H, S, CH2N+) , 6,10 og 6,67 (2H, d + d, furan -CH's).
IR »'max (Nujol) 3454 (-0H) , 3267 og 3200 (-NH-), og 1620, 1570 og 1260 (-NHC(=CHN02)NH- + -CC^-Jcrn'1.
Analyse for C13H22N4O3S · CgH5Bi0y · 0,34H20 10 Fundet: C, 31,54; H, 4,04; N, 8,02; O, 23,31; S, 4,32;
Bi, 28.
Beregnet: C, 31,75; H; 3,88; N, 7,80; O, 23,02; S, 4,46;
Bi, 29,1%.
Vandanalyse viste: 0,85% H20 s 0,34 mol.
15 EKSEMPEL 3 N- [2- [[[5- [ (Dimethylamino)methyl] -2-furanyl]methyl] thio] -ethyl] -N' -methyl -2-ni tro-1,1-ethendiamin 2-hydroxy-1,2,3-propantricarboxylatvismuth- (3+) -kompleks (1:1:1) ("Ranitidin-vismuthcitrat") 20 En blanding af ranitidin (44,0 g) og vismuthcitrat (40,0 g i vand (70 ml) blev opvarmet ved 90-95°C i 30 minutter. Den uklare opløsning blev filtreret, fortyndet med vand (20 ml), og derpå i løbet af 23 minutter under omrøring sat til industriel denatureret sprit (IMS; 2,4 1), opvarmet under 25 tilbagesvaling. Den resulterende suspension blev opvarmet i 15 minutter, derpå afkølet til omgivelsestemperatur. Titel-forbindelsen (63,0 g) blev opsamlet ved filtrering, vasket med IMS (2 x 200 ml) og tørret i vakuum ved 40°C. T.l.c. (system B) Rf 0,49 (ranitidin) og Rf nul (vismuthcitrat) , 30 påvisning: u.v., iod.
13 DK 168381 B1 EKSEMPEL 4 N- [2- [ [ [5- [ (Dimethylamino)methyl] -2 -furanyl]methyl] thio] -ethyl] -N' -methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin 2-hydroxy-1,2,3-propan tri carboxyl a tvi smu th- (3+) -kompl eks (1:1:1) ( "Rani ti din -5 vismuthcitrat”)
Ranitidin (44,0 g) blev sat til en suspension af vismuthcitrat (55,7 g) i 1,0 molær vandig ammoniak (56 ml) og vand (92 ml) . Suspensionen blev opvarmet ved 90°C i 5 minutter, derpå blev den resulterende, uklare opløsning filtreret og 10 fortyndet med vand (10 ml). Titelforbindelsen (10,3 g) blev isoleret ved spraytørring af den resulterende opløsning (40 ml af et totalvolumen på 195 ml) . T.l.c. (System B) Rf 0,49 (ranitidin) og Rf 0 (vismuthcitrat), påvisning: u.v., iod.
EKSEMPEL 5 15 N- [2- [[[5- [ (Dimethylamino)methyl] -2-furanyl]methyl] thio] -ethyl] -Ν' -methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin [ (R- (R*R*)] -2,3-dihydroxybutandioatvismuth-(3+)-kompleks (1:1:1) ("Ranitidin-vi smu th tar tra t")
Ranitidin (5,02 g) blev sat til en opslæmning af vismuth-20 tartrat (2,02 g) i vand (10 ml), og blandingen blev svagt opvarmet under omrøring, indtil opløsning var fuldført. Opløsningen blev filtreret gennem Hyflo, og det kombinerede filtrat og vaskevand blev inddampet i vakuum, hvilket gav en tyk gummimasse, som blev til et skummende fast stof ved 25 yderligere inddampning. Dette blev geninddampet med methanol (3 x 50 ml), og den gummiagtige remanens blev ekstraheret med varm methanol (50 ml x 3) . Den halvfaste remanens blev tri-tureret med methanol (20 ml) indtil dannelse af en cremefarvet, fin suspension, som blev filtreret. Remanensen blev 30 omdannet til en fin suspension ved triturering af remanensen med methanol (20 ml), derefter filtreret, og remanensen blev vasket med methanol efterfulgt af ether og tørret, hvilket 14 DK 168381 B1 gav titelforbindelsen (1,853 g). T.l.c. (System A) Rf 0,35 (ranitidin) og Rf nul (vismuthtartrat).
IR Kraax (KBr) 3600-2000 (komplekse båndserier, -NH- + -OH) , 1750-1500 (serier af bånd, -NHC(=CHN02)NH- + -C02- + -C02H) 5 og 1233 (NHC(=CHN02)NH-) cm'1.
Analyse for C13H22N403S.C4H30gBi.0,33 C8H9BI012.0,15 CH30H Fundet: C,28,03; H,3,59; N,6,84; 0,24,85; S,3,87.
Beregnet: C,28,22; H,3,42; N, 6,65; 0,24,90; S,3,81%.
NMR viste 0,15 mol methanol.
10 EKSEMPEL 6 N- [2- [ [ [5- [ (Dimethylamino)methyl] -2-furanyl]methyl] thio] -ethyl] -N' -methyl -2-nitro-l,l-ethendiamin 2 - hydroxy-1,2,3 -nonadecantricarboxylatvismuth- (3+) -kompleks (1:1:1) ("Raniti-dinvi smu thagari cina t") 15 En blanding af vismuthagaricinat (der indeholder 0,1 mol agaricinsyre og 0,11 mol vand) (4,26 g) og ranitidin (3,77 g) i vand (10 ml) blev opvarmet ved 90-95°C i 4 timer. Opløsningen blev fortyndet med vand (15 ml), og opvarmning fortsattes i 1 time. Den opaliserende væske blev filtreret gennem 20 Hyflo, mens den endnu var varm, og filtratet inddampet til tørhed ved hjælp af ethanol. Den gummiagtige remanens blev geninddampe t med ethanol· (3 x 30 ml), hvilket gav en gummi-masse. Denne blev opløst i ethanol (50 ml) og opløsningen filtreret gennem Hyflo. Det samlede filtrat og vaskefase blev 25 inddampet i vakuum, hvilket gav en gummimasse. Denne blev blandet med varm acetone (70 ml) og efter opvarmning af blandingen i 10 minutter blev den ovenstående væske dekanteret fra. Denne metode blev gentaget, og den halvfaste remanens blev tri tureret med acetone (50 ml), hvilket gav en 30 fin suspension. Denne blev filtreret fra, og remanensen blev vasket godt med acetone og tørret til dannelse af titel forbindelsen (4,69 g) som et brungult, fast stof.
15 DK 168381 B1
Analyse for C35H59N4010SBi.0.05C22H4007.0.5H20 Fundet: C,45,37; H,6,50; N,5,36; 0,17,43; S,3,01
Beregnet: C,44,85; H,6,46; N,5,80; 0,17,96; S,3,32%
Vandanalyse viste: 1,04% H20 s 0,5 mol.
5 T.l.c. (System A) Rf 0,35 (ranitidin) og Rf nul (vismuth-agaricinat/agaricinsyre). T.l.c. (Chloroform:methanol:eddike-syre:vand, 15:5:1:1) Rf 0,3 (ranitidin), påvisning: u.v., iodplatinat, kaliumpermanganat og bromcresolgrønt og Rf 0,6 (agaricinsyre), påvisning: bromcresolgrønt.
10 EKSEMPEL 7 N- [2- [ [ [5- [ (Dimethylamino)methyl] -2-furanyl]methyl] thio] -ethyl] -Ν' -methyl-2-nitro-l,l-ethendiamin N,N'-ethandiylbis[N-(carboxymethyl)glycin]vismuth- (3+) -kompleks (1:1:1) ("Raniti -dinvi smu th - EDTA ") 15 Til en blanding af vismuth-EDTA (2,99 g) og ranitidin (2,2 g) blev 'sat vand (15 ml), og blandingen blev opvarmet til fuldstændig opløsning. En lille mængde udfældet stof, som blev dannet, blev filtreret fra gennem Hyflo. Opløsningen blev inddampet til tørhed i vakuum, og remanensen blev genind-20 dampet med methanol (2 x 15 ml) . Remanensen blev opløst i varm methanol (20 ml), og opløsningen blev filtreret gennem Hyflo. Filtratet blev inddampet til tørhed, hvilket gav et halvfast stof, som blev opløst i methanol (10 ml). Afkøling bevirkede udfældning af en olie, og efter henstand i 60 timer 25 dannedes et fast stof. Dette blev filtreret fra, og remanensen blev vasket med methanol. Det faste stof blev atter suspenderet i ethanol og filtreret, og remanensen blev vasket med methanol. Det faste stof blev atter suspenderet i ethanol og filtreret, og remanensen blev vasket med ethanol efter-30 fulgt af ether og tørret, hvilket gav titelforbindelsen (3,786 g). T.l.c. (System A) Rf 0,35 (ranitidin) og Rf nul (vismuth-EDTA).
16 DK 168381 B1
Analyse for Ci3H22N4O3S.C-L0H-L3BiN2Og.H2O Fundet: C,33,57; H,4,45; Nf10,09? S,3,70; Bi,24.
Beregnet: C,33,26; H,4,49; N,10,12; S,3,86; Bi,25,2%.
Vandanalyse viste: 2,24% H20 s 1,0 mol.
5 De efterfølgende eksempler A-D illustrerer farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen, hvori den aktive bestanddel fortrinsvis er ranitidinvismuthcitrat. Andre forbindelser ifølge opfindelsen kan formuleres på tilsvarende måde.
EKSEMPEL A Tabletter 10 Tabletter kan fremstilles ved normale fremgangsmåder såsom direkte komprimering eller vådgranulering.
Tabletterne kan være filmovertrukne med egnede filmdannende materialer, såsom hydroxypropylmethylcellulose, under anvendelse af standardteknikker.
15 (i) Direkte komprimering mc/tablet
Aktiv bestanddel 380 mg
Lactose 145 mg
Mikrokrys tal linsk cellulose 140 mg 20 Krydsbundet polyvinylpyrrolidon 28 mg
Magnesiumstearat 7 mg
Komprimeringsvægt 700 mg
Den aktive bestanddel, mikrokrystallinsk cellulose, lactose og tværbundet polyvinylpyrrolidon sigtes gennem en 500 /«ti 25 sigte og blandes i en egnet blander. Magnesiumstearatet sigtes gennem en 250 /hu sigte og blandes med den aktive blanding. Blandingen komprimeres til tabletter under anvendelse af egnede stempler.
17 DK 168381 B1 (i i) Vådgranul ering mg/tablet
Aktiv bestanddel 380 mg
Lactose 215 mg 5 Prægelatineret stivelse 70 mg
Krydsbundet polyvinylpyrrolidon 28 mg
Magnesiumstearat 7 mg
Komprimeringsvægt 700 mg
Den aktive bestanddel, lactose og prægelatineret stivelse 10 blandes sammen og granuleres med vand. Den våde masse tørres og males. Magnesiumstearat og krydsbundet polyvinylpyrrolidon sigtes gennem en 250 μια. sigte og blandes med granulatet. Den resulterende blanding komprimeres under anvendelse af egnede tablétstempler.
15 EKSEMPEL B Suge -/tyggetabletter mg/tablet (i) Aktiv bestanddel 380 mg
Polyvinylpyrrolidon 28 mg Søde-/aromastof qs 20 Magnesiumstearat 7 mg
Mannitol til 700 mg
Komprimeringsvægt 700 mg
Den aktive bestanddel, søde-/aromastof og mannitol blandes sammen og granuleres med en opløsning af polyvinylpyrrolidon. 25 Den våde masse tørres, males og f lydef remmes med magnesiumstearat (sigtet gennem en 250 μπι sigte) . Det resulterende granulat komprimeres til tabletter under anvendelse af egnede stempler.
18 DK 168381 B1 mq/tablet (ii) Aktiv bestanddel 380 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 20 mg
Magnesiumstearat 7 mg 5 Aromastof qs
Xylitol til 700 mg
Komprimeringsvægt 700 mg
Den aktive bestanddel, xylitol og aromastof blandes sammen, granuleres under anvendelse af en opløsning af hydroxypropyl- 10 methylcellulosen i vandig ethanol og tørres. Granulatet males, flydefremmes med magnesiumstearat (sigtet gennem en 250 μια sigte) og komprimeres til tabletter under anvendelse af egnede stempler.
EKSEMPEL C Kapsler 15 mg/kapsel (i) Aktiv bestanddel 380 mg
Prægelatineret stivelse 65 mg
Magnesiumstearat 5 mg Påfyldningsvægt 450 mg 20 Den aktive bestanddel og prægelatineret stivelse sigtes gennem en 500 μχα sigte, blandes sammen og f lydef remmes med magnesiums tearat (sigtet gennem en 250 μχα. sigte) . Blandingen påfyldes hårde gelatinekapsler af en egnet størrelse.
mg/kapsel 25 (ii) Aktiv bestanddel 380 mg
Lactose 75 mg
Polyvinylpyrrolidon 20 mg
Krydsbundet polyvinylpyrrolidon 20 mg
Magnesiumstearat 5 mg 30 Påfyldningsvægt 500 mg
Den aktive bestanddel og lactose blandes sammen og befugtes med en opløsning af polyvinylpyrrolidon. Massen tørres, males 19 DK 168381 B1 og blandes med krydsbundet polyvinylpyrrolidon og magnesium -stearat (sigtet gennem en 250 μιη sigte) . Den resulterende blanding påfyldes hårde gelatinekapsler af en egnet størrelse.
5 EKSEMPEL D Oral syrup
Aktiv bestanddel 380 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 45 mg
Propylhydroxybenzoat 1,5 mg
Butylhydroxybenzoat 0,75 mg 10 Saccharinnatrium 5 mg
Sorbitolopløsning 1,0 ml
Egnede buffere qs
Egnede aromastoffer qs
Renset vand til 10 ml 15 Hydroxypropylmethylcellulose dispergeres i en mængde varm, renset vand sammen med hydroxybenzoaterne, og opløsningen afkøles til stuetemperatur. Saccharinnatrium, aromastoffer og sorbitolopløsning sættes til bulkopløsningen. Den aktive bestanddel opløses i en del af det resterende vand og sættes 20 til bulkopløsningen. Egnede buffere kan tilsættes for at regulere pH til området med maksimal stabilitet. Opløsningen fyldes op til volumen, filtreres og påfyldes egnede beholdere.
Claims (9)
1. Salt mellem ranitidin og et vismuthcarboxylsyrekompleks, hvori carboxylsyren udover den carboxylsyregruppe, der er tilgængelig for saltdannelse med ranitidin, indeholder mindst 5 tre funktionelle grupper i molekylet, og solvater deraf.
2. Salt ifølge krav 1, kendetegnet ved, at carboxylsyren er citronsyre, vinsyre, ethylendiamintetraeddikesyre, propyl citronsyre eller agaricinsyre, især citronsyre eller vinsyre, specielt citron-10 syre.
3. Salt ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er N-[2-[[[5-[(dimethyl-amino)methyl] -2-furanyl] methyl] thio] ethyl] -Ν' -methyl-2-nitro- 1,1-ethendiamin 2 -hydroxy-1,2,3-propantricarboxylatvismuth-15 (3+)-kompleks og solvater deraf; N- [2 - [ [ [5- [ (dimethylamino)methyl] -2-furanyl]methyl] thio] -ethyl]-Ν'-methyl-2-nitro-l,l-ethendiamin [(R-R*R*)]-2,3-dihydroxybutandioatvismuth- (3+) -kompleks og solvater deraf; N- [2- [ [ [5- [ (dimethylamino)methyl] -2-furanyl]methyl] thio] -20 ethyl]-Ν'-methyl-2-nitro-l, 1-ethendiamin 2-hydroxy-1,2,3- nondecantricarboxylatvismuth-(3+)-kompleks og solvater deraf; eller N- [2-[ [ [5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]-ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin N,N'-ethandiyl-25 bis [N- (carboxylmethyl) glycin] vismuth- (3+) -kompleks og solvater deraf. 1 2 3 4 Farmaceutisk præparat, 2 kendetegnet ved, at det indeholder et salt ifølge 3 et hvilket som helst af kravene 1-3 sammen med mindst ét 4 30 farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel. DK 168381 B1
5. Farmaceutisk præparat ifølge krav 4, kendetegnet ved, at saltet er N-[2- [[[5-[(dime-thylamino)methyl] -2-furanyl]methyl] thio] ethyl] -Ν' -methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin 2-hydroxy-1,2,3-propantricarboxylatvis-5 muth-(3+)-kompleks.
6. Farmaceutisk præparat ifølge krav 4 eller 5, kendetegnet ved, at det er i en form, der er tilpasset oral administration, fortrinsvis i form af tabletter.
7. Farmaceutisk præparat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at det er i enhedsdosisform med et indhold på 100 mg-1 g af saltet pr. enhedsdosis, fortrinsvis 100-800 mg af saltet pr. enhedsdosis, især 150-600 mg af saltet pr. enhedsdosis.
8. Salt ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3 til an vendelse som aktivt terapeutisk middel.
9. Fremgangsmåde til fremstilling af et salt ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at ranitidin omsættes med et 20 vismuthcarboxylsyrekompleks som defineret i et hvilket som helst af kravene 1-3 i et egnet opløsningsmiddel, fortrinsvis vand, og det således dannede salt skilles fra opløsningen. 1 x Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved, at der fremstilles N-[2-[[[5-25 [ (dimethylamino) methyl] - 2 - furanyl] methyl] thio] ethyl] -Ν' - methyl - 2 -nitro-1,1-ethendiamin 2 -hydroxy-1,2,3 -propantricar-boxylatvismuth- (3+) -kompleks ved at ranitidin omsættes med et vismuthcitratkompleks i et egnet opløsningsmiddel, fortrinsvis vand, og det således dannede salt skilles fra opløsnin-30 gen. DK 168381 B1
11. Fremgangsmåde ifølge krav 9 eller 10, kendetegnet ved, at omsætningen udføres ved forhøjet temperatur, fortrinsvis 40-100°C.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8817098 | 1988-07-18 | ||
| GB888817098A GB8817098D0 (en) | 1988-07-18 | 1988-07-18 | Chemical compounds |
| GB8904686 | 1989-03-01 | ||
| GB898904686A GB8904686D0 (en) | 1989-03-01 | 1989-03-01 | Chemical compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK351789D0 DK351789D0 (da) | 1989-07-17 |
| DK351789A DK351789A (da) | 1990-01-19 |
| DK168381B1 true DK168381B1 (da) | 1994-03-21 |
Family
ID=26294175
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK351789A DK168381B1 (da) | 1988-07-18 | 1989-07-17 | Salte mellem ranitidin og vismuthcarboxylsyrekomplekser, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende saltene |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5008256A (da) |
| JP (1) | JP2523185B2 (da) |
| KR (1) | KR0122598B1 (da) |
| CN (1) | CN1022626C (da) |
| AT (1) | AT398200B (da) |
| AU (1) | AU632052B2 (da) |
| BE (1) | BE1003254A5 (da) |
| CA (1) | CA1332610C (da) |
| CH (1) | CH679582A5 (da) |
| CY (1) | CY1650A (da) |
| DE (1) | DE3923638C2 (da) |
| DK (1) | DK168381B1 (da) |
| EG (1) | EG19368A (da) |
| ES (1) | ES2014175A6 (da) |
| FI (1) | FI90538C (da) |
| FR (1) | FR2634122B1 (da) |
| GB (1) | GB2220937B (da) |
| GR (1) | GR1000431B (da) |
| HK (1) | HK61392A (da) |
| HU (2) | HU206104B (da) |
| IE (1) | IE61076B1 (da) |
| IL (1) | IL91005A (da) |
| IT (1) | IT1231481B (da) |
| LU (2) | LU87557A1 (da) |
| MX (1) | MX174145B (da) |
| MY (1) | MY104055A (da) |
| NL (2) | NL192604C (da) |
| NO (2) | NO176319C (da) |
| NZ (1) | NZ229958A (da) |
| PL (1) | PL162391B1 (da) |
| PT (1) | PT91188B (da) |
| SE (1) | SE468715B (da) |
| SG (1) | SG51992G (da) |
| YU (1) | YU47021B (da) |
| ZW (1) | ZW8689A1 (da) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3874917T2 (de) * | 1987-03-09 | 1993-03-04 | Procter & Gamble | Zusammensetzungen und ihre verwendung zur behandlung von magen-darmstoerungen. |
| IL85472A (en) * | 1987-03-09 | 1991-06-30 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions for treating gastrointestinal disorders |
| AU641903B2 (en) * | 1988-10-26 | 1993-10-07 | Glaxo Group Limited | Carboxylic acid derivatives |
| GB9004328D0 (en) * | 1990-02-27 | 1990-04-25 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9009240D0 (en) * | 1990-04-25 | 1990-06-20 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9009437D0 (en) * | 1990-04-26 | 1990-06-20 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DK0540613T3 (da) * | 1990-07-20 | 1996-04-01 | Tillotts Pharma Ag | Produkter og fremgangsmåder til behandling af fordøjelseskanalen |
| GB9019875D0 (en) * | 1990-09-11 | 1990-10-24 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US5192752A (en) * | 1991-01-14 | 1993-03-09 | The Procter & Gamble Company | Swallowable pharmaceutical compositions containing colloidal bismuth subcitrate |
| US5128140A (en) * | 1991-01-14 | 1992-07-07 | The Procter & Gamble Company | Swallowable pharmaceutical compositions |
| GB9120131D0 (en) * | 1991-09-20 | 1991-11-06 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| DE69228738D1 (de) * | 1991-12-06 | 1999-04-29 | Glaxo Group Ltd | Zusammensetzungen zur Behandlung von entzündlichen Zuständen oder Analgesie, die Ranitidin Wismuth Citrat und einen NSAID enthalten |
| AU1671295A (en) * | 1994-12-19 | 1996-07-10 | Lauteral Limited | Combinations of ranitidine hydrochloride-form 1 and bismuth compounds |
| CN1177357A (zh) * | 1995-01-26 | 1998-03-25 | 耐克麦德英梅金公司 | 铋化合物 |
| GB9501560D0 (en) * | 1995-01-26 | 1995-03-15 | Nycomed Imaging As | Contrast agents |
| EP1035192A1 (de) * | 1999-01-26 | 2000-09-13 | Stefan Graichen | Additiv für einen Kühlschmierstoff |
| CN1102585C (zh) * | 1999-04-28 | 2003-03-05 | 常州兰陵制药有限公司 | 雷尼替丁枸橼酸铋盐的制备方法 |
| US20060100271A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-11 | Keith Whitehead | Stabilized aqueous ranitidine compositions |
| CN100402514C (zh) * | 2006-08-01 | 2008-07-16 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法 |
| CN101484132A (zh) * | 2007-07-09 | 2009-07-15 | 柏树制药公司 | 具有合意口味的雷尼替丁制剂 |
| CN102408398B (zh) * | 2011-09-20 | 2012-12-05 | 江苏汉斯通药业有限公司 | 枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法 |
| US9731999B2 (en) | 2011-09-23 | 2017-08-15 | Iqbal Gill | Chemical admixtures for hydraulic cements |
| ES2426539B1 (es) * | 2012-04-18 | 2014-09-09 | Dr Healthcare España, S. L. | Uso de la diaminooxidasa para el tratamiento o la prevención del trastorno por deficit de atencion con hiperactividad (adhd) |
| CN103896888B (zh) * | 2014-03-28 | 2015-11-18 | 常州兰陵制药有限公司 | 枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法 |
| EP2929884A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-14 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists |
| EP2942058A1 (en) | 2014-05-09 | 2015-11-11 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and H2-receptor antagonists |
| CN107382921A (zh) * | 2017-07-28 | 2017-11-24 | 常州兰陵制药有限公司 | 制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法 |
| WO2022034121A1 (en) | 2020-08-11 | 2022-02-17 | Université De Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1565966A (en) * | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
| FR2531706A1 (fr) * | 1982-08-13 | 1984-02-17 | Sanofi Sa | Benzamides, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant |
| BE905235A (fr) * | 1986-08-05 | 1986-12-01 | Hasunor Ag | Ascorbates antagonistes des recepteurs h2 et leur procede de preparation. |
| IT1215325B (it) * | 1987-01-07 | 1990-02-08 | Barisintex Sa | Composti antagonisti di recettori -h2 e procedimento per la loro preparazione. |
| IL85472A (en) * | 1987-03-09 | 1991-06-30 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions for treating gastrointestinal disorders |
| DE3874917T2 (de) * | 1987-03-09 | 1993-03-04 | Procter & Gamble | Zusammensetzungen und ihre verwendung zur behandlung von magen-darmstoerungen. |
| DE3710462A1 (de) * | 1987-03-30 | 1988-10-13 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Pharmazeutische zubereitung zur behandlung von erkrankungen des magen-darm-traktes |
| GB9004328D0 (en) * | 1990-02-27 | 1990-04-25 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9009437D0 (en) * | 1990-04-26 | 1990-06-20 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1989
- 1989-07-14 CH CH2647/89A patent/CH679582A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 CA CA000605843A patent/CA1332610C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-17 IE IE230989A patent/IE61076B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 FR FR8909575A patent/FR2634122B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-17 FI FI893448A patent/FI90538C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 US US07/380,378 patent/US5008256A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-17 ZW ZW86/89A patent/ZW8689A1/xx unknown
- 1989-07-17 GR GR890100454A patent/GR1000431B/el not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 PT PT91188A patent/PT91188B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 GB GB8916288A patent/GB2220937B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-17 YU YU142789A patent/YU47021B/sh unknown
- 1989-07-17 IT IT8948196A patent/IT1231481B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1989-07-17 ES ES8902517A patent/ES2014175A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-17 LU LU87557A patent/LU87557A1/fr active Protection Beyond IP Right Term
- 1989-07-17 PL PL28062889A patent/PL162391B1/pl unknown
- 1989-07-17 LU LU88722C patent/LU88722I2/fr unknown
- 1989-07-17 AU AU38178/89A patent/AU632052B2/en not_active Ceased
- 1989-07-17 HU HU893595A patent/HU206104B/hu unknown
- 1989-07-17 MX MX1682989A patent/MX174145B/es unknown
- 1989-07-17 NL NL8901840A patent/NL192604C/nl not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 EG EG34289A patent/EG19368A/xx active
- 1989-07-17 DK DK351789A patent/DK168381B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 AT AT0172889A patent/AT398200B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 CN CN89104959A patent/CN1022626C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-17 MY MYPI89000969A patent/MY104055A/en unknown
- 1989-07-17 SE SE8902550A patent/SE468715B/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 NZ NZ229958A patent/NZ229958A/xx unknown
- 1989-07-17 IL IL9100589A patent/IL91005A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 JP JP1184402A patent/JP2523185B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-17 NO NO892936A patent/NO176319C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 BE BE8900773A patent/BE1003254A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 DE DE3923638A patent/DE3923638C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-18 KR KR1019890010213A patent/KR0122598B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-05-09 SG SG519/92A patent/SG51992G/en unknown
- 1992-08-13 HK HK613/92A patent/HK61392A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-12-11 CY CY1650A patent/CY1650A/xx unknown
-
1995
- 1995-06-12 HU HU95P/P00186P patent/HU211173A9/hu unknown
-
1997
- 1997-12-18 NL NL970046C patent/NL970046I2/nl unknown
-
1998
- 1998-02-05 NO NO1998007C patent/NO1998007I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK168381B1 (da) | Salte mellem ranitidin og vismuthcarboxylsyrekomplekser, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende saltene | |
| KR20050040837A (ko) | 아세트산아닐리드 유도체의 α형 또는 β형 결정 | |
| JP2915021B2 (ja) | カルボン酸誘導体 | |
| AU639980B2 (en) | Salts of ranitidine formed with zinc(II) complexes of carboxylic acids | |
| US5229418A (en) | Carboxylic acid derivatives | |
| US4515806A (en) | Furan derivatives and addition salts thereof pharmaceutical compositions and the therapeutical applications thereof | |
| RU2114857C1 (ru) | Соли, образованные ранитидином и комплексным соединением висмута с карбоновой кислотой, и фармацевтический препарат | |
| CZ285821B6 (cs) | Sůl tvořená ranitidinem a komlexem vizmutu s karboxylovou kyselinou, farmaceutický prostředek s obsahem této soli a způsob přípravy uvedené soli | |
| US4215143A (en) | Anti-ulcer pharmaceutical composition containing inositol hexasulfate aluminum or sodium aluminum salt as active ingredient | |
| US4207339A (en) | Anti-ulcer pharmaceutical composition containing inositol hexasulfate or an alkaline metal salt thereof as active ingredient | |
| DE2828951A1 (de) | 3- eckige klammer auf (4-chromanyliden)amino eckige klammer zu -2-oxazolidinone | |
| SI8911427A (sl) | Postopek za pripravo soli ranitidina z bizmutovimi kompleksi karboksilnih kislin | |
| JPS60163930A (ja) | ポリシルセスキオキサン |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |
Ref document number: DK |
|
| CTFL | Supplementary protection certificate (spc) lapsed |
Free format text: PRODUCT NAME: RANITIDINBISMUTHCITRAT Spc suppl protection certif: CA 1995 00021 Filing date: 19951130 |