PT91188B - Processo para a preparacao de derivados de furano - Google Patents

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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS DE FURANO
Os sais são úteis no tratamento de perturbações gastro-intestinais, especialmente gastro-duodenais. Os sais apresentam uma actividade anti-secretória associada com rantiidina em conjunto com actividade antibacteriana contra a Campy1obacter pylori e possuem também propriedades citoprotectoras.
processo para a preparação dos referidos sais consiste em se fazer reagir ranitidina com um complexo de bismuto e ácido carboxílico, num solvente adequado, e se separar o sal assim formado, a partir da so 1ução.
Este invento diz respeito a sais de um derivado de furano com acção sobre os receptores de histamina, a um processo para a sua preparação, a composição farmacêutica que os contenham e â sua aplicação para fins terapêuticos. Este invento está particularmente ligado com sais de ranitidina formados com complexos de bismuto de ácidos carboxílicos.
A ranitidina é o nome atribuído a N-/~2-/-/-/”5-/~(dimetilamino)-metil7-2-furanil7metil7tio7etil7-N'-metil-2-nitro-1,1etenodiamina que, em conjunto com os seus sais fisiológicamente aceitáveis está descrita e reiv ndicada na Patente Britânica N5 1565966. Na Patente Britânica N9 1565966 faz-se referência a sais fisiológicamente aceitáveis formados com ácidos orgânicos e inorgânicos. Esses sais incluem hidrocloretos , hidrobrometos e sulfatos e sais formados com ácido mono- ou di-carboxí 1 icos alifáticos como os acetatos, maleatos e fumaratos.
A ranitidina é um potente antagonista-H2 da histamina que, na forma do seu sal hidrocloreto, é largamente aplicada no tratamento de situações em que existe a vantagem de baixar a acidez gástrica. Estas situações incluem, úlcera gástrica e duodenal, refluxo isofágico e síndroma de Zol1inger-El 1 isar. A ranitidina também pode ser aplicada em cirurgia e no tratamento de situações alérgicas e inflamatórias em que a histamina é um mediador conheci do.
Há muito tempo que preparações e sais de bismuto como citrato de bismuto, citrato de amono e bismuto, bismutal tartrato de sódio, tartrato ácido de bismuto e sódio, solução ácida de bismuto, solução concentrada de bismuto e solução de bismuto e citrato de amónio, que se encontram descritas, por exemplo, na British Pharmaceutical Codex (1949) são aplicados como anti-ácidos no
tratamento da hiper-acidez e dispepsia. Para além disso, antes do advento de antagonistas-l·^ de histamina, pelos quais têm sido até agora essênciaImente ultrapassados, essas preparações de bismuto também foram utilizadas no tratamento de úlceras gastro-intestinais.
Tornou-se evidente nos últimos anos, que a Campylobacter pyIori está associada a gastritite histológica, à dispepsia não-ulcerosa, e à hiper-clonidria , e pode estar envolvida na patogénese, da gastrite e da úlcera duodena1 .
A Campylobacter pylori apresenta susceptibi1 idade aos compostos de bismuto como o subcitrato de bismuto (por exemplo na forma de bismutato dicitrato de tripotássio) e subsa1ici1 ato de bismuto.
Um elevado número dos compostos de bismuto anteriormente mencionados são complexos de características mencionadas são complexos de características ácidas formadas entre o bismuto e o ácido carboxílico como os ácidos cítrico ou tartárico ou seus sais com amoníaco ou um metal alcalino. Verificou-se agora que o antagonista de receptores básico ranitidina formará sais com esses complexos e que os produtos resultantes possuem um perfil de actividade vantajoso e útil.
Este invento fornece, por isso, novos sais formados entre a ranitidina e um corplexo de bismuto com um ácido carboxílico, e solvatos desses sais. Os ácidos carboxílicos adequados são os que possuem a capacidade de formar um complexo com o bismuto e cujas complexos são, por sua vez, capazes de formar um sal com a ranitidina.
Os ácidos carboxílicos capazes de formar complexos com o bismuto para originar complexos bismuto-ácido carboxílico para aplicação de acordo com o invento, podem ser, por exemplo, ácidos carboxílicos que contenham pelo menos três grupos, funcionais para além do grupo carboxilo que está disponível para a formação de sal com a ranitidina. Os três ou mais grupos funcionais restantes, três, que podem ser, por exemplo, carboxilo e/ou grupos hidroxi, deverão ter a possibilidade de formar complexos com o bismuto trivalente, para originar um complexo de bismuto trivalente.
Em situações em que o ácido carboxílico possa apresentar isomerismo geométrico e/ou óptico, o invento pretende incluir todos os isómeros ópticos, incluindo racematos e/ou os isómeros geométricos. Os silvatos, incluindo os hidratos também se encontram no domínio do invento.
Exemplos de ácidos carboxílicos adequados para a formação de complexos com o bismuto para aplicação de acordo com o invento são o cítrico, o tartárico, o etilenodiaminotetra-acético. Outros exemplos de ácidos carboxílicos adequados são os ácidos propilcítrico e agarícico. Preferem-se os ácidos tartárico e, particularmente o cítrico. 0 ácido agarícico corresponde a outra preferência para aplicação de acordo com o invento.
Sais específicos de acordo com o invento são complexo N-/“2-/“/5-/(dimetilamino)metil7-2-furanil7meti17tio7eti17-N 1 -meti1-2-nitro - 1, 1-etenodiamina 2-hidroxi- 1,2,3-propanotricarboxilato de bismuto(3+), também conhecido como ranitidina citrato de bismuto;
-6complexo N-/2-//~/“5-/dimeti lamino) meti 1 )-2-furanil7metil7tio7eti17-N '-meti1 - 2-n itro-1,1-etenodiamina/[R-R*R*)7-2,3-di-hidroxibutanodiato de bismuto (3+), também conhecido por ranitidina tartrato de bismuto;
complexo N-/~2-/_/~/“5-/-(dimetilamino)metil7-2-furanil7met il7tio7etil7-N'-metil-2-nitro-1,1-etenod iamina 2-hidroxi - 1,2,3-nonadecano tricarboxi1 ato de bismuto (3+) , também conhecido por ranitidina agaricicato de bismuto; e complexo N-/2-/“//_5-/~(dimetilamino)metil7-2-furanii7meti17tio7eti17-N 1 - meti1-2-nitro-1,1-etenodiamina N ,N ' -etanodii1bis/N-(carboximeti1)-g1icina7bismuto (3+), também conhecido por ranitidina EDTA-bismuto.
Sais preferidos de acordo com o complexo N-/_2-/-/”/“5-/-(dimetilamino)metil7-2-furanil7met i17tio7eti17-N ' -meti1-2-nitro-1,1-etenod i amina 2-hidroxi- 1 ,2,3-propanotricarboxilato de bismuto (3+), também conhecido por citrato de bismuto ranitidina; complexo N-/2-/”/”/~5-/”(dimetilamino)metil7-2-furanil7metil7tio7etii7-N 1 -met i1-2-n itro-1 ,1-etenodiamina /~(R-R*R*)_7-2,3-di-hidroxibutanodiato de bismuto (3+), também conhecido por tratato de bismuto ranitidina;
Outro sal preferido de acordo com o invento é N-/2-/“/~/“5-/~(dimeti1amino)meti17-2-furani17metil7tío7etil7-N‘ -met il-2-nitro-1,1-etenodiamina 2-hidroxi- 1,2,3-nonadecano tricarboxi1 ato de bismuto (3+), também conhecido por agaricicato de bismuto ranitidina.
citrato de bismuto ranitidina representa um composto do invento que é particularmente preferido .
Os sais de acordo com este invento possuem uma combinação particularmente vantajosa de propriedades para o tratamento de desordens gastrointestinais, especialmente de úlceras peptícas e outras situações, gastrointestinais, por exemplo a gastrite e dispepsia não ulcerosa .
Os sais de acordo com o invento possuem, assim, propriedades anti-secretórias antagonistas -H2 associadas à ranitidina conjuntamente com actividade anti-bacteria 1 contra a Campylobacter pylori. Para alem disto, os sais de invento possuem propriedades citoprotectoras, também fornecem actividade contra a pepsina gástrica humana, com inibição preferêncial da pepsina 1, uma isoenzima pepsina associada com a úlcera péptica. A actividade anti-secretória de compostos de acorco dom o invento tem sido demonstrada in vivo contra a secreção de ácido gástrico induzida pela histamina no cão de bolso de Heidenhain. A actividade anti-bacterial dos sais contra a Campylobacter pylori e a sua capacidade para inibir as pepsinas humanas tem sido demonstrada in vitro. Além disso, a actividade antibacteriana contra organismos semelhantes a campylobacter foi demonstrada in vivo em furões. A actividade citoprotectora tem sido demonstrada in vivo pela possibilidade dos sais em inibidores as lesões gástricas induzidas pelo etanol, em ratazanas.
Uma característica suplementar dos sais, de acordo com o invento, é o facto de serem solúveis em água, e de originarem soluções estáveis. Sob condições normais muitos complexos e sais de bismuto, incluindo os formados com ácidos carboxílicos do tipo dos utilizados na preparação dos sais, deste invento, são insolúveis. 0 citrato de bismuto, por exemplo, tem uma solubilidade (sob condições aquosas neutras) de apenas, 0,2% em peso por volume (p/v), enquanto que a ranitidina citrato de bismuto
é solúvel em água, até com valores superiores a 50% (p/v).
Assim, as propriedades observadas nos sais de acordo com este invento, como a ranitidina citrato de bismuto servem para dar enfase ao facto de serem entidades químicas diferentes que podem ser claramente distinguidas de misturas (p.e. misturas de proporções equimolares) de ranitidina e um complexo formado entre o bismuto e em ácido carboxilico.
Os sais de acordo com este invento também podem ser distinguidos de simples misturas de ranitidina e um complexo formado entre bismuto e ácido carboxilico por meio da espectroscopia de infravermelho; Assim, existe maior alteração espectrais na passagem de uma simples mistura de ranitidina e um complexo de ácido carboxí1ico-bismuto para um sal de acordo com o invento. 0 espectro de infravermelho de uma simples mistura física de ranitidina e citrato de bismuto, por exemplo, tem os maiores ficos a max 1131, 988 e 603 cm1 que não se encontram no espectro de infrevermelho do citrato de bismuto ranitidina.
Os sais de acordo com o invento podem ser preparados com um complexo ácido carboxí1ico-bismuto adequado (p.e. citrato de bismuto ou citrato de amónio bismuto), num solvente adequado como a água, num solvente como a água e separando, da solução o sal assim formado.
De acordo com uma característica suplementar o invento fornece um sal formado entre a ranitidina e um complexo de bismuto com um ácido carboxilico, incluindo solvatos desses sais, sendo o referido sal preparado por reacções da ranitidina com um complexo de bismuto e ácido carboxilico.
De acordo com uma característica específica suplementar, o invento fornece ranitidina citrato de bismuto, incluindo os seus solvatos, quando preparado por reacção de ranitidina com um complexo de bismuto com ácido cítrico,
A reacção entre a ranitidina e, o complexo ácido carboxí1ico-bismuto adequado para produzir o sal de acordo com o invento é preferênciaImente levado a cabo a temperatura elevada, por exemplo a uma temperatura situada no intervalo de 40 a 100°C. Logo que a reacção ter mine (quando, por exemplo, a mistura reagiu tendo atingido a neutralidade por avaliação do pH e/ou a dissolução fôr completa), a suspensão ou solução é arrefecida e filtrada e o sal de ranitidina requerido pode ser obtido do filtrado, por evaporação seguida de extracção e trituração do resíduo resultante utilizando por exemplo, um álcool como o metanol ou etanol, uma cetona, por exemplo, acetona ou, um éter, por exemplo, o éter dietílico. Em alternativa a mistura reagente pode ser evaporada directamente fazendo-se em seguida a extracção e, trituração do resíduo resultante, outros procedimentos alternativos para isolar o sal desejado incluem a secagem do filtrado por spray ou a adição do filtrado (facultativamente após a diluição que poderá ser feita com água, por exemplo) a uma anti-so 1 vente adequado (por exemplo, um álcool como o etanol) a uma temperatura elevada (por exemplo à temperatura de refluxo do anti-solvente) que resulta na precipitação do produto.
Os complexos intermédios de ácido carboxí1ico-bismuto podem em geral ser preparados por processos descritos em British Phamaceutica 1 Codex ( 1949-5 - Des ta forma, por exemplo, uma suspensão de um sal de bismuto adequado (p.e. oxinitrato de bismuto) e um ácido carboxilato apropriado (p.e. ácido cítrico ou tartárico), num solvente como a água pode ser aquecido, por exemplo de 90 a 100oC, sendo a reacção considerada completa quando, por
exemplo, uma gota da mistura uma solução clara quando adicionada a uma solução aquosa fraca de amoníaco. A suspensão é então facultativamente diluída com água e o complexo ácido carboxí1ico-bismuto, pretendido pode ser recuperado por filtração. 0 citrato de amónio e bismuto pode, por exemplo, ser preparado i n s itu se desejado, tratando o citrato de bismuto com uma quantidade adequada de solução aquosa de amóniaco.
Os sais de acordo com este invento podem ser formulados para administração por qualquer via conveniente e o invento inclui composições farmacêuticas contendo, um sal de acordo com o invento para utilização em medicina humana ou veterinária. Estas composições que fundamenta 1 mente se destinam a administração oral, podem ser formuladas de uma forma convencional utilizando um ou mais transportadores ou excipientes farmacêuticamente aceitávei s.
Os comprimidos são uma forma de composições preferida.
Para administração ora, as composições farmacêuticas, podem tormar a forma de, por exemplo, comprimidos (incluindo comprimidos para mastigar ou sugar) ou cápsulas. Tais compostos podem ser preparados por processos convencionais com excipientes farmacêuticos aceitáveis como agentes ligantes (p.e. amido de milho pregelatinizado, polivinilpirrolidona ou meti1ce1ulose de hidroxipropilo; agentes de enchimento (p.e. lactose, celulose microcristal ina ou hidrogeno-fosfato de cálcio; lubrificantes (p.e. estearato de magnésio, talco, ou sílica); desintegrantes (p.e. amido de batata ou glicolato de amido de sódio); ou agentes molhantes (p.e., 1aurilo-sulfato de sódio) Os comprimidos podem ser revestidos por processos bem conhecidos na arte. As preparações líquidas para administra-11-
ção oral podem tomar a forma de, por exemplo, soluções, xaropes, ou suspensões, ou podem apresentar-se sob a forma seca para preparação com água ou outro veículo adequado, antes da utilização. Estas preparações líquidas podem ser preparadas por processos convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis como agentes para promover a suspensão (p.e. xarope de sorbitol , derivados de celulose ou gorduras comestíveis hidrogenadas ) ; agentes emulsificantes (p.e. lecitina ou acácia); veículos não-aquosos (p.e. óleo de amêndoas, ésteres oleosos, álcool etílico ou õleos vegetais fracionados); e conservantes (p.e. p-hidroxibenzoatos de prtpilo ou metilo ou ácido sõrbico). As preparações também podem conter sais tampão, aromatizantes, corantes e adoçantes apropriados.
Uma dose proposta para os sais do invento para administração interna ao homem é de 100 mg a 1 g, de preferência de 100 mg a 800 mg, particularmente de 150 a 600 mg do ingrediente activo para dose unitária. A dose unitária pode ser administrada, por exemplo, de uma a quatro vezes por dia, de preferência, uma ou duas vezes.
A dose exacta dependerá da natureza e severidade da situação a ser tratada e também será avaliado se se torna necessário efectuar variações de rotina ã dose em função da idade e peso do paciente.
invento é ilustrado pelos Exemplos seguintes em que as temperaturas se encontram em °C. Foi levada a cabo cromatografia de camada fina sobre sílica, eluindo com diclorometano:etanol :0 ,88 amoníaco 70:8:1 (sistema A) ou acetato de etilo:isopropanol:0 ,88 amoníaco: :água, 25:15:4:2 (sistema B) e utilizados u.v., iodoplatinato e permanganato de potássio para detecção, a não ser que se indique de outro modo.
PREPARAÇAO 1
Acido 2-hidroxi- 1 ,2 ,3-propano-tricarboxí1ico , complexo de bismuto 3+ (1:1) (citrato de bismuto)
Aqueceu-se uma mistura de oxinitrato de bismuto (22,96 g) e ácido citritico (33,60 g) em água (80 ml) em banho de vapor com agitação frequente durante 30 min., ao fim dos quais uma gota da suspensão adicionada a uma solução fraca de amónia deu uma solução clara. A mistura foi diluída com água, filtrada e o resíduo bem lavado com água até eliminar o nitrato e o excesso de ácido nitrico. 0 resíduo foi seco sob vácuo para dar o composto em título (32,18 g) .
Análise Determinada: C,18,08; H,1,34; 0,28,80; Bi,52. C6H5BiO7.0,11H20 exige : C, 18,01; H, 1,32; 0,28,44; Bi,52,2%.
ensaio de água indica: 0,49% (^0^0,11 mol.
PREPARAÇAO 2
Acido /R-(R*R* )_7-2,3-di-hidroxibutanodióico , complexo de bismuto (3+)(2:1) (Tartrato de bismuto)
Aqueceu-se a 90-100°C uma mistura de ácido tartárico (+) (27 g) e oxinitrato de bismuto (8,61 g) em água (50 ml), com agitação descontínua, durante 30 minutos, ao fimcbs quais uma pequena porção do produto se dissolveu completamente em amónia aquosa fraca. Arrefeceu-se a mistura até ã temperatura ambiente e filtrou-se tendo o filtrado sido bem lavado com água até ficar livre de subs-13tâncias solúveis em água. 0 resíduo foi seco a 70-80°C, i n vacuo, para dar o composto em titulo (14,78 g).
Análise: Determinada: C, 18,44; H, 1,81; 0, 39,04; Bi-40.
CgHgBi.012.0,43H20 exige : C, 18,70; H, 1,93; 0, 38,70; Bi-40,7%. Ensaio de água indica: 1,54% H20 Ξ 0,43 mol.
PREPARAÇAO 3
Acido 2-hidroxi- 1 ,2 ,3-nonadecanotricarboxί1ico , complexo de bismuto (3+) (1:1) (Agaricicato de bismuto)
Aqueceu-se a 90-95°C durante 4 h uma mistura de ácido 2-hidroxi- 1,2,3-nonadecano-tricarboxilico (-) (ácido agaricícico, 9,15 g) e oxinitrato de bismuto (5,74 g) em água (50 ml). A mistura acídica foi filtrada e o resíduo bem lavado com água até que os filtrados fossem neutros. 0 resíduo foi bem lavado com metanol quente (3x50 ml) e depois seco para dar o composto em título (12,286 g).
Análise Determinada: C, 43,52; H, 6,34; 0, 18,49; Bi, 31.
Β22Η37Β^θ7'θ’ 1B22H40 ·θ ’ 11Η2θ exige:
C, 43,63; H, 6,24; 0, 18,76%; Bi, 31,4%
Ensaio para água indicou 0,31% H20 ~ 0,11 mol.
PREPARAÇAO 4
Complexo N,N'-1,2-etanodi-il-bis/”N-(carboxlmetil)glicina7 bismuto (3+) (1:1) (EDTA-bismuto)
Aqueceu-se a 90-95°C, durante 2 h, uma mistura de oxinitrato de bismuto (20,09 g) e N,N'-1,2-etanodi-i1-bis/N-(carboximeti1 )g1icina (EDTA; 17,57 g) em água (100 ml). A suspensão quente foi filtrada e o resíduo foi de novo aquecido a 90-95°C com água (4x70 ml) até se ter dissolvido quase todo o sólido. Em cada extrac ção, a suspensão foi filtrada e os filtrados, fortemente acídicos evaporados in vacuo, até aproximadamente 70 ml.
A mistura das extracções foi arrefecida a 18° e o precipitado sólido filtrado, e lavado, até ficar liberto de ácido nítrico, com água fria, em seguida com etanol, e éter, e seco para produzir o composto em título (18,52 g).
Análise Determinado: C, 23,27; H, 2,49; N, 5,41; 0, 26,43 Bi , 4 1.
C igH 13BíN20q, 0,5H20 exige: C, 23,68; H, 2,78; N, 5,52;
, 26 ,8 1 ; Bi , 4 1,2%.
Ensaio de água 1,819% H20 = 0,5 mol.
-15EXEMPLO 1
N-/2-/”//-5-dimetilamino)metil7-2-furanil7metil7tio7etil7-N 1 -meti1-2-nitro- 1 , 1 - etilenodiamina 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxi lato complexo do bismuto (3+) (ran itid i na citrato de b i smuto )
Aqueceu-se a 90-95°C uma mistura de citrato de bismuto (2,08 g) e N-/“2-/“/~“5-/~(dimetí1 -amino) metil7-2-furani17-met i17tio7et i17-N'-meti1-2-n i tro- 1, 1 -etenodiamina (ranitidina; 1,57 g) em água (15 ml) até a suspensão ficar neutra sendo o pH avaliado com papel indicador (ca 15 min). Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente e o citrato de bismuto que não foi retirado por filtragem (0,675 g). 0 filtrado foi evaporado à secura in vacuo obtendo-se uma cola dura. Adicionou-se metanol (50 ml) à goma e mistura evaporada para produzir um resíduo que foi aquecido com metanol (70 ml) e arrefecido. 0 líquido sobrenadante, turvo, foi separado por decantação e o resíduo triturado até ficar em pó, com metanol (50 ml) e filtrou-se a suspensão. 0 resíduo foi lavado com metanol e seco para dar o composto em título (1,98 g). T.l.c. (sistema A) Rf 0,35 (ranitidina) e rf zero (citrato de bismuto )
Análise determinada: C, 30,67; H, 3,97; N, 7,10; 0, 23,60;
S , 3,97; Bi , 29 .
c 19h27bín4ows, o,ic6h5bío7, 0,16C2H5OH,
0,48H20 exige: C, 31,14; H, 3,86; N, 3,86; N, 7,29; 0, 23,65;
S, 4,17; Bi, 29,9%.
ensaio de água indicou 1,06% de H20 Ξ 0,48 mol.
RMN indicou 0,16 mol de etanol.
ff—
EXEMPLO 2
N-/_2-/_/~/~5-/-(dimetilamino)metil7-2-furanil7metil7tio7et i17-N'-met i1-2-n i tro-1,1-etenod iamino-2-h idroxi- 1,2,3-propanotricarboxi1 ato complexo de bismuto (3+) (1:1:1) (ranitidina citrato de bismuto)
Adicionou-se a uma mistura de citrato de bismuto (3,98 g) e água (15 ml), amónia aquosa suficiente para dissolver o sólido.
A solução foi filtrada com Hyflo e o filtrado e líquido de lavagem evqaorados in vacuo. A solução tornou a ser evaporada com água até que o vepor sobre o resíduo deixasse de ser básico sendo a avaliação efectuada com papel indicador de pH 1-14 (5x70 ml de água). Adicionou-se ranitidina (3,14 g) a solução do resíduo em água (30 ml) e a solução obtida foi evaporada â secura in vacuo. 0 resíduo solúvel em água voltou a ser evaporado com água até que o vapor deixasse ter caracteristicas básicas (16x80 ml). Secou-se o resíduo por evaporação rotativa sob vácuo a 80-90° e o resíduo pulverulento foi removido com éter. 0 resíduo foi moído até ficar em pó fino, sendo suspenso em éter e filtrado. 0 produto resultante foi seco para dar o composto em título (6,814 g). T.l.c. (Sistema A)Rf 0,3 (ranitidina) e Rf zero (citrato de bismuto).
Análise determinada: C, 31,34; H, 4,04; N, 8,02; 0, 23,31; S, 4,32; B, 28.
^13Η22Ν4°3^*^6Η5Βίθ7'θ’^4Η2θ exi9e
C, 31,75; H, 3,88; N, 3,88; 0, 23,02; S , 4,46%; Bi, 29,1%.
Ensaio de água indicou 0,85%H20 f 0,34 mol.
EXEMPLO 3
N-/2-/-//~5-/(dimetilamino)metil7-2-furanil7metil7tio7eti17-N '-meti 1-2-nitro-1,1-etenodiamino 2-hidroxi-1 ,2,3-proponotricarboxi1 ato complexo de bismuto (3+) (1:1:1) (citrato de bismuto ranitidina)
Aqueceu-se 90-95 durante 30 minutos uma mistura de ranitidina (44,0 g) e citrato de bismuto (40,0 g) em água (70 ml). A solução turva foi filtrada, diluída com água (20 ml) e adicionada durante 23 minutos, com agitação, a álcool metílico industrial (AMI; 2,4 litros), aquecido sob refluxo. Aqueceu-se a suspensão resultante durante 15 minutos e em seguida arrefecida à temperatura ambiente. Recolheu-se o composto em titulo (63,0 g) por filtração, lavado com AMI (2x200 ml) e seco in vacuo a 40°. T.l.c. (Sistema B) Rf 0,49 (ranitidina) e Rf zero (citrato de bismuto), detecção: u.v. iodo.
EXEMPLO 4
N-7~2-///5-/~(dimetilamino)metil7-2-furanil7metil7tio7eti 17-N '-meti1-2-n itro - 1, letenodi amina 2-hidroxi-1,2,3-pro panotricarboxilato complexo de bismuto (3+) (1:1:1) (rani tidina citrato de bismuto)
Adicionou-se ranitidina (44,0 g) a uma suspensão de citrato de bismuto (55,7 g) em amónia aquosa 1,0 molar (56 ml) e água (92 ml). Aqueceu-se a sus pensão a 90° durante 5 minutos, filtrou-se em seguida a solução turva resultante e diluiu-se coe: água (10 ml). Iso lou-se o composto em titulo (10,3 g) por secagem de spray da solução resultante (40 ml de um volume total de 195 ml) T.l.c. (Sistema B) Rf 0,49 (ranitidina) e Rf zero (citrato de bismuto), detecção: u.v. iodo.
EXEMPLO 5
N-/2-/-/“/5-/’(dimetilamino)metil7-2-furanil7metil7tio7eti17-N 1 -meti 1-2-nitro - 1 , 1 -etenodiamina /“(R-(R*R*)7-2,3-di-hidroxibutanodioato complexo de bismuto (3+) (1:1:1) ( ranitidina tartrato de bismuto)
Adicionou-se ranitidina (5,02 g) a uma pasta de tartrato de bismuto (2,02 g) em água (10 ml) aqueceu-se suavemente a mistura, com agitação, até dissolver. A solução foi filtrada fase Hyflo e o filtrado combi nado e as lavagens evaporadas in vacuo para produzir uma goma espessa que se tornou um sólido espumoso na sequência da evaporação suplementar. Esta foi de novo evaporada com
metanol (3χ50 ml)e o resíduo gomoso extraído com metanol quente (50 ml χ 3). 0 resíduo semi-sólido foi triturado com metanol (20 ml) até se formar uma suspensão cremosa fina e colorida que se filtrou. 0 resíduo foi reduzido a uma suspensão por trituração com metanol (20 ml) e em seguida filtrado e, o resíduo lavado com metanol e éter e seco para dar o composto em título (1,853 g), T.l.c. (Sistema A) Rf 0,35 (ranitidina) e Rf zero (tartrato de bismuto ) .
Ι'Γ' Um®< (KBr) 3600-2000 (sinais de bandas complexas-NH- + -0H), 1750-1500 (series de bandas -NHC( =CHN02)NH- + -C02~ + -C02H), and 1233 (-NHC(=CHN02)NH-)cm-L análise determinada:
C13H22N,03S.C,H306Bi
0,28.03; H,3.59; N,6.84; 0,24.85; S.3.87. 0.33 CgHçBi0j2«0.15 CH30H exige
0,28.22; H.3.42; N,6.65; 0,24.90; S,3.81S.
RMN indicou 0,15 mol de metanol.
EXEMPLO 6
N-/”2-/~/~/~5-/“_(Dimetilamino)metil7-2-furanil7metil7tio7eti17-N '-meti 1 -2-n itro-1, 1-etenodiamina 2-hidroxi - 1 ,2,3-nonadecano tricarboxilato complexo de bismuto (3+) (1:1:1) (ranitidina agaricicato de bismuto)
Aqueceu-se a 90-95° durante 4 h uma mistura de agaricicato de bismuto (contendo ácido agaricico, 0,1 mol e água, 0,11 mol) (4,26 g) e ranitidina (3,77 g) em água (10 ml). A solução foi diluída com água (15 ml) e o aquecimento prosseguiu durante 1 hora. 0 liquido opalescente foi filtrado por Hyflo enquanto o filtrado quente foi evaporado à secura com a ajuda de etanol. 0 resíduo gomoso voltou a ser evaporado com etanol (3x30 ml) para produzir uma cola. Este foi dissolvido em etanol (50 ml) e a solução filtrada por hyflo. 0 filtrado e as lavagens combinadas foram evaporadas in vacuo para produzir uma cola. Esta foi misturada com acetona quente (70 ml) e, após o aquecimento da mistura durante dez minutos, o líquido sobrenadante foi separado por decantação. Repetiu-se o procedimento e o resíduo semi-sólido foi triturado com acetona (50 ml) para dar uma suspensão fina. Esta foi filtrada e o resíduo bem lavado com acetona, e seco para dar o composto em título x4,69 g) como um sólido cor de camurça.
Análise Determinado: C, 45,37; H, 6,50; N, 5,36; 0, 17,43;
S , 3,01 Β35Η59Ν4θ105Β^*θ,0ΒΒ22Η40°7·θ’5Η20 exi9e
C, 44,85; H, 6,46; N, 5,80; 0, 17,96;
S, 3,32.
Ensaio de água indicou 1,04% 1^0^0,5
-21mol. T.I.c. (Sistema A) Rf 0,35 (ranitidina) e Rf zero (agaricicato de bismuto/ácido agarícico). T.I.c. (clorofórmio :metanol:ácido acético : água , 15:5:1:1) Rf 0,3 (ranitidina), detecção u.v., iodoplatinato, permanganato de potássio e mancha verde de bromocresol e Rf 0,6 (ácido agaricico), detecção :mancha verde de bromocresol.
EXEMPLO 7
N-/2-/'’/”/~5-/“(dimetilamino)metil7-2-furanil7metil7tio7etil7-N'-metil-2-nitro-1 , letenodiamina Ν,Ν'-etanodiil-bis-/N-(carboximeti1)-g1icina7complexo de bismuto (3+) (1:1:1) (ranitidina EDTA-bismuto )
Adicionou-se água (15 ml) a uma mistura de EDTA-bismuto (2,99 g) e ranitidina (2,2 g) e aqueceu-se a mistura até à dissolução completa. Filtrou-se uma pequena quantidade do precipitado por Hyflo. Evaporou-se a solução à secura in vacuo e tornou a evaporar-se o resíduo com metanol (2x15 ml). Dissolveu-se o resíduo em metanol quente (20 ml) e filtrou-se a solução por Hyflo. Evaporou-se o filtrado à secura para dar um semi-sólido que se dissolveu em metanol (10 ml). 0 arrefecimento provocou a precipitação de um óleo e após 60 h de repouso, formou-se um sólido branco. Este foi filtrado e o resíduo lavado com metanol. 0 sólido foi de novo suspenso em etanol e filtrado e o resíduo lavado com metanol. 0 sólido foi de novo suspenso com etanol e filtrado e o resíduo lavado com etanol e éter e seco para dar o composto em titulo (3,786 g): T.I.c. (Sistema A) Rf 0,35 (ranitidina) e Rf zero (EDTA-bi smuto).
Análise Determinada: c, 33,57; H, 4,45; N, 10,09; S, 3,70;
Bi , 24.
C13H22N4°3S‘C10H13BiN2°8*H2° exige:
C , 33,26; H , 4 ,49 ; N , 10,12; S , 3 ,86 ;
Bi , 25 ,2%.
Ensaio de água indicou 2,24% H20 1,0 mol
Os seguintes exemplos de A a D ilustram composições farmacêuticas de acordo com o invento em que o ingrediente activo é citrato de bismuto ranitidina.
De uma forma semelhante podem ser formulados outros compostos de acordo com o invento.
EXEMPLO A Comprimidos
Os comprimidos podem ser preparados por métodos normais como a compressão directa ou granulação húmida .
Os comprimidos podem ser revestidos com substâncias adequadas à formação de filmes, como meti 1 ce1u lose de hidroxipropilo , utilizando técnicas padrão .
Compressão Directa mg/comprimido
Ingrediente activo 380 mg
Lactose 145 mg
celulose microcristalina 140 mg
Polivinilpirrolidona de ligação
cruzada 28 mg
Estearato de Magnésio 7 mg
Peso a comprimir 700 mg
ingrediente a celulose microcristalina a lactose e a po1iviηi1 pirro1idona de ligação cruzada são crivadas num crivo de 500 um e misturados numa misturador adequado. 0 estearato de magnésio é crivado num crivo de 250 um e misturado com a mistura activa. A mistura é transformada em comprimidos com os punções adequados .
(i i ) granu1 ação húmida mg/comprimido
Ingrediente activo 380 mg
1actose 2 15 mg
Amido prege1atinizado 70 mg
Polivinilpirrolidona de ligação
cruzada 28 mg
Estearato de magnésio 7 mg
Peso a comprimir 700 mg
ingrediente activo, a lactose e o amido prege1atinizado são misturados e granulados com água. A massa húmida é seca e moída. 0 estearato de magnésio e a poiivinilpirrolidona são peneirados num crivo de 250 um e misturados com os grânulos. A mistura resultante é transformada em comprimidos utilizando os punções adequados .
EXEMPLO B
Comprimidos para Mastigar/sugar
Ingrediente activo Poii v i n i1p i rro 1 idona Adoçante aromatizante Estearato de magnésio Man i to 1
Peso a comprimir mg/comprimido 380 mg mg q -s .
mg para 700 mg_
700 mg ingrediente activo, o adoçante/ aromatizante e o manitol são misturados e granulados com uma solução de poiivinilpirrolidona. A massa húmida é seca moída e lubrificada com estearato de magnésio (crivado num crivo de 250 um). Os grânulos resultantes são transformados em comprimidos utilizando os punções adequadas.
-25(ϋ)
mg /compr i m ido
Ingrediente activo 380 mg
Meti1ce1ulose de hidroxipropiIo 20 mg
Estearato de magnésio 7 mg
Aromatizante q -s .
Xilitol para 700 mg
Peso a comprimir 700 mg
ingrediente activo, xilitol e o aromatizante são misturados, granulados utilizando uma so lução de metilcelulose de hidroxipropilo em etanol aquoso e secos. Os grânulos são moídos, lubrificados com estearato de magnésio (crivados num crivo de 250 um) e transformados em comprimidos com utilização de punções adequados .
EXEMPLO C Cápsulas (i) mg/comprimido
Ingrediente activo 380 mg
Amido prege1atinizado 65 mg
Estearato de magnésio 5 mg
Peso de enchimento
450 mg ingrediente activo e o amido pre gelatinizado são crivados num crivo de 500 um, misturados e lubrificados com estearato de magnésio (passado por um crivo de 250 um). A mistura é introduzida em cápsulas de gelatina dura com uma dimensão adequada.
mg/cápsula
Ingrediente activo 380 mg
Lactose 75 mg
PoliviniIpirrolidona 20 mg
PoliviniIpirrolidona de ligação
cruzada 20 mg
Estearato de magnésio 5 mg
Peso de enchimento 500 mg
ingrediente activo e a lactose são misturados e transformados numa massa húmida com uma solução de poliviniIpirrolidona. A massa é seca e moída e misturada com po1ivini1pirro1idona de ligação cruzada e estearato de magnésio (crivado através de um crivo de 250 um). A mistura resultante é introduzida em cápsulas de gelatina dura de dimensão adequada.
EXEMPLO D
Xarope
Ingrediente activo 380 mg
Meti1ce1ulose de Hidroxipropilo 45 mg
Hidroxibenzoato de Propilo 1 ,5 mg
Hidroxibenzoato de Butilo 0 ,75 mg
Sacarina sódica 5 mg
Solução de sorbitol 1 ,0 ml
Tampões Adequados q -s.
Aromatizantes Adequados q.s .
Agua purificada para 10 ml
A meti1ce 1 u1ose de hidroxipropi lo é dispersa, numa porção de água purificada, em conjunto com os hidrobenzoatos e deixa-se arrefecer a solução â temeratura ambiente. A sacarina sódica, os aromatizantes e a solução de sorbitol são adicionadas à solução anterior. 0 ingrediente activo é dissolvido numa porção da água restante e adicionado â solução. Podem adicionar-se tampões adequados para controlar o pH na região da estabilidade máxima. A solução é completada para o volume pretendido, filtrada e vazada em recipientes adequados.

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1-. - Processo para a preparação de um sal formado entre a ranitidina e um complexo debismuto com um ácido carboxílico, ou de um solvato desse sal, caracterizado por compreender a reacção da ranitidina com um conplexo de bismuto e ácido carboxílico num solvente adequado e a separação, do sal assim formado a partir da solução.
  2. 2?. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o solvente ser água.
  3. 35. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por a reacção ser levada a cabo a temperaturas elevadas.
  4. 4â. - Processo de acordo com as reivi dicações 1 ou 2, caracterizado por a reacção ser levada a cabo a temperaturas entre os 40° e 100°C.
  5. 53. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por o ácido carboxílico conter pelo menos três grupos funcionais na molécula, para além do grupo carboxílico que está disponível para a formação do sal com a ranitidina.
  6. 6?. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por o ácido carboxílico ser o ácido cítrico, o ácido tartárico, o ácido etileno-diaminotetraacético, o ácido propilcítrico ou o áci
    -29do agaricico.
  7. 73. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por o ácido carboxilico ser o ácido cítrico ou o ácido tartárico.
  8. 8-, - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por o ácido carboxilico ser o ácido cítrico.
  9. 93. - Processo de acordo com qualquer das reivind cações 1 a 4, caracterizado por a preparação 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxilato bismuto (3+) de complexo N-/2-/_//-5-/”(dimeti1amino)-meta 17-2-furanil7metil7tio7etil7-N '-metil-2-nitro-l , 1-etenodiamina e seus solvatos.
    105. _ Proesso de acordo com qual quer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por se preparar o complexo /(R-R*R*) 7-2,3-di-hidroxibutanodioato bismuto (3+) de N-/2-/-//-5-/“(dimetilamino)meti17-2-furani17meti17tio7eti17-N'-meti1-2-nitro-1 , 1-etenodiamina e seus solvatos.
  10. 113. - Processo de acordo com qual quer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por se preparar o complexo 2-hidroxi- 1 ,2,3-nonadecano tricarboxi1 ato bismuto (3+) de N-/-2-//~/“5-/~(dimetilamino)metil7-2-furaniI7metiI7tio7etil7-N '-meti 1-2-nitro - 1,1-etenodiamina e seus solvatos.
    -30129. - Processo de acordo com qual quer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por se preparar o complexo N,N1-etanodiilbis/N-(carboximeti1)glicina7 bismuto de N-/~2-//~/5-/(dimetilamino )metí17-2-furani 1 7 metiI7tio7eti17-N'-meti 1-2-nitro-1, 1-etenodiamina e seus solvatos .
    Lisboa, 17 de Julho de 1989
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