SK279173B6 - Komplexná soľ ranitidínu, spôsob jej výroby a farm - Google Patents
Komplexná soľ ranitidínu, spôsob jej výroby a farm Download PDFInfo
- Publication number
- SK279173B6 SK279173B6 SK216-90A SK21690A SK279173B6 SK 279173 B6 SK279173 B6 SK 279173B6 SK 21690 A SK21690 A SK 21690A SK 279173 B6 SK279173 B6 SK 279173B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- bismuth
- salt
- ranitidine
- salts
- methyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka komplexných solí ranitidínu, ktoré pôsobia na receptory histamínu, spôsobu prípravy týchto solí, farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú, ako aj ich použitia v medicíne. Zvlášť sa tento vynález týka solí ranitidínu s komplexnými zlúčeninami bizmutu s karboxylovými kyselinami.
Doterajší stav techniky
Ranitidín je všeobecne používaný názov preN-[2-[[[5-[(dimetylamino)metyl]-2-furanyl]-metyl]tio]etyl]-N'-metyl-2-nitro-l,l-eténdiamín, ktorý je spolu so svojimi fyziologicky vhodnými soľami s anorganickými a organickými kyselinami opísaný v britskom patentovom spise č. 1,565.966. Tieto soli zahrnujú hydrochloridy, hydrobromidy a sulfáty a soli vytvorené s alifatickými monokarboxylovými a dikarboxylovými kyselinami, ako sú acetáty, maleáty a fumaráty.
Ranitidín je silným antagonistom H2 receptorov histamínu, ktorý vo forme hydrochloridu má široké použitie na liečenie stavov, pri ktorých je výhodné znížiť žalúdočnú kyslosť. Tieto prípady zahrnujú vznik vredov na dvanástniku a žalúdočných vredov, refluxnú ezofagitídu a Zollinger-Ellisonov syndróm. Ranitidín je možné použiť aj profylaktický pri operačných úkonoch a na liečenie alergických a zápalových stavov, kde histamín je známym mediátorom.
Soli bizmutu a prostriedky obsahujúce bizmut, ako je citrát bizmutitý, citran bizmutitoamónny, vínan bizmutitosodný, kyslý vínan bizmutitosodný, kyslý roztok bizmutu, koncentrovaný roztok bizmutu a roztok bizmutu a citranu amónneho, ktoré sú opísané napríklad v Britskom farmaceutickom kódexe (1949), sa už dlho používajú ako antacidá pri liečení hyperacídity a dyspepsie. Okrem toho pred zavedením antagonistov H2-receptorov histamínu, na miesto ktorých teraz prakticky nastúpili, boli takéto bizmutitó prostriedky používané aj na liečenie gastrointestinálnych vredov.
V posledných rokoch sa ukázala spojitosť medzi baktériou Campylobacter pylori a histologickou gastritídou, nevredovou dispepsiou a hypochlórhydriou a táto baktéria môže byť spolupríčinou vzniku ochorenia žalúdočnými a duodenálnymi vredmi.
Campylobacter pylori je citlivý na zlúčeniny bizmutu, ako je subcitran bizmutitý (v podobe napríklad dicitranobizmutitanu trojdraselného) a subsalicylan bizmutitý.
Rad uvedených zlúčenín bizmutu sú kyselinové komplexné zlúčeniny, vytvorené z bizmutu a karboxylovej kyseliny, ako je kyselina citrónová alebo kyselina vínna alebo ich soli s amoniakom, alebo alkalickým kovom. Teraz bolo zistené, že zásaditý antagonista H2-receptorov ranitidín vytvára soli s takýmito komplexnými zlúčeninami a že výsledné produkty majú užitočný a výhodný profil účinnosti.
Podstata vynálezu
Vynález teda poskytuje nové soli ranitidínu s komplexnými zlúčeninami bizmutu a karboxylovými kyselinami zo skupiny, zahrnujúcej kyselinu vínnu a najmä kyselinu citrónovú, ako aj solváty týchto solí.
V prípade kyseliny vínnej sa môžu vyskytovať optické a/alebo geometrické izoméry a vynález preto zahrnuje všetky optické izoméry vrátane racemátov a/alebo geometrické izoméry. Do rozsahu vynálezu taktiež patria solváty vrátane hydrátov.
Soľami podľa vynálezu sú najmä: soľ N-[2-[[[5-[(dimetylamino)metyl]-2-furanyl]-metyl]tio]etyl]-N’-metyl-2-nitro-l,l-eténdiamínu, vytvorená s komplexnou zlúčeninou trojnásobného bizmutu s kyselinou 2-hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylovou, známa tiež ako ranitidín-bizmut-citrát a soľ N-[2-[[[5-[(dimetylamino)-metyl]-2-furanyl]metyl]tio]etyl]-N'-metyl-2-nitro-1,1 -eténdiamínu, vytvorená s komplexnou zlúčeninou trojmocného bizmutu s [R-(R+R+)]-2,3-dihydroxybutándikyselinou, známa aj ako ranitidín-bizmut-tartrát.
Ranitidín-bizmut-citrát je zvlášť výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu.
Soli podľa vynálezu majú obzvlášť výhodnú kombináciu vlastností na liečenie gastrointestinálnych ochorení, najmä vredov, vzniknutých účinkom tráviacej šťavy a iných gastroduodenálnych ochorení, ako je napríklad gastritída a nevredová dyspepsia.
Soli podľa vynálezu majú H2-antagonistické antisekrečné vlastnosti rovnako ako ranitidín, spolu s antibakteriálnou účinnosťou proti Campylobacter pylori. Okrem toho majú soli podľa vynálezu ochranný účinok na bunky. Majú tiež účinnosť proti humánnym gastrickým pepsínom, inhibujú najmä pepsín 1 t.j. izozym pepsínu spôsobujúci vred, vzniknutý účinkom tráviacej šťavy.
Antisekrečná účinnosť zlúčenín podľa vynálezu proti vylučovaniu žalúdočnej kyseliny, vyvolanému histamínom, bola dokázaná pokusmi in vivo na psovi (Heindenhainov vačok). Antibakteriálna účinnosť týchto solí proti Campylobacter pylori a ich schopnosť inhibovať humánne pepsíny bola demonštrovaná pokusmi in vitro. Okrem toho bola antibakteriálna účinnosť týchto solí proti organizmom podobným Campylobacteru demonštrovaná in vitro na fretkách. Ochranný účinok na bunky bol dokázaný in vivo schopnosťou týchto solí inhibovať pri krysách gastrické lézie vyvolané etanolom.
Ďalšou výhodnou vlastnosťou soli podľa vynálezu je, že sú rozpustné vo vode a poskytujú stabilné vodné roztoky. Za normálnych okolností je veľa solí a komplexných zlúčenín bizmutu, vrátane tých vytvorených s karboxylovými kyselinami typu používaného na výrobu solí podľa vynálezu, nerozpustných. Napríklad citran bizmutitý má rozpustnosť (v neutrálnych vodných podmienkach) len 0,2 % hmotn./objem, zatiaľ čo rozpustnosť ranitidín-bizmut-citrátu vo vode je väčšia ako 50 % hmotn./objem.
Zistené vlastnosti solí podľa vynálezu, akou je napríklad ranitidín-bizmut-citrát, teda slúžia na zdôraznenie skutočnosti, že ide o zreteľné chemické jedince, ktoré je možné jasne odlíšiť od jednoduchých zmesí (napríklad v ekvimolámych pomerných množstvách) ranitidínu s komplexnou zlúčeninou bizmutu s karboxylovou kyselinou.
Soli podľa vynálezu je možné odlíšiť od jednoduchých zmesí ranitidínu s komplexnou zlúčeninou, vytvorenou bizmutom a karboxylovou kyselinou, pomocou infračervenej spektroskopie. Pri prechode od jednoduchej zmesi ranitidínu s komplexnou zlúčeninou, vytvorenou bizmutom s karboxylovou kyselinou, k soli podľa vynálezu jc možné pozorovať väčšie zmeny v spektre. V infračervenom spektre jednoduchej fyzikálnej zmesi ranitidínu s citranom bizmutitým sú napríklad väčšie vrcholy pri v max 1131, 988 a
603 cm’·, ktoré sa nevyskytujú v infračervenom spektre ranitidín-bizmut-citrátu.
Soli podľa vynálezu sa môžu pripraviť tým, že sa nechá reagovať ranitidín s príslušnou komplexnou zlúčeninou bizmutu s karboxylovou kyselinou (napríklad citranom bizmutitým alebo citranom bizmutitoamónnym) vo vhodnom rozpúšťadle, ako je voda a izolovaním takto vzniknutej soli z materského lúhu.
Podľa ďalšieho aspektu vynálezu poskytuje soľ ranitidínu s komplexnou zlúčeninou bizmutu s kyselinou vínnou alebo citrónovou, vrátane solvátov takýchto solí, táto soľ sa získa reakciou ranitidínu s príslušnou komplexnou zlúčeninou bizmutu s karboxylovou kyselinou.
Podľa zvlášť výhodného uskutočnenia vynálezu poskytuje ranitidín-bizmut-citrát vrátane jeho solvátov, pripravený reakciou ranitidínu s komplexnou zlúčeninou bizmutu s kyselinou citrónovou.
Reakcia ranitidínu s príslušnou komplexnou zlúčeninou bizmutu s karboxylovou kyselinou na získanie soli podľa vynálezu sa výhodne uskutočňuje za zvýšenej teploty, napríklad pri teplote v rozmedzí 40 až 100 °C. Hneď ako je reakcia skončená (keď napríklad reakčná zmes dosiahne neutrálnu reakciu podľa hodnoty pH a/alebo keď sa reakčné zložky dokonale rozpustia), vzniknutá suspenzia alebo roztok sa ochladí a prefiltruje a požadovanú soľ ranitidínu je možné získať z filtrátu odparením a následnou extrakciou a rozotrením vzniknutého zvyšku s alkoholom, napríklad metanolom, alebo ketónom, napríklad acetónom, alebo s éterom, napríklad dietyléterom. Alternatívne je možné reakčnú zmes odpariť priamo s následnou extrakciou a rozotrením vzniknutého zvyšku. Ďalšie alternatívne postupy na izolovanie vyrábanej soli zahrnujú odparenie filtrátu rozstrekovaním alebo pridanie filtrátu (prípadne po zriedení napríklad vodou) k vhodnému vytesňovaciemu rozpúšťadlu (napríklad alkoholu, ako je etanol) za zvýšenej teploty (napríklad pri refluxnej teplote vytesňovacieho rozpúšťadla), čím sa dosiahne vyzrážanie produktu.
Komplexné zlúčeniny bizmutu s karboxylovou kyselinou, použité ako medziprodukt, je možné spravidla pripraviť postupmi opísanými v Britskom farmaceutickom kódexe (1949). Tak napríklad je možné suspenziu vodnej bizmutitej soli (napríklad zásaditý dusičnan bizmutitý) a príslušnej karboxylovej kyseliny (napríklad kyseliny citrónovej alebo vínnej) zahrievať pri teplote napríklad 90 až 100 °C v rozpúšťadle, ako je napríklad voda, pričom sa reakcia považuje za skončenú, keď napríklad kvapka reakčnej zmesi poskytuje po pridaní k slabému vodnému roztoku amoniaku číry roztok. Suspenzia sa potom prípadne zriedi vodou a požadovaná komplexná zlúčenina bizmutu s karboxylovou kyselinou sa izoluje odfiltrovaním. Citran bizutitoamónny napríklad je možné pripraviť, prípadne in situ tak, že sa na citran bizmutitý pôsobí vhodným množstvom vodného rozpúšťadla amoniaku.
Soli podľa vynálezu je možné pre aplikáciu formulovať akýmkoľvek vhodným spôsobom a do rozsahu vynálezu patria farmaceutické prostriedky obsahujúce soľ podľa vynálezu, prispôsobené na použitie v humánnej alebo veterinárnej medicíne. Takéto prostriedky, určené hlavne na orálnu aplikáciu, je možné formulovať zvyčajným spôsobom za použitia aspoň jedného farmaceutický vhodného nosiča alebo excipienta. Výhodným typom týchto prostriedkov sú tablety.
Na orálnu aplikáciu môžu farmaceutické prostriedky podľa vynálezu mať podobu napríklad tabliet (vrátane žu vacích alebo cmúľacích) alebo toboliek. Tieto prostriedky sa môžu pripravovať bežnými postupmi s farmaceutický vhodnými excipientmi, ako sú spojivá (napríklad predželatinizovaný kukuričný škrob, polyvinylpyrolidon alebo hydroxypropylmetylcelulóza), plnivá (napríklad laktóza, mikrokryštalická celulóza alebo hydrogénfosforečnan vápenatý), mazadlá (napríklad stearan horečnatý, mastenec alebo oxid kremičitý), látky podporujúce rozpad (napríklad zemiakový škrob alebo škrobový glykolát sodný) alebo zmáčadlá (napríklad laurylsulfát sodný). Tablety sa môžu vybaviť povlakmi známymi postupmi. Kvapalné prostriedky na orálnu aplikáciu môžu mať podobu napríklad roztokov, sirupov alebo suspenzií, alebo to môžu byť suché produkty na konštituovanie vodou alebo s iným vhodným vehikulom pred použitím. Takéto prostriedky sa môžu pripraviť zvyčajnými postupmi s farmaceutický vhodnými prísadami, ako sú suspenzné činidlá (napríklad sorbitolový sirup, deriváty celulózy alebo hydrogenované jedlé tuky), emulgačné činidlá (napríklad lecitín alebo akáciová guma), nevodné vehikulá (napríklad mandľový olej, olejovité estery, etylakohol alebo frakcionované rastlinné oleja) a konzervačné látky (napríklad metylester alebo propylester kyseliny p-hydroxybenzoovej alebo kyselina sorbová). Uvedené prostriedky môžu tiež obsahovať pufre, chuťové, farbiace a sladiace látky podľa potreby.
Navrhovaná dávka solí podľa vynálezu na internú aplikáciu ľuďom je 100 mg až 1 g, výhodne 100 až 800 mg a najmä 150 až 600 mg účinnej zložky v jednotkovej dávke. Jednotková dávka sa môže aplikovať napríklad raz alebo štyrikrát denne, výhodne raz alebo dvakrát denne. Presná dávka bude závisieť od povahy a závažnosti ochorenia, môže byť tiež nutné meniť dávku podľa potreby v závislosti od veku a hmotnosti pacienta.
Vynález je bližšie vysvetlený ďalej uvedenými príkladmi uskutočnenia, kde teplota je uvedená v stupňoch Celzia. Analýza chromatografickou metódou na tenkej vrstve sa uskutočňuje na oxide kremičitom, Na elúciu sa používa zmes dichlórmetánu s etanolom a 0,88 amoniakom v pomere 70:8:1 (sústava A) alebo zmesou etylacetátu s izopropanolom, 0,88 amoniakom a vodou v pomere 25:15:4:2 (sústava B) a na detekciu sa používa UV, jódplatičitanu a manganistanu draselného, pokiaľ nie je uvedené inak.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava 1
Komplexná zlúčenina kyseliny 2-hy droxy-1,2,3-propántrikarboxylovej s trojmocným bizmutom (1:1) (bizmut-citrát)
Zmes 22,96 g zásaditého dusičnanu bizmutitého a 33,60 g kyseliny citrónovej v 80 ml vody sa zahrieva za častého miešania 30 minút na parnom kúpeli. Po uplynutí tohto času poskytuje kvapka suspenzie, vnesená do slabého vodného roztoku amoniaku, číry roztok. Zmes sa potom zriedi vodou, prefiltruje sa a zvyšok sa dôkladne premýva vodou, až už neobsahuje dusičnan ani nadbytočnú kyselinu citrónovú. Potom sa zvyšok vysuší za zníženého tlaku, čím sa získa 32,18 g zlúčeniny uvedenej v nadpise.
Analýza pre C6H5B1O . 0,1 HjO:
vypočítané: C 18,01 H 1,32 O 28,44 Bi 52,2 % nájdené: C 18,08 H 1,34 O 28,80 Bi 52 % Obsah vody: 0,49 % H2O t.j. 0,11 molu.
Príprava 2
Komplexná zlúčenina [R-(R+R+)]-2,3-dihydroxybuténdikyseliny s trojmocným bizmutom (2:1) (bizmut-tartrát)
Zmes 27 g kyseliny (+)-vínnej a 8,61 g zásaditého dusičnanu bizmutitého v 50 ml vody sa zahrieva pri teplote 90 až 100 °C za občasného miešania 30 minút. Po uplynutí tohto času sa vzorka vzniknutého produktu dokonale rozpustí v slabom vodnom roztoku amoniaku. Potom sa zmes ochladí na teplotu miestnosti, prefiltruje sa a dôkladne sa premyje vodou, až neobsahuje vodorozpustné látky. Zvyšok sa vysuší za zníženého tlaku pri teplote 70 až 80 °C, čím sa získa 14,78 g uvedenej zlúčeniny.
Analýza pre CgHyBiO^. 0,43 H2O: vypočítané: C 18,70 H 1,93 O 38,70 Bi 40,7 % nájdené: C 18,44 H 1,81 O 39,04 Bi 40 % Obsah vody: 1,54 % H2O t.j. 0,43 molu.
Príklad 1
N-[2-[[[5-[(dimetylamino)-metyl]-2-furanyl]-metyl]tio]etyl]-N'-metyl-2-nitro-l,l-eténdiamínová soľ s trojmocným bizmutom (1:1:1) (ranitidín-bizmut-citrát)
Zmes 2,08 g citranu bizmutitého s 1,57 gN-[2-[[[5-[(dimetylamino)-metyl]-2-furanyl]metyl]tio]etyl]-N'-metyl-2-nitro-l,l-eténdiamínu (t.j. ranitidínu) v 15 ml vody sa zahrieva pri teplote 90 až 95 °C, až suspenzia dosiahne neutrálnu reakciu na pH papieriky (približne 15 minút). Zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti a nezreagovaný citran bizmutitý (0,657 g) sa odfiltruje. Filtrát sa odparí do sucha za zníženého tlaku, čim sa získa tvrdá gumovitá hmota, ku ktorej sa pridá 50 ml metanolu a zmes sa odparí. K zvyšku sa pridá 70 ml metanolu, zmes sa zahrieva a potom sa ochladí. Kalná kvapalina nad usadeninou sa odleje, zvyšok sa rozotrie na prášok s 50 ml metanolu a suspenzia sa prefiltruje. Zvyšok na filtri sa premyje metanolom a vysuší, čím sa získa 1,98 g zlúčeniny uvedenej v nadpise. Chromatografícká analýza na tenkej vrstve (sústava A): Rf = 0,35 (ranitidín), Rf = 0 (citran bizmutitý).
Analýza pre C19H4BÍN4O10S, 0,1 C6H5B1O, 0,16 C2H5OH, 0,48 H2O:
vypočítané: C 31,14 H 3,86 N 7,29 O 23,65 S 4,17 Bi 29,9 % nájdené: C 30,67 H 3,97 N 7,10 O 23,60 S 3,97 Bi 29 %
Obsah vody: 1,06 % H2O t.j. 0,48 molu. Podľa NMR spektra obsah etanolu je 0,16 molu.
Príklad 2
N- [2- [ [[5 -[(dimety lamino)-metyl]-2-furanyl] -metyl] tio]etyl]-N'-metyl-2-nitro-l,l-eténdiamínová soľ komplexnej zlúčeniny 2-hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylátu s trojmocným bizmutom (1:1:1) (ranitidín-bizmut-citrát)
K zmesi 3,98 g citranu bizmutitého a 15 ml vody sa pridá vodný roztok 0,88 amoniaku v množstve postačujúcom na rozpustenie tuhých podielov. Vzniknutý roztok sa prefiltruje cez filtračnú pomôcku HYFLO a filtrát spolu s premývacou vodou sa odparí za zníženého tlaku. Vznik nutý zvyšok sa po rozpustení vo vode znova odparí, čo sa opakuje, až para nad zvyškom už nemá zásaditú reakciu (zisťuje sa indikačnými papierovými prúžkami pH 1 až 14) (voda 5 x 70 ml). K roztoku zvyšku v 30 ml vody sa potom pridá 3,14 g ranitidínu a vzniknutý roztok sa odparí za zníženého tlaku do sucha. Vodorozpustný zvyšok sa potom po rozpustení vo vode znova odparuje, čo sa opakuje, až para už nejaví zásaditú reakciu (16 x 80 ml). Výsledný zvyšok sa potom vysuší na rotačnej odparke za zníženého tlaku pri teplote 80 až 90 °C a práškový zvyšok sa odstráni pomocou éteru. Zvyšok sa potom zomelie na jemný prášok, ktorý sa suspenduje v éteri a prefiltruje sa. Vysušením získaného produktu sa získa 6,814 g zlúčeniny uvedenej v nadpise.
Chromatografícká analýza na tenkej vrstve (sústava A): Rf = 0,3 (ranitidín), Rf = 0 (citran bizmutitý).
NMR spektrum: δ (DMSO-df,): 2,57 (2H, d, 1/2 AB z CH2CO), 2,8 - 2,9 (m, CH3NH, CH2CH2S a 1/2 AB z CH2CO, 2,87 (s, (CH)2N+), 3,47 (2H, t, CH2CH2NH), 3,86 (2H, s, CH2S), 4,35 (2H, s, CH2N+), 6,10 a 6,67 (2H, d + d, furan=CH's).
IČ spektrum: v max (Nujol) 3454 (-OH), 3267 a 3200 (-NH-) a 1620, 1570 a 1260 (-NHC(=CHNO2)NH- + -CO2) cm-'
Analýza pre Cj3H22N4O3S . C6H5B1O . 0,34 H2O: vypočítané: C 31,75 H 3,88 N 7,80 O 23,02 S 4,46 Bi 29,1 % nájdené: C 31,54 H 4,04 N 8,02 O 23,31 S 4,32 Bi 28 %
Obsah vody: 0,85 % H2O t.j. 0,34 molu.
Príklad 3
N-[2-[[[5-[(dimetylamino)-metyl]-2-furanyl]-metyl]tio]etyl]-N'-metyl-2-nitro-l,l-eténdiamínová soľ komplexnej zlúčeniny 2-hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylátu s trojmocným bizmutom (1:1:1) (ranitidín-bizmut-citrát)
Zmes 44,0 g ranitidínu so 40,0 g citranu bizmutitého v 70 ml vody sa zahrieva 30 minút pri teplote 90 až 95 °C. Kalný roztok sa filtruje, zriedi 20 ml vody a pridá počas 23 minút za miešania k 2,4 litrom technického alkoholu denaturovaného metylalkoholom, zahrievaného pod spätným chladičom. Vzniknutá suspenzia sa zahrieva 15 minút, potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Prefiltrovaním sa získa 63,0 g zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorá sa dvakrát premyje vždy 200 ml technického alkoholu denaturovaného metylalkoholom, potom sa vysuší za zníženého tlaku pri teplote 40 °C.
Chromatografícká analýza na tenkej vrstve (sústava B): Rf = 0,49 (ranitidín), Rf = 0 (citran bizmutitý).
Detekcia: UV,jód.
Príklad 4
N-[2-[[[5-[(dimetylamino)-metyl]-2-furanyl]-metyl]tio]etyl]-N'-metyl-2-nitro-l,l-eténdiamínová soľ komplexnej zlúčeniny 2-hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylátu s -trojmocným- bizmutom (1:1:1) (ranitidín-bizmut-citrát)
K suspenzii 55,7 g citranu bizmutitého v 56 ml 1,0 molámeho vodného roztoku amoniaku a 92 ml vody sa pridá 44,0 g ranitidínu. Suspenzia sa potom zahrieva 5 minút pri teplote 90 °C a vzniknutý kalný roztok sa prefiltruje a zriedi 10 ml vody. Odparením vzniknutého roztoku rozstrekovaním sa izoluje 10,3 g zlúčeniny uvedenej v nadpise.
SK 279173 Β6
Chromatografická analýza na tenkej vrstve (sústava B): Rf = 0,49 (ranitidín), Rf = 0 (citran bizmutitý). Detekcia: UV,jód.
Príklad 5 N-[2-[[[5-[(dimetylamino)-metyl]-2-furanyl]-metyl]tio]etyl]-N'-metyl-2-nitro-l,l-eténdiamínová soľ komplexnej zlúčeniny [R-(R+R+)]-2,3-dihydroxybutándioátu s trojmocným bizmutom (1:1:1) (ranitidín-bizmut-tartrát)
K suspenzii 2,02 g vínanu bizmutitého v 10 ml vody sa pridá 5,02 g ranitidínu a zmes sa za miešania mierne zahrieva, až sa tuhé podiely rozpustia. Vzniknutý roztok sa prefiltruje pomocou filtračnej pomôcky HYFLO a filtrát spolu s premývacou vodou sa odparí za zníženého tlaku, čím sa získa viskózna gumovitá hmota, ktorá sa ďalším odparovaním premení v penovú tuhú hmotu. Táto sa trikrát vždy s 50 ml metanolu znova odparí a gumovitý zvyšok sa trikrát extrahuje vždy 50 ml horúceho metanolu. Polotuhý zvyšok sa rozotrie s 20 ml metanolu, až sa vytvorí krémová jemná suspenzia, ktorá sa prefiltruje. Zvyšok sa rozotrením s 20 ml metanolu premení na jemnú suspenziu, ktorá sa prefiltruje a zvyšok sa premyje najskôr metanolom a potom éterom. Po vysušení sa získa 1,853 g zlúčeniny uvedenej v nadpise.
Chromatografická analýza na tenkej vrstve (sústava A): Rf = 0,35 (ranitidín), Rf= 0 (vínan bizmutitý).
IČ spektrum: max (KBr) 3600 - 2000 (zložitý rad pásov, -NH- + -OH), 1750 - 1500 (rad pásov,
-NHC(=CHNO2)NH- + -CO2- + -CO2H) a 1253 (-NHC(=CHNO2)NH-) cm-1
Analýza pre C13H22N4O3S C4H3B1O . 0,33
C8H9B1O12.0,15 CH3OH:
vypočítané: C 28,22 H 3,42 N 6,65 O 24,90 S 3,81 nájdené: C 28,03 H 3,59 N 6,84 O 24,85 S 3,87 NMR spektrum naznačuje obsah metanolu 0,15 molu.
Ďalej uvedené príklady A až D opisujú farmaceutické prostriedky podľa vynálezu, v ktorých aktívna zložka je najmä ranitidín-bizmut-citrát. Iné zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu formulovať podobným spôsobom.
Príklad A
Tablety
Tablety sa môžu pripraviť bežnými postupmi, ako napríklad priamym lisovaním alebo granuláciou za mokra.
Tablety môžu byť vybavené povlakom vhodných materiálov, ako je napríklad hydroxypropylmetylcelulóza, naneseným bežnými postupmi.
(i) Priame lisovanie mg/tableta
účinná zložka | 380 mg |
laktóza | 145 mg |
mikrokryštalická celulóza | 140 mg |
zosietený polyvinylpyrolidón | 28 mg |
stearát horečnatý | 7 mg |
hmotnosť vylisovanej tablety | 700 mg |
Účinná zložka, mikrokryštalická celulóza, laktóza a zosietený polyvinylpyrolidón sa preosejú sitom s veľkosťou ôk 500 pm a premiešajú sa vo vhodnom miesiči. Stearát horečnatý sa preoseje sitom s veľkosťou ôk 250 pm, pridá k uvedenej zmesi a premieša sa s ňou. Zo vzniknutej zmesi sa potom za použitia vhodných razidiel vylisujú tablety.
(ii) Granulácia za mokra mg/tableta
účinná zložka | 380 mg |
laktóza | 215 mg |
predželatinizovaný škrob | 70 mg |
zosietený polyvinylpyrolidón | 28 mg |
stearát horečnatý | 7 mg |
hmotnosť vylisovanej tablety
700 mg
Účinná zložka, laktóza a predželatinizovaný škrob sa spolu zmiešajú a granulujú s vodou. Vlhká hmota sa vysuší a rozomelie. Stearát horečnatý a zosietený polyvinylpyrolidón sa preosejú sitom s veľkosťou ôk 250 pm a premiešajú so získaným granulátom. Z výslednej zmesi sa potom za použitia vhodných razidiel vylisujú tablety.
Príklad B
Cmúľacie/žuvacie tablety mg/tableta (i) účinná zložka polyvinylpyrolidón sladidlo/chuťová prísada stearát horečnatý manitol hmotnosť vylisovanej tablety
380 mg mg podľa potreby mg do 700 mg
700 mg
Účinná zložka, sladidlo/chuťová prísada a manitol sa spolu preosejú a granulujú roztokom polyvinylpyrolidónu. Vlhká hmota sa vysuší, rozomelie a pridá sa k nej stearát horečnatý, preosiaty sitom s veľkosťou ôk 250 pm. Z výsledného granulátu sa potom za použitia vhodných razidiel vylisujú tablety.
mg/tableta (ii) účinná zložka hydroxypropylmetylcelulóza stearát horečnatý chuťová prísada xylitol
380 mg mg mg podľa potreby do 700 mg hmotnosť vylisovanej tablety 700 mg
Účinná zložka, xylitol a chuťová prísada sa spolu premiešajú, granulujú použitím roztoku hydroxypropylmetylcelulózy vo vodnom etanole a vysušia sa. Vzniknutý granulát sa rozomelie, pridá sa stearát horečnatý, preosiaty sitom s veľkosťou ôk 250 pm, a zo vzniknutej zmesi sa za použitia vhodných razidiel vylisujú tablety.
Príklad C | |
Tobolky | |
mg/tobolka | |
(i) účinná zložka | 380 mg |
predželatinizovaný škrob | 65 mg |
stearát horečnatý | 6 mg |
hmotnosť náplne tobolky | 450 mg |
Účinná zložka a predželatinizovaný škrob sa preosejú sitom s veľkosťou ôk 500 pm, premiešajú sa a k zmesi sa pridá stearát horečnatý, preosiaty sitom s veľkosťou ôk 250 pm. Vzniknutá zmes sa plní do toboliek z tvrdej želatíny s vhodnou veľkosťou.
mg/tobolka (ii) účinná zložka 380 mg laktóza75 mg polyvinylpyrolidón20 mg zosietený polyvinylpyrolidón 20 mg stearát horečnatý5 mg hmotnosť náplne tobolky 500 mg
Účinná zložka a laktóza sa spolu premiešajú a vzniknutá zmes sa zvlhčí roztokom polyvinylpyrolidónu. Potom sa hmota vysuší a zomelie, potom sa k nej pridá zosietený polyvinylpyrolidón a stearát horečnatý, preosiaty sitom s veľkosťou ôk 250 pm. Získaná zmes sa premieša, potom sa plní do toboliek z tvrdej želatíny s vhodnou veľkosťou.
Príklad D
Sirup na orálnu aplikáciu
účinná zložka | 380 mg |
hydroxypropylmetylcelulóza | 45 mg |
butylester kyseliny hydroxybenzoovej | 0,75 mg |
propylester kyseliny hydroxybenzoovej 1,5 mg | |
sodná soľ sacharínu | 5 mg |
roztok sorbitolu | 1,0 ml |
vhodné pufre | podľa potreby |
vhodné chuťové prísady | podľa potreby |
prečistená voda | do 10 ml |
Hydroxypropylmetylcelulóza sa disperguje v časti horúcej prečistenej vody spolu s estermi kyseliny hydroxybenzoovej a vzniknutý roztok sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti. Sodná soľ sacharínu, chuťové prísady a roztok sorbitolu sa pridajú k hlavnej časti roztoku. Účinná zložka sa rozpustí v časti zvyšného množstva vody a vzniknutý roztok sa pridá k hlavnej časti roztoku. Na regulovanie pH v oblasti maximálnej stálosti je možné pridať vhodné pufre. Vzniknutý roztok sa doplní na uvedený objem, prefiltruje sa a plní do vhodných nádob.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Soľ tvorená ranitidínom a komplexom bizmutu a karboxylovou kyselinou zvolenou zo súboru tvoreného kyselinou citrónovou a kyselinou vínnou, alebo solvát takejto soli.
- 2. Soľ podľa nároku 1, pričom karboxylovou kyselinou je citrónová kyselina.
- 3. Soľ podľa nároku 1, ktorou je N-[2-[[[5-[(dimetylamino)-metyl]-2-furanyl]-metyl]-tio]-etyl]-N'-metyl-2-nitro-l,l-eténdiamínu s komplexom trojmocného bizmutu a 2-hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylátu, ako aj solváty takejto soli.
- 4. Soľ podľa nároku 1, ktorou je N-[2-[[[5-[(dimetylamino)-metyl]-2-furanyl]-metyl]-tio]-etyl]-N'-metyl-2-nitro-l,l-eténdiamínu s komplexom trojmocného bizmutu a [(R-(R*R*]-2,3-dihydroxybutándioátu, ako aj solváty takejto soli.
- 5. Spôsob výroby soli podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 4, vyznačujúci sa tým,že sa ranitidín nechá reagovať s komplexnou zlúčeninou bizmutu s karboxylovou kyselinou vo vhodnom rozpúšťadle, potom sa takto vzniknutá soľ izoluje z roztoku.
- 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako rozpúšťadlo použije voda.
- 7. Spôsob podľa nároku 5 alebo 6, vyznačujúci sa t ý m , že sa reakcia uskutočňuje pri zvýšenej teplote.
- 8. Spôsob podľa nároku 5 alebo 6, vyznačujúci sa t ý m , že sa reakcia uskutočňuje pri teplote 40 až 100 °C.
- 9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje soľ podľa jedného z nárokov 1 až 4 spoločne s aspoň jedným farmaceutický použiteľným nosičom alebo riedidlom.
- 10. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 9, v y značujúci sa tým, že je upravený na perorálnu aplikáciu.
- 11. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 9, vyzná í u j ú c i sa tým, že je vo forme tabliet.
- 12. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 10 alebo 11,vyznačujúci sa tým, že je vo forme jednotkovej dávky, obsahujúcej 100 mg až 1 g soli na jednu jednotkovú dávku.
- 13. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 10 alebo 11,vyznačujúci sa tým, že je vo forme jednotkovej dávky, obsahujúcej 100 mg až 800 mg soli na jednu jednotkovú dávku.
- 14. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 10 alebo 11, vyznačujúci sa t ý m , že je vo forme jednotkovej dávky, obsahujúcej 150 mg až 600 mg soli na jednu jednotkovú dávku.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS90216A CZ285821B6 (cs) | 1990-01-16 | 1990-01-16 | Sůl tvořená ranitidinem a komlexem vizmutu s karboxylovou kyselinou, farmaceutický prostředek s obsahem této soli a způsob přípravy uvedené soli |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK279173B6 true SK279173B6 (sk) | 1998-07-08 |
SK21690A3 SK21690A3 (en) | 1998-07-08 |
Family
ID=5333891
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK216-90A SK21690A3 (en) | 1990-01-16 | 1990-01-16 | Ranitidine complex salt, a method of producing same and a pharmaceutical composition containing the same |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ285821B6 (sk) |
SK (1) | SK21690A3 (sk) |
-
1990
- 1990-01-16 CZ CS90216A patent/CZ285821B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-01-16 SK SK216-90A patent/SK21690A3/sk unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ285821B6 (cs) | 1999-11-17 |
SK21690A3 (en) | 1998-07-08 |
CZ21690A3 (cs) | 1999-07-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1332610C (en) | Furan derivatives | |
KR0148480B1 (ko) | 히스타민 h2-수용체 길항제의 염 및 용매화물 | |
US5221688A (en) | Imidazole derivatives | |
US5399556A (en) | Carboxylic acid derivatives | |
US5229418A (en) | Carboxylic acid derivatives | |
DE3445192C2 (sk) | ||
SK279173B6 (sk) | Komplexná soľ ranitidínu, spôsob jej výroby a farm | |
RU2114857C1 (ru) | Соли, образованные ранитидином и комплексным соединением висмута с карбоновой кислотой, и фармацевтический препарат | |
SI8911427A (sl) | Postopek za pripravo soli ranitidina z bizmutovimi kompleksi karboksilnih kislin | |
DD291554A5 (de) | Verfahren zur herstellung von salzen eines furanderivates | |
CS227041B2 (en) | Method of preparing n-(2-(5-dimethylsminomethylfuran-2-yl methylthio)ethyl)-3-pyridinecarboxamide-1-oxide |