KR0148480B1 - 히스타민 h2-수용체 길항제의 염 및 용매화물 - Google Patents

히스타민 h2-수용체 길항제의 염 및 용매화물 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

히스타민 H2-수용체 길항제의 염 및 용매화물
본 발명은 히스타민 H2-수용체에 길항 활성을 갖는 화합물들의 염, 이들에 제조 방법, 이들을 함유하는 제약 조성물 및 이들의 치료학적 용도에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 카르복실산의 비스무트 착물을 사용하여 형성한 히스타민 H2-수용체 길항제의 염에 관한 것이다.
히스타민 H2-수용체에 대한 길항 활성을 갖는 화합물들은 위산을 저하시키는 것이 유리한 증상의 치료에 사용된다. 이러한 증상으로서는 십이지장 및 위궤양, 역류성 식도염 및 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison syndrome) 등이 있다. H2-수용체 길항제는 또한 외과 수술, 및 히스타민이 매개체로 알려진 알레르기성 및 염증성 증상 치료에서 예방적으로 사용될 수 있다.
비스무트 염과 그 제제, 예를 들면 영국 약전(British Pharmaceutical Codex, 1949)에 기재되어 있는 시트르산비스무트, 비스무트와 암모늄 시트레이트, 소듐 비스무틸 타르트레이트, 산 비스무트 소듐 타르트레이트, 비스무트의 산용액, 비스무트의 농축용액, 및 비스무트와 시트르산암모늄의 용액은, 위산과다증 및 소화불량증 치료에 제산제로서 오랫동안 사용되어 왔다. 또한, 히스타민 H2-길항제가 출현하기 전, 이들이 이제 본질적으로 교체됨으로써, 상기한 비스무트 제제들은 위장 궤양 치료에도 또한 사용되었다.
최근 수년 동안, 캄필로박터 필로리(Campylobacter pylori)가 조직학적 위염, 비궤양성 소화불량 및 감산증과 관련이 있으며, 위 및 십이지장 궤양 질환의 발병학에 관련될 수 있다는 증거가 나타났다.
캄필로박터 필로리는 비스무트 서브시트레이트(예를 들면, 트리포타슘 디시트레이토비스무테이트 형태) 및 비스무트 서브살리실레이트 등의 비스무트 화합물에 민감하다.
유럽 특허 제282, 132호에 의하면, 비스무트 함유 약품, 바람직하기로는 비스무트 서브살리실레이트 또는 비스무트 서브시트레이트와 같은 캄필로박터 억제 비스무트 함유 약품은 위장 장해를 치료하기 위해 H2-수용체 길항제, 바람직하기로는 시메티딘 또는 라니티딘과 함께 투여할 수 있다. 2종의 활성 성분은, 동시에 첨가하거나 또는 별개로 투여할 수 있는 별도의 제제로서 제공되거나, 또는 한가지 조성물 중에 함유시켜도 좋다.
제산제 및(또는) 캄필로박터 필로리의 억제제로서 앞서 개시된 다수의 비스무트 화합물로는 비스무트와 카르복실산(예, 시트르산 또는 타르타르산) 사이에서 형성된 산성 착물, 또는 이들의 암모니아 또는 알칼리 금속과의 염 등이 있다.
현재, 염기성 H2-수용체 길항제는 이와 같은 착물과 염을 형성하고, 생성된 염은 유용하고 유리한 활성 측면을 갖는다는 것이 밝혀져 있다.
따라서, 본 발명은 염기성 H2-수용체에 길항제와, 비스무트와 카르복실산과의 착물 사이에서 형성된 신규 염 및 이 염들의 용매화물을 제공한다. 적당한 카르복실산은 비스무트와의 착물을 형성할 수 있는 것들이며, 형성된 착물은 또한 염기성 H2-길항제와 염을 형성할 수 있다. 그러나, H2-수용체 길항제가 라니티딘인 경우의 염은 본 발명의 범위에서 제외된다.
비스무트와 착물을 형성하여 본 발명에 유용한 비스무트-카르복실산 착물을 형성할 수 있는 카르복실산은, 예를 들면 H2-수용체 길항제와 염을 형성하는데 이용될 수 있는 카르복실기 이외에, 적어도 3개의 관능기를 함유하는 카르복실산이 될 수 있다. 나머지 3개 이상의 관능기 중, 예를 들면 카르복실기 및(또는) 히드록시기일 수 있는 3개는 3가 비스무트와 착물을 형성하여 3가 비스무트 착물을 제공할 수 있어야 한다.
카르복실산이 광학 이성질체 및(또는) 기하 이성질체인 경우, 본 발명은 라세미체 및(또는) 기하 이성질체를 포함하여 모든 광학 이성질체를 포함한다. 용매화물(수화물 포함) 역시 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명에 유용한 비스무트와의 착물을 형성할 수 있는 적합한 카르복실산의 예로서는 시트르산, 타르타르산 및 에틸렌디아민테트라아세트산을 들 수 있다. 적합한 카르복실산의 또다른 예로서는 프로필시트르산 및 아가리신산 등이 있다. 타르타르산과 시트르산이 바람직하다.
본 발명에 의한 비스무트-카르복실산 착물과의 염 형성에 적합한 염기성 히스타민 H2-수용체 길항제로서는 이미다졸 유도체 ; 치환된 아미노알킬벤젠, 푸란 및 티아졸 유도체(예, 디메틸아미노메틸-푸라닐-메틸티오에틸아미노 화합물, 피페리디노메틸-페녹시프로필아미노 화합물 및 디메틸아미노메틸-티아졸릴-메틸티오에틸아미노 화합물), 구아니디노티아졸릴 유도체(예, 구아니디노티아졸릴메틸티오에틸 및 구아니디노티아졸릴메틸티오에틸 아미노 화합물) ; 및 구아니디노 피라졸릴 유도체 등이 있다. 염기성 히스타민 H2-수용체 길항제의 특정 예로서는 시메티딘, 수포티딘, 파모티딘, 록사티딘, 니페로티딘, 니자티딘, 미펜티딘, 잘티딘, 에브로티딘, 비스펜티딘, 1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1H-1,2,4-트리아졸-3-메탄올, 3-아미노-4-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-3-시클로부텐-1,2-디온(BMY 25368) 및 5-[3-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸)구아니디노]피라졸-1-일]발레르아미드 등을 들 수 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 염기성 H2-수용체 길항제는 시메티딘과 수포티딘이다. 본 발명에 사용하기에 적합한 다른 염기성 H2-수용체 길항제는 파모티딘이다. 본 발명에 사용하기에 적합한 또다른 염기성 H2-수용체 길항제는 니자티딘이다.
본 발명에 의한 바람직한 염으로서는 N-시아노-N'-메틸-N-[2-[[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]티오]에틸] 구아니딘 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실레이트 비스무트(3+) 착물(시메티딘 비스무트 시트레이트로도 알려짐), N-시아노-N'-메틸-N-[2-[[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]티오]에틸] 구아니딘 [R-(R*R*)]-2,3-디히드록시부탄 티오에이트 비스무트(3+) 착물(시메티딘 비스무트 타르트레이트로도 알려짐) 및 1-메틸-3-메틸술포닐메틸-N-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민 2-히드록시-1,2,3-프로판 트리카르복실레이트 비스무트(3+) 착물(수포티딘 비스무트 시트레이트로도 알려짐) 등이 있으며, 이들 중 시메티딘 비스무트 시트레이트가 특히 적합하다.
다른 바람직한 본 발명에 의한 염은 3-[[[2-[(아미노이미도메틸)아미노]-4-티아졸릴]메틸]티오]-N-(아미노술포닐)ㅡ프로판이미드아미드 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실레이트 비스무트(3+) 착물(파모티딘 비스무트 시트레이트로도 알려짐)이다.
또 다른 바람직한 본 발명에 의한 염은 N-[2-[[[2-[(디메틸아미노)메틸]-4-티아졸릴]메틸]티오]에틸]-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실레이트 비스무트(3+) 착물(니자티딘 비스무트 시트레이트로도 알려짐)이다.
본 발명에 의한 염은 위장 장해, 특히 소화성 궤양 질환 및 다른 위십이지장 증상, 예를 들면 위염 및 비궤양성 소화불량 치료에 특히 유리한 성질들을 조합해서 갖는다.
따라서, 본 발명에 의한 염은 캄필로박터 필로리에 대한 항균 활성과 함께 H2-수용체 길항제와 관련된 H2-길항제 분비 억제 특성을 갖는다. 또한, 본 발명의 염은 세포 보호 특성을 갖는다. 이들은 또한 소화성 궤양과 관련된 펩신 아이소자임(isozyme)인 펩신 1의 선택적인 억제 작용을 갖는 사람의 위 펩신에 대한 억제 활성을 나타낸다.
본 발명에 의한 화합물들의 분비 억제 작용은 하이덴하인 파우치(Heidenhain pouch)종 개에서의 히스타민 유발 위산 분비 억제에 대한 생체내 시험에서 증명될 수 있다. 캄필로박터 필로리에 대한 본 발명의 염의 항균 활성 및 이들의 인체 펩신 억제 능력은 생체내 시험에 의해 증명되었다. 세포 보호 활성은 이 염들의 쥐에서의 에탄올 유발 위 병변의 억제 능력에 대한 생체내 시험에서 증명되었다.
본 발명에 의한 염들의 또다른 특징은, 이들은 수용성 조건하에서 비스무트의 용해도를 증가시키는 수단을 제공한다는 점이다. 정상적인 상태하에서, 본 발명의 염 형성에 사용된 유형의 카르복실산을 사용하여 형성한 것을 포함하며, 다수의 비스무트 염과 착물들은 불용성이다. 예를 들면, 시트르산 비스무트는 (중성 수용성 조건하에서) 단지 0.2%(w/v)의 용해도를 갖는 반면에, 본 발명의 염들은 용해도가 훨씬 더 크다.
따라서, 본 발명에 의한 염들에게서 관찰된 특성들은 이들이 염기성 H2-수용체 길항제와, 비스무트와 카르복실산 사이에서 형성된 착물의 단순한 혼합물(예, 등몰비의 혼합물)과는 명확히 구별될 수 있는 별개의 화학적 실체라는 사실을 강조하는데 기여한다.
본 발명에 의한 염들은 또한 적외선 분광법에 기초하여 염기성 H2-수용체 길항제와, 비스무트와 카르복실산 사이에서 형성된 착물과의 단순 혼합물과는 구별될 수 있다.
본 발명에 의한 염은 H2-수용체 길항제를 물과 같은 적당한 용매중에서 적당한 비스무트-카르복실산 착물(예, 시트르산비스무트 또는 비스무트 암모늄 시트레이트)과 반응시키고, 형성된 염을 혼합물로부터 분리시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 또다른 면에 의하면, 염기성 H2-수용체 길항제와, 비스무트와 카르복실산의 착물 사이에서 형성된 염이 제공되며, 여기에는 H2-수용체 길항제와 비스무트 카르복실산 착물을 반응시킴으로써 제조되는 상기 염들의 용매화물도 포함된다.
본 발명에 의한 염을 제공하는 H2-수용체 길항제와 적당한 비스무트-카르복실산 착물간의 반응은 고온, 예를 들면 40-100℃ 범위의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 일단 반응이 완결되면(예를 들면, 화합물이 pH로 판단시 중성에 도달했을 때 및(또는) 용해가 완결되었을 때), 현탁액 또는 용액을 냉각시켜 여과하고, 이어서 생성된 잔류물을 증발시킨 후, 예를 들면 알코올(예, 메탄올 또는 에탄올), 케톤(예, 아세톤) 또는 에테르(예, 디에틸 에테르)를 사용하여 추출 및 분쇄 처리(trituration)시킴으로써, 여액으로부터 목적하는 염을 얻을 수 있다. 별법으로서는, 반응 혼합물을 직접 증발시킨 후, 이어서 생성된 잔류물을 추출 및 분쇄 처리해도 좋다.
중간체인 비스무트-카르복실산 착물은 일반적으로 영국 약전(1949)에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 따라서, 예를 들면 적당한 비스무트 염(예, 비스무트 옥시니트레이트)와 적당한 카르복실산(예, 시트르산 또는 타르타르산)을 물과 같은 특정 용매에 현탁시킨 현탁액을 예를 들면 90-100℃로 가열할 수 있으며, 이 반응은 혼합물 1방울을 묽은 암모니아수에 첨가시 맑은 용액이 얻어졌을 때 완결된 것으로 판단한다. 이어서, 현탁액을 임의로 물로 희석시키고, 여과함으로써 목적하는 비스무트-카르복실산 착물을 회수할 수 있다.
비스무트 암모늄 시트레이트는, 그 자체가 바람직할 경우 예를 들면 시트르산 비스무트를 적당량의 암모니아수로 처리함으로써 제조할 수 있다.
본 발명에 의한 염들은 임의의 편리한 방법에 따라 투여용제형으로 제조할 수 있으며, 본 발명은 의약품 또는 수의약품용으로 적합한 본 발명에 의한 염을 함유하는 제약 조성물을 그 범위내에 포함한다. 이러한 조성물은, 주로 경구 투여용으로서, 1종 이상의 제약상 허용되는 담체나 부형제를 사용하여 통상적인 방법에 따라 제형할 수 있다. 바람직한 조성물 형태는 정제이다.
경구 투여용 제약 조성물은, 예를 들면 정제(씹어 먹거나 빨아먹을 수 있는 정제 포함) 또는 캡슐 형태를 취할 수 있다. 이러한 조성물들은 결합제(예, 예비 겔화시킨 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스), 충전제(예, 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스 또는 인산수소칼슘), 윤활제(예, 스테아르산 마그네슘, 활석 또는 실리카), 붕해제(감자 전분 또는 글리콜산나트륨 전분), 습윤제(예, 라우릴황산나트륨) 등의 제약상 허용되는 부형제를 사용하여 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 정제는 당 업계에 잘 알려진 방법으로 피복시킬 수 있다. 경구 투여용 액상 제제는, 예를 들면 용액, 시럽 또는 현탁액 형태를 취할 수 있으며, 이들은 사용하기 전에 물이나 다른 적당한 비이클로 구성하기 위한 건성 제품으로 제조할 수 있다. 이러한 액상 제제는 현탁제(예, 소르비톨 시럽, 셀룰로오스 유도체 또는 수소화된 식용지방), 유화제(예, 레시틴 또는 아라비아 고무), 비수용성 비이클(예, 아몬드유, 유상 에스테르, 에틸 알코올 또는 분별 식물성유) 및 방부제(예, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르빈산) 등의 제약상 허용되는 첨가제를 사용하여 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다. 이러한 제제에는 또한 필요에 따라서 완충액, 풍미제, 착색제 및 감미제를 함유시켜도 좋다.
본 발명의 염을 사람에 투여해도 좋은 투여량은 히스타민 H2-수용체 길항제의 성질에 따라 달라질 것이며, 염들은 일반적으로 관련된 H2-수용체 길항제가 치료학적으로 유효한 통상의 투여량 범위에 기초를 둔 투여량으로 투여할 수 있다. 따라서, H2-수용체 길항제가 시메티딘인 경우 비스무트-카르복실산 착물의 염의 적당한 투여량은, 예를 들면 단위 투여량 당 400㎎ 내지 1.6g이 될 수 있다. 마찬가지로, 파모티딘에 대해서는 20-100㎎(더욱 적합하기로는 40-100㎎), 니자티딘에 대해서는 100-600㎎, 록사티딘에 대해서는 100-600㎎, 수포티딘에 대해서는 100㎎-1.2g, 1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노-1H-1,2,4-트리아졸-3-메탄올에 대해서는 10-400㎎(더욱 적합하기로는 30-400㎎)이다.
단위 투여량은, 예를 들면 매일 1회 내지 4회, 적합하기로는 1회 또는 2회에 걸쳐 투여하는 것이 좋다. 정확한 투여량은 치료하고자 하는 상태의 성질 및 심도에 따라 달라진다. 또한, 환자의 나이 및 체중에 따라 투여량은 기계적으로 변화시킬 수 있다.
본 발명을 하기 실시예에 의해 예시하며, 실시예에서 온도로 ℃이다. 박층 크로마토그래피(t.l.c.)에 사용된 계 A는 디클로로메탄: 에탄올:0.88 암모니아를 나타낸다. t.l.c.는 실리카겔 상에서 수행하였으며, u.v., 요오도 백금산염(iodoplatinate) 및 과망간산 칼륨을 생성물 검출에 사용하였다.
[제조예 1]
2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실산, 비스무트(3+) 착물(1:1) (비스무트 시트레이트)
물 80㎖ 중의 비스무트 옥시니트레이트 22.96g과 시트르산 33.60g의 혼합물을, 이 현탁액 1방울을 묽은 암모니아수에 첨가하여 맑은 용액이 얻어질 때까지 30분 동안 빈번히 교반시키면서 증기조에서 가열하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 여과하고, 잔류물을 질산염 및 과량의 시트르산이 없어질 때까지 물로 잘 세척하였다. 잔류물을 진공 건조시켜 표제 화합물 32.18g을 얻었다.
C6H5BiO7·0.11H2O에 대한 원소 분석
실측치 : C 18.08, H 1.34, O 28.80, Bi 52%
계산치 : C 81.01, H 1.32, O 28.44, Bi 52.2%
물 분석치 : 0.49% H2O≡0.11몰.
[제조예 2]
[R-(R*R*)-2,3-디히드록시부탄디온산, 비스무트(3+) 착물(2:1) (비스무트 타르트레이트)
물 50㎖ 중의 (+)-타르타르산 27g과 비스무트 옥시 니트레이트 8.61g의 혼합물을 생성물 소량이 묽은 암모니아수 중에 완전히 용해될 때까지 때때로 교반시켜 주면서 30분 동안 90-100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 여과하고, 여액을 수용성 물질이 없을 때까지 물로 잘 세척하였다. 잔류물을 70-80℃의 진공하에서 건조시켜 표제 화합물 14.78g을 얻었다.
C8H9BiO12·0.43H2O에 대한 원소 분석
실측치 : C 18.44, H 1.81, O 39.04, Bi 40%
계산치 : C 18.70, H 1.93, O 38.70, Bi 40.7%
물 분석치 : 1.54% H2O≡0.43몰 H20.
[실시예 1]
N-시아노-N'-메틸-N-[2-[[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]티오]에틸] 구아니딘 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실레이트 비스무트 (3+) 착물(1:1)(시메티딘 비스무트 시트레이트)
물 20㎖ 중에 용해시킨 N-시아노-N'-메틸-N-[2-[[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]티오]에틸] 구아니딘 (시메티딘) 2.52g의 용액에 90-95℃에서 시트르산 비스무트 3.98g을 첨가하고, 뜨거운 혼합물을 1시간 동안 때때로 교반시켰다. 현탁액을 여과하고, 잔류물을 물(10㎖×5회), 메탄올(10㎖×3회) 및 에테르로 세척하고, 건조시켜 미반응 시트르산비스무트 1.628g을 얻었다. 여액을 진공중에서 증발 건조시켜 백색 반고상물을 얻었다. 이것을 메탄올 30㎖ 중에 현탁시키고, 혼합물을 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 70㎖ 중에 현탁시키고, 여과하여 잔류물을 시메티딘 염기가 없을 때까지 메탄올로 잘 세척하고 진공중에서 건조시켜 표제 화합물 3.157g을 얻었다.
T.l.c.(A계, 50:8:1):Rf=0(시트르산비스무트) 및 Rf=0.35(시메티딘),
C10H16N6S·2C6H5BiO7·0.08C2HOH·0.88H2O의 원소분석
실측치 : C 27.62, H 3.15, N 10.91, O 19.78, S 4.26%
계산치 : C 27.82, H 3.26, N 11.21, O 19.98, S 4.28%
물 분석치 : 2.37% H2O≡0.88몰 H2O
N.m.r 측정 결과 0.08몰 에탄올을 나타냄.
[실시예 2]
N-시아노-N'-메틸-N-[2-[[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]티오]에틸] 구아니딘 [R-(R*, R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 비스무트(3+) 착물(1:1) (시메티딘 비스무트 타르트 레이트)
물 15ml 중의 시메티딘 4.04g 및 타르타르산비스무트 2.02g의 혼합물을 용액이 될 때까지 약 90-95℃로 가온하였다. 뜨거운 용액을 여과하고, 필터에 형성된 결정성 물질을 이 고상물 대부분이 필터를 통과할 때까지 뜨거운 물로 잘 세척하였다. 여액을 진공중에서 증발, 건조시키고, 잔류물을 메탄올(50ml×2회)로 재증발시켰다. 고상 잔류물을 뜨거운 메탄올 100ml 중에 현탁시키고, 혼합물을 여과하였다. 잔류물을 메탄올로 세척하고, 이어서 뜨거운 메탄올로 분쇄하였다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 뜨거운 메탄올과, 이어서 에테르로 잘 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 2.208g을 얻었다.
T.l.c.(A계 50:8:1) ; Rf=0.35(시메티딘) 및 Rf=0(타르타르산비스무트).
C10H16N6S·C4H3BiO6·0.6H2O·0.17CH3OH의 원소분석
실측치 : C 27.00, H 3.33, N 13.01, O 17.49, S 4.81%
계산치 : C 27.20, H 3.38, N 13.43, O 17.46, S 5.12%
N.m.r 측정 결과 0.17몰 메탄올을 나타냄.
물 분석치 : 1.962% H2O≡0.66몰 H2O
[실시예 3]
1-메틸-3-메틸설포닐메틸-N-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실레이트 비스무트(3+) 착물(1:1:2) (수포티딘 비스무트 시트레이트)
물 20ml 중의 1-메틸-3-메틸설포닐메틸-N-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민 (수포티딘) 3.0g과 시트르산비스무트 2g의 혼합물을 용액이 될 때까지 약 1시간 동안 90-98℃로 가열하였다. 점성 용액을 여과하고, 여액을 진공중에서 증발·건조시켰다. 잔류물을 진공중에서 메탄올(50ml×2회)로 재증발시키고, 잔류물을 30-40℃에서 메탄올 80ml로 추출하였다. 상층액을 기울여 따르고, 여과후 진공중에서 증발건조시켜 거품상 고상물 (1)을 얻었다. 기울여 따른 후 남은 담황색 잔류물을 비등 메탄올(60ml×2회)로 추출하고, 기울여 따른 상층액을 여과하여 얻은 소량의 불용성 잔류물(2)는 버렸다. 합친 여액(3)을 증발건조시키고, 잔류물을 뜨거운 메탄올 50ml중에 용해시켰다. 흐린 현탁액을 하이플로(Hyflo)를 통해 여과하고, 여액을 진공중에서 증발건조시켜 잔류물(4)을 얻었다. 잔류물(1) 및 (4)를 모두 비등 에탄올(70ml×2회)로 추출하여 얻은 잔류물을 에탄올로 처리하여 맑은 현탁액을 얻고, 이를 여과하였다. 잔류물을 실온에서 에탄올로 잘 세척하고, 80-85℃의 진공중에서 건조시켜 표제 화합물 2.29g을 얻었다. T.l.c.(A계 70:8:1); Rf=0.45(수포티딘) 및 Rf=0(시트르산비스무트).
C20H31N5O3S·1.2C6H5BiO7·0.2C2H5OH·0.54H2O의 원소분석
실측치 : C 36.45, H 4.30, N 7.57, O 21.15, S 3.13%
계산치 : C 36.10, H 4.31, N 7.63, O 21.15, S 3.49%
물 분석치 : 1.18% H2O≡0.54몰 H2O
N.m.r 측정 결과, 약 1:1비의 수포티딘 대 시트르산비스무트와 0.2몰 에탄올을 나타냈다.
[실시예 4]
3-[[[2-[(아미노이미노메틸)아미노]-4-티아졸릴]메틸]티오]-N-(아미노설포닐)프로판이미드아미드 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실레이트 비스무트(3+) 착물(1:1) (파모티딘 비스무트 시트레이트)
물 8ml 중의 시트르산비스무트 0.796g의 교반 현탁액에 충분한 0.88 암모니아수를 첨가한 완전 용액을 만들었다. 이 용액을 여과하고, 여액과 세척물을 진공중에서 증발건조시켰다. 잔류물을 물(20ml×2회)을 사용하여 재증발시키고, 잔류물을 물 15ml 중에 용해시켰다. 용액을 90-95℃로 가열하고, 여기에 물 30ml 중에 용해시킨 3-[[[2-[(아미노이미노메틸)아미노]-4-티아졸릴]메틸]티오]-N-(아미노설포닐)프로판이미드아미드 (파모티딘) 0.674g의 여과용액을 첨가하였다.
용액을 진공중에서 증발 건조시키고, 잔류물을 고진공 하에 18시간 동안 건조시켰다. 고상 잔류물을 분쇄하고, 에테르를 사용하여 여과하고, 잔류물을 85-90℃에서 건조시켜 고상물 1.22g을 얻었다. 이것을 물 100ml와 혼합하고, 혼합물을 증기조 중에서 가열하고, 수증기를 주기적으로 치환시키면서 4시간동안 질소 기류에 노출시켰다. 현탁액을 진공중에서 증발시키고, 잔류물을 에테르를 사용하여 여과 분리하고, 분쇄하여 분말로 만들고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 1.046g을 얻었다.
T.l.c.(A계 25:8:1); Rf=0.2(파모티딘) 및 Rf=0(시트르산비스무트). N.m.r. σ(DMSO-d6) 2.49(2H, t, SCH2CH2), 2.72(2H, t, SCH2CH2), 3.67(2H, s, SCH2고리), 6.53(2H, s, SO2NH2), 6.62(1H, s, 고리=CH) 및 7.1(4H, brs, C(NH2)2).
[실시예 5]
1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1H-1,2,4-트리아졸-3-메탄올 2-히드록시-1,2,3-프로판트리 카르복실레이트 비스무트(3+) 착물(1:1)
물 50ml 중의 시트르산비스무트 3.98g의 현탁액에 충분한 0.88 암모니아수를 가하고 온화하게 가열하여 고상물을 용해시켰다. 용액을 여과하고, 필터층을 물(10ml×2회)로 세척하였다. 용액을 진공중에서 증발시켜 농축시키고, 농축된 용액을 용액 및 상층부의 증기가 pH 1-14 시험지에 의해 중성이 될 때까지 물(70ml×5회)을 사용하여 재증발시켰다. 잔류물을 물 100ml 중에 용해시키고, 1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1H-1,2,4-트리아졸-3-메탄올(화합물 A) 3.59g을 첨가하였다. 현탁액을 용액이 이루어지고 알카리성 증기(암모니아)가 방출될 때까지 90-95℃로 가열하였다. 용액을 하이플로를 통해 여과하고, 합친 여액과 세척물을 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 물(70ml×10회)을 사용하여 재증발시키고, 생성된 고상물을 물 150ml 중에 용해시켰다. 용액을 90-95℃로 가열하고, 1시간 15분 동안 질소 기류를 신속하게 통과시켰다. 용액을 하이플로를 통해 여과하고, 여액을 진공중에서 증발건조시켰다. 이어서, 고상 잔류물을 고진공하에 16시간 동안 건조시키고, 고상 잔류물을 건조 에테르 중에 현탁시키고, 현탁액을 여과하고, 잔류물을 80-90℃의 고진공하에 8시간 동안 건조시켜 표제 화합물 6.497g을 얻었다.
C19H29N5O2·C6H5BiO7·0.74H2O의 원소분석
실측치 : C 38.74, H 4.88, N 9.54, O 20.50%
계산치 : C 38.95, H 4.64, N 9.09, O 20.22%
물 분석치 : 1.76% w/w H2O≡0.094몰%=0.74몰
T.l.c.(A계, 50:8::1); Rf=0.40(화합물 A) 및 Rf=0(시트르산비스무트).
[실시예 6]
N-[2-[[[2-[2(디메틸아미노)메틸]-4-티아졸릴]메틸]티오]에틸]-N'-메틸-2-니트로-1,1-에탄디아민 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실레이트 비스무트(3+) 착물(1:1) (니자티딘 비스무트 시트레이트)
물 5ml 중의 시트르산비스무트 3.98g의 현탁액에 고상물이 완전히 용해될 때까지 0.88 암모니아수를 첨가하였다. 흐린 용액을 여과하고, 이어서 진공중에서 증발건조시켰다. 잔류물을 물(70ml×7회)을 사용하여 재증발시켜 과량의 암모니아를 제거하고, 잔류물을 물 20ml 중에 용해시키고, 이 용액에 N-[2-[[[2-[(디메틸아미노)메틸]-4-티아졸릴]메틸]티오]에틸]-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐 디아민[니자티딘) 3.98g을 첨가하였다. 혼합물을 용액이 완전히 이루어질 때까지 90-95℃로 가열하고, 생성된 용액을 진공중에서 증발건조시켰다. 잔류물을 물 70ml 중에 용해시키고, 진공중에서 재증발시켰다. 이 과정을 4회 반복하였다. 형성된 고상 잔류물을 에테르를 사용하여 회수하고, 80-85℃로 48시간 동안 건조시켜 표제 화합물 7.0g을 얻었다.
C18H26N5O9S2Bi·0.1H2O·0.1C6H8O7·0.3NH3의 원소분석
실측치 : C 29.28, H 3.78, N 10.29, O 21.11, S 8.40%
계산치 : C 29.56, H 3.72, N 9.82, O 20.75, S 8.49%
상기 분석 결과, 0.1몰 시트르산트리암모늄 및 0.1몰 H2O가 존재하는 것으로 나타났으며, 0.3몰 NH4 +의 존재는 Merchoquant 10024 암모늄 테스트 킷트를 사용하여 확인하였다.
물 분석치 : 0.17% H2O≡0.009몰%≡0.1몰
T.l.c.(A계, 70:8::1); Rf=0.35(니자티딘) 및 Rf=0(시트르산비스무트).
다음 실시예 A 내지 C는 활성 성분이 특히 시메티딘 비스무트 시트레이트, 파모티딘 비스무트 시트레이트 또는 니자티딘 비스무트 시트레이트인 본 발명에 의한 제약 조성물을 예시한 것이다. 본 발명에 의한 다른 화합물들도 부형제의 양과 최종 투여 형태의 중량을 적당히 조정하면서, 관련 화합물에 따라 적당량의 활성 성분을 사용하는 유사한 방법으로 제형할 수 있다.
[실시예 A]
정제
정제는 직접 압축법이니 습식 조립법과 같은 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
정제는 표준 기법을 사용하여, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 물질을 형성하는 적합한 필름으로 피복된 필름일 수 있다.
(a) 직접 압축
mg/정제
(ⅰ) 파모티딘 비스무트 시트레이트 90.0mg
락토오스 100.0mg
미세결정성 셀룰로오스 95.0mg
가교된 폴리비닐피롤리돈 12.0mg
스테아르산마그네슘 3.0mg
압축 중량 300.0mg
mg/정제
(ⅱ) 니자티딘 비스무트 시트레이트 330.0mg
락토오스 120.0mg
미세결정성 셀룰로오스 120.0mg
가교된 폴리비닐피롤리돈 24.0mg
스테아르산마그네슘 6.0mg
압축 중량 600.0mg
H2-길항제 비스무트 시트레이트, 미세결정성 셀룰로오스, 락토오스 및 가교된 폴리비닐피롤리돈을 500 미크론 체로 체질하여 적당한 믹서로 혼합하였다. 스테아르산 마그네슘 250미크론 체로 체질하고 활성 혼합물과 혼합하였다. 이 혼합물을 적당한 펀치를 사용하여 정제로 압축시켰다.
시메티딘 비스무트 시트레이트를, 활성 성분 520.0mg과 압축 중량이 900.0mg이 되도록 부형제 적당량을 사용하여 유사한 방법으로 제형하였다.
(a) 습식 조립
mg/정제
(ⅰ) 시메티딘 비스무트 시트레이트 520.0mg
락토오스 245.0mg
예비 겔화시킨 전분 90.0mg
가교된 폴리비닐피롤리돈 36.0mg
스테아르산마그네슘 9.0mg
압축 중량 900.0mg
시메티딘 비스무트 시트레이트, 락토오스 및 예비 겔화시킨 전분을 함께 혼합하고, 물을 사용하여 조립하였다. 젖은 덩어리를 건조시켜 분쇄하였다. 스테아르산마그네슘과 가교된 폴리비닐피롤리돈을 250 미크론 체를 통해 체질하고, 과립과 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축시켰다.
[실시예 B]
캡슐제
(ⅰ)
mg/캡슐
(a) 파모티딘 비스무트 시트레이트 90.0mg
예비 겔화시킨 전분 108.0mg
스테아르산마그네슘 2.0mg
충전 중량 200.0mg
mg/캡슐
(b) 니자티딘 비스무트 시트레이트 330.0mg
예비 겔화시킨 전분 66.0mg
스테아르산마그네슘 4.0mg
충전 중량 400.0mg
H2-수용체 비스무트 시트레이트 및 예비 겔화시킨 전분을 500 미크론 메시 체로 체질하여 함께 혼합하고, (250 미크론 체를 통과시킨) 스테아르산마그네슘을 첨가하여 윤활하게 만들었다. 혼합물을 적당한 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다.
mg/캡슐
(ⅱ) 시메티딘 비스무트 시트레이트 420.0mg
락토오스 80.0mg
폴리비닐피롤리돈 22.0mg
가교된 폴리비닐피롤리돈 22.0mg
스테아르산마그네슘 6.0mg
충전 중량 550.0mg
시메티딘 비스무트 시트레이트와 락토오스를 함께 혼합하고, 폴리비닐피롤리돈 용액을 사용하여 조립하였다. 젖은 덩어리를 건조시켜 분쇄하였다. 스테아르산마그네슘 및 가교된 폴리비닐피롤리돈을 250 미크론 체를 통해 체질하고, 과립과 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 적당한 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다.
[실시예 C]
시럽제
시메티딘 비스무트 시트레이트 520.0mg
히드록시프로필메틸셀룰로오스 45.0mg
프로필히드록시벤조에이트 1.5mg
부틸히드록시벤조에이트 0.75mg
사카린 나트륨 5.0mg
소르비톨 용액 1.0mg
적당한 완충제 충분량
적당한 풍미제 충분량
정제수 10.0ml 만듬
히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 뜨거운 정제수 일부에 히드록시벤조에이트와 함께 분산시키고, 용액을 실온으로 냉각시켰다. 사카린 나트륨, 풍미제 및 소르비톨 용액을 벌크 용액에 첨가하였다. 시메티딘 비스무트 시트레이트를 남은 물에 용해시켜 벌크 용액에 첨가하였다. 적당한 완충제를 첨가하여 pH를 최대 안정도 영역으로 조절하였다. 용액의 부피를 조절하고 여과하여 적당한 용기에 충전시켰다.
활성 성분으로서 파모티딘 비스무트 시트레이트 또는 니자티딘 비스무트 시트레이트를 함유하는 시럽제는 시메티딘 비스무트 시트레이트를 파모티딘 비스무트 시트레이트 90.0mg 또는 니자티딘 비스무트 시트레이트 330.0mg으로 대체시키는 유사한 방법으로 제조할 수 있다.

Claims (8)

  1. 염기성 H2-수용체 길항제가 라니티딘인 경우의 염을 제외한, 이미다졸 유도체, 치환된 아미노알킬-벤젠, -푸란 또는 -티아졸 유도체, 구아니디노티아졸릴 유도체 및 구아니디노피라졸릴 유도체로 이루어지는 군으로부터 선택된 염기성 히스타민 H2-수용체 길항제와, 분자 중에 염기성 히스타민 H2-수용체 길항제와의 염 형성에 이용될 수 있는 카르복실기 이외에 적어도 3개의 관능기를 함유하는 카르복실산과 비스무트의 착물 사이에서 형성된 염 또는 이들 염의 용매화물.
  2. 제1항에 있어서, 카르복실산이 시트르산, 타르타르산, 에틸렌디아민테트라아세트산, 프로필시트르산 또는 아가리신산인 염.
  3. 제1항에 있어서, 카르복실산이 시트르산 또는 타르타르산인 염.
  4. 제1항에 있어서, 염기성 히스타민 H2-수용체 길항제가 시메티딘, 수포티딘, 파모티딘, 록사티딘, 니페로티딘, 니자티딘, 미페티딘, 잘티딘, 에브로티딘, 비스펜티딘, 1-메틸-5-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-1H-1,2,4-트리아졸-3-메탄올, 3-아미노-4-[[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아미노]-3-시클로부텐-1,2-디온 및 5-[3-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸)구아니디노)피라졸-1-일]발레르아미드 중에서 선택된 것인 염.
  5. 제1항에 있어서, 염기성 히스타민 H2-수용체 길항제가 시메티딘, 수포티딘, 파모티딘 및 니자티딘 중에서 선택된 것인 염.
  6. N-시아노-N'-메틸-N-[2-[[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]티오]에틸]구아니딘 2-히드록시-1,2,3-프로판트리 카르복실레이트 비스무트 (3+) 착물; N-시아노-N'-메틸-N-[2-[[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]티오]에틸]구아니딘 [R-(R*R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 비스무트 (3+) 착물; 1-메틸-3-메틸설포닐메틸-N-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실레이트 비스무트(3+) 착물; 3-[[[2-(아미노이미노메틸)아미노]-4-티아졸릴]메틸]티오]-N-(아미노설포닐)프로판이미드아미드 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실레이트 비스무트(3+) 착물; N-[2-[[[2-[(디메틸아미노)메틸]-4-티아졸릴]메틸]티오]에틸]-N'-메틸-2-니트로-1,1,-에텐디아민 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실레이트 비스무트(3+) 착물 및 이들의 용매화물.
  7. 제1,3,4 및 5항 중 어느 한항에 의한 염과 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제로 구성되는 위장 장애 치료용 제약 조성물.
  8. 이미다졸 유도체, 치환된 아미노알킬-벤젠, -푸란 또는 -티아졸 유도체, 구아니디노티아졸릴 유도체 및 구아니디노피라졸릴 유도체로 이루어지는 군으로부터 선택된 염기성 히스타민 H2-수용체 길항제를 적당한 용매 중에서 비스무트 카르복실산 착물과 반응시키고, 이때 상기 카르복실산은 분자 중에 염기성 히스타민 H2-수용체 길항제와의 염 형성에 이용될 수 있는 카르복실기 이외에 적어도 3개의 관능기를 함유하며, 생성된 혼합물에서 형성된 염을 분리시키는 것으로 이루어지는, 제1,3,4 및 5항 중 어느 한 항에 의한 염의 제조 방법.
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