JP2915021B2 - カルボン酸誘導体 - Google Patents
カルボン酸誘導体Info
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- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、ヒスタミンH2−レセプタ−において拮抗活
性を有する化合物の塩類、その製造方法、それらを含有
する医薬組成物及びそれらの治療薬における用途に関す
る。より詳細には、本発明は、カルボン酸のビスマス錯
体により形成されるヒスタミンH2−レセプタ−拮抗薬の
塩類に関する。
性を有する化合物の塩類、その製造方法、それらを含有
する医薬組成物及びそれらの治療薬における用途に関す
る。より詳細には、本発明は、カルボン酸のビスマス錯
体により形成されるヒスタミンH2−レセプタ−拮抗薬の
塩類に関する。
ヒスタミンH2−レセプタ−における拮抗活性を有する
化合物は、胃の酸性を低下するのに利点がある状態の治
療において用いられる。そのような状態としては、十二
指腸及び胃潰瘍、還流食道炎、及びZollinger−Ellison
症候群などが挙げられる。H2−レセプタ−拮抗薬は又外
科手術において、及びヒスタミンが公知のメディェータ
ーであるアレルギー性及び炎症状態の治療において、予
防的にも用いられる。
化合物は、胃の酸性を低下するのに利点がある状態の治
療において用いられる。そのような状態としては、十二
指腸及び胃潰瘍、還流食道炎、及びZollinger−Ellison
症候群などが挙げられる。H2−レセプタ−拮抗薬は又外
科手術において、及びヒスタミンが公知のメディェータ
ーであるアレルギー性及び炎症状態の治療において、予
防的にも用いられる。
ビスマス塩類及び調剤例えばBritish Pharma−ceutic
al Codex(1949年)に記載されているビスマスサイトレ
ート、ビスマス及びアンモニウムサイトレート、ナトリ
ウムビスムチルタートレート、酸ビスマスナトリウムタ
ートレート、ビスマスの酸溶液、ビスマスの濃縮溶液、
及びビスマス及びアンモニウムサイトレートの溶液など
は、過酸症及び消化不良の治療における抗酸剤として長
く用いられている。加えて、H2−拮抗薬が出現して、そ
れによって本質的に取ってかわられるまでは、そのよう
なビスマス調剤は又胃腸潰瘍の治療においても用いられ
ていた。
al Codex(1949年)に記載されているビスマスサイトレ
ート、ビスマス及びアンモニウムサイトレート、ナトリ
ウムビスムチルタートレート、酸ビスマスナトリウムタ
ートレート、ビスマスの酸溶液、ビスマスの濃縮溶液、
及びビスマス及びアンモニウムサイトレートの溶液など
は、過酸症及び消化不良の治療における抗酸剤として長
く用いられている。加えて、H2−拮抗薬が出現して、そ
れによって本質的に取ってかわられるまでは、そのよう
なビスマス調剤は又胃腸潰瘍の治療においても用いられ
ていた。
近年、カンピロバクター・ピロリ(Campylobacter py
lori)が組織的胃炎、非潰瘍消化不良、及び低塩酸症に
付随し、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍病気の病因に関連して
いるかもしれないという証拠があらわれた。
lori)が組織的胃炎、非潰瘍消化不良、及び低塩酸症に
付随し、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍病気の病因に関連して
いるかもしれないという証拠があらわれた。
カンピロバクター・ピロリはビスマスサブサイトレー
ト(例えばトリカリウム・ジシトラト・ビスムテートの
形態)及びビスマス・サブサリチレートなどのビスマス
化合物に感受性である。
ト(例えばトリカリウム・ジシトラト・ビスムテートの
形態)及びビスマス・サブサリチレートなどのビスマス
化合物に感受性である。
公開ヨーロッパ特許明細書282132号明細書に従えば、
ビスマス含有剤、好ましくはカンピロバクター阻害ビス
マス含有剤、例えばビスマス・サブサリチレート或いは
ビスマス・サブサイトレートをH2−レセプタ−拮抗薬、
好ましくはシメチジン或いはラニチジン、と共に胃腸障
害の治療に共投与される。これらの二つの有効成分は同
時に或いは非同時に供与されてよい別々の調剤として与
えられてよく、或いは又単一組成物に含有されてよい。
ビスマス含有剤、好ましくはカンピロバクター阻害ビス
マス含有剤、例えばビスマス・サブサリチレート或いは
ビスマス・サブサイトレートをH2−レセプタ−拮抗薬、
好ましくはシメチジン或いはラニチジン、と共に胃腸障
害の治療に共投与される。これらの二つの有効成分は同
時に或いは非同時に供与されてよい別々の調剤として与
えられてよく、或いは又単一組成物に含有されてよい。
カンピロバクター・ピロリの阻害用の拮酸剤及び/又
は試薬として従来記載されている多くのビスマス化合物
はビスマスとクエン酸或いは酒石酸などのカルボン酸と
の間に形成された酸性錯体或いはそれらのアンモニア或
いはアルカリ金属との塩類である。
は試薬として従来記載されている多くのビスマス化合物
はビスマスとクエン酸或いは酒石酸などのカルボン酸と
の間に形成された酸性錯体或いはそれらのアンモニア或
いはアルカリ金属との塩類である。
本発明において、塩基性H2−レセプタ−拮抗薬がその
ような錯体と塩類を形成し、得られた生成物が有用且つ
有利な活性プロフィールを有することが見出された。
ような錯体と塩類を形成し、得られた生成物が有用且つ
有利な活性プロフィールを有することが見出された。
即ち、本発明は塩基性H2−レセプタ−拮抗薬とビスマ
ス−カルボン酸錯体との間に形成された新規塩類、及び
そのような塩類の溶媒和物を提供する。適当なカルボン
酸はビスマスと錯体を形成することのできるものであ
り、それらの錯体は塩基性H2−拮抗薬と塩を形成するこ
とができるものである。H2−レセプタ−拮抗薬がラニチ
ジンである塩類は、しかしながら、本発明の範囲から除
外される。
ス−カルボン酸錯体との間に形成された新規塩類、及び
そのような塩類の溶媒和物を提供する。適当なカルボン
酸はビスマスと錯体を形成することのできるものであ
り、それらの錯体は塩基性H2−拮抗薬と塩を形成するこ
とができるものである。H2−レセプタ−拮抗薬がラニチ
ジンである塩類は、しかしながら、本発明の範囲から除
外される。
ビスマスと錯体を形成して本発明用のビスマス−カル
ボン酸錯体を与えることのできるカルボン酸は、例えば
H2−レセプタ−拮抗薬との塩形成に利用可能であるカル
ボキシル基に加えて、少なくとも3個の官能基を有する
カルボン酸である。3個以上の残存官能基のうち、例え
ばカルボキシル及び/又はヒドロキシ基である3個は3
価ビスマスと錯体形成した3価ビスマス錯体を与えるこ
とができるべきである。
ボン酸錯体を与えることのできるカルボン酸は、例えば
H2−レセプタ−拮抗薬との塩形成に利用可能であるカル
ボキシル基に加えて、少なくとも3個の官能基を有する
カルボン酸である。3個以上の残存官能基のうち、例え
ばカルボキシル及び/又はヒドロキシ基である3個は3
価ビスマスと錯体形成した3価ビスマス錯体を与えるこ
とができるべきである。
カルボン酸が光学及び/又は幾何学的異性を示すこと
ができる場合には、本発明はラセミ体及び/又は幾何学
的異性体を含む全ての光学異性体を包含するものであ
る。水和物を含む溶媒和物も又本発明の範囲内に含まれ
る。
ができる場合には、本発明はラセミ体及び/又は幾何学
的異性体を含む全ての光学異性体を包含するものであ
る。水和物を含む溶媒和物も又本発明の範囲内に含まれ
る。
本発明用にビスマスと錯体を形成することのできる適
当なカルボン酸の具体例は、クエン酸、酒石酸及びエチ
レンジアミン四酢酸である。更に、適当なカルボン酸の
具体例はプロピルクエン酸及びアガリシン酸である。酒
石酸及びクエン酸が好ましい。
当なカルボン酸の具体例は、クエン酸、酒石酸及びエチ
レンジアミン四酢酸である。更に、適当なカルボン酸の
具体例はプロピルクエン酸及びアガリシン酸である。酒
石酸及びクエン酸が好ましい。
本発明によるビスマス−カルボン酸錯体との塩形成の
ために適した塩基性ヒスタミンH2−レセプタ−拮抗薬と
しては、(i)イミダゾール誘導体、(ii)置換アミノ
アルキルベンゼン、フラン及びチアゾール誘導体(例:
ジメチルアミノメチル−フラニル−メチルチオエチルア
ミノ化合物、ピペリジノメチル−フェノキシプロピルア
ミノ化合物及びジメチルアミノメチルチアゾリル−メチ
ルチオエチルアミノ化合物)、(iii)グアニジノチア
ゾリル誘導体、例えばグアニジノチアゾリルメチルチオ
エチル及びグアニジノチアゾリルメチルチオエチルアミ
ノ化合物、及び(iv)グアニジノピラゾリル誘導体が挙
げられる。特別の塩基性ヒスタミンH2−レセプタ−拮抗
薬の具体例は、シメチジン、スホチジン、ファモチジ
ン、ロキサチジン、ニペロチジン、ニザチジン、ミフェ
ンチジン、ザルチジン、エブロチジン、ビスフェンチジ
ン、1−メチル−5−[[3−[3−(1−ピペリジニ
ルメチル)フェノキシ]プロピル]アミノ]−1H−1,2,
4−トリアゾール−3−メタノール、3−アミノ−4−
[[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ]プロピル]アミノ]−3−シクロブテン−1,2−ジ
オン(BMY25368)、及び5−[3−[2−(2,2,2−ト
リフルオロエチル)グアニジノ]ピラゾール−1−イ
ル]バレルアミドである。
ために適した塩基性ヒスタミンH2−レセプタ−拮抗薬と
しては、(i)イミダゾール誘導体、(ii)置換アミノ
アルキルベンゼン、フラン及びチアゾール誘導体(例:
ジメチルアミノメチル−フラニル−メチルチオエチルア
ミノ化合物、ピペリジノメチル−フェノキシプロピルア
ミノ化合物及びジメチルアミノメチルチアゾリル−メチ
ルチオエチルアミノ化合物)、(iii)グアニジノチア
ゾリル誘導体、例えばグアニジノチアゾリルメチルチオ
エチル及びグアニジノチアゾリルメチルチオエチルアミ
ノ化合物、及び(iv)グアニジノピラゾリル誘導体が挙
げられる。特別の塩基性ヒスタミンH2−レセプタ−拮抗
薬の具体例は、シメチジン、スホチジン、ファモチジ
ン、ロキサチジン、ニペロチジン、ニザチジン、ミフェ
ンチジン、ザルチジン、エブロチジン、ビスフェンチジ
ン、1−メチル−5−[[3−[3−(1−ピペリジニ
ルメチル)フェノキシ]プロピル]アミノ]−1H−1,2,
4−トリアゾール−3−メタノール、3−アミノ−4−
[[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ]プロピル]アミノ]−3−シクロブテン−1,2−ジ
オン(BMY25368)、及び5−[3−[2−(2,2,2−ト
リフルオロエチル)グアニジノ]ピラゾール−1−イ
ル]バレルアミドである。
シメチジン及びスホチジンが本発明用の好ましい塩基
性H2−レセプタ−拮抗薬を表わす。本発明用のもう一つ
の好ましい塩基性H2−レセプタ−拮抗薬はファモチジン
である。本発明用の他の好ましい塩基性H2−レセプタ−
拮抗薬はニザチジンである。
性H2−レセプタ−拮抗薬を表わす。本発明用のもう一つ
の好ましい塩基性H2−レセプタ−拮抗薬はファモチジン
である。本発明用の他の好ましい塩基性H2−レセプタ−
拮抗薬はニザチジンである。
本発明による好ましい塩類は、(i)N−シアノ−
N′−メチル−N″−[2−[[(5−メチル−1H−イ
ミダゾール−4−イル)メチル]チオ]エチル]グアニ
ジン=2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキ
シレートビスマス(3+)錯体(シメチジン・ビスマス・
サイトレートとしても知られている)、(ii)N−シア
ノ−N′−メチル−N″−[2−[[(5−メチル−1H
−イミダゾール−4−イル)メチル]チオ]エチル]グ
アニジン=[R−(R*R*)]−2,3−ジヒドロキシ
ブタンジオエートビスマス(3+)錯体(シメチジン・ビ
スマス・タートレートとしても知られている)、及び
(iii)1−メチル−3−メチルスルホニルメチル−N
−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ]プロピル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミ
ン=2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシ
レートビスマス(3+)錯体(スルホチジン・ビスマス・
サイトレートとしても知られている)であるが、これら
の中ではシメチジン・ビスマス・サイトレートが特に好
ましい。
N′−メチル−N″−[2−[[(5−メチル−1H−イ
ミダゾール−4−イル)メチル]チオ]エチル]グアニ
ジン=2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキ
シレートビスマス(3+)錯体(シメチジン・ビスマス・
サイトレートとしても知られている)、(ii)N−シア
ノ−N′−メチル−N″−[2−[[(5−メチル−1H
−イミダゾール−4−イル)メチル]チオ]エチル]グ
アニジン=[R−(R*R*)]−2,3−ジヒドロキシ
ブタンジオエートビスマス(3+)錯体(シメチジン・ビ
スマス・タートレートとしても知られている)、及び
(iii)1−メチル−3−メチルスルホニルメチル−N
−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ]プロピル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミ
ン=2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシ
レートビスマス(3+)錯体(スルホチジン・ビスマス・
サイトレートとしても知られている)であるが、これら
の中ではシメチジン・ビスマス・サイトレートが特に好
ましい。
本発明のもう一つの好ましい塩は、3−[[[2−
[(アミノイミノメチル)アミノ]−4−チアゾリル]
メチル]チオ]−N−(アミノスルホニル)プロパンイ
ミダミド=2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカル
ボキシレートビスマス(3+)錯体(ファモチジン・ビス
マス・サイトレートとしても知られている)である。
[(アミノイミノメチル)アミノ]−4−チアゾリル]
メチル]チオ]−N−(アミノスルホニル)プロパンイ
ミダミド=2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカル
ボキシレートビスマス(3+)錯体(ファモチジン・ビス
マス・サイトレートとしても知られている)である。
本発明の他の好ましい塩は、N−[2−[[[2−
[(ジメチルアミノ)メチル]−4−チアゾリル]メチ
ル]チオ]エチル]−N′−メチル−2−ニトロ−1,1
−エテンジアミン=2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパン
トリカルボキシレートビスマス(3+)錯体(ニザチジン
・ビスマス・サイトレートとしても知られている)であ
る。
[(ジメチルアミノ)メチル]−4−チアゾリル]メチ
ル]チオ]エチル]−N′−メチル−2−ニトロ−1,1
−エテンジアミン=2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパン
トリカルボキシレートビスマス(3+)錯体(ニザチジン
・ビスマス・サイトレートとしても知られている)であ
る。
本発明によるこれらの塩類は、胃腸障害特に消化性潰
瘍病その他の胃十二指腸状態、例えば胃炎及び非潰瘍性
消化不良に対する特に有利な性質の組合わせを有する。
瘍病その他の胃十二指腸状態、例えば胃炎及び非潰瘍性
消化不良に対する特に有利な性質の組合わせを有する。
即ち本発明による塩類は、H2−レセプター拮抗薬に付
随するH2−拮抗薬抗分泌特性と共にカンピロバクター・
ピロリに対する抗菌活性を共に有する。加えて、本発明
の塩類は細胞保護特性を有する。それらは又ヒト胃ペプ
シンに対して活性を示し、消化性潰瘍に付随するペプシ
ンイソ酵素であるペプシン1の優先的阻害を有する。
随するH2−拮抗薬抗分泌特性と共にカンピロバクター・
ピロリに対する抗菌活性を共に有する。加えて、本発明
の塩類は細胞保護特性を有する。それらは又ヒト胃ペプ
シンに対して活性を示し、消化性潰瘍に付随するペプシ
ンイソ酵素であるペプシン1の優先的阻害を有する。
本発明による化合物の抗分泌活性は、Heidenhainフク
ロオオカミにおけるヒスタミン誘発胃酸分泌に対してin
vivoで示される。カンピロバクター・ピロリに対する
これらの塩類の抗菌活性及びそれらのヒトペプシンを阻
害する能力はin vitroで示された。細菌保護活性はこ
れらの塩類のラットにおけるエタノール誘発胃病巣を阻
害する能力によりin vivoで示された。
ロオオカミにおけるヒスタミン誘発胃酸分泌に対してin
vivoで示される。カンピロバクター・ピロリに対する
これらの塩類の抗菌活性及びそれらのヒトペプシンを阻
害する能力はin vitroで示された。細菌保護活性はこ
れらの塩類のラットにおけるエタノール誘発胃病巣を阻
害する能力によりin vivoで示された。
本発明によるこれらの塩類の更なる特徴は、それらが
水性条件下にビスマスの溶解度を増大する手段を提供す
ることである。通常の状況下において、多くのビスマス
塩類及び本発明の塩を形成される際に用いられるタイプ
のカルボン酸と共に形成されるものを含む錯体は不溶性
である。ビスマスサイトレートは、例えば重量対容積
(W/V)基準で僅かに0.2%の溶解度(中性水性条件下)
を有するのに過ぎないのに対し、本発明の塩類は有意に
より可溶性である。
水性条件下にビスマスの溶解度を増大する手段を提供す
ることである。通常の状況下において、多くのビスマス
塩類及び本発明の塩を形成される際に用いられるタイプ
のカルボン酸と共に形成されるものを含む錯体は不溶性
である。ビスマスサイトレートは、例えば重量対容積
(W/V)基準で僅かに0.2%の溶解度(中性水性条件下)
を有するのに過ぎないのに対し、本発明の塩類は有意に
より可溶性である。
このように、本発明による塩類の観察された性質は、
それらは塩基性H2−レセプタ−拮抗薬とビスマス−カル
ボン酸間に形成された錯体の単純混合物(例:等モル割
合の混合物)とは明らかに区別された別の化学的実体で
あるという事実を強調するのに役立つ。
それらは塩基性H2−レセプタ−拮抗薬とビスマス−カル
ボン酸間に形成された錯体の単純混合物(例:等モル割
合の混合物)とは明らかに区別された別の化学的実体で
あるという事実を強調するのに役立つ。
本発明による塩類は、又、赤外線分光分析に基づいて
塩基性H2−レセプタ−拮抗薬とビスマス−カルボン酸間
に形成される錯体との単純混合物からも区別される。
塩基性H2−レセプタ−拮抗薬とビスマス−カルボン酸間
に形成される錯体との単純混合物からも区別される。
本発明による塩類は、H2−レセプタ−拮抗薬を適当な
ビスマス−カルボン酸錯体(例:ビスマスサイトレート
或いはビスマスアンモニウムサイトレート)と水などの
適当な溶媒中で反応させ、このようにして形成された塩
を混合物から分離することにより製造される。
ビスマス−カルボン酸錯体(例:ビスマスサイトレート
或いはビスマスアンモニウムサイトレート)と水などの
適当な溶媒中で反応させ、このようにして形成された塩
を混合物から分離することにより製造される。
更にもう一つの側面によれば、本発明は塩基性H2−レ
セプタ−拮抗薬とビスマス−カルボン酸と錯体との間に
形成された塩を提供し、そのような塩類の溶媒和物も包
含し、該塩はH2−拮抗薬をビスマス−カルボン酸錯体と
反応させることにより製造されるものである。
セプタ−拮抗薬とビスマス−カルボン酸と錯体との間に
形成された塩を提供し、そのような塩類の溶媒和物も包
含し、該塩はH2−拮抗薬をビスマス−カルボン酸錯体と
反応させることにより製造されるものである。
本発明による塩を与えるH2−レセプタ−拮抗薬と適当
なビスマス−カルボン酸錯体との間の反応は、好ましく
は40〜100℃の範囲内の昇温下に行なうのが好ましい。
一度反応が完結すると(例えば、混合物はpHにより中性
に達したと判断され、及び/又は溶解が完全である
時)、懸濁液或いは溶液を冷却及び濾過し、必要に塩を
濾液から蒸発後抽出及び例えばアルコール(例:メタノ
ール或いはエタノール)、ケトン(例:アセトン)或い
はエーテル(例:ジエチルエーテル)を用いて得られた
残渣をすりつぶすことにより得る。或いは又、反応混合
物を直接蒸発させた後、得られた残渣を抽出及びすりつ
ぶしてよい。
なビスマス−カルボン酸錯体との間の反応は、好ましく
は40〜100℃の範囲内の昇温下に行なうのが好ましい。
一度反応が完結すると(例えば、混合物はpHにより中性
に達したと判断され、及び/又は溶解が完全である
時)、懸濁液或いは溶液を冷却及び濾過し、必要に塩を
濾液から蒸発後抽出及び例えばアルコール(例:メタノ
ール或いはエタノール)、ケトン(例:アセトン)或い
はエーテル(例:ジエチルエーテル)を用いて得られた
残渣をすりつぶすことにより得る。或いは又、反応混合
物を直接蒸発させた後、得られた残渣を抽出及びすりつ
ぶしてよい。
中間体ビスマス−カルボン酸錯体は、一般的にBritis
h Pharmaceutical Codex(1949年)に記載される操作
により製造される。即ち、例えば適当なビスマス塩
(例:ビスマスオキシナイトレート)及び適当なカルボ
ン酸(例:クエン酸或いは酒石酸)の水などの溶媒中の
懸濁液を例えば90〜100℃で加熱する。反応は、混合物
の一滴を弱アンモニア水に添加した際に透明溶液が得ら
れる際に完結したと判断される。懸濁液を次いで任意に
水で希釈し、目的ビスマス−カルボン酸錯体を濾過によ
り回収する。
h Pharmaceutical Codex(1949年)に記載される操作
により製造される。即ち、例えば適当なビスマス塩
(例:ビスマスオキシナイトレート)及び適当なカルボ
ン酸(例:クエン酸或いは酒石酸)の水などの溶媒中の
懸濁液を例えば90〜100℃で加熱する。反応は、混合物
の一滴を弱アンモニア水に添加した際に透明溶液が得ら
れる際に完結したと判断される。懸濁液を次いで任意に
水で希釈し、目的ビスマス−カルボン酸錯体を濾過によ
り回収する。
ビスマス・アンモニウム・サイトレートは、例えば必
要に応じてビスマスサイトレートを適量のアンモニア水
で処理することによりin situで製造されてよい。
要に応じてビスマスサイトレートを適量のアンモニア水
で処理することによりin situで製造されてよい。
本発明による塩類は、任意の便利な方法で投与用に配
合され、本発明はその範囲内にヒト医学或いは獣医学用
に適用された本発明による塩を含有する医薬組成物を包
含する。主として経口投与を目的としたそのような組成
物は、一種以上の薬学的に許容可能な担体或いは賦形剤
を用いて常法により配合される。錠剤は、好ましいタイ
プの組成物を表わす。
合され、本発明はその範囲内にヒト医学或いは獣医学用
に適用された本発明による塩を含有する医薬組成物を包
含する。主として経口投与を目的としたそのような組成
物は、一種以上の薬学的に許容可能な担体或いは賦形剤
を用いて常法により配合される。錠剤は、好ましいタイ
プの組成物を表わす。
経口投与用には、医薬組成物は例えば錠剤(咀しゃく
可能或いは吸込み可能錠剤を含む)或いはカプセルの形
態をとってよい。そのような組成物は、通常の手段によ
り薬学的に許容可能な賦剤剤例えば結合剤(例:予備ゼ
ラチン化メイズデンプン、ポリビニルピロリドン或いは
ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、充填剤(例:
ラクトース、微結晶セルロース或いはリン酸水素カルシ
ウム)、潤滑剤(例:ステアリン酸マグネシウム、タル
ク或いはシリカ)、崩壊剤(例:ジャガイモデンプン或
いはナトリウムデンプルグリコレート)、或いは湿潤剤
(例:ラウリル硫酸ナトリウム)などを用いて製造され
る。錠剤は又、周知の方法により被覆されてよい。経口
投与用の液体調剤は、例えば溶液、シロップ或いは懸濁
液の形態をとってよく、或いはそれらは使用前に水その
他の適当な希釈液で構成するように乾燥製品として提供
されてよい。そのような液体調剤は、通常の手段により
薬学的に許容可能な添加剤例えば懸濁剤(例:ソルビト
ールシロップ、セルロース誘導体或いは水素添加食用脂
肪)、乳化剤(例:レシチン或いはアカシア)、非水性
希釈剤(例:アーモンド油、油性エステル類、エチルア
ルコール或いは分別植物油):及び保存剤(例:メチル
或いはプロピル−p−ヒドロキシベンゾエート或いはソ
ルビン酸)などを用いて製造される。これらの調剤は又
緩衝塩類、風味剤、着色剤及び甘味剤を適当に含有して
もよい。
可能或いは吸込み可能錠剤を含む)或いはカプセルの形
態をとってよい。そのような組成物は、通常の手段によ
り薬学的に許容可能な賦剤剤例えば結合剤(例:予備ゼ
ラチン化メイズデンプン、ポリビニルピロリドン或いは
ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、充填剤(例:
ラクトース、微結晶セルロース或いはリン酸水素カルシ
ウム)、潤滑剤(例:ステアリン酸マグネシウム、タル
ク或いはシリカ)、崩壊剤(例:ジャガイモデンプン或
いはナトリウムデンプルグリコレート)、或いは湿潤剤
(例:ラウリル硫酸ナトリウム)などを用いて製造され
る。錠剤は又、周知の方法により被覆されてよい。経口
投与用の液体調剤は、例えば溶液、シロップ或いは懸濁
液の形態をとってよく、或いはそれらは使用前に水その
他の適当な希釈液で構成するように乾燥製品として提供
されてよい。そのような液体調剤は、通常の手段により
薬学的に許容可能な添加剤例えば懸濁剤(例:ソルビト
ールシロップ、セルロース誘導体或いは水素添加食用脂
肪)、乳化剤(例:レシチン或いはアカシア)、非水性
希釈剤(例:アーモンド油、油性エステル類、エチルア
ルコール或いは分別植物油):及び保存剤(例:メチル
或いはプロピル−p−ヒドロキシベンゾエート或いはソ
ルビン酸)などを用いて製造される。これらの調剤は又
緩衝塩類、風味剤、着色剤及び甘味剤を適当に含有して
もよい。
本発明の塩類がヒトに投与される投与量はヒスタミン
H2−レセプタ−拮抗薬の性質において異なり、これらの
塩類は一般的に関連するH2−レセプタ−拮抗薬が治療的
に有効である通常の投与量範囲に基づく投与量で投与さ
れる。即ち、H2−レセプタ−拮抗薬がシメチジンである
ビスマス−カルボン酸錯体の塩の適当な投与量は例えば
単位投与当り400mg〜1.6gである。同様に、ファモチジ
ンについては20〜100mg(より好ましくは40〜100mg)、
ニザチジンについては100〜600mg、ロキサチジンについ
は100〜600mg、スフォチジンについては100mg〜1.2g、
及び1−メチル−5−[[3−[3−(1−ピペリジニ
ルメチル)フェノキシ]プロピル]アミノ−1H−1,2,4
−トリアゾール−3−メタノールについては10〜400mg
(より好ましくは30〜400mg)である。
H2−レセプタ−拮抗薬の性質において異なり、これらの
塩類は一般的に関連するH2−レセプタ−拮抗薬が治療的
に有効である通常の投与量範囲に基づく投与量で投与さ
れる。即ち、H2−レセプタ−拮抗薬がシメチジンである
ビスマス−カルボン酸錯体の塩の適当な投与量は例えば
単位投与当り400mg〜1.6gである。同様に、ファモチジ
ンについては20〜100mg(より好ましくは40〜100mg)、
ニザチジンについては100〜600mg、ロキサチジンについ
は100〜600mg、スフォチジンについては100mg〜1.2g、
及び1−メチル−5−[[3−[3−(1−ピペリジニ
ルメチル)フェノキシ]プロピル]アミノ−1H−1,2,4
−トリアゾール−3−メタノールについては10〜400mg
(より好ましくは30〜400mg)である。
単位投与は、例えば毎日1〜4回、好ましくは1回乃
至2回、投与される。正確な投与量は、治療される状態
の性質及び重さに応じて異なる。又、患者の年齢及び体
重に応じて投与量に通常の変化を行うことも必要な場合
がある。
至2回、投与される。正確な投与量は、治療される状態
の性質及び重さに応じて異なる。又、患者の年齢及び体
重に応じて投与量に通常の変化を行うことも必要な場合
がある。
以下、本発明を具体例により説明するが、これらの具
体例において温度は℃である。薄層クロマトグラフィ
(t.l.c)に用いられる系Aは、ジクロロメタン:エタ
ノール:0.88アンモニアを示す。t.l.cはシリカ上で行な
わ、生成物の検出にはu.v.、ヨードプラチネートおよび
過マンガン酸カリウムを用いた。
体例において温度は℃である。薄層クロマトグラフィ
(t.l.c)に用いられる系Aは、ジクロロメタン:エタ
ノール:0.88アンモニアを示す。t.l.cはシリカ上で行な
わ、生成物の検出にはu.v.、ヨードプラチネートおよび
過マンガン酸カリウムを用いた。
製造例1 2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボン酸、ビ
スマス(3+)錯体(1:1)(「ビスマスサイトレー
ト」) ビスマスオキシナイトレート(22.96g)及びクエン酸
(33.60g)の水(80ml)中の混合物を頻繁に撹拌しなが
ら30分間スチーム浴上で加熱した。その時までに、弱ア
ンモニア水に添加した一滴の該懸濁液は透明溶液を与え
た。この混合物を水で希釈し、濾過し、残渣をナイトレ
ート及び過剰クエン酸が無くなるまでよく水で洗浄し
た。残渣を真空下に乾燥して、標題化合物(32.18g)を
得た。
スマス(3+)錯体(1:1)(「ビスマスサイトレー
ト」) ビスマスオキシナイトレート(22.96g)及びクエン酸
(33.60g)の水(80ml)中の混合物を頻繁に撹拌しなが
ら30分間スチーム浴上で加熱した。その時までに、弱ア
ンモニア水に添加した一滴の該懸濁液は透明溶液を与え
た。この混合物を水で希釈し、濾過し、残渣をナイトレ
ート及び過剰クエン酸が無くなるまでよく水で洗浄し
た。残渣を真空下に乾燥して、標題化合物(32.18g)を
得た。
元素分析値 実測値:C:18.08、H:1.34、O:28.80、Bi:52。
理論値(C6H5BiO7・0.11H2Oとして): C:18.01、H:1.32、O:28.44、Bi:52.2%。
水分析は0.49%H2O≡0.11モルを示した。
製造例2 [R−(R*R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジ
酸,ビスマス(3+)錯体(2:1)(「ビスマスタートレ
ート」) (+)−酒石酸(27g)及びビスマスオキシナイトレ
ート(8.61g)の水(50ml)中の混合物を時々撹拌しな
がら30分間90〜100℃で加熱した。その時間迄に、生成
物の小部分は弱アンモニア水中に完全に溶解した。混合
物を室温まで冷却後、濾過し、濾液を水溶性材料が無く
なるまでよく洗浄した。残渣を真空で70〜80℃で乾燥し
て、標題化合物(14.78g)を得た。
酸,ビスマス(3+)錯体(2:1)(「ビスマスタートレ
ート」) (+)−酒石酸(27g)及びビスマスオキシナイトレ
ート(8.61g)の水(50ml)中の混合物を時々撹拌しな
がら30分間90〜100℃で加熱した。その時間迄に、生成
物の小部分は弱アンモニア水中に完全に溶解した。混合
物を室温まで冷却後、濾過し、濾液を水溶性材料が無く
なるまでよく洗浄した。残渣を真空で70〜80℃で乾燥し
て、標題化合物(14.78g)を得た。
元素分析値 実測値:C:18.44、H:1.81、O:39.04、Bi:40。
理論値(C8H9BiO12・0.43H2Oとして): C:18.70、H:1.93、O:38.70、Bi:40.7%。
水分析は1.54%H2O≡0.43モルH2Oを示した。
例 1 N−シアノ−N′−メチル−N″−[2−[[(5−メ
チル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]チオ]エ
チル]グアニジン=2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパン
トリカルボキシレート・ビスマス(3+)錯体(1:1)
(「シメチジン・ビスマス・サイトレート」) 水(20ml)中のN−シアノ−N′−メチル−N″−
[2−[[(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イ
ル)メチル]チオ]エチル]グアニジン(シメチジン、
2.52g)の溶液に90〜95゜でビスマスサイトレート(3.9
8g)を添加し、高温混合物を1時間時々撹拌した。懸濁
液を濾過し、残渣を水(5×10ml)、メタノール(3×
10ml)及びエーテルで洗浄し、乾燥して未反応ビスマス
サイトレート(1.628g)を得た。濾液を真空蒸発乾固さ
せて、白色準固体を得た。これをメタノール(30ml)に
懸濁させ、混合物を真空蒸発させた。残渣をメタノール
(70ml)に懸濁させ、濾過し、残渣をシメチルジン塩基
が無くなるまでメタノールでよく洗浄した後真空乾燥さ
せて、標題化合物(3.157g)を得た。t.l.c.(系A、5
0:8:1)Rfゼロ(ビスマスサイトレート)及びRf0.35
(シメチジン)。
チル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]チオ]エ
チル]グアニジン=2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパン
トリカルボキシレート・ビスマス(3+)錯体(1:1)
(「シメチジン・ビスマス・サイトレート」) 水(20ml)中のN−シアノ−N′−メチル−N″−
[2−[[(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イ
ル)メチル]チオ]エチル]グアニジン(シメチジン、
2.52g)の溶液に90〜95゜でビスマスサイトレート(3.9
8g)を添加し、高温混合物を1時間時々撹拌した。懸濁
液を濾過し、残渣を水(5×10ml)、メタノール(3×
10ml)及びエーテルで洗浄し、乾燥して未反応ビスマス
サイトレート(1.628g)を得た。濾液を真空蒸発乾固さ
せて、白色準固体を得た。これをメタノール(30ml)に
懸濁させ、混合物を真空蒸発させた。残渣をメタノール
(70ml)に懸濁させ、濾過し、残渣をシメチルジン塩基
が無くなるまでメタノールでよく洗浄した後真空乾燥さ
せて、標題化合物(3.157g)を得た。t.l.c.(系A、5
0:8:1)Rfゼロ(ビスマスサイトレート)及びRf0.35
(シメチジン)。
元素分析値 実測値:C:27.62、H:3.15、N:10.91、O:19.78、S:4.2
6。
6。
理論値(C10H16N6S・1.2C6H5BiO7・0.08C2H5OH・0.88
H2Oとして): C:27.82、H:3.26、N:11.21、O:19.98、S:4.2
8%。
H2Oとして): C:27.82、H:3.26、N:11.21、O:19.98、S:4.2
8%。
水分析は2.37%H2O≡0.88モルH2Oを示した。
N.m.r.は、0.08モルエタノールを示した。
例 2 N−シアノ−N′−メチル−N″−[2−[[(5−メ
チル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]チオ]エ
チル]グアニジン=[R−(R*R*)]−2,3−ジヒ
ドロキシブタンジオエート・ビスマス(3+)錯体(1:
1)(「シメチジン・ビスマス・タートレート」) 水(15ml)中シメチジン(4.04g)及びビスマスター
トレート(2.02g)の混合物を、溶液になるまで約90〜9
5゜に温めた。高温溶液を濾過し、フィルター中に生成
した結晶性材料を殆どの固体がフィルターを通過するま
で熱水でよく洗浄した。濾液を真空蒸発乾固し、残渣を
メタノール(2×50ml)で再蒸発させた。固体残渣を熱
メタノール(100ml)に懸濁させ、混合物を濾過した。
残渣をメタノール洗浄後、熱メタノールと共にすりつば
した。混合物を濾過し、残渣を熱メタノールでよく洗浄
後、エーテルで洗浄し、乾燥して、標題化合物(2.208
g)を得た。t.l.c.(系A、50:8:1)Rf0.35(シメチジ
ン)及びRfゼロ(ビスマスタートレート)。
チル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]チオ]エ
チル]グアニジン=[R−(R*R*)]−2,3−ジヒ
ドロキシブタンジオエート・ビスマス(3+)錯体(1:
1)(「シメチジン・ビスマス・タートレート」) 水(15ml)中シメチジン(4.04g)及びビスマスター
トレート(2.02g)の混合物を、溶液になるまで約90〜9
5゜に温めた。高温溶液を濾過し、フィルター中に生成
した結晶性材料を殆どの固体がフィルターを通過するま
で熱水でよく洗浄した。濾液を真空蒸発乾固し、残渣を
メタノール(2×50ml)で再蒸発させた。固体残渣を熱
メタノール(100ml)に懸濁させ、混合物を濾過した。
残渣をメタノール洗浄後、熱メタノールと共にすりつば
した。混合物を濾過し、残渣を熱メタノールでよく洗浄
後、エーテルで洗浄し、乾燥して、標題化合物(2.208
g)を得た。t.l.c.(系A、50:8:1)Rf0.35(シメチジ
ン)及びRfゼロ(ビスマスタートレート)。
元素分析値 実測値:C:27.00、H:3.33、N:13.01、O:17.49、S:4.8
1。
1。
理論値(C10H16N6S・C4H3BiO6・0.66H2O・0.17CH3OH
として): C:27.20、H:3.38、N:13.43、O:17.46、S:5.1
2%。
として): C:27.20、H:3.38、N:13.43、O:17.46、S:5.1
2%。
N.m.r.は0.17モルメタノールを示した。水分析は、1.
962%H2O≡0.66モルH2Oを示した。
962%H2O≡0.66モルH2Oを示した。
例 3 1−メチル−3−メチルスルホニルメチル−N−[3−
[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキシ]プロピ
ル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン=2−ヒド
ロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシレート・ビス
マス(3+)錯体(1:1.2)(「スホチジン・ビスマス・
サイトレート」) 水(20ml)中の1−メチル−3−メチルスルホニルメ
チル−N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フ
ェノキシ]プロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−
アミン(スフォチジン、3.0g)及びビスマスサイトレー
ト(2g)の混合物を溶液が得られるまで90〜98゜で加熱
した(約1時間)。この粘稠溶液を濾過し、濾液を真空
蒸発乾固した。残渣を真空中でメタノール(2×50ml)
と共に再蒸発させ、残渣をメタノール(80ml)で30〜40
゜で抽出した。上澄液をデカンテーションし、濾過後、
真空蒸発乾固させて、泡状固体(1)を得た。デカンテ
ーション後に残された薄レモン色残渣を沸騰メタノール
(2×60ml)で抽出し、デカンテーションされた上澄液
を濾過して少量の不溶性残渣(2)を残し、これを廃棄
した。合一された濾液(3)を蒸発乾固させて、残渣を
熱メタノール(50ml)に溶解した。濁った懸濁液を「ハ
イフロ」を通して濾過し、濾過を真空蒸発乾固させて、
残渣(4)を得た。残渣(1)及び(4)を共に沸騰エ
タノール(70ml×2)で抽出して残渣を得、これをエタ
ノールと共にすりつぶして微細懸濁液を生成させ、これ
を濾過した。残渣を室温でエタノールでよく洗浄し、80
〜85゜で真空乾燥して、標題化合物(2.29g)を得た。
t.l.c.(系A、70:8:1)Rf0.45(スフォチジン)及びRf
ゼロ(ビスマスサイトレート)。
[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキシ]プロピ
ル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン=2−ヒド
ロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシレート・ビス
マス(3+)錯体(1:1.2)(「スホチジン・ビスマス・
サイトレート」) 水(20ml)中の1−メチル−3−メチルスルホニルメ
チル−N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フ
ェノキシ]プロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−
アミン(スフォチジン、3.0g)及びビスマスサイトレー
ト(2g)の混合物を溶液が得られるまで90〜98゜で加熱
した(約1時間)。この粘稠溶液を濾過し、濾液を真空
蒸発乾固した。残渣を真空中でメタノール(2×50ml)
と共に再蒸発させ、残渣をメタノール(80ml)で30〜40
゜で抽出した。上澄液をデカンテーションし、濾過後、
真空蒸発乾固させて、泡状固体(1)を得た。デカンテ
ーション後に残された薄レモン色残渣を沸騰メタノール
(2×60ml)で抽出し、デカンテーションされた上澄液
を濾過して少量の不溶性残渣(2)を残し、これを廃棄
した。合一された濾液(3)を蒸発乾固させて、残渣を
熱メタノール(50ml)に溶解した。濁った懸濁液を「ハ
イフロ」を通して濾過し、濾過を真空蒸発乾固させて、
残渣(4)を得た。残渣(1)及び(4)を共に沸騰エ
タノール(70ml×2)で抽出して残渣を得、これをエタ
ノールと共にすりつぶして微細懸濁液を生成させ、これ
を濾過した。残渣を室温でエタノールでよく洗浄し、80
〜85゜で真空乾燥して、標題化合物(2.29g)を得た。
t.l.c.(系A、70:8:1)Rf0.45(スフォチジン)及びRf
ゼロ(ビスマスサイトレート)。
元素分析値 実測値:C:36.45、H:4.30、N:7.57、O:21.15、S:3.1
3。
3。
理論値(C20H31N5O3S・1.2C6H5BiO7・0.2C2H5OH・0.5
4H2Oとして): C:36.10、H:4.31、N:7.63、O:21.15、S:3.49
%。
4H2Oとして): C:36.10、H:4.31、N:7.63、O:21.15、S:3.49
%。
水分析は、1.18%H2O≡0.54モルH2Oを示した。
N.m.r.は1:1のスフォチジン対ビスマスサイトレート
及び0.2モルエタノールを示した。
及び0.2モルエタノールを示した。
例 4 3−[[[2−[(アミノイミノメチル)アミノ]−4
−チアゾリル]メチル]チオ]−N−(アミノスルホニ
ル)プロパンイミダミド=2−ヒドロキシ−1,2,3−プ
ロパントリカルボキシレート・ビスマス(3+)錯体(1:
1)(「ファモチジン・ビスマス・サイトレート」) 水(8ml)中ビスマスサイトレート(0.796g)の撹拌
された懸濁液に十分な0.88アンモニア水を添加して完全
に溶解させた。溶液を濾過し、濾液及び洗浄液を蒸発乾
固させた。残渣を水(2×20ml)と共に再蒸発させ、残
渣を水(15ml)に溶解した。溶液を90〜95゜に加熱し、
これに水(30ml)中の3−[[[2−[(アミノイミノ
メチル)アミノ]−4−チアゾリル]メチル]チオ]−
N−(アミノスルホニル)プロパンイミダミド(ファモ
チジン、0.674g)の濾過溶液を添加した。この溶液を真
空蒸発乾固させ、残渣を高真空下に18時間乾燥した。固
体残渣を粉末化し、エーテルを用いて濾別し、残渣を85
〜90゜で乾燥させて、固体(1.22g)を得た。これを水
(100ml)と混合し、混合物をスチーム浴上で加熱し、
時々蒸発水と置換しながら窒素の流れに4時間付した。
懸濁液を真空蒸発乾固させ、残渣をエーテルを用いて濾
別し、粉末にし、高真空下に乾燥させて、標題化合物
(1.046g)を得た。t.l.c.(系A、25:8:1)Rf0.2(フ
ァモチジン)及びRfゼロ(ビスマスサイトレート)。N.
m.r.δ(DMSO−d6)2.49(2H、t、SCH2CH 2)、2.72
(2H、t、SCH 2CH2)、3.67(2H、s、SCH 2環)、6.
53(2H、s、SO2NH 2)、6.62(1H、s、環=CH)及
び7.1(4H、brs、C(NH 2)2)。
−チアゾリル]メチル]チオ]−N−(アミノスルホニ
ル)プロパンイミダミド=2−ヒドロキシ−1,2,3−プ
ロパントリカルボキシレート・ビスマス(3+)錯体(1:
1)(「ファモチジン・ビスマス・サイトレート」) 水(8ml)中ビスマスサイトレート(0.796g)の撹拌
された懸濁液に十分な0.88アンモニア水を添加して完全
に溶解させた。溶液を濾過し、濾液及び洗浄液を蒸発乾
固させた。残渣を水(2×20ml)と共に再蒸発させ、残
渣を水(15ml)に溶解した。溶液を90〜95゜に加熱し、
これに水(30ml)中の3−[[[2−[(アミノイミノ
メチル)アミノ]−4−チアゾリル]メチル]チオ]−
N−(アミノスルホニル)プロパンイミダミド(ファモ
チジン、0.674g)の濾過溶液を添加した。この溶液を真
空蒸発乾固させ、残渣を高真空下に18時間乾燥した。固
体残渣を粉末化し、エーテルを用いて濾別し、残渣を85
〜90゜で乾燥させて、固体(1.22g)を得た。これを水
(100ml)と混合し、混合物をスチーム浴上で加熱し、
時々蒸発水と置換しながら窒素の流れに4時間付した。
懸濁液を真空蒸発乾固させ、残渣をエーテルを用いて濾
別し、粉末にし、高真空下に乾燥させて、標題化合物
(1.046g)を得た。t.l.c.(系A、25:8:1)Rf0.2(フ
ァモチジン)及びRfゼロ(ビスマスサイトレート)。N.
m.r.δ(DMSO−d6)2.49(2H、t、SCH2CH 2)、2.72
(2H、t、SCH 2CH2)、3.67(2H、s、SCH 2環)、6.
53(2H、s、SO2NH 2)、6.62(1H、s、環=CH)及
び7.1(4H、brs、C(NH 2)2)。
例 5 1−メチル−5−[[3−[3−(1−ピペリジニルメ
チル)フェノキシ]プロピル]アミノ]−1H=1,2,4−
トリアゾール−3−メタノール=2−ヒドロキシ−1,2,
3−プロパントリカルボキシレート・・ビスマス(3+)
錯体(1:1) 水(50ml)中のビスマスサイトレート(3.98g)の懸
濁液に十分な0.88アンモニア水を添加し、固体を穏やか
に温めながら溶解させた。溶液を濾過し、濾過床を水
(2×10ml)で洗浄した。溶液を真空蒸発させて低容積
にし、濃縮溶液を、溶液及び上澄蒸気がpH1〜14紙で中
性になるまで水(70ml×5)と共に再蒸発させた。残渣
を水(100ml)中に溶解し、1−メチル−5−[[3−
[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキシ]プロピ
ル]アミノ]−1H=1,2,4−トリアゾール−3−メタノ
ール(化合物A、3.59g)を添加した。懸濁液を、溶液
が得られ、アルカリ性蒸気(アンモニア)が発生するま
で90〜95゜に加熱した。溶液を「ハイフロ」を通して濾
過し、合一した濾液及び洗浄液を真空蒸発させた。残渣
を水(10×70ml)と共に再蒸発させ、得られた固体を水
(150ml)に溶解した。溶液を90〜95゜に加熱し、迅速
な窒素流を1.25時間通過させた。溶液を「ハイフロ」を
通して濾過し、濾液を真空蒸発乾固させた。固体残渣を
次いで高真空下に16時間乾燥させ、固体残渣を乾燥エー
テルに懸濁し、懸濁液を濾過し、残渣を高真空下に80〜
90゜で8時間乾燥させて、標題化合物(6.497g)を得
た。
チル)フェノキシ]プロピル]アミノ]−1H=1,2,4−
トリアゾール−3−メタノール=2−ヒドロキシ−1,2,
3−プロパントリカルボキシレート・・ビスマス(3+)
錯体(1:1) 水(50ml)中のビスマスサイトレート(3.98g)の懸
濁液に十分な0.88アンモニア水を添加し、固体を穏やか
に温めながら溶解させた。溶液を濾過し、濾過床を水
(2×10ml)で洗浄した。溶液を真空蒸発させて低容積
にし、濃縮溶液を、溶液及び上澄蒸気がpH1〜14紙で中
性になるまで水(70ml×5)と共に再蒸発させた。残渣
を水(100ml)中に溶解し、1−メチル−5−[[3−
[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキシ]プロピ
ル]アミノ]−1H=1,2,4−トリアゾール−3−メタノ
ール(化合物A、3.59g)を添加した。懸濁液を、溶液
が得られ、アルカリ性蒸気(アンモニア)が発生するま
で90〜95゜に加熱した。溶液を「ハイフロ」を通して濾
過し、合一した濾液及び洗浄液を真空蒸発させた。残渣
を水(10×70ml)と共に再蒸発させ、得られた固体を水
(150ml)に溶解した。溶液を90〜95゜に加熱し、迅速
な窒素流を1.25時間通過させた。溶液を「ハイフロ」を
通して濾過し、濾液を真空蒸発乾固させた。固体残渣を
次いで高真空下に16時間乾燥させ、固体残渣を乾燥エー
テルに懸濁し、懸濁液を濾過し、残渣を高真空下に80〜
90゜で8時間乾燥させて、標題化合物(6.497g)を得
た。
元素分析値 実測値:C:38.74、H:4.88、N:9.54、O:20.50。
理論値(C19H29N5O2・C6H5BiO7・0.7H2Oとして): C:38.95、H:4.64、N:9.09、O:20.22%。
水分析は、1.76%W/WH2O≡0.094モル%=0.74モルを
示した。t.l.c.(系A、50:8:1)Rf0.40(化合物A)及
びRfゼロ(ビスマスサイトレート)。
示した。t.l.c.(系A、50:8:1)Rf0.40(化合物A)及
びRfゼロ(ビスマスサイトレート)。
例 6 N−[2−[[[2−[(ジメチルアミノ)メチル]−
4−チアゾリル]メチル]チオ]エチル]−N′−メチ
ル−2−ニトロ−1,1−エテンジアミン=2−ヒドロキ
シ−1,2,3−プロパントリカルボキシレート・ビスマス
(3+)錯体(1:1)(「ニザチジン・ビスマス・サイト
レート」) 水(5ml)中のビスマスサイトレート(3.98g)の懸濁
液に全固形分が溶解するまで0.88アンモニアを添加し
た。濁った溶液を濾過し、次いで真空蒸発乾固させた。
残渣を水(7×70ml)と共に再蒸発させて過剰アンモニ
アを除去し、N−[2−[[[2−[(ジメチルアミ
ノ)メチル]−4−チアゾリル]メチル]チオ]エチ
ル]−N′−メチル−2−ニトロ−1,1−エテンジアミ
ン(ニザチジン、3.98g)を、残渣の水(20ml)中の溶
液に添加した。混合物を溶液が得られるまで90〜95゜に
加熱し、得られた溶液を真空蒸発乾固させた。残渣を水
(70ml)に溶解し、真空再蒸発させた。この操作を4回
繰返した。形成された固体残渣をエーテルを用いて回収
し、80〜85゜で48時間乾燥させて、標題化合物(7.0g)
を得た。
4−チアゾリル]メチル]チオ]エチル]−N′−メチ
ル−2−ニトロ−1,1−エテンジアミン=2−ヒドロキ
シ−1,2,3−プロパントリカルボキシレート・ビスマス
(3+)錯体(1:1)(「ニザチジン・ビスマス・サイト
レート」) 水(5ml)中のビスマスサイトレート(3.98g)の懸濁
液に全固形分が溶解するまで0.88アンモニアを添加し
た。濁った溶液を濾過し、次いで真空蒸発乾固させた。
残渣を水(7×70ml)と共に再蒸発させて過剰アンモニ
アを除去し、N−[2−[[[2−[(ジメチルアミ
ノ)メチル]−4−チアゾリル]メチル]チオ]エチ
ル]−N′−メチル−2−ニトロ−1,1−エテンジアミ
ン(ニザチジン、3.98g)を、残渣の水(20ml)中の溶
液に添加した。混合物を溶液が得られるまで90〜95゜に
加熱し、得られた溶液を真空蒸発乾固させた。残渣を水
(70ml)に溶解し、真空再蒸発させた。この操作を4回
繰返した。形成された固体残渣をエーテルを用いて回収
し、80〜85゜で48時間乾燥させて、標題化合物(7.0g)
を得た。
元素分析値 実測値:C:29.28、H:3.78、N:10.29、O:21.11、S:8.4
0。
0。
理論値(C18H26N5O9S2Bi・0.1H2O・0.1C6H8O7・0.3NH
3として): C:29.56、H:3.72、N:9.82、O:20.75、S:8.49
%。
3として): C:29.56、H:3.72、N:9.82、O:20.75、S:8.49
%。
上記分析は0.1モルのトリアンモニウムサイトレート
及び0.1モルH2Oの存在を示し、0.3モルのNH4 +の存在はM
erckoquant10024 Ammonium Test Kitを用いて確認し
た。水分析は、0.17%H2O≡0.009モル%=0.1モルを示
した。
及び0.1モルH2Oの存在を示し、0.3モルのNH4 +の存在はM
erckoquant10024 Ammonium Test Kitを用いて確認し
た。水分析は、0.17%H2O≡0.009モル%=0.1モルを示
した。
t.l.c.(系A、70:8:1)Rf0.35(ニザチジン)及びRf
ゼロ(ビスマスサイトレート)。
ゼロ(ビスマスサイトレート)。
以下の具体例A〜Cは、有効成分が特にシメチジン・
ビスマス・サイトレート、ファモチジン・ビスマス・サ
イトレート或いはニザチジン・ビスマス・サイトレート
である本発明による医薬組成物を例示する。本発明によ
るその他の化合物も又同様にして関連する化合物に応じ
て適量の有効成分を用いて最終投与形態の賦形剤及び重
量を適当に調整して配合される。
ビスマス・サイトレート、ファモチジン・ビスマス・サ
イトレート或いはニザチジン・ビスマス・サイトレート
である本発明による医薬組成物を例示する。本発明によ
るその他の化合物も又同様にして関連する化合物に応じ
て適量の有効成分を用いて最終投与形態の賦形剤及び重
量を適当に調整して配合される。
例A−錠剤 錠剤は、直接圧縮或いは湿式顆粒化などの常法により
製造される。
製造される。
錠剤は、標準滴技術を用いてヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースなどの適当なフィルム形成性材料で被覆さ
れてよい。
ルセルロースなどの適当なフィルム形成性材料で被覆さ
れてよい。
(a)直接圧縮 mg/錠剤 (i)ファモチジン・ビスマス・サイトレート 90.0mg ラクトース 100.0mg 微結晶セルロース 95.0mg 架橋ポリビニルピロリドン 12.0mg ステアリン酸マグネシウム 3.0mg 圧縮重量 300.0mg mg/錠剤 (ii)ニザチジン・ビスマス・サイトレート 330.0mg ラクトース 120.0mg 微結晶セルロース 120.0mg 架橋ポリビニルピロリドン 24.0mg ステアリン酸マグネシウム 6.0mg 圧縮重量 600.0mg H2−拮抗薬・ビスマス・サイトレート、微結晶セルロ
ース、ラクトース及び架橋ポリビニルピロリドンを500
ミクロンの篩を通して、篩分けし、適当なミキサー内で
ブレンドする。ステアリン酸マグネシウムを250ミクロ
ンの篩を通して篩分けし、活性ブレンドとブレンドす
る。このブレンドを適当なパンチを用いて錠剤に圧縮成
型する。
ース、ラクトース及び架橋ポリビニルピロリドンを500
ミクロンの篩を通して、篩分けし、適当なミキサー内で
ブレンドする。ステアリン酸マグネシウムを250ミクロ
ンの篩を通して篩分けし、活性ブレンドとブレンドす
る。このブレンドを適当なパンチを用いて錠剤に圧縮成
型する。
シメチジン・ビスマス・サイトレートは、520.0mgの
活性成分及び適当な重量の賦形剤を用いて同様にして配
合され、900.0mgの錠剤圧縮重量を得る。
活性成分及び適当な重量の賦形剤を用いて同様にして配
合され、900.0mgの錠剤圧縮重量を得る。
(b)湿式顆粒化 mg/錠剤 シメチジン・ビスマス・サイトレート 520.0mg ラクトース 245.0mg 予備ゼラチン化デンプン 90.0mg 架橋ポリビニルピロリドン 36.0mg ステアリン酸マグネシウム 9.0mg 圧縮重量 900.0mg シメチジン・ビスマス・サイトレート、ラクトース及
び予備ゼラチン化デンプンを一緒にブレンドし、水と共
に顆粒化する。湿式塊状物を乾燥し、ミリングを行う。
ステアリン酸マグネシウム及び架橋ポリビニルピロリド
ンを250ミクロンの篩を通して篩分けし、顆粒とブレン
ドする。得られたブレンドを適当な錠剤パンチを用いて
圧縮成形する。
び予備ゼラチン化デンプンを一緒にブレンドし、水と共
に顆粒化する。湿式塊状物を乾燥し、ミリングを行う。
ステアリン酸マグネシウム及び架橋ポリビニルピロリド
ンを250ミクロンの篩を通して篩分けし、顆粒とブレン
ドする。得られたブレンドを適当な錠剤パンチを用いて
圧縮成形する。
例B−カプセル (i) mg/カプセル (a)ファモチジン・ビスマス・サイトレート 90.0mg 予備ゼラチン化デンプン 108.0mg ステアリン酸マグネシウム 2.0mg 充填重量 200.0mg mg/カプセル (b)ニザチジン・ビスマス・サイトレート 330.0mg 予備ゼラチン化デンプン 66.0mg ステアリン酸マグネシウム 4.0mg 充填重量 400.0mg H2−拮抗薬・ビスマス・サイトレート及び予備ゼラチ
ン化デンプンを500ミクロンメッシュの篩を通して篩分
けし、一緒にブレンドし、及びステアリン酸マグネシウ
ム(250ミクロン篩を通過)で潤滑化する。ブレンドを
適当な大きさの硬ゼラチンカプセルに充填する。
ン化デンプンを500ミクロンメッシュの篩を通して篩分
けし、一緒にブレンドし、及びステアリン酸マグネシウ
ム(250ミクロン篩を通過)で潤滑化する。ブレンドを
適当な大きさの硬ゼラチンカプセルに充填する。
mg/カプセル (ii)シメチジン・ビスマス・サイトレート 420.0mg ラクトース 80.0mg ポリビニルピロリドン 22.0mg 架橋ポリビニルピロリドン 22.0mg ステアリン酸マグネシウム 6.0mg 充填重量 550.0mg シメチジン・ビスマス・サイトレート及びラクトース
を一緒にブレンドし、ポリビニルピロリドン溶液と共に
顆粒化する。湿潤塊状物を乾燥し、ミリングする。ステ
アリン酸マグネシウム及び架橋ポリビニルピロリドンを
250ミクロン篩を通して篩分けし、顆粒とブレンドす
る。得られたブレンドを適当な大きさの硬ゼラチンカプ
セルに充填する。
を一緒にブレンドし、ポリビニルピロリドン溶液と共に
顆粒化する。湿潤塊状物を乾燥し、ミリングする。ステ
アリン酸マグネシウム及び架橋ポリビニルピロリドンを
250ミクロン篩を通して篩分けし、顆粒とブレンドす
る。得られたブレンドを適当な大きさの硬ゼラチンカプ
セルに充填する。
例C−シロップ シメチジン・ビスマス・サイトレート 520.0mg ヒドロキシプロピルメチルセロース 45.0mg プロピルヒドロキシベンゾエート 1.5mg ブチルヒドロキシベンゾエート 0.75mg サッカリンナトリウム 5.0mg ソルビトール溶液 1.0mg 適当な緩衝剤 適 量 適当な風味剤 適 量 純水 10.0mlまで ヒドロキシプロピルメチルセロースを一部の熱純水に
ヒドロキシベンゾエートと共に分散させ、溶液を室温ま
で冷却させる。サッカリンナトリウム、風味剤及びソル
ビトール溶液をバルク溶液に添加する。シメチジン・ビ
スマス・サイトレートを残存水の部分に溶解し、バルク
溶液に添加する。pHを最大安定性の領域にコントロール
するように適当な緩衝剤が添加されてよい。溶液の容積
を調合し、濾過し、適当な容器に充填する。
ヒドロキシベンゾエートと共に分散させ、溶液を室温ま
で冷却させる。サッカリンナトリウム、風味剤及びソル
ビトール溶液をバルク溶液に添加する。シメチジン・ビ
スマス・サイトレートを残存水の部分に溶解し、バルク
溶液に添加する。pHを最大安定性の領域にコントロール
するように適当な緩衝剤が添加されてよい。溶液の容積
を調合し、濾過し、適当な容器に充填する。
有効成分としてファモチジン・ビスマス・サイトレー
ト或いはニザチジン・ビスマス・サイトレートを含有す
るシロップは、シメチジン・ビスマス・サイトレートを
ファモチジン・ビスマス・サイトレート(90.0mg)或い
はニザチジン・ビスマス・サイトレート(330.0mg)で
置換して、同様の方法で調製される。
ト或いはニザチジン・ビスマス・サイトレートを含有す
るシロップは、シメチジン・ビスマス・サイトレートを
ファモチジン・ビスマス・サイトレート(90.0mg)或い
はニザチジン・ビスマス・サイトレート(330.0mg)で
置換して、同様の方法で調製される。
生物学的データ 慣用の試験法を使用して、塩基性H2−レセプタ−拮抗
薬とビスマス−カルボン酸錯体との間に形成された本発
明の塩がH2−レセプタ−拮抗薬単独の場合に示される抗
分泌活性に匹敵する該活性を有することを示すことがで
きる。
薬とビスマス−カルボン酸錯体との間に形成された本発
明の塩がH2−レセプタ−拮抗薬単独の場合に示される抗
分泌活性に匹敵する該活性を有することを示すことがで
きる。
カンピロバクター・ピロリに対する本発明の塩の抗菌
活性をイン・ビトロで示した。該微生物(106c.f.u.)
を段階的に希釈した供試薬物を含有する寒天に接種し、
微好気性条件で37℃で3日または4日間培養を行ったあ
とで、最少阻止濃度(MIC)を決定した。この方法に従
って、ニザチジン・ビスマス・サイトレートのMIC値は8
mg/l(存在するビスマスの重量で表示)であり、シメチ
ジン・ビスマス・サイトレート、シメチジン・ビスマス
・タートレートおよびファモチジン・ビスマス・サイト
レートのMIC値は6mg/l(存在するビスマスの重量で表
示)であった。
活性をイン・ビトロで示した。該微生物(106c.f.u.)
を段階的に希釈した供試薬物を含有する寒天に接種し、
微好気性条件で37℃で3日または4日間培養を行ったあ
とで、最少阻止濃度(MIC)を決定した。この方法に従
って、ニザチジン・ビスマス・サイトレートのMIC値は8
mg/l(存在するビスマスの重量で表示)であり、シメチ
ジン・ビスマス・サイトレート、シメチジン・ビスマス
・タートレートおよびファモチジン・ビスマス・サイト
レートのMIC値は6mg/l(存在するビスマスの重量で表
示)であった。
本発明による化合物は、治療に有効な投与量よりかな
り多い投与量においても一般に無毒性である。すなわ
ち、たとえば、シメチジン・ビスマス・サイトレート
は、10mg/kgの投与量でラットに経口投与したときに逆
の効果を示すことはなかった。また、例3、4および5
で述べた製品は、100mg/kgの投与量でラットに経口投与
したときに逆の効果を示すことはなかった。
り多い投与量においても一般に無毒性である。すなわ
ち、たとえば、シメチジン・ビスマス・サイトレート
は、10mg/kgの投与量でラットに経口投与したときに逆
の効果を示すことはなかった。また、例3、4および5
で述べた製品は、100mg/kgの投与量でラットに経口投与
したときに逆の効果を示すことはなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 FI A61K 31/445 A61K 31/445 // A61K 45/00 45/00 (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) A61K 45/00 A61K 31/425 A61K 31/445 A61K 31/34 A61K 31/40 A61K 31/19 CA(STN)
Claims (8)
- 【請求項1】シメチジン、スホチジン、ファモチジン、
ロクサチジン、ニペロチジン、ニザチジン、ミフェンチ
ジン、ザルチジン、エブロチジン、ビスフェンチジン、
1−メチル−5−[[3−[3−(1−ピペリジニルメ
チル)フェノキシ]プロピル]アミノ]−1H−1,2,4−
トリアゾール−3−メタノール、3−アミノ−4−
[[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ]プロピル]アミノ]−3−シクロブテン−1,2−ジ
オン及び5−[3−[2−(2,2,2−トリフルオロエチ
ル)グアニジノ]ピラゾール−1−イル]バレルアミド
から選ばれる、塩基性ヒスタミンH2−レセプタ−拮抗薬
とビスマス−カルボン酸錯体(ただし、このカルボン酸
は、塩基性ヒスタミンH2−レセプタ−拮抗薬との塩形成
に利用可能であるカルボキシ基に加えて、分子内に少な
くとも3個の官能基を含有するものである)との間に形
成された塩或いはそのような塩の溶媒和物(ただし、塩
基性H2−レセプタ−拮抗薬がラニチジンである塩類を除
く)。 - 【請求項2】カルボン酸が、クエン酸、酒石酸、エチレ
ンジアミン四酢酸、プロピルクエン酸或いはアガリシン
酸である、請求項1に記載の塩。 - 【請求項3】カルボン酸が、クエン酸或いは酒石酸であ
る、請求項1に記載の塩。 - 【請求項4】塩基性ヒスタミンH2−レセプタ−拮抗薬
が、シメチジン、スホチジン、ファモチジン及びニザチ
ジンから選ばれる、請求項1に記載の塩。 - 【請求項5】(イ)N−シアノ−N′−メチル−N″−
[2−[[(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イ
ル)メチル]チオ]エチル]グアニジン=2−ヒドロキ
シ−1,2,3−プロパントリカルボキシレート・ビスマス
(3+)錯体、 (ロ)N−シアノ−N′−メチル−N″−[2−
[[(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチ
ル]チオ]エチル]グアニジン=[R−(R*R*)]
−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート・ビスマス
(3+)錯体、 (ハ)1−メチル−3−メチルスルホニルメチル−N−
[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキシ]
プロピル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン=
2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシレー
ト・ビスマス(3+)錯体、 (ニ)3−[[[2−[(アミノイミノメチル)アミ
ノ]−4−チアゾリル]メチル]チオ]−N−(アミノ
スルホニル)プロパンイミダミド=2−ヒドロキシ−1,
2,3−プロパントリカルボキシレート・ビスマス(3+)
錯体、 (ホ)N−[2−[[[2−[(ジメチルアミノ)メチ
ル]−4−チアゾリル]メチル]チオ]エチル]−N′
−メチル−2−ニトロ−1,1−エテンジアミン=2−ヒ
ドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシレート・ビ
スマス(3+)錯体、または (ヘ)それらの溶媒和物。 - 【請求項6】請求項1〜5のいずれかに記載の塩と共に
少なくとも一種の薬学的に許容可能な担体或いは希釈剤
を含んでなる、胃腸障害治療用医薬組成物。 - 【請求項7】活性治療剤用の、請求項1〜5のいずれか
に記載の塩。 - 【請求項8】塩基性ヒスタミンH2−レセプタ−拮抗薬を
ビスマス−カルボン酸錯体と適当な溶媒中において反応
させ、このようにして形成された塩を得られた混合物か
ら分離することを特徴とする、請求項1〜5のいずれか
に記載の塩の製造法。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB888825058A GB8825058D0 (en) | 1988-10-26 | 1988-10-26 | Chemical compounds |
GB8825058.4 | 1988-10-26 | ||
GB8914631.0 | 1989-06-26 | ||
GB898914631A GB8914631D0 (en) | 1989-06-26 | 1989-06-26 | Chemical compounds |
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---|---|
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Family
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
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Country | Link |
---|---|
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KR (1) | KR0148480B1 (ja) |
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CA (1) | CA2001436C (ja) |
DE (1) | DE68913137T2 (ja) |
ES (1) | ES2062031T3 (ja) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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GB9009437D0 (en) * | 1990-04-26 | 1990-06-20 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US5843482A (en) * | 1990-07-20 | 1998-12-01 | Tillotts Pharma Ag | Products and processes for the treatment of the alimentary canal |
GB9019875D0 (en) * | 1990-09-11 | 1990-10-24 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
CA2052698A1 (en) * | 1990-10-11 | 1992-04-12 | Roger G. Berlin | Treatment of peptic ulcer |
BG61302B1 (bg) * | 1993-09-30 | 1997-05-30 | Нихфи Ад | n-(3-(3-(1-пиперидинилметил)фенокси)пропил)хидроксиацетамид 1,2,3-пропентрикарбоксилат бисмут /3+/комплекс и метод за получаването му |
US5834002A (en) | 1994-05-02 | 1998-11-10 | Josman Laboratories, Inc. | Chewing gum containing colloidal bismuth subcitrate |
US6426085B1 (en) | 1994-05-02 | 2002-07-30 | Josman Laboratories Inc. | Use of bismuth-containing compounds in topical oral dosage forms for the treatment of halitosis |
US6902738B2 (en) | 1994-05-02 | 2005-06-07 | Josman Laboratories, Inc. | Topical oral dosage forms containing bismuth compounds |
GB9501560D0 (en) * | 1995-01-26 | 1995-03-15 | Nycomed Imaging As | Contrast agents |
HUP9900428A2 (hu) * | 1995-01-26 | 1999-06-28 | Nycomed Imaging A/S | Bizmutvegyületek, ezeket tartalmazó diagnosztikai kontrasztanyag, ennek alkalmazása és ezt tartalmazó gyógyászati készítmény |
US6379651B1 (en) | 1995-02-07 | 2002-04-30 | Josman Laboratories | Oral-topical dosage forms for delivering antibacterials/antibiotics to oral cavity to eradicate H. pylori as a concomitant treatment for peptic ulcers and other gastro-intestinal diseases |
US6372784B1 (en) | 1995-02-07 | 2002-04-16 | Josman Laboratories, Inc. | Bismuth-containing compounds in topical dosage forms for treatment of corneal and dermal wounds |
US6248551B1 (en) * | 1997-03-28 | 2001-06-19 | Institut Pasteur | Helicobacter aliphatic amidase AmiE polypeptides, and DNA sequences encoding those polypeptides |
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